CN106146543B - 过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法 - Google Patents
过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种过渡金属络合物、手性α‑氨基三级硼酸酯及其制备方法。该手性α‑氨基三级硼酸酯的制备方法包括：氮气氛条件下，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物II、金属配体络合物和联硼酸频哪醇酯混合进行反应。所述金属配体络合物的制备方法包括：氮气氛条件下，有机溶剂中，将化合物A与化合物C混合进行反应。本发明的金属配体络合物能够高效且立体选择性地催化合成手性α‑氨基三级硼酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法。
背景技术
手性α-氨基硼酸酯在药物化学领域是一类重要的药效基团。例如，在蛋白激酶抑制剂bortezomib，delanzomib以及dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)抑制剂dutogliptin都含有这种结构单元(Drug Discovery Today 2010,15,243；Chem.Soc.Rev.2011,40,4279；Med.Res.Rev.2003,23,346.；Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,8708.；Chem.Rev.2012,112,4156.；Cancer Inv.2004,22,304.；Future Med.Chem.2009,1,1275)，同时手性α-氨基硼酸酯也是有机合成领域中重要的合成砌块(J.Am.Chem.Soc.2011,133,20738；J.Am.Chem.Soc.2010,132,13191；Chem.Sci.2014,5,1983)。目前已经有一些关于手性α-氨基二级硼酸酯的制备方法，主要有Matteson(J.Am.Chem.Soc.1981,103,5241；Chem.Rev.1989,89,1535.；J.Org.Chem.2013,78,10009.)，Ellman(J.Am.Chem.Soc.2008,130,6910.；J.Org.Chem.2014,79,3671.)，(Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,1014.；Chimica Oggi 2013,31,20.)，Morken(J.Am.Chem.Soc.2013,135,9252.)，Fernández(Chem.Commun.2012,48,3769)，Tian和Lin(Synlett 2013,24,437)，Yudin(J.Am.Chem.Soc.2012,134,9926.)报道的方法学。不过，对于高效合成手性α-氨基三级硼酸酯的方法却相当缺乏。
发明内容
本发明为解决现有技术中对α-氨基三级硼酸酯，尤其是对于手性α-氨基三级硼酸酯，并没有很高效的合成方法的问题，而提供了一种过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法。
本发明提供了一种手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，
其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素、C6～C10的芳基或取代的C6～C10的芳基；Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述C1～C10的烷基优选C1～C3的烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述C1～C4的烷氧基优选C1～C3的烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述C3～C30的环烷基优选C3～C6的环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述卤素包括氟、氯、溴和碘。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，R1、R2和R3中，所述C6～C10的芳基优选苯基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，R1、R2和R3中，所述取代的C6～C10的芳基上的取代基优选C1～C4的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1～C4的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或异丙氧基)和卤素中的一种或多种。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，较佳地，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基；R3选自甲基或苯基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述芳基优选C6～C10的芳基，更优选苯基或萘基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述杂芳基优选杂原子为氧或氮，含1～3个杂原子且含有3～6个碳原子的杂芳基，更优选杂原子为氧，含1个杂原子且含有5～6个碳原子的杂芳基，最优选呋喃基。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳 基的取代基优选C1～C10的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素、卤代C1～C3的烷基、C6～C10的芳基和C1～C3的酰氧基中的一种或多种；更优选C1～C5的烷基(例如：甲基、乙基、叔丁基)、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、苯基、甲酰氧基和乙酰氧基中的一种或多种。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基上的取代基可为单取代或多取代。若为多取代，芳基或杂芳基上相邻两个取代基可以相互连接，与芳基或杂芳基上的原子一起形成环。
所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar优选
所述手性α-氨基三级硼酸酯优选为如下任一化合物：
其中，酰胺基上的氧与硼原子之间的虚线表示形成了配位键。
其中，所述手性α-氨基三级硼酸酯的对映体优选具有如下结构：
其中，所述手性α-氨基三级硼酸酯的消旋体优选为上述通式结构中手性碳的消旋体。
本发明还提供了所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其包括以下步骤：氮气氛条件下，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物II、金属配体络合物和联硼酸频哪醇酯混合进行反应，即可；
所述金属配体络合物具有如下结构：M为Rh，Ru，Ni，Ir，Pd，Cu，Pt，Co或Au；
其中，R1、R2、R3和Ar均同前所述。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述有机溶剂优选1,4-二氧 六环、六氟苯、四氢呋喃、1,2-－二氯乙烷和甲苯中的一种或多种。所述有机溶剂的用量一般以不影响反应的进行为准，优选2～5mL/mmol化合物II，更优选3.33mL/mmol化合物II。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述碱优选三乙胺、氟化铯、叔丁醇钠和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的一种或多种，更优选1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述碱与化合物II的摩尔比优选0.1:1～0.5:1，更优选0.2:1。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述金属配体络合物与化合物II的摩尔比优选0.01:1～0.1:1，更优选0.02:1。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述联硼酸频哪醇酯与化合物II的摩尔比优选1:1～3:1，更优选1.5:1。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述反应的温度优选20～100℃，更优选60℃。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物II消失时作为反应的终点，优选6～48小时，更优选12小时。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理优选包括如下步骤：将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩后经柱层析纯化。所述干燥优选采用无水硫酸钠。所述柱层析的步骤和条件可根据本领域常规的柱层析的步骤和条件进行选择。
所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述化合物II可具有如下任一结构：
本发明中，所述手性α-氨基三级硼酸酯的对映体或消旋体的制备方法可以参考上述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法进行，区别仅在于可根据不同的底物构型选择相应的金属配体络合物构型。
本发明还提供了一种金属配体络合物，其具有如下结构：
其中，M为Rh，Ru，Ni，Ir，Pd，Cu，Pt，Co或Au。
本发明还提供了所述金属配体络合物的制备方法，其包括如下步骤：氮气氛条件下，有机溶剂中，将化合物A与化合物C混合进行反应，得到化 合物B即可；
其中，M同前所述。
在所述金属配体络合物的制备方法中，优选包括如下步骤：氮气氛条件下，在-5～0℃，将化合物C与有机溶剂的溶液加入化合物A与有机溶剂的溶液中，进行反应即可。
在所述金属配体络合物的制备方法中，所述有机溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。所述有机溶剂的用量优选3～10mL/mmol化合物C，更优选5.6mL/mmol化合物C。
在所述金属配体络合物的制备方法中，所述化合物C与有机溶剂的溶液的摩尔浓度优选0.01-1mmol/mL，更优选0.26mmol/mL；所述化合物A与有机溶剂的溶液的摩尔浓度优选0.01-1mmol/mL，更优选0.55mmol/mL。
在所述金属配体络合物的制备方法中，化合物A与化合物C的摩尔比优选1:1～5:1，更优选1.04:1。
在所述金属配体络合物的制备方法中，化合物A与化合物C混合后的反应温度优选10～30℃。
在所述金属配体络合物的制备方法中，所述反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物C消失时作为反应的终点，优选0.5～2小时，更优选0.5小时。
在所述金属配体络合物的制备方法中，所述反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理优选包括如下步骤：除去反应体系中的溶剂，加入脱气的乙醚，氮气保护下过滤即可。
本发明中，所述金属配体络合物的制备方法根据不同立体构型的产物， 可以选择相应立体构型的配体进行反应，其各反应条件和步骤均如上所述。
本发明的手性α-氨基三级硼酸酯可以进一步转化生成手性二级胺：
其中，各取代基如上所述。
本发明的手性α-氨基三级硼酸酯可以进一步转化生成手性α-氨基三级硼酸：
其中，各取代基如上所述。
本发明的手性α-氨基三级硼酸酯可以进一步转化生成手性α-氨基三级二氟化硼：
其中，各取代基如上所述。
本发明的手性α-氨基三级硼酸酯可以进一步转化生成手性α-羰基-α-芳基三级胺：
其中，各取代基如上所述；Ar1及Ar2的范围同上述Ar。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的金属配体络合物能够高效且立体 选择性地催化合成手性α-氨基三级硼酸酯。本发明的手性α-氨基三级硼酸酯是一类重要的手性合成砌块，尤其为合成多种药物奠定了基础。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中，室温指10～30℃。
实施例1
{(降冰片二烯)[(R)-3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧膦-戊轭}四氟硼酸铑，即[Rh(nbd)((R)-BIDIME)]BF4的制备
氮气保护下，将双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(198mg,0.53mmol,1.0equiv)溶于四氢呋喃(2mL)中，0℃搅拌下，加入配体(R)-3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧膦-戊轭(A,182mg,0.55mmol,1.04equiv)的四氢呋喃(1mL)溶液。反应体系在室温搅拌0.5小时后，真空泵减压浓缩去除大部分溶剂，加入脱气的乙醚(1mL)，搅拌10分钟后，氮气保护下过滤得到红色固体为目标物{(降冰片二烯)[(R)-3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧膦-戊轭}四氟硼酸铑，即[Rh(nbd)((R)-BIDIME)]BF4(275mg,0.45mmol,85％)。
[Rh(nbd)((R)-BIDIME)]BF4:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48(t,J＝8.5Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.70-6.72(m,1H),4.86(dd,J1＝13.0Hz,J2 ＝2.3Hz,1H),4.37(br,3H),4.13(br,5H),3.86(s,2H),3.60(s,3H),1.28(s,2H),0.79(d,J＝14.5Hz,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.6(d,J＝169.9Hz)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.5(d,J＝5.3Hz),158.0,157.3,139.2(d,J＝10.0Hz),132.53,132.44,130.1(d,J＝12.5Hz),124.8(t,J＝7.7Hz),118.62,118.60,110.3,105.3(d,J＝8.3Hz),104.0(d,J＝8.5Hz),62.7,56.9(d,J＝9.1Hz),55.3(d,J＝15.0Hz),50.9(d,J＝15.3Hz),33.7(d,J＝12.1Hz),31.2,25.6(t,J＝7.1Hz).
实施例2
肟的合成：
将相应的芳基酮(100mmol,1equiv)溶解在乙醇和水的混合溶剂(250mL，v/v＝1/1)中，加入盐酸羟胺(200mmol,2equiv)和无水醋酸钠(400mmol,4equiv)。在室温下搅拌。利用TLC监测反应。待反应结束之后，利用旋转蒸发仪除去乙醇，析出固体，用水洗涤，得到相应的肟。根据需要，可以进行柱层析纯化，产率81-93％。
烯酰胺的制备：
在氮气保护下，将制备得到的相应的肟(4mmol,1equiv,0.2M)溶解在20mL THF中，加入醋酸(12mmol,3equiv)和醋酸酐(8mmol,2equiv)。在剧烈搅拌中，加入醋酸亚铁(8mmol,2equiv)。加热升温，在回流状态搅拌5～12小时。利用TLC监测反应。之后，将反应液冷却至室温。加入纯水(20mL)对反应液进行稀释，并利用10％碳酸氢钠水溶液对反应液进行酸碱中和，直到pH值约为5。用乙酸乙酯对水相进行萃取(2×20mL)，合并有机相。再利用10％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水对有机相进行洗涤。之后利用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪进行浓缩，再进行柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)，产率63-75％。
根据上述普遍性方法相应制备得到下列酰胺化合物：
N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺(1a):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.34-7.40(m,3H),5.63(s,1H),4.98(s,1H),2.02(s,3H).
N-(1-(4-甲氧苯基)乙烯基)乙酰胺(1b):白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(br,1H),5.78(s,1H),5.02(s,1H),3.83(s,3H),2.14(s,3H).
N-(1-(3,4,5-三甲氧苯基)乙烯基)乙酰胺(1c):白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(br,1H),6.71(br,2H),5.65(s,1H),4.98(s,1H),3.81(s,6H),3.67(s,3H),2.02(s,3H).
N-(1-(3-甲氧苯基)乙烯基)乙酰胺(1d):白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(br,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.97(m,2H),5.64(s,1H),5.00(s,1H),3.78(s,3H),2.02(s,3H).
N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基)乙酰胺(1e):白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93-6.97(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(br,1H),5.80(s,1H),5.02(s,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),2.14(s,3H).
N-(1-对甲苯基乙烯基)乙酰胺(1f):白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝7.5Hz,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),6.74(br,1H),5.84(s,1H),5.06(s,1H),2.37(s,3H),2.14(s,3H).
N-(1-(3,4-二甲基苯基)乙烯基)乙酰胺(1f):白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(br,1H),7.21(s,1H),7.12-7.16(m,2H),5.57(s,1H),4.92(s,1H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),2.00(s,3H).
N-(1-(联苯基)乙烯基)乙酰胺(1h):白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59-7.61(m,4H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(br,1H),5.89(s,1H),5.16(s,1H),2.17(s,3H).
N-(1-(4-叔丁基苯基)乙烯基)乙酰胺(1i):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(br,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,2H),7.36(d,J＝9.0Hz,2H),5.61(s,1H),4.92(s,1H),2.01(s,3H),1.29(s,9H).
N-(1-(4-氟苯基)乙烯基)乙酰胺(1j):白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,2H),7.06(t,J＝8.4Hz,2H),6.76(br,1H),5.80(s,1H),5.04(s,1H),2.14(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.00.
N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)乙酰胺(1k):白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(br,1H),5.87(s,1H),5.17(s,1H),2.16(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.70.
N-(1-(4-氯苯基)乙烯基)乙酰胺(1l):白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(br,4H),6.74(br,1H),5.81(s,1H),5.09(s,1H),2.14(s,3H).
(Z)-N-(1-苯丙-1-烯基)乙酰胺(1m):白色固体；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ9.10(br,1H),7.23-7.37(m,5H),5.90(m,1H),1.99(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H).
N-(1-(4-甲氧苯丙-1-烯)乙酰胺(1n)(E/Z＝3:5):白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,0.6H),8.99(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1.2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1.2H),5.97(q,J＝7.5Hz,1H),5.77(q,J＝6.9Hz,0.6H),3.77(s,3H),3.74(s,1.8H),1.99(s,1.8H),1.89(s,3H),1.62(t,J＝6.8Hz,4.8H).
(Z)-N-(1-苯丁-1-烯)乙酰胺(1o):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(br,1H),7.36-7.38(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(t,J＝7.3Hz,1H),5.81(t,J＝7.3Hz,1H),2.06-2.12(m,2H),2.00(s,3H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).
4-(1-乙酰胺乙烯基)苯基乙酸酯(1p):白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(br,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),5.60(s,1H),4.98(s,1H),2.28(s,3H),2.01(s,3H).
N-(1-(5,6,7,8-四氢萘-2-)乙烯基)乙酰胺(1q):白色固体；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.21(br,1H),7.11-7.14(m,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.90(s,1H),2.71(br,4H),2.00(s,3H),1.73(br,4H).
N-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-)乙烯基)乙酰胺(1r):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(br,1H),7.31(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(s,1H),4.87(s,1H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H),2.00(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.0,159.9,141.3,130.6,127.4,126.2,123.1,108.4,100.2,71.2,29.0,23.8；HRMS(EI)Calcd.for C12H13NO2[M]:203.0946；Found:203.0948.
N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-6-)乙烯基)乙酰胺(1s):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(br,1H),6.90-6.92(m,2H),6.83-6.85(m,1H),5.51(s,1H),4.89(s,1H),4.24(br,4H),1.99(s,3H).
N-(1-(呋喃-2-)乙烯基)乙酰胺(1t):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(br,1H),7.67(s,1H),6.68(d,J＝3.0Hz,1H),6.52-6.53(m,1H),5.61(s,1H),5.21(s,1H),2.03(s,3H).
实施例3
先将甲基氯化镁(16.5mmol,3.0M in THF,5.5mL)加入到50mL THF溶液中进行稀释。在0℃时，将溶解于20mL THF的苯甲腈(15mmol)逐滴加入到剧烈搅拌的甲基氯化镁四氢呋喃溶液中。将苯甲腈的四氢呋喃溶液逐滴加完后，让反应液在0℃继续搅拌半小时，之后加热溶液，回流6h左右。利用TLC监测反应情况。之后，再将反应液降温至0℃。在剧烈搅拌下，缓缓加入溶解在(20mL)THF中的苯甲酸乙酯(18mmol)。进行加热回流8h左右。加入足量MeOH以得均相溶液，再加入水和乙酸乙酯的混合液(体积比1:1,100mL)，分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相三次(50mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯的体积比为1:1)。得目标产物(662mg,产率20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.81(m,2H),7.58–7.44(m,6H),7.44–7.37(m,3H),6.07(s,1H),5.22(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ166.4,142.3,138.4,134.9,132.0,128.8,128.7,128.6,128.2,126.4,106.3.ESI-MS:m/z 224[M+H]+
实施例4
以实施例2制备的化合物1a为硼化底物，以现场制备的不同的手性配体和Rh(nbd)2BF4的络合物为催化剂，在不同条件下，制备手性α-氨基三级硼酸酯。
反应如下：将α-芳基烯酰胺(1a)(0.3mmol,1.0equiv),[Rh(nbd)2]BF4(0.006mmol,2mol％)，手性配体(0.006mmol,2mol％)，联硼酸频哪醇酯(0.45mmol,1.5equiv)以及碱(0.06mmol,0.2equiv)加入到干燥的反应管中。加入溶剂(1mL)。随后在60℃反应12小时。加水(3mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。反应的ee值由HPLC测定(OD-H or AD-H).
反应结果如下所示：
说明：上表编号20的反应结果中，产率62％指的是化合物2a的收率，其余3a～5a产率极低忽略不计。
实施例5
以实施例2制备的化合物1a～1t以及实施例3制备的化合物1u为硼化底物，手性金属铑的络合物[Rh(nbd)((R)-BIDIME)]BF4为催化剂，详细说明本发明所述的制备手性α-氨基三级硼酸酯的方法。
将α-芳基烯酰胺(1a)(0.3mmol,1.0equiv),[Rh(nbd)((R)-L1)]BF4(3.7mg,0.006mmol,0.02equiv),联硼酸频哪醇酯(114mg,0.45mmol,1.5equiv)和DABCO(6.7mg,0.06mmol,0.2equiv)加入到干燥的反应管中。加入六氟苯 (1mL)作溶剂，将反应液在氮气保护下60℃反应12小时。利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得到手性α-氨基三级硼酸酯2a。反应的ee值由HPLC测定(OD-H or AD-H)。产率69％，ee>99％。
(S)-N-(1-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2a):白色固体；>99％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,6.45min(S),9.61min(R)；[α]20 D＝-31°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.30(m,2H),7.13-7.19(m,3H),6.99(br,1H),2.19(s,3H),1.58(s,3H),1.09(s,6H),0.98(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.6,145.8,127.7,125.3,125.1,80.5,25.0,24.8,23.2,17.8；HRMS(EI)Calcd.for C16H24 10BNO3[M]:288.1886；Found:288.1885.
参考上述手性α-氨基三级硼酸酯2a的制备方法，制备得到下述手性α-氨基三级硼酸酯2b-2u:
(S)-N-(1-(4-甲氧苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基乙酰胺(2b):白色固体；99％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,4.44min(R),5.68min(S)；[α]20 D＝-34°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(br,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),3.77(s,3H),2.05(s,3H),1.52(s,3H),1.06(s,6H),0.95(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.3,158.7,139.2,127.3,114.1,81.4,55.7,25.3,24.1,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C17H26 10BNO4[M]:318.1991；Found:318.1993.
(S)-N-(1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)-1-(3,4,5-三甲氧苯基)乙基)乙酰胺(2c):白色固体；99％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:85/15,210nm,4.60min(R),7.94min(S)；[α]20 D＝-21°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.90(br,1H),6.43(br,2H),3.83(s,6H),3.73(s,3H),2.26(s,3H),1.48(s,3H),1.16(s,6H),1.08(s,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ177.6,153.8,143.7,136.7,104.0,81.6,61.0,56.5,25.4,24.7,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C19H30 10BNO6[M]:378.2203,Found:378.2207.
(S)-N-(1-(3-甲氧苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2d):白色固体；92％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,210nm,5.78min(R),6.19min(S)；[α]20 D＝ -24°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(br,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.72-6.75(m,2H),6.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.77(s,3H),2.10(s,3H),1.54(s,3H),1.09(s,6H),0.99(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.5,160.8,149.0,129.6,118.7,112.5,111.1,81.5,55.5,25.3,24.3,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C17H26 10BNO4[M]:318.1991；Found:318.1986.
(S)-N-(1-(3,4-二甲氧苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2e):白色固体；98％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,7.69min(R),9.58min(S)；[α]20 D＝-41°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(br,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),2.18(s,3H),1.55(s,3H),1.12(s,6H),1.01(s,6H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.2,148.2,146.8,138.3,117.0,110.5,110.4,80.6,56.0,55.8,25.0,24.8,23.8,18.3；HRMS(EI)Calcd.for C18H28 10BNO5[M]:348.2097；Found:348.2101.
(S)-N-(1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)-1-对甲苯基)乙酰胺(2f):白色固体；96％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:93/7,230nm,4.89min(R),6.48min(S)；[α]20 D＝-46°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.63(m,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),2.29(s,3H),1.94(s,3H),1.52(s,3H),1.06(s,6 H),0.96(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.4,144.1,135.3,129.3,126.2,81.5,24.1,21.0,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C17H26 10BNO3[M]:302.2042；Found:302.2047.
(S)-N-(1-(3,4-二甲基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2g):白色固体；91％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,210nm,4.39min(R),5.76min(S)；[α]20 D＝-44°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(br,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),1.54(s,3H),1.10(s,6H),1.00(s,6H).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.3,144.6,136.4,133.8,129.9,127.5,123.6,81.4,25.3,24.3,20.1,19.3,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C18H28 10BNO3[M]:316.2199；Found:316.2195.
(S)-N-(1-(联苯基-4-)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2h):白色固体；94％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,260nm,4.55min(R),9.02min(S)；[α]20 D＝-30°(c＝0.5,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.34(m,3H),6.93(br,1H),2.20(s,3H),1.62(s,3H),1.12(s,6H),1.01(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.6,146.6,142.4,139.1,129.8,128.0,127.7,127.2,126.8,81.6, 25.3,24.1,16.8,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C22H28 10BNO3[M]:364.2199；Found:364.2196.
(S)-N-(1-(4-叔丁基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2i):白色固体；96％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,3.38min(R),4.06min(S)；[α]20 D＝-67°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,3H),2.07(s,3H),1.55(s,3H),1.30(s,9H),1.10(s,6H),0.98(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.3,147.8,142.5,124.9,124.6,80.5,34.2,31.4,24.9,24.8,23.4,17.9；HRMS(EI)Calcd.for C20H32 10BNO3[M]:344.2512；Found:34.2509.
(S)-N-(1-(4-氟苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2j):白色固体；94％ee.ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:93/7,230nm,4.49min(R),4.84min(S)；[α]20 D＝-29°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(a mixtureof two tautomers)(400MHz,CDCl3)δ8.11,8.05(s,1H),7.04-7.07(m,2H),6.91-6.96(m,2H),1.99,1.97(s,3H),1.50,1.49(s,3H),1.02(s,6H),0.90(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.6,160.8(d,J＝241.63Hz),141.1,126.9(d,J＝7.25Hz),114.3(d,J＝20.88Hz),80.6,24.9,24.7,23.4,17.9；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.81；HRMS(EI)Calcd.for C16H23 10BFNO3[M]:306.1791；Found:306.1793.
(S)-N-(1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙酰胺(2k):白色固体；97％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:93/7,230nm,3.88min(R),4.75min(S)；[α]20 D＝-24°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(br,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),1.87(s,3H),1.54(s,3H),1.02(s,6H),0.91(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ178.1,152.1,128.4,128.1,126.8,125.5,81.7,25.3,23.8,16.8；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.15；HRMS(EI)Calcd.for C17H23 10BF3NO3[M]:356.1759；Found:356.1756.
(S)-N-(1-(4-氯苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2l):白色固体；97％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:93/7,230nm,4.67min(R),5.06min(S)；[α]20 D＝-65°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),1.90(s,3H),1.48(s,3H),1.02(s,6H),0.91(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.9,146.2,131.8,128.6,127.9,81.6,25.3,23.8,16.8,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C16H23 10BClNO3[M]:322.1496；Found:322.1494.
(S)-N-(1-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)丙基)乙酰胺(2m):白色固体；96％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,3.82min(R),4.34min(S)；[α]20 D＝17°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22-7.24(m,3H),7.07-7.11(m,3H),2.14(s,3H),1.93(q,J＝9.3Hz,2H),1.08(s,6H),0.99(s,6H),0.71(t,J＝9.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.5,143.2,127.8,125.3,124.9,80.5,28.2,25.1,25.0,18.3,8.5；HRMS(ESI)Calcd.for C17H26 10BNO3Na[M+Na]+:325.1934；Found:325.1942.
(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-yl)丙基)乙酰胺(2n):白色固体；94％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,210nm,4.08min(R),4.44min(S)；[α]20 D＝-52°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(br,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),3.76(s,3H),2.13(s,3H),1.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.10(s,6H),1.02(s,6H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.1,157.1,135.2,126.4,113.3,80.6,55.2,28.2,25.1,25.0,18.5,8.4；HRMS(EI)Calcd.for C18H28 10BNO4[M]:332.2148；Found:332.2144.
(S)-N-(1-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)丁基)乙酰胺(2o):白色固体；93％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,4.08min(S),4.60min(R)；[α]20 D＝35°(c＝0.5, CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(br,1H),7.23(d,J＝10.0Hz,2H),7.09(t,J＝10.0Hz,3H),2.12(s,3H),1.81-2.01(m,2H),1.23(br,2H),1.10(s,6H),1.00(s,6H),0.86(t,J＝9.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.4,143.7,127.8,125.2,124.8,80.5,37.8,29.7,24.6,18.2,17.5,14.5；HRMS(ESI)Calcd.for C18H28 10BNO3Na[M+Na]+:339.2091；Found:339.2086.
(S)-4-(1-乙酰氨基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)苯基乙酸酯(2p):白色固体；92％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,4.58min(R),5.93min(S)；[α]20 D＝-55°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(br,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),2.27(s,3H),2.01(s,3H),1.45(s,3H),1.07(s,6H),0.96(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.7,171.3,149.8,144.9,127.2,121.7,81.6,25.3,24.1,20.9,16.7；HRMS(EI)Calcd.forC18H26 10BNO5[M]:346.1940；Found:346.1942.
(S)-N-(1-(5,6,7,8-四氢萘-2-)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2q):白色固体；96％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:93/7,210nm,4.42min(R),5.05min(S)；[α]20 D＝-62°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),2.75-2.70(m,4H),2.22(s,3H),1.78(m,4H),1.46(s,3H),1.13(s,6H),1.04(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ 177.3,144.2,136.9,134.5,129.3,126.5,123.6,81.4,30.7,29.9,25.3,24.7,24.3,16.7；HRMS(EI)Calcd.for C20H30 10BNO3[M]:342.2355；Found:342.2350.
(S)-N-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2r):白色固体；90％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇,45℃,flow rate:1mL/min,n-heptane/isopropanol:90/10,230nm,4.29min(R),7.15min(S)；[α]20 D＝-69°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.49(t,J＝8.8Hz,2H),3.10-3.20(m,2H),2.22(s,3H),1.47(s,3H),1.12(s,6H),1.02(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.3,159.0,139.3,127.6,125.6,123.1,109.0,81.4,72.1,30.8,25.3,24.3,16.7；HRMS(EI)Calcd.forC18H26 10BNO4[M]:330.1991；Found:330.1987.
(S)-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2s):白色固体；91％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,210nm,4.44min(R),4.91min(S)；[α]20 D＝-54°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(br,1H),6.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.65(d,J＝9.5Hz,1H),4.22(br,4H),2.11(s,3H),1.50(s,3H),1.11(s,6H),1.02(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.2,142.8,141.1,139.3,118.6,116.5,114.0,80.6,64.4,64.3,25.0,24.9,23.7,18.2；HRMS(ESI)Calcd.for C18H26 10BNO5Na[M+Na]+: 369.1833；Found:369.1845.
(S)-N-(1-(呋喃-2-)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)乙酰胺(2t):白色固体；83％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,230nm,3.91min(S),4.52min(R)；[α]20 D＝-71°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.35(br,1H),6.27-6.28(m,1H),6.04(d,J＝3.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.43(s,3H),1.14(s,6H),1.07(s,6H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ177.8,160.0,142.0,110.9,104.3,81.4,25.2,25.1,21.9,16.7；HRMS(ESI)Calcd.for C14H22 10BNO4Na[M+Na]+:301.1570；Found:301.1577.
(S)-N-(1-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)乙基)苯甲酰胺(2u):白色固体；91％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,250nm,5.00min(R),9.90min(S)；[α]20 D＝-41°(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ9.66(br,1H),8.14-8.16(m,2H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.25(m,4H),7.08-7.09(m,1H),1.60(s,3H),1.09(s,6H),1.00(s,6H)；13C NMR(125MHz,(CD3)2CO)δ171.7,147.9,134.7,129.9,129.2,128.1,126.4,125.4,80.6,25.8,25.7,24.0；HRMS(ESI)Calcd.for C21H26 10BNO3Na[M+Na]+:373.1934；Found:373.1934.
实施例6
将实施例5制备得到的2a(58mg,0.2mmol,1.0equiv)溶解于1mL甲苯中，然后加入四丁基氟化铵三水合物(95mg,0.3mmol)。反应液室温搅拌三小时。然后加水(5mL)淬灭反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产物白色固体5a(31mg,96％yield，94％ee)；ee值由HPlC测定,手性柱OD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇:80/20,210nm,5.21min(S),5.61min(R)；[α]20 D＝-115°(c＝0.5CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.36(m,5H),5.76(br,1H),5.13(q,J＝6.8Hz,1H),1.98(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例7
将实施例5制备得到的2a(58mg,0.20mmol)溶解在二氯甲烷(1.4mL)中，-78℃下缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.0M,0.60mL,0.60mmol)。将反应液在-78℃搅拌一小时，恢复室温后搅拌0.5小时，之后浓缩。之后加入无水甲醇(10mL)，然后再次浓缩反应液。上述加甲醇和浓缩步骤重复四次。之后向浓缩物中加入水(10mL)，乙醚萃取(5mL×3)。干燥，旋干得产物6a(36mg,87％yield)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.18-7.24(m,3H),2.28(s,3H),1.47(s,3H)；13C NMR(100MHz,D2O)δ176.5,145.8,128.5,125.6,124.3,23.6,16.1；HRMS(EI)Calcd.for C10H14NO3 10B[M]:206.1103；Found:206.1099.
实施例8
将实施例5制备得到的2a(289mg,1mmol)溶解在甲醇(5mL)之中，室温下缓慢滴加入KHF2水溶液(1mL,4.5M饱和水溶液,4.5mmol)。反应液室温搅拌2小时然后浓缩。之后向残留物中加入60％甲醇水溶液(12mL)，然后蒸发至干。将上述加入甲醇水溶液以及蒸发至干的步骤重复四次。固体残留物用丙酮洗涤，有机相合并浓缩得产品7a(169mg,0.8mmol,80％yield)。 1H NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ9.99(br,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),2.38(s,3H),1.49(s,3H)；13C NMR(500MHz,(CD3)2CO)δ178.1,145.6,128.2,125.6,125.3,23.5,16.4；HRMS(ESI)Calcd.for C10H11 10BF2NO[M-H]-:209.0944；Found:209.0935.
实施例9
取一个合适的反应管，加入[Rh(COD)Cl]2(2.5mg,0.005mmol,0.05equiv),实施例5制备得到的2a(0.1mmol,29mg,1equiv)和对硝基苯甲醛(0.12mmol,18mg,1.2equiv)，加入无水1,4-二氧六环(0.9mL)作溶剂，室温下氮气氛中搅拌10分钟。将KHF2(9.5mg,0.12mmol,1.2equiv)溶解于脱气H2O(125μL)中，随后加入到反应液中。反应液在氮气保护下，80℃反应16小时。TLC监测反应进程。当反应结束，将反应液冷却至室温，随后加入饱和氯化铵溶液(3mL)淬灭反应。乙酸乙酯萃取(8mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析纯化，得相应的醇白色固体(24mg,76％yield)。DMP(77mg,0.182mmol,2.4equiv)加入到该醇(24mg,0.076mmol)的二氯甲烷溶液中(5.0mL)。室温反应2小时。TLC监测反应。反应结束后，浓缩反应液，柱 层析纯化得目标产物白色固体8a(21.5mg,90％,99％ee)。ee值由HPlC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:1mL/min,正己烷/异丙醇：75/25,210nm,5.34min(S),5.69min(R)；[α]20 D＝15°(c＝0.2CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝10.0Hz,2H),7.58(d,J＝10.0Hz,2H),7.37-7.43(m,5H),7.16(br,1H),2.01(s,3H),1.93(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.7,168.9,149.3,140.8,139.0,130.1,129.3,128.6,126.0,123.1,66.1,23.70,23.66；HRMS(ESI)Calcd.for C17H16N2O4Na[M+Na]+:335.1002；Found:335.0998。
Claims (16)
1.一种手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其包括以下步骤：氮气氛条件下，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物II、金属配体络合物和联硼酸频哪醇酯混合进行反应，即可；
所述金属配体络合物具有如下结构：M为Rh；
其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素、C6～C10的芳基或取代的C6～C10的芳基；Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。
2.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：R1、R2和R3中，所述C1～C10的烷基为C1～C3的烷基；R1、R2和R3中，所述C1～C4的烷氧基为C1～C3的烷氧基；R1、R2和R3中，所述C3～C30的环烷基为C3～C6的环烷基；R1、R2和R3中，所述卤素为氟、氯、溴和碘；R1、R2和R3中，所述C6～C10的芳基为苯基；和/或，R1、R2和R3中，所述取代的C6～C10的芳基上的取代基为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基和卤素中的一种或多种；
Ar中，所述芳基为C6～C10的芳基；Ar中，所述杂芳基为杂原子为氧或氮，含1～3个杂原子且含有3～6个碳原子的杂芳基；Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基的取代基为C1～C10的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素、卤代C1～C3的烷基、C6～C10的芳基和C1～C3的酰氧基中的一种或多种，或者所述取代的芳基或取代的杂芳基上相邻两个取代基相互连接，与芳基或杂芳基上的原子一起形成环。
3.如权利要求2所述的手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：R1、R2和R3中，所述C1～C10的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；所述C3～C30的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Ar中，所述芳基为苯基或萘基；Ar中，所述杂芳基为杂原子为氧，含1个杂原子且含有5～6个碳原子的杂芳基；Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基的取代基为C1～C5的烷基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、苯基、甲酰氧基和乙酰氧基中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：Ar中，所述杂芳基为呋喃基；Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基的取代基为甲基、乙基和叔丁基中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：R1和R2独立地选自氢、甲基或乙基；R3选自甲基或苯基。
6.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：所述Ar为
7.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：所述手性α-氨基三级硼酸酯为如下任一化合物：
8.如权利要求1～7任一项所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂为1,4-二氧六环、六氟苯、四氢呋喃、1,2-－二氯乙烷和甲苯中的一种或多种；
和/或，所述碱为三乙胺、氟化铯、叔丁醇钠和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种；
和/或，所述金属配体络合物与化合物II的摩尔比为0.01:1～0.1:1；
和/或，所述联硼酸频哪醇酯与化合物II的摩尔比为1:1～3:1；
和/或，所述反应的温度为20～100℃。
9.如权利要求1～7任一项所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：
所述碱与化合物II的摩尔比为0.1:1～0.5:1；和/或，所述金属配体络合物与化合物II的摩尔比为0.02:1；和/或，所述联硼酸频哪醇酯与化合物II的摩尔比为1.5:1；和/或，所述反应的温度为60℃。
10.如权利要求9所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：所述碱与化合物II的摩尔比为0.2:1。
11.如权利要求1～7任一项所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其特征在于：
所述化合物II具有如下任一结构：
12.一种金属配体络合物，其具有如下结构：
其中，M为Rh。
13.如权利要求12所述金属配体络合物的制备方法，其包括如下步骤：氮气氛条件下，有机溶剂中，将化合物A与化合物C混合进行反应，得到化合物B即可；
14.如权利要求13所述金属配体络合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：氮气氛条件下，在-5～0℃，将化合物C与有机溶剂的溶液加入化合物A与有机溶剂的溶液中，进行反应即可。
15.如权利要求13所述金属配体络合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；所述有机溶剂的用量为3～10mL/mmol化合物C；和/或，所述化合物C与有机溶剂的溶液的摩尔浓度为0.01-1mmol/mL；所述化合物A与有机溶剂的溶液的摩尔浓度为0.01-1mmol/mL；和/或，化合物A与化合物C的摩尔比为1:1～5:1；和/或，化合物A与化合物C混合后的反应温度为10～30℃。
16.如权利要求15所述金属配体络合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂的用量为5.6mL/mmol化合物C；和/或，所述化合物C与有机溶剂的溶液的摩尔浓度为0.26mmol/mL，所述化合物A与有机溶剂的溶液的摩尔浓度为0.55mmol/mL；和/或，化合物A与化合物C的摩尔比为1.04:1。
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| CN103087105A (zh) * | 2013-01-18 | 2013-05-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Andrew W. Buesking et al..Asymmetric Synthesis of Protected α‑Amino Boronic Acid Derivatives with an Air- and Moisture-Stable Cu(II) Catalyst.《J. Org. Chem.》.2014,第79卷(第8期),第3671-3677页. * |
| Stereospecific Suzuki-Miyaura Coupling of Chiral r-(Acylamino)benzylboronic Esters with Inversion of Configuration;Toshimichi Ohmura et al.;《J. Am. Chem.Soc.》;20100907;第132卷(第38期);第13191-13193页 * |
| Tomotsugu Awano et al.."Inversion or Retention? Effects of Acidic Additives on the Stereochemical Course in Enantiospecific Suzuki−Miyaura Coupling of α-(Acetylamino)benzylboronic Esters".《J. Am. Chem.Soc.》.2011,第133卷(第51期),第20738-20741页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106146543A (zh) | 2016-11-23 |
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