CZ409898A3 - Bifosfinové deriváty a způsob výroby - Google Patents

Bifosfinové deriváty a způsob výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ409898A3
CZ409898A3 CZ984098A CZ409898A CZ409898A3 CZ 409898 A3 CZ409898 A3 CZ 409898A3 CZ 984098 A CZ984098 A CZ 984098A CZ 409898 A CZ409898 A CZ 409898A CZ 409898 A3 CZ409898 A3 CZ 409898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
reaction mixture
temperature
solution
Prior art date
Application number
CZ984098A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295748B6 (cs
Inventor
Philip Pye
Kai Rossen
Ralph P. Volante
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ409898A3 publication Critical patent/CZ409898A3/cs
Publication of CZ295748B6 publication Critical patent/CZ295748B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

• ·
- 1 - Bífosfinové deriváty a způsob • · • · • • • • · · * výroby ·’ 1: : .·* · ’··: ’··· ...............
Oblast techniky
Vynález se tyká skupiny nových chiralmch bifosfino-
vých derivátů a způsobu výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Chirální bífosfinové deriváty jsou důležitou skupinou ligandú, které se užívají pro přípravu katalyzátoru pro asymetrickou homogenní hydrogenací, hydrosilylaci, přenos vodíku, hydroboraci nebo hydroformyláci olefinů, ketonů a iininú a také pro enancioselektivní isomeraci olefinů, reakce s použitím Grignardových reakčních činidel a organických halogenidů a pro arylaci olefinů, například pro Heckovu reakci. Souhrnnou publikací, popisující tyto reakce je publikace R. ůoyori, Asymmetric Catalyses in Organic Synthesis, John Wi ley and Sons', 1 994 a také I. Ojima, Catalytic Asymmetric Catalysis, VCH Publishers, 1994. Ze známých chirálních bifosfinů je možno uvést bifosfiny, odvozené od přírodních produktu, například DIOP nebo NOBPHOS, bifosf i ny s chiralnim ?, jako DIPAMP, substituované 1,2-bis(fosfolano)bensenové deriváty jako ligandy (DuPHCS) a axiálně chiráirti sloučeniny příslušné substituovaných bifenylů se sterickou zabranou. Nejvyznačnéjsími a synteticky nejpoužitelnějsími látkami z uvedené skupiny a obecn® ze známých chiráJních bifosfinových derivátů jsou KINA? a TolBIWAP se strukturou
Ar= Ph BINAP
Ar= pCH3-CgH4 ToiBíNAP • «
Ar = Ph - BiNA?
Ar = pCH_-C.H. - TolBINAP. r 3 o 4
Asymetrické katalyzátory, vytvořené na baží BINAP ma jí často vysoký enanciomerní přebytek ee pří použití u různých typů reakcí. Naneštěstí v řadě substrátů nebo reakcí dochází k nežádoucímu jevu, který spočívá v nízkých hodnotách ee, takže je zapotřebí použít pracnější klasické způsoby dělení.
Vynález si klade za úkol navrhnout novou skupinu bifosfinových ligandů, jde o příslušně substituované cyklopha nové deriváty s plošnou chiralitou. Vynález zahrnuje enanciomery pseudo-ortosubstituovaných sloučenin. Bifosfinové deriváty podle vynálezu mohou vytvářet komplexy, použitelné R pro syntézu chirálního meziproduktu prostředku CRIXIVAN (Merck), který je účinný proti AIDS.
Chirální bifosfinové deriváty podle vynálezu poskytují jako katalyzátory požadovaný vysoký přebytek enanciomerů v celé řade 'různých asymetrických reakcí.
V průběhu přihlášky budou použity následující zkratky:
BINAP 2,2 -bis(dífenylfosfino)-i,1 -binaftyl
Boc terč . but.yloxykarbony 1
Boc-BPPM ' (2S,4S)-terč.butyl-4-(difenylfosfino)-2-(difenylfosf i nomethyl)-2-pyrrolidínkarboxy1át
C ion s'negativním nábojem
Cbz benzyloxykarbonyl
COD 1,5-cyklooktadien • « ► · * ♦ • · · · · « ·· ·· > * · «
DIOP (R,R)-2,3-0-i sopropy1 i den-2,3-dihydroxy-1,4-bis(dii eny1f osfi no )-butan
DIPAMP (Η,P)— 1,2-bis((o-me tboxyfenyl) feny 1 fosf inc>) e than
DUPH03 1,2-bisí(2S,58)-2,5-diet.hylfosfolancoibenzen
NORPilOS /(2R,3R)-8,y,10-trinorborn-5-en-2,3~diyl/'-bis(difenylfosfin)
PROPHOS 1,2-bis(difeny]fosf ino)propan
SKEWRHOS 2,4-bis(difenylfosfino)pentan
TfO triflát.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká pseudo-ortho-substituovaných chirálních bifosfinů pro přípravu komplexů, které je možno použít jako katalyzátoru v celé řadě asymetrických reakcí včetně asymetrické homogenní hydrogenace, hydrogenace pomocí přenosu, hydrosíJylace, hydroborace nebo hydroformylace olefinů, ketonů, i mi nu a enancioselektivní isomerace olefinů a také pro vazby pomocí Grignardova reakcniho činidla a organických halogenidů a pro arylaci olefinů. Jsou popsány také způsoby výroby bifosflnových derivátů a jejich komplexů a použiti těchto látek.
Podstatu vynálezu tvoří bifosfinovc deriváty obecného vzorce
nebo
• · ·· Μ • · I kde
,.1
Λ znamená alkyl ο 1 až 4 atomech uhlíku, eykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný -F, -CH„, -CF~ nebo CH„O- a o 3 o a X spojuji oba benzenove kruhy, substituované skupinami RgP, a nezávisle jde o 2- až 4-členné spojovací skupiny, tvořené 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny 0, S, £0, SO nebo
Podle jednoho provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu svrchu uvedené látky, v nichž počet atomů ve spojovacích skupinách a X? je totožný.
V jednom z výhodných provedení je bifosfinovým derivátem 4,12-bis/difenylťosfino/-2,2-paracyklophan, označovaný také jako PHANEPHOS vzorce
\
DDř i i i <
Vynález také zahrnuje komplex pro katalýzu celé řady asymetrických reakcí. Komplex podle vynálezu je možno vyjádřit jako
kde
n znamená celé Číslo 0, 1, > f 3 n e b o
M znamená Hh, Ir, ku nebo Po,
L znamená vaznou skupinu, reverzibilné Koordinovanou a určenou pro náhradu substrátem.
BISPHOS je sloučenina obecného vzorce
kde
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o až 6 atomech uhlíku nebo aryl , popřípadě substituovaný -F, -CH,,, -CF2 nebo Cí-I^O— a o
X a X“ spojuji oba benzenove kruhy, substituované skupinami R^P a nezávisle tvoří 2- až 4-člennou spojovací skupinu, tvořenou 2 až. 4 atomy uhlíku a popřípadě jedním nesubst.ituovanym nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny 0, 3, SO, nebo - R.
Podle jednoho provedení je vynález omezen na komplex, v němž spojovací skupinou je
a) norbornadien
b)
c) ] 2 2 1 2 _ 3 ,
NR 'R R , kde R , R a R nezávisle znamenají vooik, alkyl, o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, pyridyl nebo tetrahydrofuryl nebo
4
4 » 4 4 » · ·
4 4 4 1 * · 4
- o díen obecného vzorce
CKýj,
CH2)n ,R°
kde
m znamená celé číslo 1, 2 , 3 nebo 4,
n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R4, o, y a o nezávis!e znamenají vodík nebo
až 4 atomech uhlíku, 9 .
e) ether obecného vzorce R OR“ nebo cyklicky ether ooec ného vzorce
kde p. znamená celé číslo 2, 3, 4 nebo 5,
f) 'bis-rether, obecného vzorce ^(CH2)m-x
O °
- . uch2),/ kde m má svrchu uvedený význam,
g) bis-alkohol obecného vzorce z 8 9.
HO- CR RJ -OH P
9 *
- 7 ·· ** 99 1 * · * * ·»·« « * * * · fl · fl , / < ·::.····:· kde p má svrchu uvedený význam a
9, ,
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku nebo aryl,
h) ethylen.
Jiné provedení vynálezu je omezeno na komplex, v němž je počet atomů ve spojovací skupině x3 EISPHOS stejný jako počet atomů ve spojovací skupině χ BISPHOS.
Další provedení vynálezu je omezeno na komplex, v něm M znamená Bh nebo Ir, η = 1 a L znamená cyklooktadien.
Další provedení vynálezu je omezeno na komplex se strukturou
Ještě další provedení vynálezu je omezeno na komplex se strukturou
ÚM- Ln
Podle ještě dalšího provedení vynálezu jsou deriváty omezeny na komplex se strukturou • 9 9
kde Μ znamená Hh nebo Ir.
Ještě další provedení vynálezu je omezeno na komplex se strukturou
-M
J
Další provedení vynálezu je omezeno na některý z komplexů se strukturou
kde M znamená Rh nebo Ir.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou deriváty omezeny na komplex se strukturou • 4 4 4 • 4 4 4 · 4 4
444 4*4
4
4 4 4
·* 44 • · 4 * « • · 4 « · ««44
kde znamená CF„ nebo CH .
3
Podle dalšíhoprovedení je vynález omezen na komplex se strukturou
Dalším provedením vynálezu je z části nebo zcela enanciomerně Čistá sloučenina vzorce
S výhodou jde o enanciomerně zcela čistou sloučeninu vzorce
nebo
(S?3 (R)-3
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby chirálního bifosf iriového derivátu ÍSi-éO
kde
R znamená alkyl o 1 až. d atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomecn uhlíku nebo aryl, nesubst.i tuovaný nebo substituovaný -F, -CH„, -CF„ nebo Cf-LO-, J 3 í d postup spočívá v tom, že se
a) na racemícký fosfínylový derivát vzorce 4i
působí dělicím činidlem za získání chirálního derivátu (S)-41, načež se
b) tento chirální derivát (s)-41 redukuje za vzniku chirálního bifosfir.ového derivátu (S)-40 »4 ·· * · • 4 ··♦ *
a 4 *
«**♦
44 • · · · • * « • · 4 • · 4 •4 «444 a v • 4 • a 4 4· • a
Odborníkům bude zřejmé,že tento postup je možno použít také pro přípravu (R)-chirálního enanciomeru
(H)-40
Použitým dělicím Činidlem v průběhu tohoto postupu je kyselina dibenzoyl-L-vinná, přičemž R znamená fenyl.
V komplexech podle vynálezu je možno použít širokou škálu spojovacích skupin. Použitelná je jakákoliv spojovací skupina, vytvářející reverzibilní koordinační vazbu a nahraditelná substrátem, včetně reakčního rozpouštědla. Vhodnými spojovacími skupinami jsou například dieny, jako cyklokta- dien nebo norbornadien, nižší alkoholy, ethery, cyklické ethery, bis-ethery, bis-alkoholy a jednoduché olefiny, jako ethylen. Výhodnou spojovací skupinou je také cyklooktadien Kov ve významu M se volí ze skupiny Rh, Ir, Ru nebo Pd.
Komplexy, vytvořené podle vynálezu obsahují chirální difosfin, kov M ze skupiny Rh, Ir, Ru nebo Pd, jednu nebo větší počet spojovacích skupin a popřípadě ion s opačným, • · · · • · * • · · • · · « · · v tomto případě negativním nábojem C . Vhodnými ionty jsou nenukleofilní látky, které zahrnují například uTf , ClO^, , SbFg nebo Ρίθ . Je zřejmé, že jakýkoliv vzorec pro komplex podle vynálezu může takový ion zahrnovat.
Aby bylo možno ilustrovat, použití bifosfi nových derivátů a jejich komplexů, je možno uvést příklad syntézy chirálního meziproduktu vzorce
Boc
N.
N
Cbz
CONHtBu pro výrobu známého účinného inhibitoru HIV proteázy,
R
CRIXIVANU , jde o sloučeninu J, popsanou v následujících příkladech.
Pseudo-ort.o-substi tuované bj.fosfiny podle vynálezu jsou katalyzátory pro celou radu známých reakcí, z těchto reakcí je možno uvést jako příklady následující reakce:
1. Chirální hydrogenaci enamidových struktur, jako
Fk K
B1CON CO,H H
R-CCN 'CO·, H
2. Chirální hydrogenaci neenamidových struktur, jako « « • *
J
3. Asymetrickou hydroge sloučenin, například ci ísochinolinových
4. Asymetrickou hydrogenaci nenasycených alkoholů, například
3, Asymetrickou hydrogenaci při nechelatační substituci, například ti
6, Hydrogenaci ketonů, například
CH
MIWo • « • *
-14 7 . Dvojitou hyd?
Enancioselektivní
NEU
isomeraci olefinu, jako
Asymetrickou hydrogenaci
iminů, například
11. Asymetrickou cyklizaci aldehydů, odvozených od olefinů, například
R
12. Arylaci olefinů, například
OTř
Ar
O
Ar
O
13. Asymetrickou alkylaci, například
OAc
CO2Me Na—p- NHAC
CO2Ms 'Sn5
MeO,C COoMe NH Ac
14. Aminaci arylhalogenidů (Hartwig-Buchwaldovu reakci) .X
HNF^R?
NR,R,
Pd katalyzátor
X = Br, I, Cl, OTř » * « · 99 9 · φ φ
Příprava
I když bifosfiny na bázi /2.2/paracyklophanu poskytují velmi dobré asymetrické katalyzátory, pro některé substráty je zapotřebí použít kombinace kovu a spojovací skupiny s jinou konstrukcí, aby bylo možno dosáhnout po chemické přeměně vysokého výtěžku ee. Výhnačnou vlastností uvedeného systému je jeho rigidita, která je ještě zesílena blízkoví dvou benzenových kruhů. Určitou flexibilitu do těchto systémů je možno vnést tak, že se zvětší rozměr kruhu z /2.2/ až na /2.3/, /3.3 /, /3.4/, /4.4/ a /2.4/. Zvětšený rozměr kruhu v těchto systémech umožňuje určitou flexibilitu, avšak substituované benzenové kruhy stále ještě nejsou schopné rotace, takže rozdělené materiály mají stálou konfiguraci. Mimo to je možno ještě zajistit některé žádoucí účinky začleněním heteroatomů do spojovacích skupin, tímto způsobem je například možno dosáhnout zvýšené rozpustnosti a odlišné polarity. Dále bude popsán syntetický přístup k těmto látkám se zvětšeným kruhem.
Bifosfiny s plošnou chiralitou
Dále bude popsána nová skupina bis-fosfinových spojovacích skupin obecného vzorce I, Jde o paracyklophan se spojovacími skupinami s uhlíkovým řetězcem a/nebo s řetězcem, obsahujícím heteroatom. /2.2/, /2.3/, /3.3/, /3.4/, /2.4/ a /4,4/-paracyklophany jsou všechny konfiguračně stálé.
• · · · * « » · ·* ·♦ ·· «· * * · * · · · • · ♦ · · · • * * «· · t • · · · • · »·** Μ ·«
I
X = -<CH2)n-, -CH2 OCH,-, -CH2SO2CH2Nejsnadnější přístup k těmto systémům je přes běžně dodávaný /2.2/-paracyklophan vzorce II, jehož bromací se získají čtyři isoinerní dibromidy podle následujícího schématu 1 a podle publikace Reich a Cram, J. Am. Chem. Soc.,
1969, 91, 3527. Pseudo-paraisomer vzorce 4 se nechá krystalizovat z hexanů, kdežto požadovaný pseudo-ortoisomer vzorce IV se získá chromatografií matečného louhu.
Schéma 1
Difenylfosfinovou skupinu je možno navázat třemi způsoby. Ve schématu 2 je znázorněna přímá náhrada atomu bromu difenylfosfinovou skupinou. Přestože uvedené postupy jsou vysoce účinné, může dojít ke snadné oxidaci sloučeniny vzorce V za reakčních podmínek, takže postup je méně atraktivní .
·· ·♦ • · · » • · * • · ♦ · * · ·-·· ·« • · • ·
- ie
Schéma 2
-h2PH/NiClo.dDoe DASCO
DMF/ 100°C
1 π II 1 ~ mono
OR
i T Br Ph2PU NiC!2,dDDe yy pph2
pssudo-crfho THF/ RT v
biS-OXÍCy
V dále uvedeném schématu 5 je znázorněn výhodný postup. V tomto schématu se nejprve provádí pri nízkých teplotách lithiace působením BuLi, načež se působí MgBr , čímž se získá Grignardovo Činidlo.
Grignardovo reakční činidlo je možno připravit také přímo z Mg a čistého pseudo-ortodibrornidu vzorce IV.
Grignardovo reakční činidlo se pak nechá reagovat s difenylfosforylchloridem, Čímž se získá bifosfinoxid IX.
Je také možno postupovat tak, že se transmetalace na Grignardovo činidlo neprovádí a užije se přímo bislithná sloučenina, popřípadě s dalšími přísadami, například s tetraměthylethýlendiaminem,
V posledním stupni je možno fosfinoxid redukovat na fosfin za obvyklých podmínek, například při použití HSiCl^ nebo LiAlH,j. Dělení optických isomerů je mošno uskutečnit třemi postupy. Při nejjednodušším dělení je možno chromatografií pseudo-ortodibromidu vzorce IV na stacionární chirální- fázi získat opticky čistý pseudo-ortodibromid. Enanciomery sloučeniny vzorce IV je například možno snadno oddělit • · β · • · » 4 4 4
na krystalickém triacetátu celulosy při použití ethanolu . jako elučního činidla. Stejně dobrého dělení je možno dosáhnout při použití běžně dodávaných sloupců Cniracell a Chiralpak. Následným přímým zavedením dd feny lfosf inové skupiny nebo dvoustupňovou reakcí, při níž se nejprve naváže difenylfosfinoxičová skupina, která se pak redukuje je možno získat opticky cistou bifosfinovou spojovací skupinu vzorce V.
Je také možno připravit racemický bifosfinoxid vzorce IX. Tento materiál je možno rozdělit tak, že se vytvoří inkluzní komplexy s chirálními látkami, například s kyselinou benzoylvinnou nebo s N-benzy1cinchcničiovými solemi. Rozdělený fosfinoxid se pak oddělí od dělicího činidla a získá se v opticky čisté formě. Redukci fosfinoxidu je možno uskutečnit několika způsoby, například působením HSiClo s EtoN nebo samotného HSiCl„.
o o O
Opticky čistý pseudo-ortodibromid je možno připravit z racemického materiálu také kinetickým dělením. Reakce racemického materiálu s primárním aminem a terč.butoxidem sočným, katalyzovaná chirálním komplexem paladi a bifosfinu vede k přednostní reakci jednoho z enanciomerů, přičemž zbývá opticky čistý derivát vzorce IV. Zvláště účinný katalyzátor na bázi paladia se získá při použití chirální spojovací skupiny vzorce V. S touto skupinou reaguje jeden z enanciomerů vzorce IV 3 až 3x rychleji než druhý. Přidáním soli thadia je možno tuto nerovnováhu ještě zvýšit, takže jeden z enanciomerů reaguje pak 10 až I5x rychleji.
Aby bylo možno prokázat účinnost bifosfinové spojovací skupiny při hydrogenační. reakci, katalyzované rhodiem, byl syntetizován komplex vzorce VI podle schématu 3.
• 4 • 4 44 • 4 4 4 • ·4 4 •44 t,, ·
4«
Schéma 3
V případě, že se komplex vzorce VI přidá k metanolovému roztoku kyseliny alfa-acylaminoskořicové vzorce VII a užije se vodík pod tlakem 7 MPa, získá se podle následujícího schématu 4 fenylalaninový derivát vzorce VIII.
Schéma 4
Ph
AcHN ' Vfl co2h
MPa H2 . VIII
Hydrogenace prekurzoru katalyzátoru vzorce VI v . methanolu vede ke ztrátě cyklooktadienové spojovací skupiny za vzniku komplexu vzorce Via.
t 9
Via
Tvorba katalyzátoru vzorce Via před přidáním substrátu umožní uskutečnit hydrogenaci při nízkých teplotách, například -45 °C podle schématu 4a
Schéma 4a
Via
MeOH -45°C ATM H,
Me
94% ee
Vzhledem k labilite sloučeniny vzorce V byly uskutečněny pokusy o rozdělení přes stálejší bifosfinoxid vzorce IX. Zpracováním bis-Grignardova reakčního činidla působením Ph2POCl se získá sloučeniny obecného vzorce IX podle schéma 5, φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ · φ φ φ * » φφφφ φ φ · φφφ φφφ φφφ φ · ·· φφφφ φφ φφ φ φ
Φ ·
Ve schématu 5 je znázorněno výhodné provedení postupu:
Schéma 5
pseudo-orído
1.4.2eq. férí-BuLi 2. 4.2eq. ΜαΒ^ΌΕφ
3. Ph2POC!
rac-!X
Směs rac IX se rozdělí při použití inkluzních komplexů s chi rálními látkami, například s kyselinou benzoylvinnou nebo s N-benzylcinchonidíovými solemi. Rozdělený fosfinoxid se oddělí od pomocné látky a získá v opticky čisté formě. Redukci fosfinoxidu je možno uskutečnit různými postupy, například působením HSiCl^ s Et^N nebo s výhodou působením samotného HSiClo.
Bromace můstku za podmínek pro tvorbu radikálů vede ke vzniku sloučenin vzorce XI a XII podle schématu 6
Schéma 6
XH • · • · · ► · · I ‘ · * I • · · · · «
Jednoduchou, změnou stechiometrie při bromaci se při použití dvou ekvivalentů Br2 získá směs bisbromovaných produktů vzorce XIII a XIV, které se opět obtížně oddělují, příprava je uvedena ve schématu 7
Schéma 7
Jednoduchou hydrolýzou bromidů působením NaOAc/HOAc s následným působením baze nebo při použití stříbrných solí se získají odpovídající alkoholy, které je možno od sebe snadno oddělit na silikagelu (schéma 8)
Následující reakce se provádějí s enarrc iomerne čistými diastereomery vzorce XV až XVIII a spočívají ve sledu klasických reakcí. Tyto reakce jsou jako příklad uvedeny pouze pro sloučeninu vzorce XIX ve schématu 9, je však možno je provést se všemi deriváty alkoholů tohoto typu.
Schéma
Nejprve se oxiduje alkohol na odpovídající keton při použití Swernových podmínek nebo při použití různých oxidačních činidel na bázi kovů, například pyridiniumdichromanu nebo tetrapropylamoniumperruthenátu. Keton se pak podrobí rozšíření kruhu při použití diazometanu nebo trimethylsilyldiazometanu nebo při použití Demjanowých podmínek, tak, že se nejprve ke ketonu přidá nitrometan nebo kyanid a pak se keton redukuje za vzniku aminomethylové skupiny. Výsledný keton s rozšířeným kruhem se pak redukuje na odpovídající methylenovou skupinu. Toho je nejlépe možno dosáhnout při použití Huang-Minlonovy modifikace klasické Wolff-Kíshnerocy redukce (DMSO, terc.butoxid draslíku a hydrazin) nebo Clemmensonovy redukce (zinek, zředěná HC1). Výsledný /2.3/paracyklophan je chirální, avšak nikoliv symetrický na uhlíkovém atomu v poloze 2. Redukcí obou ketonů, odvozených od bisbromidů ve schématu 3 se získá tentýž C2-symetrický /3.3/-systém pro oba výchozí materiály, takže z praktických důvodů je možno ·« «9 * · 9 » · · a získanou směs bisbromidů v průběhu celé reakce, při níž dochází k rozšíření kruhu bez rozdělení diastereomerních směsí, vznikajících v průběhu těchto reakcí. Jako svrchu je možno fosfinoxidy redukovat na fosfiny působením SiHCl_/F„N, výsledně bifosfiny jsou uvedeny ve schématu 1.0
Schéma 10
Enancíomery ze schématu 5 se pak použijí k přípravě účinných katalyzátorů na bázi Rh, Ir, Ru nebo Pd, tak jak je popsáno pro /2.2/paracyklophandifosfin v příkladu 6 nebo pří použití postupů, popsaných v literatuře pro známé bifosfiny.
Je tedy možno klasickými reakcemi získat /2.3/- a /3.3/-paracyklofanbifosfíny ze snadno dostupného enanciomerně čistého /2.2/-paracyklophanbifosfinoxidu. Odborníkům bude zřejmé, že obdobnou syntetickou cestou, spočívající v bromaci můstku s následnou hydrolýzou bromidu na alkohol, oxidací alkoholu na keton, expansí kruhu a redukcí ketonu na methylenovou skupinu je mošno připravit /2,4/paracyklophan v případě, že se jako výchozí látka užije /2.3/paracyklophan a * fl a
• fl • fl »« » · · fl fl fl « /3.4/paracyklophany v případě, že se jako výchozí látka pro expanzi kruhu užije /3.3/paracyklophan. Další analogickou expnazi kruhu je možno použít pro přípravu /4.4/-sytému, avšak další expanze kruhu vede ke vzniku systémů, jejichž konfigurace je stálá pouze při nízkých teplotách a které proto mají jen omezené praktické použití (schéma 11).
Schéma 11
Užitečné základní informace, týkající se jednoduchých nesuostituovaných systémů je možno nalézt v j. Am. Chem. Soc., 88, 3513, 1966 a J. Am. Chem. Soc., 88, 3667, 1966. Aplikace těchto postupů na rozdělené, enanciomerne čisté fosfinoxidy je nová a vede k získání chirálních bifosfinů, které jsou
Φφ
ΦΦ
• φ *« ·· ΦΦ • · * Φ Φ φ a * » φ · «ΦΦ φφφ φφφ φ φ »· φ φ ♦ φφ φφ použitelné pro přípravu katalyzátorů, vhodných pro asymetrické katalytické reakce.
C2-nesymetrické chirální bifosfiny -alternativní syntéza
Alternativní jednoduchý způsob výroby chirálních, avšak již C2-nesymetrických /2.4/paracyklophabifosfinů rovněž vychází z /2.2/paracyklophanbifosfinoxidu vzorce XXX, Expanze kruhu nesubstituovaného /2.2/paracyklophanu na /2.4/paracyklophan byla popsána v J. Am. Chem. Soc., 89, 3078, 1967. Zahřátím sloučeniny vzorce X na přibližně 200 °C v dimethylfumarátu nebo dimethylmaleátu vede ke vzniku systému s expandovaným kruhem, například ke směsi sloučenin vzorce XX a XXI. Vzhledem k tomu, že enanciomerně čistá sloučenina vzorce X v průběhu této expanze kruhu racemizuje, užívá se při syntéze racemická výchozí látka vzorce X a sloučeniny vzorce XX nebo XXI je pak nutno rozdělit (schéma 12).
Schéma 12
XXI • · » · « * · H»l • · 4 4
- 29 Reakci podle schématu 12 je možno snadno uskutečnit hydrolýzou esteru na kyselinu s následným rozdělením kyselin klasickým způsobem při použití cnirálního aminu. K tomuto účelu jsou vhodné například fenethylamin a brucin.
Je také možno rozdělit enanciomery při použití chirálního chromatografického sloupce. Po rozdělení vedou různé chemické přeměny sousedních karboxymethoxyskupin ke vzniku chirálních, avšak nikoliv C2-symetrických prelursorů bífosfinových katalyzátorů. Je například možno na kyselinu působit tetraacetátem olova a chloridem lithným za vzniku bischloridu vzorce XII, dehalogenací se pak získá nesubstituova ný methylenový můstek, zakladni Chem. Soc., 89, 3078, 1967 a ve
Schéma postup je popsán v J. Am. schématu 13.
Při použití tetraacetát se získá olefin vzorce XXIII, 1972, 19, 279 a ve schématu 1 olova v přítomnosti kyslíku postup je popsán v Org. React.
• · · « * • 4 4·· « • · 4 4 · ····>·· · · « · 4 4
4 4«
Schéma 14
Následnou redukcí fosfinoxiáú na fosfiny působením SiHCl /EtqN vznikají chirální fosfiny, které se užijí pro
O O přípravu katalyzátorů na bázi Rh, Ru, Ir a Pd.
Chirální bifosfíny, substituované heteroatomy
Kromě čistých uhlíkových můstků v bifosfinparacyklophanech, tak jak byly popsány svrchu, může zařazení heteroatomů do můstku vést ke zlepšení rozpustnosti, polarity a k malým změnám výhodných vlastností systému. Například C2-synietrický bisoxa/3,3/paracyklophanbifosfin vzorce XXV se připraví bromací známého nesubstítuovaného bisoxa/3.3/paracyklophanu působením Lewísovy kyseliny FeBrq jako katalýzatoru a Br^ a výsledná směs sloučenin, brómovaných na kruhu se rozdělí chromatografií na oxidu křemičitém a oxidu hlinitém. Chromatografií se získají čisté frakce pseudoorthodibromidu vzorce XXIV, který se pak transformuje na bisfosfinoxid způsobem, popsaným svrchu pro /2.2/paracyklophan (t-BuLi, MgBr0 í—
Ph^POCl). Výsledný racemát. je možno rozdělit tvorbou inkluzního komplexu s dibenzoyltartrátem nebo chromatografií na chirálním materiálu. Rozdělené fosfinoxidy se redukují za standardních podmínek(HSiCl^, EtqN) a výsledné opticky Čisté bifosfiny se pak použijí pro přípravu asymetrických katalyzátorů na bázi Rh, Ru, Ir a Pd (schéma 15).
Oxidace známého bisthia/3.3/paracyklophanu vzorce XXVI působením H^0„/Na^WCi vede ke vzniku odpovídajícího sulfonu. Při následném použití syntetického postupu, tak jak byl svrchu popsán, včetně bromace kruhu, katalyzované Lewisovou kyselinou, tvorby bislithiové sloučeniny a transmethalace na Grignardovo činidlo, reakce s PhnPOCl, rozdělením na enanciomery a redukce fosfinoxidú na fosfiny se získá enanciomerně čistá sloučenina vzorce XXVII, jak je zřejmé ze schématu 16. Tuto látku je pak možno použit k přípravě katalyzátorů pro asymetrické transformace na bázi Rh, Ru, Ir a Pd.
Schéma 16
V případě, že se jakákoliv skupina nebo symbol, napří12klad .aryl, X , X , R a podobné vyskytuje ve vzorci I nebo v jakékoliv jeho části nebo složce více než ječnou, je vý- -skyt takové skupiny vždy nezávislý na jakémkoliv předchozím výskytu. Mimoto jsou kombinace substituentů a/nebo jakýchkoliv skupin přípustné pouze v tom případě, že výsledkem těchto kombinací jsou stálé sloučeniny.
- 33 • * · • · « · * fe · « • » · · • * · ) · · • · • · · 4 • · I
Pod pojmem alkyl se v průběhu přihlášky rozumí alifatické uhlovodíkové skupiny s nasyceným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, přičemž tento řetězec může být přímý nebo rozvětvený. Pokud jde o použité zkratky nejběžnějších skupin, Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propy1 a Bu znamená butyl. Pod pojmem aryl se v průběhu přihlášky rozumí fenyl (Ph) nebo naftyl, není-li výslovně uvedeno jinak.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat ve formě racemátů, racemických směsí a jednotlivých diastereomerů nebo enanciomerů, přičemž vynález zahrnuje všechny uvedené formy těchto sloučenin.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, v případě uvedení určitého enanciomeru, je rovněž zahrnut druhý enanciomer z příslušného páru. Jakékoliv použití kombinací rozpouštědel, substituentu a/nebo různých skupin je přípustné pouze v tom případě, že se při použití takových kombinací získají stálé látky.
P_r_í _k_l_s_d_?/___p_r_o_y_e_d 2,G_í-_ 7 Ϊ n š 2 z 2
Dále popsané, reprezentativní experimentální postupy, wužívají nove procesy, uvedené podrobněji dále. Tyto postupy jsou považován?/ pouze zs Příklady* a nejsou chápán?/ tsk,ze by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nárok?/ u nových postupů.
Příklad 1
Příprava pseudo-para-dibrom-/!.2/-psracyklofanu* s pseudo-orthodibrom-/2.2/- paracyklo tanu; t.j. Sloučenina 2’, a Sloučenině 3J v dále uvedených strukturních vzorcích
Odkaz .na odbornou literaturu :
Heich H.-J. a Gram j.J.J J.Am.Chem,* : !’O;
Použitý materiál • ·
/2.2/-psracyklofen (Sloučenině 1) Brom
Dichlormethan
Železo v práškové formě
37,60 g (0,1SO molu) 58,30 g (O,3c4 molu)
1.100,00 ml 0,60 g r o s t u p :
Ku suspenzi, připravené ze stálého míchání smícháním práškového železa’, ve 300,0 ml dichlormethanu; bylo přidáno 15,50 g bromu. Po uplynutí 1,0 hodiny, byla k této směsi přidána směs, získaná smícháním 37,60 g', /2.2/-psrscyklofanu,(Sloučenina 1); se 800,0 ml dichlormethanu.
Ku vzniklé reakční směsi, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, bvl přidán po kapkách, během 3,0 hodinj zbytek ( 42,80 g) bromu, a reakční směs byla zahřívána dále po dobu 4,0 hodin.
Poté byla reakční směs promyta postupně 2 x se 150,0 ml, lodního vodného roztoku hydrogensulfitu sodného, a 1 x se 150,0 ml solanky, a poté byla vysušena se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ze směsi bylo získáno 55,0 gj (S3%) směsi 4 ditromidů, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, která byla rozpuštěna v 500,0 ml horkého chloroformu, ku kterému bylo přidáno 300,0 mi diethyletheru. Poté byly pevné složky odfiltrovány, a byl získán pseudo-psrs-cibrcm-/2.2/-paracyklofεη, t.j. Sloučenina 2, vo výše uvedeném reakčním schéma.
Po ochlazení směsi ns teplotu 0°C bvl získán druhý podíl pseudo-psra-dibrom-/2.2/-paracyklofsnu, takže celkový výtěžek zmíněné sloučeniny, byl 15,20 g’, c.j. 23,0%.
Matečné louhy byly poté zahuštěnyJ zahřátý v hexanech,’ s zfiltrovány. Hexsnové matečné louhy byly po zahuštění zchromatografovány ns silikagelu; a bylo získáno 8,30 gj pseudo- 36
JX_,_,.
ortho-dibrom-/2.2/-parscyklofenu; t. j. Sloučenina 3ζ ve výše uvedeném reakčním schéma, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, o Čistotě 70,0%, jek bylo zjištěno kapalinovou chromatografií._
NMR ( spektra nukleární magnetické rezonance):
Spektra nukleární magnetické rezonance(NMR) Sloučeniny 2J
I
t.j. pseudo-para-dibrom-/2.2/-parac,yklofanuJ a Sloučeniny 3J t. j. pseuďo-ortho“-ďibr'om-/2.*2/-p8racyklof&nu,‘—byla...ve. shodě ...
-,.3.,údaji.,_pub li kovaným v odborné literatuře.
Příklad2
Příprava pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofanuJ t.j.Slouče nina 3
Použitý materiál :
• · •· ....
Pseudo-para-dibrom-/2.2/-paracyklofan Triethylenglykol dimethylether
10,50 g (0,029 molv 40,00 ml
Postup :
Směs, připravená v kašovité formě smícháním pseudo-para- - -dibr om-/2-. 2/--?par.a cy kl.of s nuí .(... Slo.uč.enina „ 2. )_J_. se...40., 0. ml tr i ethylenglyko 1-dimethyletheru,, byla byla zahřívána po dobu 18,0” ''Hodin' ná'ťe plotu''ΖΐΌ”O'°'C7 ’Pbté”'byla' reakční“7 směs^ochle-zena-— pevné složky byly po odfiltrování znovu zoracovány analogickým . postupem, a zs stejných podmínek, popsaných výše.
Poté, po dalším ochlazení, byly pevné složky opět zfiltrovány, a bylo získáno 900,0 mg pseudo-para-dibrom-/2.2/-parec,yklofanuj ( Sloučenina 2).
Matečné louhy z obou reakcí byly spojeny, ^rozpouštědla bylo odstraněno destilací.
Filtrací přes vrstvu siliksgelu, bylo získáno 6,70 gj pse.udo-ortho-dibrom-/2.2/-psracyklofanu, t.j. Sloučenina 3, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; a ve výtěžku 64,0%.
Příklad 3'
Příprava pseudo-ortho-bis-( difenylfosfinyl)-/2,2/-peracyklofanu,. t.j. Sloučenina 4
Příslušné reakční schéma uvedeno na další straně.
• · · · • · · · ··· ·«* • * ·♦ ·♦
1.4.2eq. íerí-BuLi 2. 4,2eq. MgBr2,OEt2 3. Ph2POCJ
Použitý msťériSl~’:
Fseudo-ortho-dibrom-/2.2/-parscyklofanJ t,j.Sloučenina 3Í cca 70%ní čistoty terc.-Butyllithium.. ( 1,70M v pentsnu) 4,80 g (9,20 mmolu
32,40 ml (55,1 mmolu
Tetrahydrofuran θ 100,00 ml
( vysušená molek. sítem*, 3a )
Chlorid kyseliny difenylfosfinové 5,50 ml (28,8 mmolu
Bromid hořečnatý.diethyletherát 14,20 g. (55,0 mmolu
P. o s t u p :
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním pseudo-ortho-dibrom/2.2/-peracyklofanu, t. j. Sloučenina 3ζ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 2*, v tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách, během 1,0 hodiny, s při teplotě minus 78,0°C lř2Q..M roztok terč.butyllithia v pentsnu. Po uplynutí 30 minut byl ku vzniklé reakční směsi přidán bromid hořečnatý.diethyletherát, a směs byla míchána tak dlouho, až bylo docíleno teploty místnosti.
Poté byl ku reakční směsi přidán chlorid kyseliny difenvlfosfinové, a poté, po uplynutí 2,0 hodin, byla reakční směs »»· nelita do 100,0 ml} 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselina byla 3 x extrahována se 100,0 ml dichlormethanu, a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny. Po následném vysušení se síranem horečnatým, bylo rozpouštědlo odpařeno. ....... —
Získaný zbytek ve formě pevné látky byl zahrát ve směsi ethylacetátu, a hexanů} ( 2 : 3 )J a po ochlazení, s filtraci, bylo získáno 5,0 gj pseudo-ortho-bis-C difenylfosfinyl)-/2.2/~ paracyklofanu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku/9Cr,'Ó$'.. ........ ' ..........--------------------------------- - . ..-----Příklad 4
Příprava pseudo-ortho-bis-( difenylfisfinyl)-/2.2/-paracyklofenu} 100'Žní enantiomerní přebytek
P(O)Ph2.
P(O)Ph2
Dibenzoyl
-Lvinná kyselina
P(O)Ph2 CO2H —OBz P(O)Ph2· (—OBz. C02H
N NaOH
Použitý’·materiál :
Pseudo-ortho-bis-( difenylfosfin.yl)-/2.2/- 1,00 g (1,64 mmoli parecyklofan
Dibenzoyl-L-vinné kyseliny, monohydrát 0,62 g (1,64 mmolu) t.j. dibenzoyl-L-2,3-dihydroxybutanové kys. monohydrát
Et&yleeétát '50,00 ml
Chloroform 75,00 ml cj
-ž _ __ Postup:
•
- --------- - .- -Horký- r. o z to.k.... ..př.i.pr ave. ný. r o z p uš t e n í m, mo n ohydrátu kyseliny^ dibenzoyl-L-vinné, v ethylečetátu, byl pomalu přidán ku roztoku, připravenému rozpuštěním. pseudo-ortho-bis-( difenylfosfinyl) /2.2/-paracyklofanuJ získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 3, v chloroformu, a zahřátému na teplotu 60,0°C. Poté, co byla přibližně jedna třetina rozpouštědel odstraněna, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a následně byla ponechána v klidu po dobu 18,0 hodin.
Poté byla pevná složka z reakční směsi odfiltrována, a po rozpuštění ve 100,0 ml chloroformu, byl vzniklý roztok 2 x promyt se 100,0 ml*, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, a po následném vysušení se síranem horečnatým, byla rozpouštědla odpařena.
Bylo získáno 380,0 mg, v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, t.j. pseudo-ortho-bis-( difenylfosffinyl)-/2.2/-psrscyklofanu ( jako 100%ni enantiomerní přebytek), ve formě bíle zbarvené, pevné látky, který byl stanoven chromáťografií v nedkritických tekutinách, za použití chirálního OD-H sloupce; ve výtěžku 76¾.
Příklad 5) • · ·· • ve « · · » ··· ♦·· • « • A ·« ·* ·« * A · «
Příprava pseudo-ortho-bis-(difenylfosfin)-/2.2/-psracyklofanu, t.j. Sloučenina 5
Použitý materiál :
Pseudo-ortho-bis-( difenylfosfihyl)- 180,0 mg (0,30 mmolu
/2.2/-paracyklofanJ(Sloučenina 4)
Trichlorsilan 1,0 g (17,30 mmolu
Acetonitril 10,0 ml
Postup:
Reakční směs, kašovité konzistence, byla připravena rozmícháním pseudo-ortho-bis-( difenylf osf iny 1)-/2,2/-paryc,yklofanu,, (.Sloučenina 4)J v scetonitrilu, byla zahřívána ns teplotu 150,0°C po dobu 5,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo ku směsi přidáno 100,0 mlj 20íáního vodného roztoku hydroxidu sodného, a tato směs byla poté 3 x extrahována s 50,0 ml chloroformu,Po vysušení extraktu se síranem horečnatým,, bylo rozpouštědlo odpařeno • · >·» « * · • · • · · • · »11» • « · ··
Bylo získáno 140,0 mgjŽádaného pseudo-ortho-bis-(dife-; nylfosfin)-/2.2/-precyklofanu,* ( Sloučenina 5)J ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 82,0%.
Příklad 6
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 6
6
Použitý materiál :
Pseudo-ortho-bia-( difenylfos£in)-/2.2/- 50,0 mg (0,09 mmol’
paracyklofanj( Sloučenina 5)
Bis-(1,5-cyklooktadien)-rhodium(li- 42,0 mg (0,09 mmol·
tr if luorme thansulf onát
Dichlormethan 2,0 ml
terč.-Butylmethyle ther 2,0 ml
·· ν» fefe fefe fefe fefe • fefefe · fe · fe fefefefe • fefefe fe»··· • fefefefe fefe fe·· fefefe fefe ·*> fefe fefefefefefefefe fe· fefefefe fefe fefe
- 43 Postup:
Ku pseudo-ortho-bis-( difenylfosfin)-/2.2/-perscyklof8nu, t.j. Sloučenina 5J získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 5J a bis-( 1,5-cyklooktadien)-rhodium(l)-trifluormethansulfonátu, byl přidán dichlormethan, a vzniklé reakčni směs byla míchána, při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byl dichlormethan ze směsi odstraněnj a ku zbytku . byl přidán teřc.-butylme thy lether,.-Vzniklá, oranžově zbarvená— pevné látka, byla_odfiltrována.;.,.a, poté.Joy.la.-.v..atmosféře.,,dusíku---vysušena,·
Bylo získáno 80,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 6J ve výtěžku 87,0%.
Příklad 7
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 8
Μ ·*
4 4 4 • 4 ·
4 4 · ·
Použitý Materiál :
Kyselina alfa-acetamidoskořicová; t.j. 110,0 mg (0,54 mmolů)
alfa-acetsraido-3-fenyl-2-propenová kys.
Rhodiový katalyzátor;(Sloučenina 6) 20,0 mg (0,02 mmolů)
Methanol J 4 J, 2,0 ml
. .....Postup:
Ku odplyněnému roztoku kyseliny alfa-acetsmidoskořidové; v methanolu, byl přidán rhodiový kat&lyzátor( Sloučenina 6 ); a vzniklá reakční směs-byla hydrogenována při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin.
Přebytek ensntiomeru Žádaného produktu; ( Sloučenina 8 )J byl stanoven chromatografií v nadkritických tekutinách, za pou· žití chirálního ODH sloupcejk ^H-NMR ( spektra nukleární magnetické rezonance) byla ve shodě s údaji uvedenými v odborné literatuře.
Tlak vodíku/Pa: Enantiomerní přebytek :
- 7,00 MPa : 52,0 %
0,42 MPa : 65,0 %
Příklad 8
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 10 ·* * · · · • · * * · • >
···· ·φ·φ φ· »φ • · > φ φ · φ φ*φ φφφ •φ ···· ·· φ· ♦ < > <
φ φ « φ' • φφφ < φ φφ ·φ
Použitý materiál :
Kyselina alfa-acetamidoskrylová t,j.kyselina alfa-aceteinido-2propanová
Rhodiový katalyzátor,(Sloučenina 6) Methanol
97,0 mg (0,55 mmolu)
18,0 mg (0,02 mmolu) 20,0 ml
Postup:
Ku odplyněnému roztoku, připravenému rozpuštěním kyseliny alfa-acetemidoskrylové v methanolu, byl přidán rhodiový katalyzátor ( Sloučenina 6)J a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 0,28 MPa; při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin.
Přebytek enantiomerů žádaného produktu byl stanoven derivací. ina příslušný methylester ( viz Sloučenina dle strukturního vzorce 12, v dále uvedeném Příkladu 9 )J a poté, po odstranění methanolu za sníženého tlaku, byl přidán roztok diazomethanu ( cca 0,6M roztok v diethyletheru ).
Po uplynutí 15 minut byl diethylether odstraněn; s přebytek enantiomerů byl stanoven plynovou chromatografií, za použit:
········ ·♦ ·♦♦♦ ··* ·»* sloupce Chirecil-Val-III, ( isothermní 1O5,O°CJ průtok 10,0 cm/sij dělící poměr = 140 : 1 ),
Enantiomerní přebytek : 95,0% j
H-NMR ( spektra nukleární magnetické rezonance); jsou ve shodě s údaji uvedenými v odborné literatuře.
Příklad 9
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 12
AcHN
•OTf
AcHN CO2Me
Použitý materiál :
Methyl-2-acetamidoskrylát Rhodioijý katalyzátor, (Sloučenina 6) Me thanol
120,0 mg (0,54 mmolů) 6,0 mg (0,02 mmolů)
20,0 ml ·· «, * · * 4 . · 4 * 4 • 4 ··4 444«
• · 4 .
* · * · · «4 fl ·
Postup:
Ku odplyněnému roztoku,připravenému rozpuštěním methy12-acetamidoakrylátuJ (Sloučenina 11)J.v methanolu, byl přidán rhodiový ketalyzótorj (.Sloučenina 6)J a vzniklá reakční směs byla hydrogenovánB při atmosferickém tlaku, a teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin.
Enantiomerní přebytek ( víz Sloučenina 12) byl stanoven plynovou chromatografií, za použití sloupce Chiracil-Val-IIIJ ( isothermní 105,Q°CJ průtok 10,0 cm/ s.J dělící poměr = 140 : 1,0.
Enantiomerní přebytek : 99,80%
Ipi-NME ( spektrum nukleární magnetické rezonance),Sloučeniny 12, bylo ve shodě s údaji, uvedenými v odborné literatuře.
Příklad 10
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 12A
O H2 •OTf
Rd/R”
A >QMe PhHN γ
O
11A
12A ·· ·* • 9
9 9 « <
* 9
Μ · * * I
Příklad : R 10 R 11 R 12 Enantiomerní Konfigurace:
přebytekí v%)
Produktu 1 2Y
1 Ph H Ac 98a ( 83b) R
2 :·,Μβ H Ac 94a R
3 Ph H Bz 97a R
4 H H Cbz 91a,c(?8b) R·
a) Rhoíiiaýý katalyzátore Sloučenina 6),.byl před přidáním ku substrátu, při teplotě minus 45,O°C, redukován při teplotě 23,O°C
b) RJaodiový katalyzátor (Sloučenina 6), byl smíchán ještě před působením vodíku, při teplotě 23,°°C, se substrátem.
c) Po uplynutí 3,0 hodin, proběhla konverze z 50%,
P ř í k 1 a,d 11
Příprava sloučeniny uvedené v rámci- následujícího reakčního schéma ve formě strukturního vzorce; t.j, (S(-PHANEPHOS-ruthenium-bis-trifluoracetátu
Použitý materiál :
(S)-PHANEPROS ( viz strukturní vzorec 5) 240,0 mg (0,42 mmolů)
Bis-(2-methylallyl)-cyklookts1,5-dien-ruthenium(IX) Ί 20,0 mg (0,38 mmolů)
Kyselina trifluoroctová 58,0 ýuL
Aceton 6,0 ml
Postup *.
Do Schlenkovi trubice byl předložen (S)-PHANEPHOSJ e bis( 2-methylallyl)-cyklookts-1,5-dien-ruthenium (II)J a poté byla tato směs rozpuštěna v odplyněném acetonu. Ku vzniklé reakční směsi byla přidána kyselina trifluoroctová; a reakční směs byla poté míchána po dobu 24,0 hodin.
Po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek rozmíchán v hexanech na kaši, s poté zfiltrován.
8ylo získáno 280,0 mgj (S)-PHANEPHOS-ruthenium-bis-trifluoracetátu, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 74,0%.
Příklad 12
Příprava sloučeniny, uvedené v rámci následujícího reakčního schéma ve formě strukturního vzorce • a
Použitý materiál...:.._______ . _______ ..
(S)-PHANEPHOS 36,0 mg (0,06 mmolu)
Bis-(2-me thylally1)-cyklookta1,5-dien-ruthenium (II) 18,0 mg (0,06 mmolu)
Roztok bromovodíku v methanolu ( 0,27 M) 0,45 ml (0,12 mmolu)
Aceton 3,00 ml ' -
Postup:
Do Schlenkovi trubice byly předloženy (S)-PHANEPHOSJ ε bia-(2-methylallyl)-cyklookta-1,5-dien-ruthenium(ll) *, a poté byla tato směs rozpuštěna v odplyněném acetonu. Po následném přidání roztoku bromovodíku, byla reakční směs míchána po dobu 10,0 minut.
Po odstranění rozpouštědla byla získána žádané sloučenina, uvedená ve výše popsaném reskčním schémat Příklad 12), ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky, která byla bezprostředně zpr cována v rámci hydrogenačních reakcí.
Příklad 13
Příprava sloučeniny uvedené v rámci následujícího reakčního schéma, ve· formě strukturního vzorce
Použitý materiál :
(Sj-PHANEPHOS-ru the ni um-bi s- 30,00 mg (0,03 mmolu )
trifluoracetát
Roztok bromovodíku v methanolu 0,25 ml (0,07 mmolu)
(0,2?M)
Aceton 3,00 ml -
Postup:
Do Schenkovi trubice byl předložen (S)-FHANEPHOS-ruthenium-bis-trifluorscetót, který byl rozpuštěn v odplyněném aceton* Ku vzniklému roztoku byl přidán roztok bromovodíku; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut.
Po odstranění rozpouštědla byla získána sloučenina, uvede, v rámci výše popsaného reakčního schéma, ve formě strukturního
h ř. ' n třt - cil
t: i? e. ť; C
6· .. t- e . % fc. ř' Č-
. «) í ř ti fr . «/ r., fc c €' Č <,'
e*.. t. , th (!.l . I
>f. β'βσβ. <5 ό C C;
vzorce, a ve formě slabě hnědě zbarvené pevné látky,která,byla bezprostředně g&?acoVána{vfarámci hydrogenačních reakcí.
i< * · < * · - '· '·—» ’ v
:.y; ?
M3
* *T < V ? 'ř 1 k 1 a- d' 14 . \
.. .
.,ff. . _______ j_ 4
Příprava -s1ouč e niny. .uve ď e něTy^FámcTýn á s le~d ujíního-yreakčn-l-hoschema-ve—forW-sfruk/tuřniLbhyzOhce. · ....... ,;·-O O
ΧΛ
OR’
H2 / 0,35 MPa OH θ MeOH/H2O{10:1) R
OR’
Obecný postup:
SubstrátJ ( 2,20 mmolu)J byl rozpuštěn ve 2,0 ml směsi methanolu a vody; ( 10 : 1,0); a vzniklý roztok byl odplyněn za vakua pomocí trojnásobného vymřezovacího, proplachovacího cyklu, a poté byl předložen do Fischer-Porterovi trubice, a následně byl přidán rutheniový katalyzátor. Poté, co byla reakční nádoba propláchnuta za vakua třemi cykly vodíku, byla natlakována na tlak 0,35 MPaJ a poté byla míchána po dobu 24,0 hodin.
Průběh konverze byl stanoven pomocí spekter nukleární magnetické rezonance; a v každém případě byly zjištěny 1ΟΟ%ηί hodnoty.
. ·· 44 44 *4 • · · 4 44« « * · 4 · · « * 4 4 4 « • 444 4444 44 4444
44
4 4 * 4 4'
4
44
R. R
Me Me
Et Me
Me Et
Me tBu
iPr Et
C1CHO Me
Enantiomerní přebytek (v %)
93 77
Mol.% použitého rutheniového katalyzátoru
0,40 0,40 0,80 , 0,40 0,40 0,80 fr« 44 * · ♦
- 54 Přimis
Izolace S
-p3eudo-ortho-aibrom-/2.2/-per8Cj·
2.3 eg. MgBrg-Efe0 < £
Br Ph2P(O)Cl rac-3 • « 9 *4 ·444 klofanuj ( 3 ·)
4.2eq. tert-BuLi >kJ>P(O)Ph2
WP(O)Ph2
Rozdělení ďibenzoyPD4 vinná kyselina
.........._\HSiGl3-_...........
Rozdělení'
PPh2
PPh2 (S)-[2.2]PHANEPHOS (S)-3
[2.21-PHANEPHOS
A
Bisphosphin rao3
36.
55^-
( 4,0 mmolu)J TI (PFg);t.j. titanit,sole kyseliny hexafluorfosforečnéj 48,0 mg*, ( 0,083 mmolu); (S)-/2.-2/-PHANEPH0Su; a 29,0 mg; ( 0,028 mmolu};'Pd^dba.CHCIy
Pot'év~co--by-l8—vzniklé„reakční směs zahřívána při teplotě J50,OQC^ po dobu 10,0 minut, byló*khií^pridáno-0,61. mi; .(575Ό ' mmolu); BnNH^, a tató-řeakčňf-smás-byia-m-íchána—při^teplótě _ 50,0°C po dobu 10,0 hodin, a poté byla smíchána ,s 5,0 mlj methanolu; a 50,0 ml ethylacetátu, ·* Surová reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, za účelem odstranění Ti aolí( VYSOCE TOXICKÉ )., Filtrát byl poté zpracován standardním postupem. Zbývající sloučenina 3, byla izolována chromatografií na oxidu křemičitém, ve formě bíle zbarvené, práákovité látky, v množství 0,214 gj a ve výtěžku 42,0%.
.Enantiomerní přebytek byl stanoven pomocí chromátografického systému v nadkritických tekutinách ( Hewlett-Packard ); za použití sloupce, 3'nýplni Chiracel-OD-H.
Podmínky, dělení :
Modifikovaný gradient s oxidem uhličitým ( 30,30,MPa)/ smethanolem: ,
4,0 minuty při 4,0%; poté zvýšení až na 36% během 32,0 minut; průtok^ V,0 ml/min.
- ' * i»: í *
Retenční čas: ,
Pro Sloučeninu (R)-3·' Pro Sloučeninu (S)-3:
22,6 minutyj 25,5 minuty;
Absolutní konfigurace Sloučeniny R-3; a (S)-3J jsou známy ‘V» ‘.U-. ’ L.L *· «« • * *
*· * » •
Λ »··♦ • · * t • » » · »·
Μ ·« • · · • · · *«· ·· ♦ na základě korelace 3 bifosfinoxidem Sloučeniny /2.2/-PHANEPHOSu, jejíž absolutní konfigurace byla stanovena rengen. strukturní analysou krystalických látek ( strukturní krystalogtafie), jako komplex s kyselinou dibenzoyl-D-vinnou( kyselina dibenzoy1-3-2,3-dihydróxybutandiová).
Tabulka T
Reakční 2,0 hod. 4,0 hod, 6,0 hod. 8,0 hod.
podmínky':
a Pd 0.95 0.91 0.86 ' 0.82
BINAP č>Pd 0.62 0.39 0.29 (5% ee, s=2) 0.23
PHANEPHOS (34% ee, s = 4) (51 %ee, s = 3) (70%ee, s = 3) (74% ee, s = 3)
c Pd 0.64 0.56 0.25 0.17
PHANEPHOS (36%ee, s = 6) (42% ee, s = 5) (45% ee, s = 2) (47% ee, s = 2)
10 equiv. Β11ΝΉ2
d Pd ,0.58 0.39 0.27 0.19
PHANEPHOS (42% ee, s = 6) (65% ee, s = 4) (76% ee, s = 3) (84% ee, s = 3)
2 equiv. Br- 0.12
>Pd 0.48 0,32 0.23
PHANEPHOS (41% ee, s = 3) (64% ee, s = 3) (74% ee, s = 3) (83% ee, s =3)
10 equiv. NaOtBu
/Pd 0.84 0.70 0.66 0.63
PHANEPHOS (18% ee, s = 42) (32% ee, s = 10) (41% ee, s = 13) (45% ee, s 12)
2 equiv. TI pf6
ee enentiomerní přebytek ·· ·· • · · 4 • 4 • 4 • · •♦4 «44· • 4 4 • 4 «ί • 4 • Β »·
444
44 * ♦ 4 4 • 44 4 ·«· 444
4
44
Všechny reakce byly prováděny ve Schlenkově trubici^ v atmosféře dúsíkuj za přítomnosti katalyzátoru, připraveného z 1,0 ml.% roztoku Pd2.dba.CHd3J a 3,0 mol.% roztoku bifosfinu, v důkladně'odplyněném toluenu, .při . teplotě 50,0°0ζ a 0,2M koncentraci.
Všechny reakce byly prováděny za použití 2,0 ekvivalentů ΒΪ1ΝΗ2 ( 9 výjimkou c)J a 3,0 ekvivalentů NaOtBuJ ( s výjimkou e)‘
...—..Ue.vi.c_ku.d); byly přidány 2,0 ekvivalenty CH^(CH^) 1 ^NMe^BrJ a 2,0 ekvivalenty Tl(PF^jj ,ku £)ζ——....................—----Reakce bylý fcvahťifikovány-za-použ-i-ti-vy.s oko výkonně kapalinové chromatografie integrací reakční směsi, obsahující 1-methyl' naftalinu, jako vnitrního standardu.
Štěpení pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofenu (3)
Rscemi cký pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-para cyklofan(3) J (‘400,0 mg )J byl rozpuštěn v ethanoluj a vzniklý roztok byl nanesen na sloupec o průměru'100 mmj délky 300 mm,-předem neplněný s triacetátem celulosyj ( 15,0 - 25,0 ^um mesh), jako adsorbentem.
Sloupec byl eluován s ethanolem, a byly shromážděny 150,0 ml frakcí.Selení bylo slwdováno za použití chromatografie v nadkritických tekutinách,, za použití sloupce s náplní Chiracel. OD-(H)·.
Po odpaření frakcí bylo získáno 180,0 mg, čistého R-enantiomeruj a 160,0 mg Čistého S-enantiomeru, pseudo-ortho-dibrom/ 2.2/-paracyklofanu.
- 58 44 44 • · 4 * 4 ·· Η 4« ·4 ·· ·· • •4 4 4 · · · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4' 4' 4 · • 4 4 4 4 4 « «44 444 • · 4 4 4 · ·
4··4···4 44 »44« 4· 4«
Příklad 16
Příprava analogických sloučenin /2.2/-PHANEPH0SU
Příprava analogů /2.2/-PHAWEPH0au, byla prováděna podobným postupem, jako příprava /2.2/-PHANEPH0Su.
Synthesa vycházela z opticky čistého pseudo-ortho-dibromidu, následné metalace a butylátem líthným (BuLi), a po případě transmetalací ku Grignardovu reagena a bromidem hořečnatým, a následnou reakcí a R^POCl.
Další redukcí byla získána bifosfinová liganda.Alternativně lze ligandy připravit z řacemického paeudo-ortho-dibromidu, při použití následného analogického synthetiekého postupu, a štěpení ve stadiu foafinoxidu.
Byly připraveny následující ligandy:
R :
4-methy1-fenyl 3,5-diemtJ^l-4-niethoxy-fen’
4-methoxy-fenyl cyklohexyl
4-fluor-fenyl isqpnopýl
3.5- bia-( trifluormethyl)-fenyl
3.5- diemthylfenyl
Všechny uvedené sloučeniny byly získány ve výtěžku 75,0-36,0%.
fl· • · · • fl • fl * flfl fl: flfl flflfl •
• fl *· · • flfl · • · · • flfl • flfl flfl flflflfl • fl • flfl.
• fl
Příklad 17
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 14
Pd/C h2
Boc2O
H
N.
?.n:./.conh tBu
N CONH tSu 80c' —.........·'·
Použitý materiál :
Pyrazín-2-terc <-butylkarboxamid ( Sloučenina 13)
Di-terč.-butyldikarbonét
10%ní palladium na aktivním uhlí
Ethanol
15,00 g (0,084 mmolu)
21,90 g (0,100 mmolu)
150,00 ml
Postup:
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním pyrazin-2-terc.-buty lkarboxamiduj ( Sloučenina 13)J v ethanolu, bylo přidáno palladium na aktivním uhlíj a vzniklé reakční směs byla.hvdrogenp vána v Parrově třepací aparatuře, při teplotě 40,0°C,* a poté ještě 18,0 hodin při teplotě 35,O°C,
Po skončené, výše popsané operaci, byl katalyzátoe z reakční směsi odfiltrován, a filtrační koláč byl zpracován s cca 100,0 ml ethanolu. Poté byla směs naočkována; a následně se vysrážela-žádaná Sloučenina 14.
^ylo získáno 17,3O.g žádané, v nadpise uvedené; a v.e struk- turním vzorci 14 definované Sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 73%.
•
.....^C-KMR-(-e-DClj)-,-Cspektra_nuíD;eární magnetické rezonance):
'·’....... --.105,10;. 1.55.,.70; 130,00; 129,80; 81,30; 50,50; 4ΐ,5ο;~ϊό;'5'οΓ7??^
29,20; 28,30. .........7 ’ ~ .......— — - -......................__
Příklad. 18
Příprava dihydrochloridu Sloučeniny dle strukturního vzorce 15
HCl
HCl
Postup:
N
Boc
CONH tBu
N CONH tBu H ·· «« • · · 4 • 4 • 4 «4
44
4 4 4 • 4 4 • 4 *
4 4 «4 9*44 • 44
4 4 « 4 9
4 94« • 9
Reakční směs ksěovité konzistence, připravená rozmícháním 18,58 gj ( 0,066 molu), Sloučeniny 14 J ve 200,0 ml ethylacetátu, byla probublána při teplotě 10,0 - 15,O°CJ 5 přebytkem plynného chlorovodíku·. Poté byla. y^slj^n^^igakční .směs,kašovité konzistence, ponechána reagovatvpřes noc v klidu*, a .....
následně byla zfiltrována.
Získaný filtrát byl promyt s ethylacetátem, a s hexanem, a vysušen v proudu dusíku.
- Byio-získáno. .1.6.,A2,.g _dihydrochloridu Žádané, ve strukturním vzorci 15, definované Sloučeniny, vťPvýtěžku'98',0%·.Příklad 19
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 16
S 2 hc, g-bZ-· °SU .
N CONH íBu H
N CONH tBu Cbz
Postup:
Reakční směs kašovité konzistence, připravená rozmícháním ·» ·» ► * 4 4 • » 44 ► »4 « *4 49 • · 4 4 • 4 4 «
4 tf« ·» «44« ·· «4
12,90 gj ί 0,047 molu); dihydrochloridu Sloučeniny dle vzorce 15J ve 160,0 ml ethylacetátu, byla v proudu dusíku odplynena, a následně byla ochlazena na teplotu 5,0°C.
Po''skončení výše zmíněné operace, bylo ku reakční směsi přidáno 16,50 ml trie thy laminuj ( 0,12 molu), a 12,35 gj ( 0,05 molu), N-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcinimiduJ a tato směs byla míchánampři teplotě 22,0°C přes noc.
Poté byla směs promyta postupně s vodouj 5%ním roztokem 'kyselihy--ci-tronov.é„í_5^ním_roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec sě solankou; Poté,co byla směa vysušena se-sí-ranem-hořeČnstým, bylá'organická-fáze-.zfiltrqyána přes vrstva oxidu' křemičitého, a následně byla odpařena. Zbytek byl krystálizo- ván ze směsi ethylacetátu, a cyklohexenuj ( 10 : 90 ).
Bylo získáno 9,39 g žádané Sloučeniny, dle strukturního vzorce 16, ( uvedeného výše v rámci reakčního schéma); ve výtěžku 63,0%,
Teplota tání
161,0 - 162,o°c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C17H23N3°3 :
Vypočteno
Nalezeno
C 64,33; H 7,30; N 13,24; % 064,23; H7,3i; n 13,17; %
Příklad 20
Příprava Sloučeniny, dle strukturního vzorce.17; t.j. BocCbz-tetrahydropyrazin-terc,-butyl-ksrboxamidu
Postu p :
Ku reakční směs, kašovité konzistence, připravené rozmícháním 13,59 gj ( 0,059 molu), Sloučeniny 16* získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 19; ve -120,0 mlj isopropyláce tátu, bylo přidáno 20,0 mlj ( 0,12 molu); Boc^OJ a 1,0 ml diisopropylethylaminu.
Poté byla vzniklá reakční směs zahřívána nejprve za refluxu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se zhomogenizoválej a poté ještě za stejných podmínek, po dobu 13,0 hodin. Poté byla reakční směs odpařena, a chromatografována na oxidu křemičitém, za použití směsi ethylacetá : hexan; ( 50 : 50); jeko elučního činidla.
Bylo získáno 24,50 gj ( 100,0%), žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 17; ve formě látky olejovíté konzistence, která byle krystalizována ze směsi cyklohexan : isnpropylacetátj (10 : 1)T a byla získána žádané, v nadpise uvedené Sloučenina 17, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání 99,0 - 1QO,O°C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C22H31N3°5 ’’
Vypočteno ;; C 63,29; H 7,48; N 10,06; %
Nalezeno : C 63,30; H 7,40; N 9,94; % • ·
É ···· • · * · ·«« ···
- .64
Příklad 21
Přípravě Sloučeniny dle strukturního vzorce
Boc-piperazin-2-terc.-butylkerboxaniau
Použitý materiál :
Boc-Cbz-tetrahy dropy razinyterc.bSíylkarboxBmid; (Sloučenina 17)
Rhodiový katalyzátor, ( Sloučenina b)
Methanol
433,00 mg (2,52 mmolu) 20,00 mg (0,02 mmolu) 10,00 ml
Postup:
HhoUoví katalyzátor, ( Sloučenina 6), byl toku ( odplyněnému) Boc-Cbz-tetrahydropyrezin-terc. y >···*··*
·· ·· • · * · ··« ··· » · ·· ··
I karboxamidu ( Sloučenina 17),získanému v rámci předcházejícíI ho, výše popsaného Příkladu 20 ), v methanolu}.a vzniklá reskJ. . . ční směs byle hydrogenovóna při teplotě 40,0°0, a tlaku 0,29 MPa
I v Parrově hýdrOgenační aparatuře.
I Enantiomerní přebytek byl stanoven chromatografií v.nad- .
I „ kritických tekutinách} a byl zjištěn 6 5 Pní enantiomerní přebyI „ tek.
I_
I t 1H-NMR-Sl'oučeniny-..dle..vzor_ce 2Sj t.j. (S)-Cbz-Boc-piperszin' — — ,2-terc—butylkarboxamidu,' bylo ve shodě' 'siídaji' uvedeným., v,.o.d^^_ borné literatuře^.....~ .....______ *
P ř í k 1 e ά 22
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 19 tf)
Boc Pd/C N H2
NOjNH tBu Cbz 18
CONH tBu
Použitý materiál :
( S)- Cbz-Boc-piperszin-2-terc.-butylkarboxamid, t.j. Sloučenina 18 1,055 g} ( 2,52 mmolu ), ·· ·* • * · >
·· ··
Pearlmanův katelyzátor
0,157 g • ·
· ·· • · · * · • * * · · · • « fl* ··
Methanol
16,000 ml
Postup :
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním Sloučeniny 18; t.j. (S)-Cbz-Boc-piperazin-2-terc.-butylkarboxamidu, v methanoluj byl přidánPearlmanův katalyzátor-,- avznikláreskční směs by.......laJiydrogenována při teplotě 22,0°CJ a tlaku 0,28 MPa. ~
Po skončení výše popsané operace bylo pomocí chromatógra- - · ·· fie na tenké vrstvě, za použití směsi ethylacetát : hexan;
( 50 : 50 )*, jako elučního činidla, zjištěno dokončeni reakce.
Poté byl katalyzátor z reakční směs odfiltrován, a filtrát, byl odpařen. Ku zbytku bylo přidáno 5,0 ml cyklohexanu; a zby- . tek, ve formě látky olejovité konzistence, byl po zahřátí rozpuštěn.
Po ochlazení směsi se vysréžela Žádaná Sloučenina 19J která byla odfiltrována, a následně byla vysušena.
ííylo získáno 0,70 g žádané Sloučeniny 19J ve formě bíle . „ zbarvené látky, práškovitého charakteru; ( 99%).
Teplota tání : 107,0°č;
Optická otáČivost/elfa/589 = 22,0°C;( c = 0,2; methanol) 13C-NMfí (CDC13):
170,10; 154,50; 79,80; 56,70; 50,60; 46,60; 43,60; 43,40; 28,60 28,30.
Příklad 23
A. Konverze indenoxidu na cis-l-amino-2-indanol
Materiál: Molrhmotnost: Gramy nebo ml: Milimoly:
Indenoxis 132,0 1,00 ml 8,33
Acetonitril· -41-,0------* -...... -IGyOO-ml--- ......-224,-00____
Voda · - .......· ·-- ----- · ......... _ 2 , P.5. ml. ..... 119,40
Kyselina sírová konc. 98,0 0,92 ml 16,60
5N roztok hydroxidu draselného 57,0 3,00 ml 1-5,00
Dowex 50 x 4(H+) i,9 ( miliekv./ ml 15,00 ml (zvlhčená ) pryskyřice 28,50. miliekviv.
Methanol 17,0 50,00 ml 50,00
Postup:
Ku 1,0 ml indeňoxiduj ( 8,33 mmolu); rozpuštěného v 10,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 0,15 mlj ( 8,33 mmolu); vody; a vzniklá reakční směs byla vychlazena v ledem chlazené lázni na teplotu 0°C - 5,0°C.
Po skončení výše popsané operace byla ku reakční směsi přidána po kapkách koncentrovaná kyseliiia sírová, přičemž teplota této reakční směsi byla udržována nižší jak 10,0°C. Po, přidání veškeré kyseliny sírové, byla reakční směs vy temperována na teplotu 20,0 - 25,OoCJ a čirý roztok byl poté ponechán v klidu ,,zrát, po dobu 30,0 minut.
K výše připravené směsi byly přidány 2,0 ml vody; a re68 akční směs byla zahřívána po dobu 30,0 minut* Poté, když me-: thyloxazolin byl úplně konvertován na ciá-aminoindanol, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti.
Poté byly ku reakční směsi přidány 3,0 mi; ( 15,0 mmolu);
5Ň roztoku hýdroxidudraselného·;· t,-ji 90%-theorie vzhledem ku používanému qmožství kyseliny sírové. Roztok byl upraven tak, aby reagoval na lakmus kysele. V případě, že pH se zvyšuje nad hodnotu 2,0, nastává reacetylace; a výtěžek sminoinda.-/' nolu, se snižuje. Bíle zbarvená, pevná látka ( síran draselný); býlá^dďsťraněna” filtrací ,·-_______________________________________________
-------— -.-Poté bylo.-ku ..reakční „směsi přidáno za stálého míchání,
15,0 ml pryskyřice 2ovex ( ovlhčené s acetonitrilem). Míchaná pryskyřice byla ponechána ,,zrét po dobu 15 minut; a poté byl odebrán vzorek pro kapalinovou chromatografií ( dilx 50), Jakmile zmizel pík pro aminoindenol, pryskyřice byla izolována;, filtrací; a promyta s acetonitrilem; a poté ještě s methanolem·
Po skončení výše zmíněné operace byla zvlhčená pryskyřice smíchána s 50,0 ml roztoku 1N amoniaku v methanolu; 8 vzniklá kaše byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Poté byla pryskyřice izolována opět filtrací; a 1N amoniakální roztok v methanolu byl uchován pro další zpracování.Poté, po přidání další· átŽ-tSyyTN- roztoku amoniaku v methanolu, byla pryskyřice opět rpimíchána na kaši.Po odstranění pryskyřice z 1N methanolického rontoku amoniaku, byly spojené roztoky aminoindanolu v 1N methanolickém amoniakálním roztoku zahušl· těny za účelem odstranění amoniaku.
Analysou finálního methanolického roztoku byl zjištěn obsah 1,0 gj cis-l-amino-indanolu, ve výtěžku 81,0%, který byl připraven pro štěpení s kyselinou vinnou.
B. Příprava racemického indenoxidu
Postup:
Roztok, připravený rozpuštěním 122,0 ml (95%), indenu ve' 812,0 ml methanolu; a 348,0 ml, &cetonitrilu,-,by.l..zfíltrován, a získaný filtrát byl neředěn se 116,0 mi; 0,05M roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Poté byla vzniklá reakční upravena pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, ne pH 10,50, Poté bylo ku reakční směsi přidáno během 3,0 hodin,
-105,-Q-m-l-;— 35%ního-peroxidu- vodíku; „zředěného.^.a Λ3,0 . ml yody.,^ přičemž vnitřní teplota reakční směsi se udržovala na 25,0OCJa vnitřní pH se udržovalo pomocí Tlí vodného roztoku^hydroxidu — sodného ( celkem 120,0 ml) j na hodnotách 10,50*
Po uplynutí 6,0 hodin, bylo ku reakční směsi přidáno 26,0 ml, 1M vodného roztoku disiřičitanu sodného, přičěmž se pH reakční směsi udržovalo pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodného í 39,0 ml), na hodnot+ 8,30. Poté, co bylo ku reakční směsi přidáno 700,0 ml vody*, byla směs extrahována, nejprve s 500.0 mlt a poté se 300,0 ml, dichlormethanu.
Spojené organické extrakty, které obsahovaly 117,θ g inden oxidu, byly poté Zahuštěny na objem 600 ml.
C. Příprava (1S,2R)-indenoxidu
Sloučenina, t.j. (1S,2R)-indenoxid, se připraví dle postupu, popsaném v odborném časopise J.Organic.Chemistry, 43, 4540, / 1978/, autor D.J.OÍionnell, se sp.; kde je uveden i odkaz na tento postup.
D. Příprava cis-1-amino-2-indanolu
Postup:
Indenoxid, ( 117,0 g)., naředěný na celkový objem 600,0 ml dichlormethanu; a připravený v rámci předcházející, výše popsané operace, označené B); byl neředěn sé.'6*00,0 ml anetonitrilu, a vzniklá směs byla ochlazena na teplotu minus 20,0°C.
K této reakční.směsi bylo poté přidáno 114,0 ml kyseliny methansulfonové, a takto upravená reakční směs byla vytemperována. na Jieplotu 25,O°C, a poté byla ponechána v klidu ,,zrát po dobu 2,0 hodin.Poté bylo ku~směsi “přidáno “600^ O-m-l-vody·,----------a reakční-směs -byla,.zahřívána, na. teplotu 45,O°C, po dobu 5,0 hodin. '
Po oddělení organické fáze byla vodná fáze dále zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin, při koncentraci cca 200 g/litr. Tato směs byla upravena pomocí 50%ního vodného roztoku hydroxidu sodného, ha pH 12,50; a po ochlazení na teplotu 5,0°C, byla zfiltrována; a za vakua vysušena*
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený cis-1-amino-2-indanol.
E. Příprava 1S-amino-2R-indanolu
Postup:
Roztok, připravený rozpuštěním 250,0 gj ( 0,185 molu); 85#ní enentiomerní přebytek); (1S,2H)-indenoxidu;.ve 300,0 ml chlorbenzenu'^/í .200 ml heptanůj byl přidán pomalu, při teplotě nižší než minus 10,O°C, ku směsi, připravené smícháním 250,0 ml kyseliny methansulfonové; $'0,375-molu); se 1.250 ml, acetonitrilu.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytemperována ne teplotu 22,0°C, a poté byla ponechána v klidu ,,zrát, po dobu 1,0 hodiny. Poté byla ku reakční směsi přidá·· na voda, a reakční směs byla zahuštěna destilací tak, až byla docílena vnitřní teplota 100,0°C. Při této teplotě byla smě3 zahřívána po dobu 2,0 až 3,0 hodin, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.
Následně bylo ku směsi přidáno 1,000 ml chlorbenzenu; a poté, co reakční směs byla rozmíchána, byla organická vrstva oddělena. Zbývající vodná fáze, obsahující 165,0 gj ( 60%); 85%ní enantiomerní přebytek, 1S-smino,2S-indanolu, byla upravena. s 50%ním vodným roztokem hydroxidu sodného, na hodnotu pH 12,50; a žádaný produkt byl izolován filtrací*, a poté-byl -za—. vakua,'při teplotě 40,0°C., vysušen.
Bylo získáno 160,0 g, žádaného, v nadpise uvedeného ÍSamino,2R-indanolu; ( 85%ní enantiomerní přebytek ).
F. Příprava 1S-smino,2R-indanolu
Postup:
Roztok, připravený rozpuštěním 250,0 gj ( 0,185 moluj 85%ní enantiomerní přebytek), (1S,2R)-indenoxidu; ve 300,0 ml chlorbenzenu; a 1.200 ml heptanů, byl přidán pomalu, při teplo tě nižší než minus 1Q,Q°C, ku směsi, připravené smícháním 184,0 ml, dýmavé kyseliny sírové; ( 21% oxidu siřičitého); se 1.250 ml acetonitrilu.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytemoerovéna na teplotu 22,0°C, a poté byla ponechána v klidu ,,zrát, po dobu 1,0 hodiny.Poté byla ku reakční směsi přidána voda, a reakční směs byla zahuštěna destilaci tak,až byla docílena vnitřní teplota 100,0°C. Při této teplotě byla směs zahřívána po dobu 2,0 až 3,0 hodin, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.
Následně bylo ku směsi přidáno 1.000 ml chlorbenzenu; a *9fl flflfl poté, co byla reakční směs rozmíchána, byla organická vrstva oddělena. Zbývající vodná fáze, obsahující 205,0 gj-( 74%
85%ní énantiomerní přebytek )*, 1S-amino,2R-indanolu, byla upravena s 50%ním vodným roztokem hydroxidu sodného, na hodnotu pH 12,507 a organická fáze byla oddělena.
Zbývající vodná fáze byla extrahována s dalším acetonitrilem. Spojené acetonitrilové extrakty byly za vakua zahuštěny; a bylo získáno 205,0 gj ( 85%ní enantiomerní přebytek); 1Semino,2R-xndanolu.
Alternativně byla zbývající vodná fáze, .obsahující 205,Og ( 74%; 85%ní enantiomerní přebytek); 1S-amino,2R-indanolu , zře děna se^stejným objemem butanolu; a pH této směsi bylo upraveno pomocí 50%ního vodného roztoku hydroxidu sodného,, na hodnotu 12,5O; a poté byla organická fáze oddělena; a následně byla promyta s chlorbeníenem.
Po přidání kyseliny L-vinné, byla vodě odstraněna destilací tak, že vykrystalizovala sůl kyseliny vinné amino-indenolu.
G. Použití benzonitrilu
P o s tup :
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g indenoxidu; v 50,0 ml benzonitrilu, při teplotě 25,0°C, bylo přidáno 2,25 mlj kyseliny sírové; ( 98%ní).
Poté byla vzniklá reakční směs neředěna s 50,0 mi;. 5M vodného roztoku hydroxidu sodného; a následně byla extrahována s dichlormethanem.
Po zahuštění organických extraktů za vakua, bylo získáno 5,03 g oxazolinu.
H, Štěpení cis-1-8mino-2-indanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 gj cis-1-amino 2-indanoluJ byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 110,0 g; kyseliny L-vinné; v 1.500 ml methanolu.
Vzniklá reakční směs byla po zahřátí na teplotu 6Q,0°CJ ochlazena na teplotu 20,0°CJ poté byla zfiltrována, e za vakua byle vysušena.
Bylo získáno 88,0 g, sole kys,L-vinné 1S-amino,2R-indanolu, ve formě methanolického soldátu.
1·- Příprava 1S-amino, 2R-indanolu fflethanolický solvát sole kys.L-vinné 1S?amino,2R-indanoluj (88,0 g); byl rozpuštěn ve 180,0 ml vodyj a vzniklý roztok byl zahřát na teplotu 55,0 - 6Q,Q°C. Poté byl zmíněný roztok vyčeřen filtrací, a pH bylo upraveno pomocí 50%ního vodného roz toku hydroxidu sodného, na hodnotu 12,50.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs ochlazena během 2,0 hodin, na teplotu 0°C, až 5,0°C; a poté byla ponechána v klidu ,,zrátw, při této teplotě po dobu 1,0 hodiny. Následně byla směs zfiltrována; promyta s vychlazenou vodou*, a poté byla při teplotě 40,0°C za vakua vysušena.
Bylo získáno 37,0 g, v nadpise uvedeného, žádaného IS-amino,^R-indanoluJ ( 99%ní čistotaJ 100%ní enantipmerní přebytek).
J. Konverze 1,2-indanolu, na cis-1-amino-2-indanol
Reakční schéma uvedeno na další straně.
*4 » 4 9 a
4» «9 • 4 4 44 9
4 4 •4 ··» »1 9· • 4 9 4 • «4 4
4·4 44«
9
9 V 4
nh2
V0H
Použitý materiál : Mol.hmotnost: Gramy nebo ml : Milimoly:
1 .2-indan.diol 150,00 300,00rmg ^90
Acetonitril 41 ,00 2,50 ml 47,3°
Voda 18,00 0,04 ml 2,00
Kys.sírová 98,00 0,22 ml 4,00
5N roztok hydroxidu sodného 57,00 1,60 ml 8,00
Dowex-50 x 4(H ) 10,00 ml -
Methanol (AIÍ NH^) • 30,00 ml
Postup:
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 300,0 mg indandiolu; ve 3 0 ml acetonitrilu, obsahujícího 0,04 »1 vody,, bylo pil no, při teplotě O,0°C - 1O,OoC; 0,22 »1 koncentrované kyseliny sírové.
Po skončení výše zmíněné operace, byla ledem chlazené lázeň odstavena; a reakční směs byla vytemperována ;na teplotu místnosti. Po uplynutí 30,0 minut, kdy byla reakční směs ponechána, v klidu , ,,zrát, aby sejzyčeřila, byl odebrán vzorek pro hpdnocení iontovou chromatografií (dilx 500). Poté, když už byl všechen glykol spotřebován, byla reakční směs dále míchána a vodou, a nálsdně byla zahřáta na parní lázni.za refluxu pod zpětným chladičem, za účelem hydrolýzy oxazolinu.
_____„__Pot*^^yljo_aiielyaou, za použití iontové chromatografie zjištěno dokončení hydrlýzy, bylo ku reakční směsi přidáno 60,Ó mlj.
-~5N roztoku hydroxidu draselného,—za účelem-.ne.utralizac,e<kyseli-.. ny sírové. Vzniklý síran draselný byl ze směsi odfiltrován.
U filtrátu, anal.ysovanému na obsah cis-aminoindanolu, byl . zjištěn, obsah 196,0 mg zmíněné sloučeniny; z.j.66% theorie*, a tedy 75$ po korekci na nezreagovaný výchozí materiál.
Reakční směs byla poté zpracována přes 10,0 ml pryskyřice Dowex 50 x 5(H+)J zadržený obsah sloupce byl kontrolován na přítomnost aminoindanoluj a bylo zjištěno, že všechen tento materiál byl adsorbován. Po promytí pryskyřice s methanolem, byl zmíněný produkt eluován s 1M roztokem vysušeného amoniaku.
Amoniakální methanol byl zahuštěn za účelem odstranění amoniaku; a finální roztok aminoindanolu, vhodný pro Štěpení, byl analysován.
Byl zjištěn obsah 175,0 mg; nebo 59% theorie, nebyla-li pře vedena korekce na nezreagovaný glykol.
K. Příprava indanalových reaktantů
Sloučeniny (+)-trans-2-brom-1-indanolu, byly připraveny analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J.Am.Chem. Soc.; 62J 3473, /1940/; autor.S.M.Sutter se sp.; a v časopise * ·
J.C.S.Chem.Commun,,591J (1966); autor D.R.Delton se sp.
Sloučeniny; (+)-trans-2-brom-1-indanolj a cis-; a trans-J
1,2-indandioly, byly připraveny analogickým postupy, popsanými v odborném časopise J.Org.Chem. ,43, 454OJ ( 1978); autor M.
Imuta, se sp.
L. Příprava cis-1-amino-2-indanolu a trans-2-brom-l-indaňolu. __
Postup:
Ku směsi, připravené smícháním 10,0 g* ( 46,90 mmolu), trans-2-brom-l-indanolu; se 100.,0 ml acetonitrilu; ( obsahujícího 0,80 ml vody); a vychlazené na teplotu minus 5,0°C, bylo přidáno 5,20 ml koncentrované kyseliny, sírové.
Vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu ,,zrát po dobu 1,0 hodinyj a poté bylo pomocí 5M vodného roztoku hydroxidu draselného, upraveno pH na hodnotu 11,0. Poté byla reakční směs zfiltrována za účelem odstranění síranu draselného; a vodný acetonitrilový filtrát byl upraven pomocí kyseliny sírové na pH nižší než 2,0.
, Po skončenío.výše zmíněné operace, byl zmíněný filtrát vyhřát na teplotu 80,0 - 100,0°C, přičemž byl acetonitril odstraněn destilací, a byl získán vodný roztok cis-1-amino-rindanolu, který byl zahuštěn na objem 20,0 mi; a poté byl upraven pomocí hydroxidu draselného na pH 12,50.
Produkt, který vykrystalizoval, byl odfiltrován; a za vakua byl vysušen.
Bylo získáno 4,25 g žádaného, v nadpise uvedeného cis-1amino-2-indanolu.
*4 ·· • · 4 9 ·« 49 94 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4φ4 44« • 4 4 •444 49 «4
M, Příprava cis—1S-amino-2R-indanolu z cis-(1S,2R)-indandiolu
Postup:
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 gj cis-(1S,2R)indandioluj v 10,0 ml acetonitrilu; a ochlazenému na teplotu O°CJ byl přidán 1,0 ml koncentrované kyseliny sírové; s.vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu ,,rzrát”, při temperování na._teiplotu 20,Q°C, po dobu 40,0 minut.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo ku reakční směsi*77 přidáno 0y80- ml- vody;- a-reakční .směs. byla „zahřáté pod. zpětným^ chladičem ku refluxu. Poté bylo ku směsi přidáno 1,60 mlj 5M roztoku hydroxidu draselného, za účelem úpravy pH na hodnotu vyšší než 11,OJ a výsledná pevná látka ( síran draselný), byla odfiltrována.
Zbývající vodný filtrát obsahoval 0,79 gj cis-1S-amino-2Rindanolu; t.j. výtěžek 66,0%,
N. Příprava cis-1-amino-2-indanolu z trans-1,2-indandiolu
Postup :
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 gjtrans-1,2-indandioluj ve 25,0 ml acetonitrilu; a vychlazenému na teplotu O°C, bylo přidáno 1,10 ml koncentrované kyseliny sírové.
Vzniklá reakční směs byla postupně vytemperována na teplotu 20,0°CJ a poté byla ponechána v klidu ,,zrát po dobu 3,0 hodin. Po přidání 2,0 ml vody, byla směs zahřáta pod zpětným chladičem ku refluxu, a poté bylo pomocí koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného upraveno pH směsi na hodnotu 12/
Výsledná pevná látka byla odstraněna filtrací, a zbývající vodný acetonitrilový roztok obsahoval 1,02 g v nadpise uvedeném
9 · ·
9 9*9
9· žádaného cis-1 -amino-2-indanolu, t.j. výtěžek 63,0%.
0. Příprava cis-1-amino-2-indanolu z cis-1,2-indančiolu
Postup:
Ku roztoku, připravenému rozpuštěními ,0”g;'iis^l72'-iirďBlP^ di-olu, ve-20,0 .ml. .acetonitrilu,......a. vy chlazenému.;na teplotu minus
40,0°C,. bylo přidáno 0,80 ml, dýmevé kyseliny sírovéj (obsah oxidu siřičitého = 21,0%),
Vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu ,řzrát” po; dobu 1,0 hodiny, zs postupeného temperování na teplotu 0uC, Po přidání vody byla směs zahřívána po dobu 1,0 hodiny na teplotu SQ,Q°C·, a byl získán vodný roztok,, v nadpise, uvedeného, žádaného cis-1-amino-2-indanolu.
Příklad 24
Příprava acetonidu sloučeniny dle strukturního vzorce 22
Reakční schéma přípravy.v nadpise uvedené sloučeniny 22 je uvedeno na další straně.
• φ
- 79 *· ··
[321.42]
Použitý materiál :
» ·· (-)-cis-aminoindan-2~oi; t.j, 900 0 ε 6 ^wnln Sloučenina 20; ( 99,7% hmotnostní ' S molu poměry/,99,9% ploch©; \ 99,5%ní enantiomerní přebytek
Uhličitan sodný, monohydrát 760,0 g 6,13 molu
Diethoxymethan 56,3 litru -
3-fenylpropionylchlorid 1,05 icg 6,23 molu
Kyselina methansulfonová 18,60 g 0,19 molu
2-methoxypropen 1,28 1 13,30 molu
( 95% dle plynové ohromatografie)
5%ní vodný roztok hydrogenuhličita. 10,80 1
nu sodného
Voda 26.20 1
·· *4
» 4 • * 4 4
4 β
4444
Postup:
Beakčni směs, kašovité konzistence, připravená rozmícháním 900,0 g Sloučeniny dle vzorce 20;_t.j. (-)-cis-l-aminoindan2-oluJ ( 6,02 molu); ve 40,0 litrech diethoxymethanuj a vodného roztoku uhličitanu sodného.monohydrátuj připraveného rozpuštěním 760,0 g; ( 6,13 molu), uhličitanu sodného.monohydrátu, v 6,40 litrech vodyj byla předložena do reaktoru o obsahu 100,0
J___litrů, opatřeného se 4 přívody; a vybavenému kontrolním thermočlénkemj mechanickým mícha dleni; a adaptérem pro přívod dusíku,.,...
< -probublávacím-zařízením, byla , vyhřátá na. teplotu 46,0 .-. 47,.0c. . , a poté byla ponechána v klidu ,,zrét” po dobu 15 minut.
Výše popsaná operace, kdy byla reakční směs ponechána v'kli du ,„zrát” ještě 15,0 minut při teplotě 46,0 - 47,0°C, byla provedena za účelem dokonalého rozpuštění všech pevných složek.
Hodnoty pH vodné fáze byly 11,50. Poté bylo ku reakční směsi; během 2,0 hodin; v tepelném rozmezí 47,0°C až 59,O°( přidáno 1,05 kg ( 6,23 molu); čistého 3-fenylpropionylchloridu;
( Sloučenina 23 )J při čemž vnitřní teplota reakční směsi se při této operaci zvýšila ze 47,O°C na 59,Q°C. Při přidávání 3-fenylpropionalchloridu, vykrystalizoval z reakční směsi hydroxyamid Sloučeniny 21·
Poté, co bylo přidávání chloridu kyseliny dokončeno, byla reakční směs ponechána při teplotě 59,O°C v klidu ,,zrát po do-< bu 0,50 hodiny. Následně byla směs vyhřátá na teplotu 72,0°C, aby bylo zajištěno rozpuštění pevných složek. Teplota reakční směsi byla zvýšena na 72,0°C proto, aby se hydroxyamid rozpustil, a aby byl získán homogenní vzorek pro analysu pomocí vysokovýkonné kapalinové chromátografie; a aby se jednotlivé fáze reakce zjednodušily.
Průběh reakce byl sledován pomocí analysy vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií:
Směs 60 : 40J acetonitril : 5,0 mM roztok dihydrogenfosforečňanu draselného; a hydrogenfosforečňanu draselného ( každého ).
I
Přibližné retenční časy :
Retenční čas (minuty): Identita :
4,1 ... ...... Hydroxamid Sloučeniny 21
6,3 ci s-aminoindanol (Sloučenina 20)
12,5 esteramid ___ ( vedlejí produkt )
Poté, co bylo dokončeno přidávání chloridu kyseliny, e proběhlo ,,zrání reakční směsi při teplotě 72,0°C po dobu 0,50 hodiny, byly ahalysou reakční směsi vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií, zjištěny následující hodnoty :
0,6% plocha - Sloučenina 20
0,2% plocha = esteramid( vedlejí produkt)
98,7% plocha - hydroxyamid Sloučeniny 21
Hydroxyamid Sloučeniny 21 nebyl při izolaci acetonidu Sloučeniny 22, dostatečně účinně odstraněn.
Vodná fáze byla oddálena, a organická fáze byle 2 x promyta se 4,50 litry vody. Promytá organické fáze byla zahuštěna, a vysušena aseotropickou destilací zspstmosferického tlaku.Počáteční objem, cca 40,0 litrů, byl zahuštěn na 27,0 litrů. Do destilační aparatury bylo předloženo celkem 16,0 litrů čerstvého di^x^Siíhanu; a objem celé várky byl zahuštěn při teplotě 88,0 - 89,0°C'„ na objem 40,0 litrů.
S diet&oxymethanem vysušená reakční kaše hydroxaamidu Sloučeniny 21, byla při teplotě 30,0°C, nejprve smíchána s 1,28 litry 2-methoxypropenu; a následně s 18,60 g kyseliny meths sulfonové.
Přidání kyseliny methansulfonové za absence 2-methoxypropenu mělo za následek tvorbu aminoesteru.
Sěhem alkalického zpracování ku konci tvorby acetonidu, byly nečistoty-konvertovány zpět na hydroxyamid Sloučeniny 21.
U odebraného vzorku ( 1,0 ml), zředěného s .1,0 ml vody, bylo zjištěno pH 2,8 až 3,0,
Výsledná reakční směs byla ponechána v klidu , ,:zrátM při teplotě 39,0 až 40,0°C; po dobu 3,0 hodin.
Tvorba acetonidu byla sledována pomocí vysokovýkonné kapalinové chromátógřafiě, za ste jných podmínek, pópšaňých už výše v rámci tohoto Příkladu.
Přibližné retenční č<s' a y :
Retenční čas ( minuty): Identita :
4,10 Hydroxyamid Sloučeniny 21
6,90 Me thylenketálová nečistota
9,00 Acetonid Sloučeniny 21
12,50 Esteramid ( vedlejší produkt
Reakční směs byla ponechána v klidu ,,zrátM při teplotě 38,0 - 40,0°C, až procentická plocha Sloučeniny 21 byla <. 0,4%.
dýpický profil procentické plochy vysokovýkonné kapalinové chromatografie je následující :
- 83 4· ·· • 4 · · » 4 • 4b a • · « ·» ··«· *· • «I 4 » · · ··· 444 • 4 *· 44
0,4% plochy = hydroxyamid Sloučeniny 21
96,9% plochy = ecetonid Sloučeniny 22 &
0„2% plochy = vedlejí produkt esteramidu 1,1% plochy = methylenketalové nečistoty
Reakční směs byla poté ochlazena na teplotu 24,O°C‘, a poté byla smíchána a 10,80 litryj 5%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.. Po oddělení organické a vodné fá2e, byla organické vrstva 2 x promyta s 10,80 litry vody.
Hodnota píT'promývací'vody bgla· 7,60.
V případě, že pH reakční směsi je příliš nízké, mohla by se acetonidová skupina hydroly2ovat zpět na hydroxyamid Sloučeniny 2
Promytá organická fáze ( 34,20 litru), byla zahuštěna destilací za atmosferického tlaku, při teplotě 78,0 - 80,0°C, na konečný objem 3,50 litru.
Koncentrace acetonidu byla přibližně 525,0 g na litr tak, aby se minimalizovaly ztráty při izolaci.
Horký roztok Sloučeniny 22 byl vytemperován na teplotu 57,0° a po naočkování se Sloučeninou 22, byl dále ochlazen na teplotu 0°C*, a poté byl ponechán v klidu ,,zrátM po dobu 0,50 hodiny.
Krystalizace v celé várce roztoku nastala v tepelném rozmezí mezi 53,O°C až 55,O°C. Produkt byl izolován filtrací, 8 ještě mokrý filtrační koláč byl promyt se 300,0 ml vychlazeného (0°C) d i e t h oxy me t ha nu.
Promytý filtrační koláč byl vysušen ze vakua 3,456 KPa‘, při teplotě 30,0°C.
Éylo získáno 1,74 kg acetonidu Sloučeniny 22J ( 90%j^?99,5% plochy, dle hodnocení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
*4 4 • «4« • 4
Příklad 25
Příprava acetonidu Sloučeniny 22 ze aole kys.vinné Sloučeniny 20
Použitý materiál:
Methanolický solvát tartarátu (-)-cis«aminoindan-2-olu} ( 44,0%( hmotnostní poměry)} volné base Sloučeniny 22 100,00 g 297φ® mmolu
Uhličitan sodný.monohyórát 63,76 g 514,0 mmolu
Diethoxymethan 2,83 1 -
3-fenylpropionylchlorid ( Sloučenina 23)} 52,70 g 312,0 mmolu
Kyselina methansulfonová 0,95 g 9,86 mmolu
2-methoxypropen ( 955&ní dle stanovení plynovou ( chromátogreóií 3,00 ml 658,0 mmolu
5%ní vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného 520,00 ml -
Voda 1,32 1 -
Postup:
Reakční směs, kašovité konzistence, byla připravena rozmícháním methanol.solttátu tartarátu (-)-cis-l-aminoinden-oluJ { 100,0 g} 44,30 g volné base} 297,0 mmolu)} ve 2,0 litrech diethoxymethanu} s roztokem, připraveným rozpuštěním 63,80 g} ( 514,0 mmolu)} uhličitanu sodného, monohydrátu; ve 316,0 ml vody} v reaktoru, o obsahu 5,0 litrů; opatřeném 4 přívody} a
4* « » · 4 4*
4 * • 4 4
V · 44 4 * 4 vybaveném the rmo článkem; mechanickým míchadlemj a adaptérem pro přívod dusíku; a probublávacím zařízením, byla vyhřátá na teplotu 5O,O°C.
Nahříváním reakční-směsi na teplotu až 60,.0°C ..se všechny pevné složky nerozpustí.
Poté bylo -ku reakční směsi přidáno 52,70 g; ( 312,0 mmolu) čistého 3-fenylpropionylchloridu tak, aby přidávání probíhalo v průběhu 3'0,O minut, při teplotě 50,0°C. Poté se reakční -směs ponechala ještě v klidu ,jzrát po dobu 15 minut, při teplotě 50,0°C.
.......—··--·····......- ............. ..... ........... kapalinovou
Průběh reakce byl sledován analysou s vysokovýkonnou^cliromatografií, za použitímsměsi 60 :'40; .acetonitril : 5mM roztok dihydrogenfosforečňanu draselného a.hydrogenfosforečňanu draselného ( každý); a průtoku 1,0 ml/min.
Přibližné retenční časy:
Retenční čas( minuty): Identita :
4,1 Hydroxyamid Sloučeniny 21
6,3 cis-aminoindanol Sloučnina 20
12,50 esteramid; ( vedlejší produkt)
Po dokončení přidávání 3-fenylpropionylchloridu; a po uplynutí 15 minut, kdy byla reakční směs ponechána v klidu ,,zrátH, při teplotě 50,0°C, bylo pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie zjištěno u reakční směsi/ve formě kaše; 0,lí plochy hydroxyamidu Sloučeniny 21.
V této fázi byla reakční směs zahřáta ha teplotu 75,O°C.
Za účelem rozpuštění hydroxyamidu Sloučeniny 21 v diethoxymetha* . *1' * • · *· ·« ·· • ·! · ·' « · · · * *;·· * · · · · * * ·' · ··· · ♦ · • ·' - · · » ·» «··· «« ·« nu; a usnadnění oddělení organické a vodné fáze, byla teplota reakční směsi zvýšena až na 75,0°C.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze 2 x.prowyta s 25.0,0 ml vodyj ftstriumtartarát byl odstraněn ve vodné fázi. Prvý vodný extrakt vykazoval pH 8,9θ; a pH dalších 2 promývacích vod, byly 9,1J resp. 8,10.
.< Promytá organická fáze byla zahuštěna, a následně byla vy. sušena destilací za atmosferického tlaku. Byl jímán přibližně
1,0 litr destilátu. Poté bylo do baňky destilační aparatury . přidáno 750,0 mlj Čerstvého diethoxymethanu; a destilace pokra-.,.., ......- - čovala-, až -bylo shromážděno 350,0 ml-des-tilátu.......
Hodnoty obsahu cvody,. stanovené metodou dle Karl Fischera,byla mg/litr.
Vysušený roztok diethoxymethanu, byl poté ochlazen ne teplo tu 30,0°C‘, a následně byl smíchán se 63,0 mi;; 2-methoxypropěnu, a poté ještě s 0,95 g kyseliny methansulfonové.
Stanoveni/pH, 1,0 ml odebraného vzorku, nsředěného s 1,0 ml vody, byla zjištěna hodnota 3,20.
Reakční směs byla poté ponechána v klidu ,,zrátn při teple tě 35»0 - 42,0°C, po dobu 2,0 hodin. Tvorba acetónidu byl^sledována pomocívysokovýkonné kapalinové chromatografie, za stejných podmínek, popsaných už výše v rámci tohoto Příkladu.
Přibližné retenční časy jsou stejné, jako jejich hodnoty, uvedené už výše.
ŘSakční směs byla ponechána v klidu ,,zrát při teplotě 38,0 - 40,0°C, až % plocha Sloučeniny 21», byla 0,70.
Typický profil procentické plochy vysokovýkonné kapalinové chromatografie,, je následující :
0,4% plochy hydroxyamidu
96,9% plochy acetonidu Sloučeniny 22
0,2% plochy vedlejšího produktu esteramidu
1,1% plochy methylenketálové nečistoty .....Reakční směs byle ochlazena na teplotu 20,0°CJ zfiltrovéna za účelem odstranění zákalu; a poté byla smíchána se 520,0, ml* 5%ního vodného roztoku hydrogenuhličitenu spdného. Po oddělení organické a vodné fáze; byla organická vrstva promyta . „ š ' 500,0' ml* vody/ přičemž pH~ promývací- vody bylo 7,40.-,. ... v
Promytá organická fáze ( cca 2,0 litry), byla zahuštěna destilací za atmosferického tlaku, při teplotě 78,0°C až 80,0°C, na konečný objem 1,0 litru.
Koncentrace acetonidu byla při izolaci udržována na cca /
525. g/litr, za účelem minimalizace ztrát pří izolaci,Poté byl horký roztok Sloučeniny 22; v diethoxymethanu, vytemperován na teplotu 50,0 - 52,O°C, a po naočkování ae 100,0 mg produktu; a dalším ochlazení na teplotu 5,0°C, byl ponechán v klidu ,,zrát po dobu 20 minut,.
Krystalizace v celé várce zmíněného roztoku nastala při teplotě 50,0°C.
Žádaný produkt byl izolován filtrací, a ještě mokrý filtrač ní koláč byl 2 x promyt se 40,0 ml vychlazeného (O°C)j diethoxymethanu. Promytý filtrační koláč byl vysušen za vakua 3,456 KPaJ a při teplotě 30,0°c» $ýlo získáno 83,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného aceton: du Sloučeniny 22J ve výtěžku 87,9% ( > 99,0% plochy dle hodnocení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ).
Příklad 26 •9 4· *9 4 • 4 • 4 9 • 4 44 · · « • 4 «4 · 4 4 · 4 4 »44 444 ·
44
*· «44»
Příprava acetonidu Sloučeniny 22 ( rozpouštědlo isopropylacetát)
Použi-tý- ma t eri ál
(-)-cisiíaminoindan-2-ol (Sloučenina 20; 95%ni, (hmotnostní poměry) 80,0 g ' 535,00 mmolů
Isopropylacetát 1,2 1 -
Voda 560,0 ml
5N roztok hydroxidu sodného 116,0 ml 580,00 mmolů”
3-Fenylpropionylchlorid ( Sloučenina 23) 90,8 g 539,00 mmolů
Kyselina methansulfonová 1,1 1 17,00 mmolů
2-Me thoxypropen (95% dle stanovení plynovou) ( chromatografií 119,0 ml 1,24 molu
5%ní vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného 950,0 ml -
Voda 400,0 ml -
Me thylcyklohexan 2,25 1
Postup:
Směs, připravená smícháním 80,0 gj ( 535,0 mmolů(-)cis-1-aminoindan-2-olu ( Sloučenina 20); ve 1,20 litru isopropylacetátj a 560,0 ml vody, byle reagována se S0,80 gj ( 539,0 mmolů); Sloučeniny 23ý. přičemž pH reakční směsi bylo udržováno, při teplotě 70,0 - 72,O°C, pomocí 116,0 mlj (580,0 mmolů); 5N roztoku hydroxidu sodného,., na hodnotách 8,0 - 10,50.
Průběh reakce byl sledován pomocí vysokovýkonné kapalinové • · · · ·»«* . * · ♦ · * • * · · t 9 • · · * · *··· ·**· ·· ··«« ·· ·· • · · 9 • · · « ··· ··· • 9 ·» ♦· chromatografie ; za použití směsi 60 : 40J acetonitril : 5,0mM roztok dihydrogenfosforečňanu draselného; a hydrogenfosforečňanu draselného ( každý).
Přibližné retenční časy :
Retenční čas ( minuty):
Identita :
4,1
Hydroxyamid Sloučeniny 21 cis-aminóihd ano! Sloučenina 20
12,5 esteramid ( vedlejší produk
V konečné fázi reakce, byly organická a vodná fáze odděleny; a organická fáze byla promyta při teplotě 72,0 - 73,O°C,se 400,0 ml vody.
Hpdnoty pH vodné fáze; a promývací vody, byly 8,1 OJ resp. 7,80. Vlhká isopropylacetátové fáze byla vysušena destilací za atmosferického tlaku. Celkem 3,0 litry isopropylacetátové fáze byly použity pro snížení obsahu vody, stanoveného metodou dle Karl Fischera; na^ 100,0 mg/litr. Konečný objet^byl cca 1,60 litru.
VýalÚáÉá reakční směs, kašovité konzistence, hyúroxyamidu Sloučeniny 21; s isopropylácetátem, byla reagována nejprve se 119,0 telj ( 1,24 molu), 2-methoxypropenu; a poté s 1,10 mi;
( 2,20 molu%); kyseliny methansulfonové, při teplotě 35,0 38,0°c; po dobu 4,50 hodiny.
Tvorba acetonidu byla sledovaná pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, za použití stejných podmínek, popsaných už výše.
Reakční směs byla ponechána v klidu ,,zrátM při teplotě • Φ φφ • φ φ · φ φφφ φφφ φφφ • φ' φ φ · φ • φ · · * « • φ • φ o
• φ · φ φ φ * φ * φ · « * φ φ« ΦΦ··
38,0 - 40,0θυ, až byly docíleny u Sloučeniny 21, hodnoty -<JO,4% plocny. Poté 'byla reakční směs zfiltrovana za účelem odstranění zakalené sraženiny’, a filtrát byl ochlazen během 15 minut,
........přidáním.. 950,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta se 400,0 ml vody. Roztok hydrogenuhličitanu sodného byl ochlazen na teplotu 0°C, až 5,0°C. Hodnoty pH vodné fáze·, a vod* něho promývacího roztoku,, byly 7,50; respektive 7,90.
Poté byla provedena destilace za atmosferického tlaku, při·> čemž byla provedena výměna isopropylácetátu za methylcyklohexan.
-------------- Počáteční objem před destilací, z& atmosferického „tlaku byl 1,65 litru·
Bylo přidáno celkem 1,50 litru methylcyklohexanu tak, aby došlo k úplné výměně rozpouštědel, t.j.methylcyklohexanu za, isopropy láce tát. Teplota celé várky byla ku konci výměhy rozpouštědel 101,0°C; a konečný objem várky byl ca 900,0 ml. Poté byla celá várka zahřáté na teplotu 65,0 - 70,0°C tak, aoy došlo ku úplnému rozpuštění pevných složek, a poté po ochlazenína teplotu 55,O°C, byla naočkována s produktem; a ochlazena nateplotu 0c
Poté se reakční směs nechala?v klidu ,„zrát při teplotě 0°C; po dobu 15 minut, a Žádaný produkt byl následně izolován filtrací; a promyt s vychlazeným methyIcyklohexanem,(200,0 mil; Promytý filtrační koláč byl vy suše nz za vakua 3,456 KPa; při teplotě 30,0°C.
gylo získáno 151,0 g v nadpise uvedeného, žádaného acětoni· 4 du Sloučeniny 22; ve výtěžku 87,5% ( > 99,5% plochy; dle hodno* cení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií )
Příklad 27
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 23 *1 4 ' ··. 4« • « • ·. Κ •4 ·' • · · ·· ····,
44
J44» * · 4 » ··· »·4 ·
• · ·4
Použitý materiál :
Ácetonid Sloučeniny 22 ( 99,1%,(hmotn.poměry) /321,42/ 200,0 g 0,617 m<
Allylbromid /120,98/ 77,6 g 53,6 ml 0,642 m
Lithiumhexsmethyldisílazid(FMC-9404) /1,32 M v THF x) 518,0 ml 0,648 m
Kyselina citrónová /192,1/ 35,73g 0,186 m
Tetrahydrofuran sušený moleku.sítem (THF)X ** 1,43 1
Voda - 1,05 1 -
0,3M roztok kys,sírové - 1 ,TS 1 -
6%ní roztok hydrogenuhliči- - 1,18 1 tanu godnéh
Isopropylaoetót
x) = tetrahydrofuran * · ·· « ♦ * · ♦ • ·
9* ww
V · 9 · • * 9 • ·ι · ♦ • · 9
9999 *W w ♦ * · 9 « · 9 9 ··· 999 ♦ * «φ
Postup:
Za stálého míchání byl připraven roztok,, rozpuštěním 200,0. g j. 0,622 molu); krystalického acetonidu Sloučeniny 22;
( 99,1% hmotnostní poměry); ve í,25 littrech tetrahydrofuranu, .....
vysušeného molekul.sítem ( obsah vody stanoven metodou dle Karl Fischera = 11,0 mg/litr)J v atmosféře dusíku; a při teplotě 25,0 0°c;,Výsledné hodnoty stanovení vody metodou dle Karl Fischera byly 40,0 mg/litr.
Za účelem odplynění roztoku; a eliminaci rozpuštěného kyslíku, byl 'výše zmíněný roztok..probublán^3 x ze vakua dusíkem,
Ku zmíněnému tetrahydrofuranovému roztoku byl přidán allylbromid ( obsah vody stanovený metodou dle Karl Fischera = 75,Omg, litr.}. Typické kompletní konverze ( 99,5% ), byla docílena s použitím roztoku lithiumhexamethyldisilazidu, (FM-9404)J(obsah vody, stanovený metodou dle Karl Fischera = 200,0 mg/litr), za 10%ního přebytku base při této operaci.
Ku reakční směsi, t.j. roztoku ellybromidu Sloučeniny 22j ochlazenému na teplotu minus 20,0°c, byl přidán tetrahydrofuranový roztok (1,32 M), lithiumhexamethyldisilazidu takovou rychlostí,· aby se teplota reakční směsi'udržovala na teplotě minus 20,0°C.Přidávání lithiumhexamethyldisilazidu trvalo po dobu 30,0 minut.
Reakční směs byla poté ponechána v klidu, při teplotě minus 15,0 až 20,0°C ,rzrát”; a reakce byla ukončena, když konverze proběhla na^ 99,0%.
Analysa průběhu reakce byla provedena pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
PČibliŽné retenční časy :
-93- ·· »* » • ·. · · · · · · * ... . • · ·· · · · * * ····.... *· ....
Hydroxascetonidóvý vedlejší produkt 5,3 minuty
Ethylbenze 5,6 minuty
Acetonid Sloučeniny 22. 6,6 minuty
Allylacetonid Sloučeniny 23 11,8 minuty
Epi-Sloučenina 23 11,3 minuty
Po uplynutí 1,0 hodiny, byla dosažena/ 99,5%ní konverze. Reakce byla přerušena přidáním roztoku kyseliny citrónové,(kys. 2-hydroxýpropan-1,2,3-trikarboxylové)J připraveného rozpuštěním 35,70 g ( 0,186 molu) kys.citrónové ve 186,0 ml tetrahydrofuranu.
Reakční směa byla poté ponechána iv klidu ,Tzrátn při teplotě 15,o°c, po,dobu 30 minut', a následně byla za sníženého tlaku ( cca 3,724 KPa)*, zahuštěna,, na cca 30% původního objemu,, přičemž teploteÝreakční nádobě byla udržována v tepelném rozmezí 11,0 - 15,0°C. Bylo odebráno 900,0 ml destilátu v jímači, chlazeném pevným oxidem uhličitým ( suc£ý led).
Poté bylo vyměněno rozpouštědlo,, za použití celkem 2,70 litru isopropylacetátuj a za pokračující destilace za sníženého tlaku.
Výměna rozpouštědla byla přerušena, když bylo pomocí Η-ΝΜΪ ( spektra nukleární magnetické rezonance) zjištěno/^ 1,0 mol% zbytkového te traíjydrofuranu, ( viz analytická zpráva, týkající se plynové chromatografie).
Maximální teplota během destilace by neměla překročit 35,O°C,
Surová reakční směa v isopropylacetátu, byla postupně promyta s 1,05 litry, destilované vody; 1,18 litrem, 0,3M roztoku kyseliny sírové; a 1,18 litrem; 6%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Objem organické fáze po promytí byl 1,86 litru.
.{Hodnoty pH reakční směsi, byly po trojnásobném vodném promytí 6,5O; resp. 1,30J a 8,50.
*999 9999
- 94 *· ·♦ «9 « • ·
9
9999 ·♦ • 9 9 * 9 9 ·9 ·· 99
Analysou, provedenou v této fázi pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, byl zjištěn 93,° “ 94,0%mí výtěžek Sloučeniny 23.
Poměř žádané Sloučeniny 23; ku epi-Sloučenině 23, byl zjištěn vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, v-hodnotách 96 : 4J ( stejné podmínky, zmíněné už výše ).
Plynovou chromatografií bylo v tézo fázi zjištěno, že při zpracování byl zcela odstraněn hexamethyldisilezénový vedlejší produkt.
Příklad 28
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 24
[361.49]
[505.40] »4 »« • · - » β * 4 4 ♦
4 4 · ·9· ·»· ·
·· *♦
- 95 4 ♦ ···
Použitý materiál :
N-chloi‘Sukc inimid / 133,5®/ 141,2 g 1, 0§C .molu
Hydrogenuhličitan sodný / 84,01/ 36^6 g 0,434 molu
Jodid sodný / 149,90/ £58,6” g 1,060 molu
Uhličitan sodná / 126,00/ 80,0 g ....
Voda ’ - 1,55 litru -
Ρ'θ' a ťu ρ' ϊ- ......- --- . , k/Rozto/ellylaniidu Sloučeniny 23} v isopropylacetátu, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 27}(teplota 25,0°C), byl přidán ku roztoku, připravenému rozpuštěním 36,60 g hydrogenuhličitanu sodného} ve 1,03 litrech destilované vody} a tato bifazieká směs byla ochlazena na teplotu 5,0°C.
Po ukončení výše zmíněné operace, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 141,20 gj ( 1,06 molu)} Γί-chlorsukcinimidu v pevné formě, přičemž nenastala žádná exothermní reakce.
K takto připravené směsi byl poté přidán vodný roztok jodidu sodného} ( 158,6 g)J 1,06 molu)} ) za stálého udržování teploty reakční směsi v tepelném rozmezí 6,0 až 11,0°C. Přidávání jodidů sodného probíhalo po dobu 30 minut} a reakční směs se tmavě zabarvila. Poté byla směs zahřáta na teplotu 25,O°C, a za intenzivního míchání byla ponechána reagovat. Průběh postupu reakce byl sledován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií}, t.j. stejným systémem, zmíněným už výše.
Přibližné retenční časy:
Jodhydriny Sloučeniny 24} epi-Sloučenina 24} = 8,1 minuty bis-epi-Sloučenina 24
Allylamid Sloučeniny 23 = 11,8 minuty.
9«
* fl flfl* ••flfl···· flfl flflflfl fl flfl · • flfl · •flfl ··« fl fl • fl flfl
Analysa, provedená pomocí vysokovýkonné kapalinové chrómatografie, naznačila po uplynutí 2,25 hodiny; 88,5%ní . v konverzi.
Přibližný diastereoizomerní poměr Sloučeniny 24 : epiSloučenině 24 : bis-epi-Sloučenině 24J v surové směsi, byl ' v této fázi zhruba 94 : 2 : 4J kdy lze v tomto systému docílit í Štěpená.
ř Po přerušení míchání, byly organická a vodná fáze odděleny, a ku organické fázi byl během 10 - 15^0 minut přidán vodný roztok siřičitanu sodného, získaný rozpútěním 80,0 gj ( 0,635 molu) siřičitanu sodného,, ve 400,0 ml vody, přičemž teplota reakční směsi se po přidání roztoku siřičitanu sodného, zvýšila z 26,0°C na 29,O°C.
Reakční směs byla poté míchána při teplotě 25>O°C po dobu 40ψ0 minut, přičemž se po přidání zmíněného roztoku výrazně odbarvila ·
Poté byly organická a vodná fáze odděleny; a v tomto stadiu operace, byly hodnoty obsahu vody, zjištěné metodou dle Karl Fischera, v organické vrstvě 25g/litr.
Objem organické fáze byl 1,97 litru.
Kvantitativní analysou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, ( stejný systém, zmíněný už výše), byl zjištěn celkový výtěžek jodhydrinu Sloučeniny; 24 ve výši 86,0%; (upraven v závislosti na stržené diastereoizomery při eluci ).
Příklad 29
Příprava Sloučeniny dle strukturního vzorce 25 • 4 «
»· * 4
4 •
♦1·»
4* Ο 4 4 4 4
4 4 • 44 « ·
44·· • 4 4 • 4 4 • 44
4 •
«4 4 4 • 4
Použitý materiál :
Methoxid sodný /54,02/ d=O,945 25% v MeOH*) 172,0 g ( 0,796 molu) (hmothost.%) .
3%ní vodný roztok 1,50 1 síranu sodného n-Propanol
x) MéOH = methanol
Postup:
Roztok jodhydrinu Sloučeniny 24,, byl azeotropicky zahuštěn've vakuu 3,724 KPa,' až do sucha. Bylo odebráno celkem 700, ml destilátu, přičemž teplota celé várky se udržovala v rozme 22,0 - 28,0°C^ Destilát byl nahražen 500,0 ml isopropyla.cetátu ( obsah vody stenovený metodou dle Karl Foachera = 275,Omg/lit
Ku výše zmíněnému roztoku, ochlazenému na teplotu 26,O°C; bylo přidáno během 10,0 minut, celkem 168,10 g'/25%ní směsi »· ·· • ........·. .
* β · · ····· • · · · · · · ... .,. • · · · · . . ·.·♦ ♦♦»· ·· ···· ·· », methoxidu sodného/methenolu. Teplota reakční směsi se po přidání methoxidu eodného snížila ne 24,0°Cr Reakční směs ztmavla, a pevná látka,, gumovité konzistence, která se krátkodobě vytvořila.,,, .byla znovu rozpuštěna. Vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu , ,zrát při teplotě 25,O°Cj, pď dobu'Τ,Ό ho- diny.
Analysa reakční směsi byla provedena pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie; za stejných podmínek, popsaných UŽ výše.
Přibližné re'ťenčňí Časy : - - -· ..... . . _
Epoxid-epi-Sloučeniny 25 6,50 minuty
Epoxid Sloučeniny 25J a 7,10 minuty bis-epi-Sloučeniny 25
Jodhydrin Sloučeniny 24 8,10 minuty
Analysou, provedenou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, byla zjištěna 99%ní konverze jodhydrinu na epoxid,
Pé uplynutí dalších 40 minut, bylo ku reakční směsi přidáno 4,10 g směsi mothocxid sodný/methanol; a po uplynutí 20,0 minut byla pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie zjištěna f19,5&ní konverze.
Reakce byla poté přerušena při teplotě 25,O°C přidáním 366,0 ml vody ku reakční směsi, která byla krátce promíchána;
( 10 minut); a poté byly organická a vodná fáze odděleny.
V rámci poloprovozních operací bylo následně z jištěno,, že. rozsáhlejší míchání reakční směsi; a dělení promývací vody, podstatně potlačuje za těchto podmínek reakci tvorby jodhydrinu
Tento probléip byl zejména aktuální u promývací vody. Aby mohl být tento problém eliminován, byla reakce prováděna při teplotě 15,0°C. Poté, kdy bylo docíleno 99%ní konverze,(1,0 hodinu po přidání methoxidu sodného), byla směs neředěna se .··,.··. ·· ·· í 1 · · · · ’ · · · · . . · · · · **·« ·** ,,,, ·· ·· ► · · ♦ ► · * fl • flfl ··· • fl
V fl isopropylacetátem; ( 40% objemu celé várky); a promyta se zvýšeným objemem vody ( 732,0 ml); při teplotě 2Q,0°C«
Při nižších teplotách, a koncentrovanější reakční směsi, může nastat během promývání předčasné vysrážení Sloučeniny 25.
Minimální doba míchání, a usazování obou fází byla určena na 10 minut; resp. 30 minut. Při tomxo postupu je možno omezit zpětnou reakcí na 1,0%.
Surové reakční sm^s, obsahující epoxid Sloučeniny 25J a jodhydrin Sloučeniny 24J ( 97 : 3 )J byla připravena pro delší izolaci s cílem získat epoxid.produkt,, obsahující 0,60% jodhydrinu.
Epoxid.produkt, obsahující uvedené procento jodhydrinu, lze dále zpracovat bez komplikací.
Organická fáze byla 2 x promyta se 750,0 ml} 3%ního vodného roztoku síranu sodného. Objem organické fáze byl po promytí 1,98 litru.
Hodnoty pH 3 promývacích vod byly 10,7J respektive 9,40; a 8,60.
Analysou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromátografie byl v této fázi zjištěn celkový 86%ní výtěžek epoxidu-Sloučeniny 25, který byl korigován o 4% v důsledku stržené!.-: bis-epiSlouČeniny při eluci.
Isopropylacetátovy roztok epoxidu Sloučeniny 25 byl za sníženého tlaku ( 3,724 KPa) zahuštěn na objem cca 600,0 ml, př: čemž teplota celé várky byla udržována v rozmeží 15,0 - 22,0°C.
Poté bylo rozpouštědlo vyměněno za n-propanol přidáním 750,0 ml n-propanolu, přičemž byl objem reakční nádoby zahušťován za vakua na cca 500,0 mi; a teplota se udržovala pri^ 30/
Teploty, pohybující se během zahušťování a výměny rozpouštědel při35,O°C, mohou být příčinou vzniku n-propyletheru, jako vedlejšího degradačního produktu, odvozeného od epoxidu Sloučeniny 25· ·· 44 » 4 · « • 4 »4 » · 4 1
- 100 *»
J ί * · ·44 ·«« * * · · ·
Analysou směsi rozpouštědel, provedenou pomocí ^h-NMRJ ( spektra nukleární magnetické rezonance),.bylo zjištěno < i,o mol%,. zbývajícího isopropy láce tátu..
.. . .. ...... _ ..husté
Reakční směs/Tcaěovité'konzistence,-byla- během-1,.0- hodiny ochlazena na^teplotu minus 10,0°C; a poté byla ponechána v klidu ,,zrát po dobu 45 minut. Poté byly pevné složky odfiltrovány; a promyty se 125,0 ml vychlazeného n-propanolu.Získaný produkt byl vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 25,G°C; a bylo získáno 188,50 g žádaného, v nadpise uvedeného epoxiduSloučeniny.25 (98,9%plochy; 97,6%; /hmotnostní poměry/;0,88% /hmotnostní . poměry) epi-Sloučeniny 25; ™a' celkový’výtěžek-ze-— - Sloučeniny 22 = 79,3%.
Normální fáze vysokovýkonné kapslinové chromatografie ( viz analytický výzkum, týkající se tohoto postupu), prokázal absenci bís-epi-Sloučeniny 25J v izolované pevné láťee.
*9
- 101
9 9 · <« 9« «9 * 9 9 9 · 99 9 9 *9
9 « 9 9 9 · 9 9
9 99 9 · 9 9 9 9 9-99 • li · » » · *
9999 9999 ·9 9990 99 *0
Příklad 30
Příprava penultimatu Sloučeniny 27.
[522.71
102
Použitý materiál :
2(S)-t-butylokarboxamid-4N-Bocpiperazin.; (Sloučenina 19) (98,9% (hmotnost.poměry)J 99,6%ní enantiomerní přebytek 159,00 g 557,00 mmoli
' Epoxid Sloučeniny 25 ( 97,6% (hmotnost.poměry)J 1% epi-Sloučeniny 25 ), 200,00 g .530,00 mmoli
, Methanol 1,06 litru -
' Chlorovodík- plynný (g) ... . ... , „......_ 194 ,ΌΟ g_________ 5,32 molu
23%ní roztok hydroxidu sodného ; 740,00 ml -
Isopropylácetáz 4,00 litry -
Voda 0,70 litru -
x) - korigováno na hmotnostní % Čistoty
Postup:
Do tríhrdlé reakční baňky, o obsahu 2,0 litrů, vybavené s mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vyhřívaným pláštěm,, teflonem potaženým thermočlánkem; a přívodem dusíku, bylo předloženo 159,0 gj ( 557,0 mraolu); 2(S)-t-butylkarboxamid-4-t-butoxykarbonyl-piperazinu (Sloučenina 19), a 200,0 gj (530,0 molu' epoxidu-Sloučeniny 25J a poté, po přidání 756,0 ml methanolu, byla vzniklá reakční směs,.kašovité· konzistence,.zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 40,0 minut. Po skončení výše zmíněné operace, byl získán homogenní roztok.
Vnitřní teplota při zahřívání k refluxu se pohybovala v rozmezí 64,0 - 65,O°C, f
Průběh reakce byl sledován pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatograf ieza. použití, áměši oacatáhitříl · 10mM roztok ♦ « ί
» «
103 dihydrogenfosforečňan draselný; a hydrogenfosforečňan draselný;
( 60 : 40 ).
♦ ♦ 4· ► · · « » · · ··· 4
Přibližné retenční časy :
Retenční čas ( minuty): 4,80 • . - . 7 6,6.0 .
8,20
8,90
15,20
Identita :
piperazin ( Sloučenina 19) methylether - (Sloučeniny ,28 ) :epoxid<repi( Sloučeniny 25 ) epoxid( Sloučeniny 25 ) spřažený produkt Sloučeniny- 26
Reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebylo analysou s vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií zjištěno; že % plocha se pohybuje mezi
1,2 až 1,50,
Spřažený produkt vykazoval v tomto stadiu % plochu cca 95,0 - 95,0.
Methylether Sloučeniny 28 vykazoval při kompletaci hodnoty 1,0 až 1,5% plochy.
Typický čas, potřebný pro docílení výše zmíněné konverze, byl při refluxu 24,0 - 26,0 hodin.
Do reakční směsi*, t.j. methanolického roztoku, ochlazeného na teplotu minus 5,0°C, byl přímo vháněn a probublávén plynný chlorovodík^ ( 194,0 gj 5,32 molu; cca 10 ekvivalentů); v atmosféře dusíku, při udržování tepleného rozmezí mezi 5,0 až 8,0°C: během 2,0 až 3,0 hodin.
Poté, když bylo vhánění chlorovodíku do reakční směsi ukončeno,, byla směs ponechána v klidu ,„zrát při tepelném rozmezí mezi 5,0 až 8,0°c; po dobu 1,0 až 3,0 hodin.
V této fázi byl pozorován vývoj plynů ( oxid uhličitý; a isobutylen),
Průběh reakce byl sledován pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, za stejných podmínek, popsaných už výše.
Přibližné retenční časy
Retenční čas ( minuty): 6,0
7,0
Identita :
BOC-meziprodukt Sloučeniny 29 cis-aminoindanol Sloučeniny 30
- 105 . · · ., * · · 4 <
• · * · ········ a · ·· «· * 4 β <
• · 4 a • 4 · · 4 · * · · «4
Pokračování Tabulky s retenčními čss.y
11,9
- 15,1
16,5
25,0
:.penultimat
Sloučeniny 27 apřažený produkt Sloučeniny 2ó o
lakton SlouČniny 31 acetonidový meziprodukt .Sloučeniny 3
Reakční směs byla ponechána při teplotách 5,0°C až 8,0°C v klidu ,,.zrát tak dlouho, až analysou s vysokovýkonnou kapa-, línovou chromatografií , byla u Boc-meziproduktu Sloučeniny 29; zjištěna A 0,5% plocha.
106
V tomto stadiu byly pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie zjištěny u penultimatu Sloučeniny 27; hodnoty %ploch;
cca 92,0 - 93,OJ u Sloučeniny 30 = <^ 1,0% plochy; a u Sloučeniny 31 = >0,60%'plochy. - ···· - - - . . ......
• 4 ·· • · « · • * 9 « ♦ 9 4999 9999
4' •44 ··« iĎeblokace byla ukončena po 4,0 hodinách při teplotě 5,0°c. Ochlazení; a přerušení reakce bylo provedeno bezprostředně po dosažení limitů rozkladu Sloučeniny 27; na Sloučeniny 30 a 31; za podmínek hydrolýzy.
·· «Λ..
Reakční směs byla ochlazena na teplotu minus 10,0 až minus 15,0°C; a poté byla pomalu přidána do reakční baňky o obsahu 5,0 litrů,, vybavené mechanickým míchadlem, ve které bylo předloženo při teplotě '0,0 - 2,0°C, za stálého míchání; 700,0 ml vychlazené demineralizované vody; a 300,0 mlj methanolu, . .
Hodnoty pH této směsi byly udržovány v rozmezí 8,5 - 9,0; přidáním 23%ního ( hmotnostní poměry), vodného roztoku hydroxi du sodného ( silně exothermní reakce), při udržováni tepelného rozmezí mezi 10,0 až 20,0°C.
Konečné hodnoty pH celé várky byly 9,0 až 9,50.
Reakční směs byla poté extrahována -se 3,0 litry isopropylaxeté tu. Po rozmíchání směsi, byly vodné a organická fáze odděleny.
Použitá vodné fáze byla znovu extrahována s 1,0 litrem isopropylacetátu.
107
Pomocí vysokovýkonné kepslinové chromátografie byl v tomto stadiu zjištěn výtěžek Sloučeniny 27 v isopropylacetátu, ve výši 94,0%.
Spojené organické fáze ( cca 5,0 litrů)' byly'zasníženého tlaku ( 3,192 KPa až 3,325 KPa), zahuštěny· až na objem cca 1,12 litru, při teplotě celé várky 30,0 - 40,0°C.
Teplota obsahu reakční baňky může při výměně rozpouštědel vystoupit až na 40,0°C‘, sniž by byl nepříznivě ovlivněn výtěžek nebo rozklad.
‘.....Získaný-rozto^surové Sloučeniny. 2Ί byl poté použit přímo při přípravě Sloučeniny J; v dalším stupni.
Příklad 31
Příprava monohydrátu
J
108 Použitý materiál :
Penultimat Sloučeniny 27 261,00 g 499,00 mmolu
HydrogenuhliČitefa: draselný 152,00' g ' 1,52 molu
Voda 6,10 litru -
Fikolylchlorid 93,31 g 569,00 mmolu
Isopropylacetát 3,17 litru -
Postup:
Isopropylacetátový roztok penultimatu ( 4,96 litruj 52,5g/ litr penultimatu), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 30, byl za sníženého tlaku zahuštěn až na objem 1,18 litruj ( 260,0 gj 499,0 mmolu); Teplots várky byly udržována při této,operaci v rozmezí 35,0 až 44,0°C; a vakuum bylo udržováno při 3,325 KPa.
Obsah methanolu byl nižší než/^ 1,0% ( objemová procenta)
Výsledná reakční směs, kašovité konzistence, byla - smíchána s vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného; ( 152,0 g ve 630,0 ml vodyj 1,59 moluj cca 3,0 ekvivalenty); a tato směs byla zahřáta na teplotu 60,0°C, Poté byl ku zmíněné směsi přidán v průběhu 4,0 hodin vodný roztok pikolylchloridu; ( 93,80 g ve 94,0 ml vodyj 572,0 mmolu)J 1,14 ekvivalentů)*, a celá'várka byla naočkována a monohydrátem Sloučeniny J poté; co bylo do reakční směsi vneseno75% množství pikolylchloridu.
Teplota celé várky se pohybovala v rozmezí 60,0°C až 65,O°(
V konečné fázi přidávání vodného roztoku pikolylchloridu, byla reakční směs, k8$ovité konzistence, ponechána v klidu ,,.zrát, v tepelném rozmezí 60,0 až 65,O°C; po dobu 20,0 hodin.
Reakce byla dokončena, když bylo zjištěno 1,0% plochy w
« « ·
109 penultimatu. Hodnoty pikolylchloridu se pohybovsly mezi 0,5 až 0,8% plochy.
Obsah reakční baňky ( celá várka), byl poté neředěn se 2,50 litry isopropylacetátu; e 1,34 litry vody; a tato směs b.y-
oddelenyj s organická fáze byla promyta 3 x se ,1,34 litry horké vody;: při 78,O°C.
U bis-alkylovené Sloučeniny J; vyjmuté horkou vodou, bylo zjištěno analysou s vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií,
a následně byla naočkována s 8,0 g monohydrátu Sloučeniny JJ a poté byla během 2,0 hodin, ochlazena na teplotu 4,OoC. Po zfiltrování směsi za účelem izolace produktu,, byl mokrý filtrační koláč 2 x promyt se 335,0 ml vychlazeného isopropylacetátu. Vlhký koláč byl vysušen.za vakua 3,724 KPaJ a teploty 22,0°C; a bylo získáno 273,0 g; žádaného monohydrátu Sloučeniny JJ při výtěžku 79,0% z epoxidu.
Příklad 32
Příprava pyrazin-2-terc.-butylkarboxamidu (Sloučenina 34 )
N COOH 33
N C0NHt-8u 34
Použitý materiál :
2-Pyrazinkárboxylová kyselina v Sloučenina . 33 )............ 3,35 kg (27,0 molu)
Oxalylchlorid. 3,46 kg (27,2 molu)
terč·-Butylamin 9,36 1 (89,0 molu)
( obsah vody metodou dle )
Karl Fischera =450) ^ug/ml
Dime thy lf ormamid 120,00 ml -
Ethyla.cetát__________ 27,00 1 -
1-propanol 30,00 1 -
Postup:
Do tríhrdlé reakční nádoby, o obsahu 72,0 litrů J. opa třené mechanickým míchadlem, byla do předložené směsi 27,0 litrů ethylacetátu*,. a 120,0 ml dimethylformamidu, na suspendována v atmosféře dusíku, kyselina pyrazinkarbóxylováj (Sloučenina 33) J a vzniklá reakční směs byla vychlazena na teplotu 2,0°C, Poté, při tepelném rozmezí 5,0 až 8,0°C, byl přidán oxalylchlorid.
Výše zmíněná operace; t.j.přidávání oxalylchloridu, byla dokončena během 5,0 hodin, přičemž se při exothermní reakci vyvíjel oxid uhličitýma oxid uhelnatý. Vzniklý chlorovodík zůstal z větší části v roztoku,. Vzniklá sraženina byl pravděpodobně hydrochlorid«chloridu pyrazinové kyseliny*
Hodnocení tvorby chloridu kyseliny bylo provedeno smícháním bezvodého vzorku z reakce, s t-butylaminem.
Po skončení reakce Činil zbytek zbylé 2-pyrazinkarboxylové kyseliny ( Sloučenina 33); 0,7%.
Metoda, použitá pro zjištění dokončení tvorby chloridu kyseliny je důležitá vzhledem ktomu, že nedokončení reakce má • * « · · · ·«« «·« ♦ · · *··· «*
111 ·· ·♦ ·· • · · · ·: * * · » » ♦ « « * * • » b » ····»·»· za následek tvorbu bis-terc.-butyloxamidových nečistot.
Reakce může být sledována pómocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, za.použití sloupce o délce 25,0 cm; s náplní Zorbax-RX-C8, při průtoku 1,0 ml/min.; a dtekci při 250 nmj lineární gradient od 98%; 0,1%ní vodné kyseliny fosforitů; a 2%Ů methylkyanidu; až po 50% vodné kyseliny fosforitů; a 50,0% methylkyanidu, po dobu 30,0 minut.
Retenční časy:
Kyselina 2-pyrazinkárboxylová 10,7-minutyJ
Amidu Sloučeniny 34 28,1 minuty
Reakční směs byla ponechána v klidu ,,zrátM při teplotě 5,0°C, po dobu 1,0 hodiny. Poté byl ku : výsledné reakční směsi, kašovitékonzistence, vychlazené na teplotu 0°C, přidán tere.-butylamin takovou rychlostí,, aby vnitřní teplota byla stále nižší než 20,0°c.
Přidávání terč.-butylaminu trvalo 6,0 hodin, protože reakce byla silně exothermní.. Malé množství vzniklého te re. -buty lamonium. hydrochloridu, bylo z reakční směsi odstraněno ve formě bíle zbarvené,, pevné látky,., chuchvalcovitého charakteru.
Reakční směs nyla poté ponechána v klidu ,,zrátM dalších 30,0 minut; a vysrážené amoniové sole byly odstraněny filtrací. Filtrační koláč byl promyt se 12,0 litry ethylacetátu*·: a spojené organické fáze byly promyty se 6,0 litry; 3%ního vodného roz toku hydrogenuhličitanu sodného; a poté ještě 2 x se 2,0 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla poté zpracována se 200,0 g aktivního uhlí Darco G60; a zfiltrována přes Solcs FlokJ a filtrační koláč byl následně promyt se 4,0 litry ethylacetátu.
Zpracováním s aktivním uhlí se účinně odstranilo nachově červené zabarvení produktu.
112 *4 44 4« * 4 4 4 4< » • · · 4 ’ * 4 4 4 4 • 4 4 4 *··· 4444 «v
44 44 * 4 4 4 4 * • 4 4 4 » • 4 444 444 • 4' 4 *444 44 44
Ethyle ce tát ový roztok Sloučeniny 34 byl zshuštěn za vakua 1,0 KPa„ až na 25% původního objemu. Po přidání 30,0 litrů 1-propanolu, destilace pokračovala, až bylo dosaženo konečného ob jemu*,.. t. j„ 20,0 litrů,
V tomto stadiu byl et^ylácetát pod limiteip dlekce s NMR ( spektra nukleární magnetické rezonance); ( 1,0%). Vnitřní teplota při této výměně rozpouštědel byla 30tQ°Q,
Roztok Sloučeniny 34 ve směsi 1-propanolu; a ethylacetátu byl stálý při zahřívání za refluxu; za atmosferického tlaku; po několik dni.
Odpařením alikvotního množství byla získána hnědě zbarvená pevná látka.
Teplota táni : 87,0 - 88,0°c;
13H-NMR; ( 75 MHz; ODC13; ppm ):
161,80; 146,80; 145,oo; 143,80; 142,10; 51,00; 28,,50.
I když předcházející specifikace zahrnuje principy předloženého vynálezu,’ i s Příklady, uvedenými za účelem názorné ilustrace, rozumí se, že provedení vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace;, adaptace a modifikace tak, jak vyplývají z působnosti ( patentových) nároků; a jejich analogií.

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 2
e) ether obecného vzorce R OR nebo cyklický ether obecného vzorce kde p je celé číslo 2, 3, 4 nebo 5,
1 2 3 1 2 3 f
c) NR R R , kde R , R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až. 7 atomech uhlíku, aryl, pyridyl nebo tetrahydrofuryl nebo
d) dien obecného vzorce —(CH2)n —' R7
kde m znamená celé číslo 1. 2, 3 nebo 4, n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a
R^, r5, R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
1. . .Bífosfinové „deriváty obecného vzorce A a A* kde r znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o
2. Bifosflnové deriváty podle nároku 1, v nichž počet atomů ve skupině X je totožný s počtem atomů ve skupině X^.
3.az 6 atomech uhlíku nebo aryl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -F, -CH^, -CF^ nebo CH^O-, vyznačující se tím, že se
a) na racemickou fosfinylovou sloučeninu obecného vzorce 41 rac-41 působí dělicím činidlem, Símě se získá chirální derivát vzorce (S)-41 nebo (R)-41, načež se
b) chirální derivát (S)-41 nebo (R)-41 redukuje· za vzniku chirálního bifosfinového derivátu obecného vzorce (S)-40nebo (R)-40 fefe · fe. fe fe · « fe • « • fe fefe • · · · • fe • fefe fe. · fe · • fefefe fefe fefe fe fefe fe fe · · · • fefe fefefe » · kde R má svrchu uvedený význam.
3, Bífosfinové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce nebo ·· fl » · • ··'·,· · 9 999 999 • · · · · » · *····»· «fl ·»«· ·+ ««
- 114 4. Bifosfinové deriváty podle nároku 3, vzorce
3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný'-F, -CH^, -CF^ nebo CH^O- a χΐ a spojují oba benzenové kruhy, substituované skupinami R^P, a nezávisle jde o 2- až 4-členné spojovací skupiny, tvořené 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny 0, S, SO, SO nebo v á yN - R ·
4 4 4 4
4 4 4 4
44*4 444 4 4
4 · » · 4
4 4 4< 4 f' 44 » • 4 4 4 6' 4 • 444 4444 *4 ····
4» 44 4 4 44 k 4 4# 4). 4 4> 4
4i! 4 4.4 4
4> —
116
f) bisether obecného vzorce φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ, φ φ ,·· φφ φφ φ» φ,· φ φ φ φ φ φ φ •ψ» · Φ φφφφ' • φ φ φ φφ· φφφ φ φ φ · φ • φ φφφφ φφ φφ .0 .......0 (CH2)„/ kde m má svrchu uvedený význam,
g) bisalkohol obecného vzorce ' ....... ’ HO-(CR8r9jp'-OH · ’ kde p má svrchu uvedený význam a
4 9 - 4' 9 *
4444 9444 44 »949
4 4 4: 9ι. 4 • 4 4 4 4 9 4
4' 4
44 49
115
4*4 4
5. Komplex obecného vzorce (BISPHOS) M -4 Ln, kde n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
M znamená Rh, Ir, Ru nebo Pd,
L znamená vaznou skupinu, reversibilně koordinovanou pro náhradu substrátem,
BISPHOS znamená sloučeninu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku.
·· 44
6. Komplex podle nároku 5, obsahující jako vaznou skupinu
a) norbornadien,
b) alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku,
7. Komplex podle nároku 5 nebo 6, v němž počet atomů ve vazné skupině Xx ve sloučenině BISPHOS je totožný s poČ4 2 tem atomů v druhé vazné skupině X .
8. Komplex podle nároku 7, v němž M znamená Rh nebo Ir η = 1 a L znamená cyklooktadien.
8 9
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aryl, nebo
h) ethylenovou skupinu.
9 9 9 9 • · ·.' 9 9 • 9 9 9 • 99 9 9999 9# 9
999 • 9
99 99 kde Μ znamená Rh nebo Ir.
9 9 9
- 118
99 b·
9« • 9 9
9« 9· ·,Ι|. 9 ·
9. Komplex podle nároku 5 nebo 6 se strukturou
117
9* 99 99 94 * · 4 9 tli 9 4 4
9 · 9 9
949; 949
10. Komplex podle nároku 5 nebo 6 se strukturou » ·
11. Komplex podle nároku 10, se strukturou s
kde M znamená Rh nebo Ir.
12. Komplex podle nároku 9, se strukturou kde M znamená Rh nebo Ir. .
13. Komplex podle nároku 5 nebo 6, se strukturou
14. Komplex podle nároku 5, se strukturou kde rIO znamená CFg nebo CH^.
15. Komplex podle nároku 5, se strukturou
16. Částečně nebo úplně enanciomerně'čistá sloučenina vzorce • fl ·« • flfl fl • fl «fl fl? * » · « « • fl •«fl fl • · · fl ··· flfl fl fl fl
119 %
fl fl fl • flfl
17. Způsob výroby chirálního bifosfinového derivátu obecného vzorce (S)-40 nebo (R)-40 nebo kde- R- znamená - alkyl· o 1 až..4, atomech, .uhlíku.,„cykloalkyl o
18. Způsob podle nároku 17,vyznačující s er ‘ t í m ;' že'R' znamená^fenyl a jako' dělicí čihidlo se' užije kyselina dibenzoyl-L-vinná.
CZ19984098A 1996-06-12 1997-06-10 Bifosfinové deriváty a způsob výroby CZ295748B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1959096P 1996-06-12 1996-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ409898A3 true CZ409898A3 (cs) 1999-05-12
CZ295748B6 CZ295748B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=21794005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19984098A CZ295748B6 (cs) 1996-06-12 1997-06-10 Bifosfinové deriváty a způsob výroby

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5874629A (cs)
EP (1) EP0906322B1 (cs)
CN (1) CN1082964C (cs)
AR (1) AR007555A1 (cs)
AT (1) ATE238319T1 (cs)
AU (1) AU3303897A (cs)
BR (1) BR9709677B1 (cs)
CZ (1) CZ295748B6 (cs)
DE (1) DE69721257T2 (cs)
DK (1) DK0906322T3 (cs)
EA (1) EA001377B1 (cs)
ES (1) ES2196343T3 (cs)
HU (1) HU223052B1 (cs)
PT (1) PT906322E (cs)
SK (1) SK284369B6 (cs)
TW (1) TW450971B (cs)
UA (1) UA57742C2 (cs)
WO (1) WO1997047632A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334219B1 (en) * 1994-09-26 2001-12-25 Adc Telecommunications Inc. Channel selection for a hybrid fiber coax network
US5977364A (en) * 1998-02-02 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide
DE10005794A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Basf Ag Verbindungen des Phosphors, Arsens und des Antimons
MXPA02012678A (es) * 2000-03-30 2004-09-10 Chirotech Technology Ltd Complejos de rutenio-difosfina y su uso como catalizadores.
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
ATE318271T1 (de) * 2001-01-19 2006-03-15 Chirotech Technology Ltd Liganden und deren verwendung
GB0313709D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Johnson Matthey Plc Ligands
EP1633762B1 (en) * 2003-06-13 2008-10-29 Johnson Matthey PLC Paracyclophanes
US7449601B2 (en) * 2004-12-16 2008-11-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Catalysts useful for catalyzing the coupling of arylhalides with arylboronic acids
PT1861352E (pt) * 2005-03-17 2009-12-21 Basf Se Processo para a preparação de derivados de ácido 3- fenilpropiónico opticamente activos e respectivos produtos secundários
DE602006017064D1 (de) * 2005-05-20 2010-11-04 Reddy S Lab Eu Ltd Dr Asymmetrische hydrierung zur herstellung von diphenylalaninderivaten
GB0700622D0 (en) 2007-01-12 2007-02-21 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0716714D0 (en) 2007-08-29 2007-10-10 Johnson Matthey Plc Ligands
GB0812290D0 (en) 2008-07-04 2008-08-13 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0915946D0 (en) 2009-09-11 2009-10-28 Univ St Andrews Metal-catalysed carbonylation of unsaturated compounds
CZ303113B6 (cs) * 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
GB201104522D0 (en) * 2011-03-17 2011-05-04 Johnson Matthey Plc Complexes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2681057B2 (ja) * 1990-10-01 1997-11-19 高砂香料工業株式会社 ２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―５，５’，６，６’，７，７’，８，８’―オクタヒドロ―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体
DE4330730A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
ATE177427T1 (de) * 1993-10-08 1999-03-15 Hoffmann La Roche Optisch aktive phosphorverbindungen
US5399771A (en) * 1994-06-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Process of synthesizing binaphthyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA199900016A1 (ru) 1999-06-24
PT906322E (pt) 2003-08-29
US5874629A (en) 1999-02-23
ATE238319T1 (de) 2003-05-15
DE69721257D1 (de) 2003-05-28
SK169198A3 (en) 1999-08-06
CN1221422A (zh) 1999-06-30
HUP9902412A3 (en) 2001-09-28
SK284369B6 (sk) 2005-02-04
ES2196343T3 (es) 2003-12-16
AR007555A1 (es) 1999-11-10
CZ295748B6 (cs) 2005-10-12
BR9709677A (pt) 2000-05-09
HU223052B1 (hu) 2004-03-01
EP0906322B1 (en) 2003-04-23
BR9709677B1 (pt) 2010-05-18
EA001377B1 (ru) 2001-02-26
AU3303897A (en) 1998-01-07
UA57742C2 (uk) 2003-07-15
TW450971B (en) 2001-08-21
US6043387A (en) 2000-03-28
WO1997047632A1 (en) 1997-12-18
EP0906322A1 (en) 1999-04-07
DK0906322T3 (da) 2003-06-02
CN1082964C (zh) 2002-04-17
HUP9902412A2 (hu) 1999-11-29
DE69721257T2 (de) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ409898A3 (cs) Bifosfinové deriváty a způsob výroby
EP2496589B1 (en) Novel chiral phosphorus ligands
US8946418B1 (en) Chiral nitrogen-phosphorus ligands and their use for asymmetric hydrogenation of alkenes
JP2004537588A (ja) 移動水素化条件下でのカルボニル化合物の還元アミノ化による、アミンの製造方法
JPH04139140A (ja) ２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―５，５’，６，６’，７，７’，８，８’―オクタヒドロ―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体
JP2733880B2 (ja) 光学活性三級ホスフィン化合物およびこれを配位子とする遷移金属錯体
JP2008505903A (ja) 四置換エナミドの形成およびこの立体選択的還元
EP1651657B1 (en) Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts
JP4119498B2 (ja) ２，２′−二置換１，１′−ジホスフィノ−フェロセンおよび１′，２−二置換１−ホスフィノ−フェロセン、それらの製法、それらの使用およびそれらを包含する遷移金属錯体
GB2114134A (en) Phosphorus compounds
US20050107608A1 (en) Ligands for use in catalytic processes
EP1778704B1 (en) Process for the preparation of asymmetrically substituted biaryldiphosphines
EP1761548A1 (en) Process for the preparation of asymmetrically substituted biaryldiphosphines
US4906773A (en) Process for preparing optically active threonine
JP2001163864A (ja) エナミン類の不斉水素化によるキラルアミン類の製造方法
JPH05170718A (ja) ２（ｒ）−ベンジルコハク酸モノアミド誘導体のエナンチオ選択的合成方法
EP1210324B1 (en) Substituted cyclopentenes, their preparation and their use for chiral scaffolds
US5977364A (en) Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide
JPH05194568A (ja) 新規なホモキラルジホスフィン類
JPH05255220A (ja) 光学活性ヒドロキシルアミンの製造法
Oinen et al. The enantioseletive rhodium catalyzed [2+ 2+ 2] cycloaddition of alkenyl isocyanates with diaryl acetylenes and 1, 2-disubstituted alkenyl isocyanates
JPH03188091A (ja) 光学活性３，４―ビスホスフィノピロリジン化合物
GB2333775A (en) Process for preparing 4-alkylcarbonyl-(s)-piperazine-2-alkylcarboxamide
JP2000154195A (ja) 光学活性ジアミノホスフィン配位遷移金属錯体
JPH1045726A (ja) 光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120610