CN1221422A - 新的手性的双膦类化合物 - Google Patents

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Abstract

在不对称合成反应中用作催化剂的关键成分的新的手性双膦类化合物,如(A),提供所需的高对映体过量(ee)。

Description

新的手性的双膦类化合物
本发明的背景
本申请涉及U.S.S.N.60/019590，其内容在此引入作为参考。
手性双膦类化合物为一类重要的手性配位体，用来制备用于烯烃、酮、亚胺的不对称均相氢化、转移氢化、氢化硅烷化、硼氢化或氢化甲酰化以及烯烃的对映选择异构化、Grignard试剂和有机卤化物的偶合以及烯烃的芳基化如Heck反应的催化剂。R.Noyori在“有机合成中的不对称催化”(John Wiley & Sons,1994)中和I.Ojima在“催化的不对称催化反应”(VCH Publishers,1994)中对这些反应作了很好的总结。已知的手性双膦类化合物有下列种类：得自天然产物的双膦类如DIOP或NORPHOS；具有手性P的双膦类，如DIPAMP；取代的1,2-双(磷杂环戊烷基(phospholano))苯配位体(DuPHOS)；和适当取代的位阻联苯基的轴手性的化合物。尤其后一类的最重要和合成最有用的以及一般为已知的手性双膦类的化合物的成员为具有下列结构的BINAP和TolBINAP：Ar=Ph BINAPAr=pCH3-C6H4 ToIBINAP
基于BINAP的不对称催化剂在各种反应类型中常常可以提供高的对映体过量(ee)。不利的是许多作用物或反应物导致不需要的低ee，因此必须使用繁琐的常规拆分步骤。
在本发明中，介绍了一组新的双膦配位体，它们为用平面手性适当取代的二苯撑环烷烃类化合物。本发明包括假-邻位取代的二苯撑环烷烃的对映体。在一个实施例中，本发明的双膦形成用于合成AIDS药物CRIXIVAN(Merck & CO.,Inc的商标)的手性中间体的配合物。
本发明手性双膦类化合物在各种不对称合成反应中提供所需的高的对映体过量。
本发明的简述
本发明提供在不对称合成反应中适合用作催化剂的新的手性双膦类化合物。缩写表
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联苯基
Boc 叔丁氧基羰基
Boc-BPPM (2S,4S)4-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-2-吡咯烷-羧酸-叔丁酯
C- 相反离子
Cbz 苄基氧基羰基
COD 1,5-环辛二烯
DIOP (R,R)-2,3-O-亚异丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)-丁烷
DIPAMP (RR)-1,2-双((邻-甲氧基苯基)苯基膦基)乙烷
DUPHOS 1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯
NORPHOS [(2R,3R)-8,9,10-三降冰片-5-烯-2,3-二基]-双(二苯基膦)
PROPHOS 1,2-双(二苯基膦基)丙烷
SKEWPHOS 2,4-双(二苯基膦基)戊烷
TfO 三氟甲磺酸酯
本发明的详述
本发明的假-邻位-取代的手性双膦类可以用于制备配合物，该配合物在各种不对称合成反应中起催化剂的作用，包括烯烃、酮、亚胺的不对称均相氢化、转移氢化、氢化硅烷化、硼氢化或氢化甲酰化以及烯烃的对映选择的异构化、Grignard试剂和有机卤化物的偶合以及烯烃的芳基化。也描述了所述手性双膦类和它们的配合物的制备方法和用途。
本发明包括下式的化合物：
Figure A9719533300101
其中R为C1-4烷基、C3-6环烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2连接两个由R2P取代的苯，并独立形成含有2-4个碳原子和多至一个未取代的或取代的选自O、S、SO、SO2或
Figure A9719533300102
的杂原子的2-4元环接。
本发明的一个实施方案仅限于这样一些化合物，其中在X1环接中的原子数目与在X2环接中的原子数目相同。
一个优选的实施方案为化合物4,12-双[二苯基膦基]-2,2-对二苯撑环烷烃，在此称为PHANEPHOS：
本发明也包括用于各种不对称合成反应中催化的配合物。本发明的配合物为
                 (BISPHOS)M→Ln，其中n为整数，且为0、1、2、3或4；
M为Ph、Ir、Ru或Pd；
L为作用物置换的可逆性配位的配位体；
BISPHOS为下式的化合物
Figure A9719533300112
其中R为C1-4烷基、C3-6环烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2连接两个由R2P-取代的苯，并独立形成含有2-4个碳原子和多至一个未取代的或取代的选自O、S、SO、SO2或
Figure A9719533300113
的杂原子的2-4元环接。
本发明的一个实施方案限于配合物，其中所述配位体为
(a)降冰片二烯；
(b)C1-4OH；
(c)NR1R2R3,R1、R2和R3独立为H、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、吡啶基或四氢呋喃基；或
(d)下式的二烯其中m为整数且为1、2、3或4；n为整数且为0、1、2、3或4；R4、R5、R6和R7独立为氢、C1-4烷基；
(e)式R1OR2的醚或下式的环醚
Figure A9719533300122
其中p为整数且为2、3、4或5；
(f)下式的双醚
Figure A9719533300123
其中m如上述所定义；
(g)下式的双醇
                 HO-(CR8R9)p-OH其中p如上述所定义；且R8和R9独立为H、C1-4烷基或芳基；或
(h)乙烯。
本发明的另一个实施方案限于这样的配合物，其中在BISPHOS的X1环接中的原子数目与BISPHOS的X2环接中的原子数目相同。
本发明的另一个实施方案限于这样的配合物，其中M为Rh或Ir,n为1,L为环辛二烯。
本发明的另一个实施方案限于下列结构的配合物
Figure A9719533300131
本发明的另一个实施方案限于下列结构的配合物
Figure A9719533300132
本发明的另一个实施方案限于下列结构的配合物
Figure A9719533300133
其中M为Rh或Ir。
本发明的另一个实施方案限于下列结构的配合物
Figure A9719533300141
其中M为Rh或Ir。
本发明的另一个实施方案限于下列结构的配合物
Figure A9719533300142
其中M为Rh或Ir。
本发明的另一个实施方案限于下列结构的配合物
Figure A9719533300143
其中R10为CF3或CH3。
本发明的另一个实施方案限于下列结构的配合物
Figure A9719533300144
本发明的另一个方面为部分或完全对映体纯的下式的化合物
Figure A9719533300151
优选下式的完全对映体纯的化合物
Figure A9719533300152
本发明的再一个实施方案为形成手性双膦化合物(S)-40的方法
Figure A9719533300153
其中R为C1-4烷基、C3-6环烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；所述方法包括下列步骤
(a)用拆分剂处理外消旋的氧膦基化合物41
Figure A9719533300154
得到手性的(S)-41；和(b)还原手性的(S)-41得到手性的双膦化合物(S)-40
Figure A9719533300161
另外，对于本领域技术人员而言很明显也可以使用该方法形成(R)-手性对映体
Figure A9719533300162
优选在该方法中使用的拆分试剂为二苯甲酰基-L-酒石酸且每个R为苯基。
在本发明的配合物中，各种配位体都是适合的。可逆地配位并可以被作用物代替的任何配位体都是合适的，包括该反应中的溶剂。合适的配位体包括(但不限于)二烯例如环辛二烯或降冰片二烯、低级醇、醚、环醚、双醚、双醇以及简单的烯烃如乙烯。一个优选的配位体为环辛二烯。金属M选自Rh、Ir、Ru或Pd。
根据本发明形成的配合物包含手性双膦，选自Rh、Ir、Ru或Pd的金属(M)，一个或多个配位体并任选相反离子(C-)。合适的相反离子为非-亲核试剂，包括(但不限于)OTf-、ClO4 -、SbF6 -或PF6 -。可以理解本发明的配合物任何式中包括相反离子(如果适当)。
为说明手性双膦类和它们的配合物的用途，申请者证明用于已知的有效的HIV蛋白酶抑制剂CRJXIVAN(下列实施例中的化合物J)合成的下式的手性中间体的合成
Figure A9719533300171
本发明的假-邻位取代的双膦类化合物为各种已知反应中的催化剂，所述反应包括(但不限于)：
1．烯酰胺(enamide)结构的手性氢化，如
Figure A9719533300172
2．非烯酰胺结构的手性氢化，如
Figure A9719533300173
3．异喹啉合成中的不对称氢化，如
4．不饱和醇的不对称氢化，如
Figure A9719533300181
5．非螯合取代中的不对称氢化，如
Figure A9719533300182
6．酮的氢化，如
Figure A9719533300183
7．1,3和1,2酮的双氢化，如
Figure A9719533300184
8．烯烃的对映选择性异构化，如9．亚胺的不对称氢化，如
Figure A9719533300186
10．不对称-硼氢化，如
Figure A9719533300191
11．烯醛的不对称环化，如
Figure A9719533300192
12．烯烃的芳基化，如
Figure A9719533300193
13．不对称烷基化，如14．芳基卤化物的胺化(Hartwig-Buchwald反应)
Figure A9719533300201
制备
尽管基于[2.2]对二苯撑环烷烃体系的双膦化合物提供优良的不对称催化剂，然而部分作用物需要不同设计的金属/配位体组合以获得高对映体过量(ee)的高化学转化率。[2.2]对二苯撑环烷烃体系的惊人的特点为2个苯环接近产生的刚性，通过将所述环大小由[2.2]增加为[2.3]、[3.3]、[3.4]、[4.4]和[2.4]体系可以为这些体系引入部分柔韧性。尽管在这些体系中增加的环尺寸可使产生部分构象柔韧性，其取代的苯环仍然不能旋转，因此拆分的物质在构型上是稳定的。此外，向该桥键中引入杂原子可以导致所需的作用，例如增加溶解性和不同的极性。导致这些环增加的二苯撑环烷烃的合成途径描述如下。
具有平面手性的双膦类化合物
本发明描述一类新的通式Ⅰ的C-2对称双膦配位体。它们是具有碳和/或杂原子桥的对二苯撑环烷烃。[2.2]、[2.3]、[3.3]、[3.4]、[2.4]和[4.4]对二苯撑环烷烃在构型上均是稳定的。
Figure A9719533300202
得到这些体系的最容易的途径是通过商业上可获得的[2.2]对二苯撑环烷烃Ⅱ，将其溴化得到四种二溴化物异构体[见：Reich和Cram；J.Am.Chem.Soc.1969,91,3527.](流程1)。假-对位异构体4从己烷中结晶，而所需的假-邻位异构体Ⅳ可以通过母液的层析获得。流程1
Figure A9719533300211
二苯基膦基的加入可以通过下列三个方法之一获得：流程2表明用二苯基膦基直接取代Br。尽管这些途径是非常有效的，但是在所述反应条件下Ⅴ的易氧化性使该途径不那么具有吸引力。
                   流程2
Figure A9719533300212
流程5(下面)所示为优选的途径。
在流程5中，在低温用BuLi锂化后，用MgBr2进行金属转移产生Grignard试剂。
或者，可以直接由Mg和纯的假-邻位-二溴化物Ⅳ制备Grignard试剂。
接着使该Grignard试剂与二苯基磷酰氯反应得到双氧化膦Ⅸ。
或者，可以用双锂(bislithio)化合物直接进行，最后加入添加剂例如四甲基乙二胺而避免金属转移为Grignard试剂。
在最后一个步骤，用标准的条件，例如HSiCl3或LiAlH4将氧化膦还原为膦。可以用下列三种方法之一进行旋光拆分：在最简单的拆分中，在手性固定相上的假-邻位-二溴化物Ⅳ层析得到旋光纯的假-邻位-二溴化物。例如，在结晶三乙酸纤维素上容易地分离Ⅳ的对映体，用EtOH作洗脱剂。用商业可得的Chiracell和Chiralpak柱可以获得同样好的分离效果。随后直接引入二苯基膦基，或分两步引入，首先引入二苯基氧化膦基接着还原得到旋光纯的双膦配位体Ⅴ。
或者，制备外消旋的双膦氧化物Ⅸ。通过与手性物质例如苯甲酰基酒石酸或N-苄基chinchonidinium盐形成包合配合物可以拆分该物质。从拆分试剂中分离并获得旋光纯形式的拆分的氧化膦。氧化膦的还原可以用各种方法进行，如用HSiCl3和Et3N或优选单独的HSiCl3。
第三种方法，可以用动态拆分从外消旋物质中获得旋光纯的假-邻位-二溴化物。因此，由手性Pd-双膦配合物催化的外消旋物质与伯胺和叔丁醇钠的反应产生所述对映体之一的优先反应，而留下旋光纯的Ⅳ。用手性配位体Ⅴ可以获得特别吸引人的Pd催化剂。用该配位体，Ⅳ的一个对映体可以比另一个对映体反应快3-5倍，而留下旋光纯的Ⅳ。加入铊盐可以增加该手性区分至非常实用的有10-15倍的速率差异。
为检测双膦配位体在铑催化的氢化反应中的效力，合成了配合物Ⅵ。流程3。
                      流程3
Figure A9719533300221
当将Ⅵ加至α-酰基氨基肉桂酸Ⅶ的甲醇性溶液中并于1000psi下使用氢气时，获得苯基丙氨酸衍生物Ⅷ(流程4)。
                     流程4
Figure A9719533300231
预-催化剂Ⅵ在甲醇中的氢化导致环辛二烯配位体的损失而产生Ⅵa
Figure A9719533300232
在作用物加入前形成催化剂Ⅵa使可能在低至约-45℃的低温下进行氢化反应(流程4a)。流程4a
Figure A9719533300233
由于Ⅴ的不稳定性，因此试图通过更具有刚性的双膦氧化物Ⅸ拆分。用Ph2POCl处理双Grignard试剂得到Ⅸ(流程5)。
流程所示为优选的途径：
                 流程5
Figure A9719533300241
用含有手性物质例如苯甲酰基酒石酸或N-苄基chinchonidinium盐的包合配合物拆分外消旋Ⅸ混合物。从拆分试剂中分离并获得旋光纯形式的拆分的氧化膦。用各种方法例如HSiCl2和Et3N或优选单独的HSiCl3进行氧化膦的还原。
在游离基条件下进行桥键的溴化产生化合物Ⅺ和Ⅻ。
                        流程6
Figure A9719533300242
简单改变溴化反应中的化学计算量，用2当量的Br2产生双溴化的产物ⅩⅢ和ⅩⅣ的混合物，它们又很难分离(流程7)。
                        流程7
用NaOAc/HOAc接着用碱或用银盐使溴化物简单水解可以仅得到相应的醇，该物质可以经硅胶容易地分离(流程8)。
                     流程8
随后进行对映体纯的非对映体ⅩⅤ-ⅩⅧ的反应，它们一般由下列程序的常规反应组成。在流程9中将它们仅仅示作化合物ⅩⅨ的实例，但是反应的程序适用于所有此类醇衍生物。
                       流程9
开始，用Swern条件或各种金属基氧化剂例如二铬酸吡啶鎓或四丙基铵过钌酸盐氧化所述醇。然后，首先向所述酮中加入硝基甲烷或氰化物并还原其为氨基甲基后，用重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷或Demjanow条件进行所述酮的环扩展。随后将产生的环扩展的酮还原为相应的亚甲基。随后，将产生的扩展环的酮还原成相应的亚甲基。该反应最好用常规的Wolff-Kishner还原反应(DMSO，叔丁醇钾，肼)或Clemmenson还原条件(锌，稀HCl)的Huang-Minlon的改良方法进行。产生的[2.3]对二苯撑环烷烃为手性的，但不是C2对称的。流程3的双溴化物衍生的两种酮的还原反应对于两种原料得到相同的C2对称[3.3]体系，因此在实践中，不经分离在反应程序中形成的任何非对映体混合物而通过该环扩展程序进行双溴化物的混合物的制备。如前所述，可以用SiHCl3/Et3N将氧化膦还原为膦，并将产生的双膦类列于流程10中。
                     流程10
然后将流程5的对映体用于制备活性的Rh、Ir、Ru或Pd催化剂，方法如实施例6关于[2.2]对二苯撑环烷烃双膦所述，或用文献中所述的制备已知的双膦类相似的方法。
总之，常规的反应程序可以使得从容易获得的对映体纯[2.2]对二苯撑环烷烃双膦氧化物制备[2.3]和[3.3]对二苯撑环烷烃双膦类。对于本领域技术人员而言，很明显当将[2.3]对二苯撑环烷烃作为所述环扩展程序的原料时，和将[3.3]对二苯撑环烷烃作为所述环扩展程序的原料时，包括桥键的游离基溴化、接着将溴化物水解为醇、醇氧化为酮、环扩展和还原酮为亚甲基的相同的合成策略将分别提供[2.4]对二苯撑环烷烃和[3.4]对二苯撑环烷烃。制备[4.4]体系的进一步类似的环扩展也是可能的，但是进一步的扩展导致仅仅在低温下构型稳定，因此在实际应用中受到限制(流程11)。
                      流程11
关于简单的未取代体系的有用的背景信息见述于J.Am.Chem.Soc.(88,3513(1966))和J.Am.Chem.Soc.(88,3667(1966))。这些方法在拆分的、对映体纯的氧化膦的应用上是新的，并产生手性的双膦族，它们可以用于制备不对称催化合成反应中的催化剂。
非-C2对称的手性双膦类：另外的合成方法
另外的操作简单的手性(但不是C2对称的)[2.4]对二苯撑环烷烃双膦的制备方法也是由[2.2]对二苯撑环烷烃双膦氧化物ⅩⅩⅩ开始。未取代的[2.2]对二苯撑环烷烃环扩展为[2.4]对二苯撑环烷烃的方法见述于J.Am.Chem.Soc.(89,3078(1967))。因此，在富马酸二甲酯或马来酸二甲酯中，将Ⅹ加热至约200℃导致为ⅩⅩ和ⅩⅪ混合物的环扩展体系的形成。由于在该环扩展过程中，对映体纯的Ⅹ外消旋化，因此该合成中使用外消旋的Ⅹ，并需要拆分ⅩⅩ或ⅩⅪ(流程12)。
                         流程12
Figure A9719533300301
通过将所述酯水解为酸，然后以常规的方式用手性胺拆分所述酸可以容易地进行流程12。对于此目的苯乙胺和番木鳖碱是适合的。
或者，在手性层析柱上拆分对映体也是可能的。拆分后，连羧基甲氧基的各种化学转变产生手性、但非C2对称的双膦催化剂前体。例如，用四乙酸铅和氯化锂处理所述酸产生双氯化物ⅩⅫ，然后去卤化产生未取代的亚甲基桥，见如J.Am.Chem.Soc.(89,3078,(1967))和流程13：
                       流程13
Figure A9719533300302
在氧存在下使用四乙酸铅产生烯烃ⅩⅩⅢ。如见Org.React.(1972,19,279)和流程14：
                         流程14
Figure A9719533300311
随后用SiHCl3/Et3N还原氧化膦为膦，导致手性膦的产生，可以用于制备Rh、Ru、Ir和Pd催化剂。
杂原子取代的手性双膦类化合物
除上述的双膦对二苯撑环烷烃中的纯的C桥外，在所述桥中加入杂原子可以提高溶解性、极性并引起所述体系的优选构象方面的轻微变化。因此，通过用Lewis酸催化剂(FeBr3)和Br2溴化已知的未取代的双氧杂[3.3]对二苯撑环烷烃并且经二氧化硅和三氧化二铝层析分离产生的环溴化化合物的混合物而制备C2对称的双氧杂[3.3]对二苯撑环烷烃双膦ⅩⅩⅤ。层析得到假邻二溴化物ⅩⅩⅣ的纯的成分，如前面[2.2]对二苯撑环烷烃所述可以将其转化为双膦氧化物(t-BuLi,MgBr2；Ph2POCl)。通过与二苯甲酰基酒石酸盐形成包合配合物或通过手性介质层析拆分产生的外消旋物。随后，用标准的条件(HSiCl3,Et3N)将拆分氧化膦类还原并接着将产生的旋光纯的双膦类ⅩⅩⅤ用于制备含有Rh、Ru、Ir和Pd的不对称催化剂(流程15)。
                        流程15
用H2O2/Na2WO4氧化已知的双-噻[3.3]对二苯撑环烷烃ⅩⅩⅥ产生相应的砜。随后，使用前述的合成程序，包括Lesis酸催化的环溴化、双-锂化合物的形成和金属转移为Grignard试剂、与Ph2POCl反应、拆分为对映体并将所述氧化膦还原为膦而产生对映体纯的ⅩⅦ，见流程16。这些化合物可以用于制备含有Rh、Ru、Ir和Pd的不对称转化的催化剂。
                     流程16
Figure A9719533300331
当在任何成分中或在式Ⅰ中存在多于一次的任何变数(如芳基、X1、X2和R等)时，其在任何一种情况下的定义不同于在任何其它情况下的定义。而且，只有在取代基和/或变数的组合产生稳定的化合物时才允许此类组合存在。
除特别指明外，在此所用“烷基”指包括具有特定的碳原子数的支链和直链的饱和的脂肪烃基(Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基)。如在此所用，除特别指明外，“芳基”指苯基(Ph)或萘基。
本发明的化合物可以具有不对称中心并可以以外消旋物、外消旋混合物和单独的非对映体或对映体存在，所有异构体形式均包括在本发明中。除特别指明外，所给出的对映体也指其对映体或成对的对映体。而且，只有在溶剂、取代基和/或变数的组合产生稳定化合物时才允许此类组合的存在。
下面详述使用新的方法的代表性试验过程。这些过程仅仅为例证性的而不用于限制本发明的新方法。
实施例1文献：Reich.H.J.和Cram.D.J.J.Am.Chem.Soc 1969,91(13),3527.[2.2]对二苯撑环烷烃             37.6g(0.180mol)溴                              58.3g(0.364mol)二氯甲烷                        1100ml铁粉                            0.60g
将溴(15.5g)加至铁粉的二氯甲烷(300ml)搅拌的悬浮液中。1小时后，加入[2.2]对二苯撑环烷烃(37.6g)和二氯甲烷(800ml)，将该反应物加热至回流。用3小时滴加其余的溴(42.8g)，继续加热4小时。顺序用10％亚硫酸氢钠(2×150ml)、盐水(1×150ml)洗涤该反应混合物，干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到灰白色固体(55.0g,83％，为四种二溴化物的混合物)。将该固体溶于热氯仿(500ml)中，加入乙醚(300ml)。过滤固体得到假-对位-二溴化物2。冷却至0℃后，第二次得到假-邻位-二溴化物2，与上面的合并(合并的产率15.2g,23％)。浓缩母液，在己烷中加热并过滤。浓缩己烷母液并经硅胶层析。得到为白色固体的假-邻位-二溴化物3(8.3g,70％纯度，LC)。2和3的NMR数据与文献中相符。
实施例2
Figure A9719533300351
假-对位-二溴-[2.2]对二苯撑环烷烃2    10.5g(0.029mol)三甘醇二甲醚                         40ml
将2的40ml三甘醇二甲醚淤浆于210℃加热18小时。冷却后，过滤固体并再经历上述的条件。冷却后，再次过滤固体得到假-对位-二溴化物2(900mg)。合并两次反应的母液，蒸馏去除溶剂。通过硅胶塞柱过滤得到为白色固体的假-邻位-二溴化物3(6.70g,64％)。
实施例3
Figure A9719533300352
假-邻位-二溴-[2.2]对二苯撑环烷烃3(约70℃纯度)4.80g(9.2mmol)叔丁基锂(1.7M戊烷溶液)               32.4ml
                                 (55.1mmol)四氢呋喃(经3A分子筛干燥)             100ml二苯基次膦酰氯                       5.5ml(28.8mmol)溴化镁的醚合物                       14.2g(55.0mmol)
于-78℃，用1小时将叔丁基锂滴加至3的四氢呋喃溶液中。30分钟后，加入另外的溴化镁的醚合物并将该反应混合物冷却至室温。加入二苯基次膦酰氯，再过2小时后，将该反应物倾至2N HCl(100ml)中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取该酸，合并有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂。在乙酸乙酯/己烷(2∶3)中加热获得的固体，冷却并过滤得到为白色固体的4(5.0g,90％)。
实施例4
Figure A9719533300361
假-邻位-双(二苯基氧膦基)-[2.2]-对二苯撑环烷烃4 1.00g(1.64mmol)二苯甲酰基-L-酒石酸一水化物                    0.62g(1.64mmol)乙酸乙酯                                       50ml氯仿                                           75ml
于60℃，将二苯甲酰基-L-酒石酸一水化物的乙酸乙酯热溶液缓慢加至4的氯仿溶液中。去除约三分之一溶剂后，将该溶液冷却至室温。18小时后，过滤固体，溶于氯仿(100ml)中，用1N氢氧化钠水溶液(3×100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂得到为白色固体的4(380mg,76％,100％ee，对映体过量用手性OD-H柱经超临界流体色谱法(SFC)测定)。
实施例5
Figure A9719533300362
假-邻位-双(二苯基氧膦基)-[2.2]-对二苯撑环烷烃4 180mg
                                           (0.30mmol)三氯硅烷                                       1.0g(7.3mmol)乙腈                                           10ml
将三氯硅烷加至4的乙腈淤浆中，将该反应混合物加热至150℃5小时。加入20％的氢氧化钠水溶液(100ml)，用氯仿(3×50ml)萃取产物。干燥(硫酸镁)后，蒸发溶剂得到为白色固体的假-邻位-双(二苯基膦基)-[2.2]-对二苯撑环烷烃5(140mg,82％)。
实施例6
Figure A9719533300371
假-邻位-双(二苯基膦基)-[2.2]-对二苯撑环烷烃5   50mg(0.09mmol)三氟甲磺酸双(1,5-环辛二烯)铑(Ⅰ)               42mg(0.09mmol)二氯甲烷                                       2ml叔丁基甲基醚                                   2ml
将二氯甲烷加至5和三氟甲磺酸双(1,5-环辛二烯)铑(Ⅰ)中，于室温下将该溶液搅拌1小时。去除二氯甲烷并加入叔丁基甲基醚。过滤橙色固体6并于氮气下干燥(80mg,87％)。
实施例7
Figure A9719533300381
α-乙酰氨基肉桂酸                 110mg(0.54mmol)铑催化剂6                         20mg(0.02mmol)甲醇                              2ml
将6加至α-乙酰氨基肉桂酸7的脱气的甲醇溶液中，于室温下将该反应物氢化18小时。用手性ODH柱经超临界流体色谱法测定所述产物的对映体过量。8:1HNMR：与文献值相符。H2压力/psi                       ee1000                              52％60                                65％
实施例8
Figure A9719533300391
α-乙酰氨基丙烯酸                 97mg(0.54mmol)铑催化剂6                         18mg(0.02mmol)甲醇                              20ml
将6加至α-乙酰氨基肉桂酸9的脱气的甲醇溶液中，于室温、40psi下将该反应物氢化18小时。通过衍生化相应的甲酯12测定产物的对映体过量：减压去除甲醇，加入重氮甲烷(约0.6M的乙醚溶液)。15分钟后，去除乙醚，经Chiracil-Val Ⅲ柱的气相层析(等温线105℃，流速10cm/s，裂解比140∶1)测定对映体过量。ee=95％。1H NMR:与文献值相符。
实施例9
Figure A9719533300392
2-乙酰氨基丙烯酸甲酯            120mg(0.54mmol)铑催化剂6                       6mg(0.02mmol)甲醇                            20ml
将6加至2-乙酰氨基丙烯酸甲酯11的脱气的甲醇溶液中，于室温、大气压下将该反应物氢化2小时。经Chiracil-ValⅢ柱的气相层析(等温线105℃，流速10cm/s，裂解比140∶1)测定产物的对映体过量。ee=99.8％。12的1H NMR：与文献值相符。
实施例10
Figure A9719533300401
实施例      R10     R11     R12    12A的ee     构型
                                   (％)1           Ph       H        Ac       98a(83b)   R2           Me       H        Ac       94a         R3           Ph       H        Bz       97a         R4           H        H        Cbz      91a,c(78b) R(a)在于-45℃加入作用物前，于23℃还原预催化剂6。(b)在于23℃加入H2前，将预催化剂6与作用物混合。
(c)3小时后，转化率为50％。
实施例11(S)-PHANEPHOS(5)                       240mg(0.42mmol)双(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌(Ⅱ)    120mg(0.38mmol)三氟乙酸                               58μl丙酮                                   6ml
将(S)-PHANEPHOS和双(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌(Ⅱ)加至Sclenk管中并溶于脱气的丙酮中。加入三氟乙酸，将该反应混合物搅拌24小时。除去溶剂，将残余物在己烷中形成淤浆，过滤得到为淡棕色固体的(S)-PHANEPHOS钌双三氟乙酸盐(280mg,74％)。
实施例12
Figure A9719533300412
(S)-PHANEPHOS(5)                       36mg(0.06mmol)双(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌(Ⅱ)    18mg(0.06mmol)HBr的甲醇溶液(0.27M)                   0.45ml(0.12mmol)丙酮                                   3ml
将(S)-PHANEPHOS和双(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌(Ⅱ)加至Sclenk管中并溶于脱气的丙酮中。加入HBr溶液，将该反应混合物搅拌30分钟。去除溶剂，得到淡棕色固体，将其立即用于氢化反应中。
实施例13
Figure A9719533300421
(S)-PHANEPHOS钌双三氟乙酸盐   30mg(0.03mmol)HBr的甲醇溶液(0.27M)          0.25ml(0.07mmol)丙酮                          3ml
将(S)-PHANEPHOS钌双三氟乙酸盐加至Sclenk管中并溶于脱气的丙酮中。加入HBr溶液，将该反应混合物搅拌10分钟。去除溶剂，得到淡棕色固体，将其立即用于氢化反应中。
实施例14
Figure A9719533300422
一般方法：
将作用物(2.2mmol)溶于甲醇/水(2ml,10∶1)中，通过三个冷冻/真空/通气循环使该溶液脱气。将该溶液加至Fisher-Porter管中，加入钌催化剂。经过三个真空/通入氢气循环后将该容器加压至50psi并搅拌24小时。经1H NMR测定每种情况下的转化率为100％。
R        R’      ％ee    mol％所用Ru催化剂
Me       Me       94      0.4
Et       Me       93      0.4
Me       Et       95      0.8
Me       tBu      94      0.4
iPr      Et       93      0.4
ClCH2   Me       77      0.8实施例15假-邻位-二溴代[2.2]对二苯撑环烷烃3的分离
于氮气下，向在Schlenk管中的1.014g(2.77mmol)的rac-3的12ml完全脱气的甲苯溶液中加入1.06g(11mmol)NaOtBu，接着加入1.39g(4mmol)T1(PF6)、48mg(0.083mmol)(S)-[2.2]PHANEPHOS和29mg(0.028mmol)Pd2dba3·CHCl3。将该混合物加热至50℃10分钟，此时加入0.61ml(5.5mmol)BnNH2。于50℃将该反应混合物搅拌10小时，通过加入5ml甲醇和50ml乙酸乙酯骤冷。通过二氧化硅床过滤粗品反应混合物以去除T1盐(毒性很高)。用标准的方法对滤液进行处理，经二氧化硅层析分离残留的3，得到白色粉末(0.214g,42％产率)。在Chiralcel OD-H柱上用Hewlett Packard超临界流体层析测定(R)-3的ee为93％。分离条件：300barCO2，甲醇调节剂的梯度：4％下4分钟，在32分钟内逐渐增加到36％，流速1ml/min。保留时间(R)-3:22.6min,(S)-3:22.5min。经用[2.2]PHANEPHOS的双膦氧化物(其与二苯甲酰基-D-酒石酸配合物的绝对构型经X-射线结晶学测定)校正的(R)-3和(S)-3的绝对构型是已知的。
                        表1反应条件      2h          4h         6h         8haPd          0.95        0.91       0.86       0.82BINAP                                      (5％ee,s=2)bPd          0.62        0.39       0.29       0.23
      (34％ee,s= (51％ee,s= (70％ee,s= (74％ee,s=PHANEPHOS     4)          3)         3)        3)cPd          0.64        0.56       0.25       0.17
      (36％ee,s= (42％ee,s= (45％ee,s= (47％ee,s=PHANEPHOS     6)          5)         2)        2)10当量BnNH2dPd          0.58        0.39       0.27       0.19
      (42％ee,s= (65％ee,s= (76％ee,s= (84％ee,s=PHANEPHOS     6)          4)         3)         3)2当量BrePd          0.48        0.32       0.23       0.12
      (41％ee,s= (64％ee,s= (74％ee,s= (83％ee,s=PHANEPHOS     3)          3)         3)         3)10当量NaOtBufPd          0.84        0.70       0.66       0.63
      (18％ee,s= (32％ee,s= (41％ee,s= (45％ee,s=PHANEPHOS     42)         10)        13)        12)2当量T1 PF6
所有的反应在Schlenk管中，于氮气环境下，用由1mol％的Pd2dba3·CHCl3和3mol％的双膦在完全脱气的甲苯中，于50℃，浓度为0.2M制备的催化剂进行。所有的反应使用2当量的BnNH2(除c外)和3当量的NaOtBu(除e外)。另外，向d中加入2当量的CH3(CH2)17NMe3Br，向f中加入2当量的TlPF6。用含有1-甲基萘作内标所述反应混合物的HPLC积分对该反应物定量。
假-邻位-二溴代[2.2]对二苯撑环烷烃(3)的拆分
将外消旋(Rac)-假-邻位-二溴代[2.2]对二苯撑环烷烃(3)(400mg)溶于乙醇中，并加样于用三乙酸纤维素(15-25μm筛目)作为吸附剂的预装柱(100mm直径×300mm长)上。用乙醇洗脱该柱，收集150ml组分。经Chiracell OD-(H)柱，用超临界流体层析监测分离情况。将组分蒸发分别得到纯的R和S假-邻位-二溴代[2.2]对二苯撑环烷烃3180mg和160mg。
实施例16
Figure A9719533300461
用与[2,2]PHANEPHOS相似的制备方法，进行[2,2]PHANEPHOS相似化合物的制备。该合成由旋光纯的假-邻位二溴化物开始，接着用BuLi进行金属化，任选用MgBr2进行金属转移为Grignard试剂，然后用R2POCl骤冷。随后还原为双膦配位体。或者，由为外消旋的假-邻位二溴化物制备配位体，接着进行相同的合成程序并在氧化膦阶段拆分。
制备下列配位体：
R
4-甲基-苯基
4-甲氧基苯基
4-氟代-苯基
3,5-双-(三氟甲基)苯基
3,5-二甲基-苯基
3,5-二甲基-4-甲氧基-苯基
环己基
异丙基
获得所述化合物，产率75-86％。
实施例17
Figure A9719533300471
哌嗪-2-叔-丁基甲酰胺13                       15.00g(0.084mol)碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)    21.9g(0.1mol)10％Pd/CEtOH                                         150ml
向13的乙醇溶液中加入Pd/C。于40℃在Parr摇动器中将该反应物氢化，并于35℃18小时。滤除催化剂，用100ml乙醇洗涤滤饼。将溶剂换为乙酸乙酯(约100ml)，加入种晶后14沉淀，为白色结晶(17.3g,73％收率)。13C NMR(CDCl3):165.1,155.7,130.0,129.8,81.3,50.5,41.5,40.5,29.2,28.3。
实施例18
Figure A9719533300472
于10-15℃，向14(18.58g,0.066Mol)的200ml乙酸乙酯淤浆中通入过量的HCl气体。于20℃使产生的淤浆老化过夜，过滤。用乙酸乙酯和己烷洗涤滤液，于氮气流中干燥得到15·2HCl(16.42g,98％)。
实施例19
Figure A9719533300481
于氮气流中使15·2HCl(12.09g,0.047Mol)的160ml乙酸乙酯淤浆脱气，冷却至5℃。加入Et3N(16.5ml,0.12Mol)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(12.35g,0.05Mol)，于22℃搅拌该反应混合物过夜。用水、5％柠檬酸、5％碳酸氢钠和盐水洗涤该反应混合物。干燥(硫酸镁)后，通过二氧化硅塞柱过滤有机层并蒸发。从乙酸乙酯/环己烷10/90中结晶得到16(9.39g,63％产率)。C17H23N3O3计算值：C,64.33；H,7.30；N,13.24。实测值：C,64.23；H,7.31；N,13.17。mp161-162℃。
实施例20
Figure A9719533300482
向16(18.59g,0.059Mol)的120ml乙酸异丙酯淤浆中加入Boc2O(20ml,0.12Mol)和二异丙基乙胺(1ml)。加热至回流，该反应混合物变为均一，回流18小时。蒸发该反应混合物并层析(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷50/50)得到为油状物的17(24.5g,100％)。从环己烷/乙酸异丙酯10/1中结晶得到为白色固体的17。C22H31N3O5计算值：C,63.29；H,7.48；N,10.06。实测值：C,63.30；H,7.40；N,9.94。mp99-100℃。
实施例21
Figure A9719533300491
Boc-Cbz-四氢吡嗪-叔丁基甲酰胺17    433mg(1.04mmol)铑催化剂6                          20mg(0.02mmol)甲醇                               10ml
将催化剂6加至17的甲醇脱气溶液中，于40℃、40psi氢气下，在Parr氢化装置中将该反应物氢化18小时。经超临界流体层析测定产物的对映体过量。65％ee。18的1H NMR与文献值相符。
实施例22
Figure A9719533300492
(S)-Cbz-Boc-哌嗪-2-叔丁基甲酰胺18  1.055g(2.52mmol)Pearlman氏催化剂                   0.157g甲醇                               16ml
向18的甲醇溶液中加入Pearlman氏催化剂。于22℃、40psi下，将该溶液氢化。TLC(乙酸乙酯/己烷50/50)表明反应完成。过滤去除催化剂，蒸发滤液。加入环己烷(5ml)，加热溶解该油状物。冷却后，19沉淀出来，过滤，干燥后得到为白色粉末的19,0.7g(99％)。[α]589=22°(c=0.2，甲醇)，m.p.107℃；13C NMR(CDCl3)170.1,154.5,79.8,58.7,50.6,46.6,43.6,43.4,28.6,28.3。
实施例23
A．茚氧化物转化为顺-1-氨基-2-二氢化茚醇(indanol)原料           摩尔量       克或毫升      毫摩尔茚氧化物       132          1ml           8.33乙腈           41           10ml          244水             18           2.15ml        119.4浓硫酸         98           0.92ml        16.65N氢氧化钾     57           3.0ml         15Dowex 50×4(H+)1.9meq/ml    15ml湿树脂    28.5meq甲醇           17           50ml          50
向溶于10ml乙腈中的1ml的茚氧化物(8.33mmol)中加入0.15ml水(8.33mmol)。于冰浴上将该混合物冷却至0-5℃。保持温度低于10℃，滴加浓硫酸。加入所有的酸后，使温度升至20-25℃。使澄清的溶液老化30分钟。
向该混合物中加入2ml水，将该溶液加热30分钟。当甲基噁唑啉完全转化为顺氨基二氢化茚醇后，将该反应混合物冷却至室温。
加入5N氢氧化钾(3ml,15mmol)溶液。对于硫酸而言，为理论值的90％。该溶液用石蕊检测为酸性。如果pH升高，2发生再酰化，氨基二氢化茚醇的产率降低。过滤去除白色固体(硫酸钾)。
在搅拌下加入Dowex树脂15ml(用乙腈湿润)。使搅拌的树脂老化15分钟，取样进行LC(稀释×50)。当氨基二氢化茚醇的LC峰消失后，过滤收集树脂，用乙腈洗涤，然后用甲醇洗涤。
用50ml 1N NH3的甲醇溶液处理湿树脂，于室温下将该淤浆搅拌30分钟。再次过滤收集树脂，保留甲醇/NH3。再次加入1N NH3/MeOH(20ml)，将树脂制成淤浆。去除树脂后，合并氨基二氢化茚醇的甲醇/NH3溶液，浓缩去除NH3。分析最终的甲醇溶液显示1.0g(81％产率)顺-1-氨基-2-二氢化茚醇，备用作酒石酸拆分剂。
B．外消旋的茚氧化物的制备
将茚(95％,122ml)溶于甲醇(812ml)和乙腈(348ml)中，然后过滤。用0.05M磷酸二氢钠(116ml)稀释滤液，然后用1M氢氧化钠水溶液调至pH10.5。用水(53ml)稀释过氧化氢水溶液(35％,105ml)，保持温度在25℃，用3小时加入1M氢氧化钠水溶液(总量120ml)维持内部pH在10.5。
6小时后，通过加入1M氢氧化钠水溶液(39ml)维持pH在8.3以上，加入1M偏亚硫酸氢钠水溶液(26ml)。加入水(700ml)，用二氯甲烷(580ml和300ml)萃取该混合物。浓缩含有茚氧化物的合并的有机萃取物(117g)至体积为600ml。
C．(1S,2R)-茚氧化物的制备
根据D.J.O’Donnell等(J.Organic Chenistry,43,4540(1978))所述的方法(在此引入作参考)，制备作用物(1S,2R)-茚氧化物。
D．顺-1-氨基-2-二氢化茚醇的制备
将茚氧化物(117g)在二氯甲烷中稀释至总体积600ml，再用乙腈(600ml)稀释，冷却至-20℃。然后加入甲磺酸(114ml)。将该混合物加热至25℃并老化2小时。加入水(600ml)，于45℃将该混合物加热5小时。分离有机层，在回流下进一步加热水层4小时，浓缩至约200g/L。用50％氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至12.5，然后冷却至5℃，过滤，真空干燥得到顺1-氨基-2-二氢化茚醇。
E．1S-氨基-2R-二氢化茚醇的制备
将(1,S,2R)-茚氧化物(85％ee,)(250g,0.185mol)溶于氯代苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，于低于约-10℃的温度下，缓慢加至甲磺酸(250ml,0.375mol)的乙腈(1250ml)溶液中。将该反应混合物加热至22℃，老化1.0小时。向该混合物中加入水，蒸馏浓缩至内部温度为100℃。于100℃将该反应混合物加热2-3小时，然后冷却至室温。加入氯代苯(1000ml)，搅拌该混合物，分离有机层。用50％氢氧化钠水溶液将含有1S-氨基，2R-二氢化茚醇(85％ee,165g,60％)的残留水层调至pH12，过滤收集产物，于40℃真空干燥，得到1S-氨基，2R-二氢化茚醇(85％ee,160g)。
F．1S-氨基，2R-二氢化茚醇的制备
将(1,S,2R)-茚氧化物(85％ee,)(250g,0.185mol)溶于氯代苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，于低于约-10℃的温度下，缓慢加至发烟硫酸(21％SO3,184ml)的乙腈(1250ml)溶液中。将该反应混合物加热至22℃，老化1.0小时。向该混合物中加入水，蒸馏浓缩至内部温度为100℃。于100℃将该反应混合物加热2-3小时，然后冷却至室温。加入氯代苯(1000ml)，搅拌该混合物，分离有机层。用等体积的乙腈稀释含有1S-氨基，2R-二氢化茚醇(85％ee,205g,74％)的残留水层。用50％氢氧化钠水溶液调至pH12.5，分离有机层。用另外的乙腈萃取残留水层。真空浓缩合并的乙腈萃取物，得到1S-氨基，2R-二氢化茚醇(85％ee,205g)。
或者，用等体积的丁醇稀释含有1S-氨基，2R-二氢化茚醇(85％ee,205g,74％)的残留水层，用50％氢氧化钠水溶液调至pH12.5，分离有机层。用氯代苯洗涤有机层。加入L-酒石酸，蒸馏去除水以结晶该氨基-二氢化茚醇的酒石酸盐。
G．苄腈的使用
于25℃将茚氧化物(5g)溶于苄腈(50ml)中，加入硫酸(98％,2.25ml)。用5M氢氧化钠水溶液(50ml)稀释该混合物，用二氯甲烷萃取。真空浓缩有机萃取物得到5.03g噁唑啉。
H．顺-1-氨基-2-二氢化茚醇的拆分
将顺-1-氨基-2-二氢化茚醇(100g)溶于甲醇(1500ml)中，加入L-酒石酸(110g)的甲醇(1500ml)溶液。将该混合物加热至60℃并冷却至20℃，过滤并真空干燥得到1S-氨基,2R-二氢化茚醇L-酒石酸盐，为甲醇溶剂化物(88g)。
I．1S-氨基-2R-氢化茚醇的制备
将1S-氨基,2R-二氢化茚醇L-酒石酸盐甲醇溶剂化物(88g)溶于水(180ml)中，加热至55-60℃。过滤澄清该溶液，用50％的氢氧化钠水溶液将pH调至12.5。用2小时冷却该混合物至0-5℃，然后于该温度下老化1小时，过滤，用冷水洗涤，于40℃、真空干燥，得到1S-氨基-2R-二氢化茚醇(100％ee,99％纯，37g)。
J．将1,2二氢化茚醇转化为顺-1-氨基-2-二氢化茚醇
Figure A9719533300531
原料            摩尔量        克或毫升     毫摩尔1,2-二氢化茚二醇150          300mg        2乙腈            41           2.5ml        47.3水              18           0.04ml       2硫酸            98           0.22ml       45N氢氧化钾      57           1.6ml        8.0Dowex 50×4(H+)              10ml甲醇(1mNH3)                 30ml
于0-10℃，向溶于3ml含有0.04ml水的乙腈中的300mg 1,2-二氢化茚二醇中滴力0.22ml浓硫酸。加入完毕后，去除冰浴，将其加热至室温。老化30分钟后，对澄清溶液取样进行Ic测定(dil×500)。当所有的二醇消耗完毕后，用水再处理该溶液，于蒸汽浴上加热至回流以水解该噁唑啉。
当Ic分析显示水解完成后，加入1.6ml 5N KOH以中和硫酸。从该溶液中过滤硫酸钾。
测定滤液顺氨基二氢化茚醇，含有196mg(理论值的66％，对未反应的原料校正为75％)。使该溶液通过10ml Dowex 50×4(H+)。检测柱废液中的产物。所有的氨基二氢化茚醇均已被吸附。用甲醇洗涤树脂后，用1M的NH3(无水)溶液洗脱产物。浓缩氨的甲醇溶液去除NH3，最后的氨基-二氢化茚醇溶液用于测定拆分。(175mg，或理论值的59％，未对未反应的二醇校正)。
K．二氢化茚醇反应物的制备
根据S.M.Sutter等(J.Am.Chem.Soc.,62,3473(1940))和D.R.Dalton等(J.C.S.Chem.Commun.,591(1966))的方法制备化合物(±)-反式-2-溴代-1-二氢化茚醇。根据M.Imuta等(J.Org.Chem.,43,4540(1978))的方法制备化合物(+)-反式-2-溴代-1-二氢化茚醇和顺式及反式-1,2-二氢化茚二醇。
L．从反式-2-溴代-1-二氢化茚醇中制备顺式-1-氨基-2-二氢化茚醇
将反式-2-溴代-1-二氢化茚醇(10g,46.9mmol，在100ml含有0.8ml水的乙腈中稀释)冷却至-5℃，加入浓硫酸(5.2ml)。老化该混合物1小时，然后加入5M氢氧化钾水溶液将pH调至11。过滤该反应混合物，去除硫酸钾盐。用硫酸将乙腈滤液的pH调至小于2，加热至80-100℃，蒸馏去除乙腈得到顺式-1-氨基-二氢化茚醇的水溶液。浓缩该溶液至20ml，然后用氢氧化钾调至pH12.5。过滤结晶的产物，真空干燥得到顺式-1-氨基-2-氢化茚醇(4.25g)。
M．从顺式-(1S,2R)-1-二氢化茚二醇中制备顺式-1S-氨基-2R-二氢化茚醇
将顺式-(1S,2R)-1-二氢化茚二醇(1g)溶于乙腈(10ml)中，冷却至0℃，加入浓硫酸(1.0ml)。加热至20℃使该混合物老化40分钟。加入水(0.8ml)，将该混合物加热至回流。加入5M氢氧化钾水溶液(1.6ml)调至pH大于11，过滤去除产生的固体(硫酸钾)，得到顺式-1S-氨基-2R-氢化茚醇的水溶液(0.79g,66％产率)。
N．从反式-1,2-二氢化茚二醇中制备顺式-1-氨基-2-二氢化茚醇
将反式-1,2-二氢化茚二醇(1.5g)溶于乙腈(25ml)中，冷却至0℃，加入浓硫酸(1.1ml)。将该混合物逐渐加热至20℃并老化3小时。加入水(2ml)，将该混合物加热至回流。加入浓氢氧化钾水溶液调至pH12，过滤去除产生的固体，得到顺式-1-氨基-2-二氢化茚醇的乙腈溶液(1.02g,63％产率)。
O．从顺式-1,2-二氢化茚二醇中制备顺式-1-氨基-2-二氢化茚醇
将顺式-1,2-二氢化茚二醇(1.0g)溶于乙腈(20ml)中，冷却至-40℃，加入发烟硫酸(21％SO3,0.8ml)。通过逐渐加热至0℃将该混合物老化1小时。加入水，将该混合物加热至80℃1小时，得到顺式-1-氨基-2-二氢化茚醇的水溶液。
实施例24
丙酮化物22的制备
Figure A9719533300551
(-)-顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇      900g         6.02mol(20)(99.7％(重量)，99.9％(面积)，＞99.5％ee)碳酸钠一水合物                    760g          6.13mol二乙氧基甲烷(DEM)                 56.3L3-苯基丙酰氯(23)                  1.05kg        6.23mol甲磺酸(MSA)                       18.6g         0.19mol2-甲氧基丙烯(95％,GC)             1.28L         13.3mol5％碳酸氢钠水溶液                 10.8L水                                26.2L
将含有(-)-顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇(20,900g,6.02mol)的40LDEM和碳酸钠水溶液(760g,6.13mol的Na2CO3·H2O于6.4L水中)的淤浆混合物在配备有四个入口、热电偶探头、机械搅拌器和氮气入口接管和起泡器的100L反应器中加热至46-47并老化15分钟。将该反应混合物加热至46-47℃并老化15分钟使所述固体溶解。水相的pH为11.5。用2小时，在47℃-59℃之间加入无水3-苯基丙酰氯23(1.05kg,6.23mol)。在加入23的过程中，内部温度由47℃升至59℃；在酰氯加入过程中羟基酰胺21从溶液中结晶出来。加入完毕后，于59℃使该反应混合物老化0.5小时，然后加热至72℃以使固体溶解。将温度升至72℃以溶解羟基酰胺，获得均一样品以进行HPLC测定，并进行相分离。经HPLC分析监测反应的进度：60/40乙腈/5.0mM(KH2OP4和K2HPO4)。大约保留时间：保留时间(min.)                 鉴定4.1                            羟基酰胺216.3                            顺式-氨基二氢化茚醇2012.5                           酯酰胺副产物
酰氯加入完毕并于72℃老化0.5小时后，对该反应混合物的HPLC分析表明约0.6％(面积)的20、约0.2％(面积)的酯酰胺副产物和98.7％(面积)的羟基酰胺。在丙酮化物22的分离中不能有效地排除羟基酰胺21。分离水相，用4.5L水将有机相洗涤两次。浓缩洗涤的有机相，经在大气压下共沸蒸馏干燥。将最初约40L的体积浓缩为27L的体积。再加入总共16L新的DEM，于88℃-89℃浓缩至40L。
用1.28L 2-甲氧基丙烯处理羟基酰胺21的无水DEM淤浆，接着于30℃用18.6g MSA处理。在无2-甲氧基丙烯存在下，加入MSA形成胺酯。该杂质在丙酮化物形成时的碱处理步骤中会再转化为羟基酰胺21。用1.0ml水稀释的1.0ml样品的pH为2.8-3.0。于39℃-40℃使产生的混合物老化3小时。使用本实施例中上述的相同条件，用HPLC分析监测丙酮化物的形成。
大约的保留时间：保留时间(min.)              鉴定4.1                         羟基酰胺216.9                         methylene ketal杂质9.0                         丙酮化物2212.5                        酯酰胺副产物
于38-40℃老化该混合物至21≤0.4％A。一般的HPLC面积％分布如下：0.4％(面积)的羟基酰胺21、96.9％(面积)的丙酮化物22、0.2％(面积)的酯酰胺副产物和1.1％(面积)的methylene ketal杂质。将该反应混合物冷却至24℃，用10.8L 5％碳酸氢钠水溶液骤冷。分离水相，用10.8L水洗涤有机相两次。水洗涤液的pH为7.6。如果pH太低，可以将丙酮化物基团水解以产生羟基酰胺21。经于78℃-80℃大气压下浓缩洗涤的有机相(34.2L)至终体积为3.5L。将丙酮化物的浓度调至约525g/L以减小分离损失。使22的热DEM溶液冷却至57℃，加入0.5g 22晶种并进一步冷却至0℃，老化0.5小时。在53℃-55℃时开始从溶液中结晶出来。过滤分离产物，用冷(0℃)DEM(300ml)洗涤湿滤饼。于30℃真空(26”Hg)干燥洗涤的滤饼得到1.74g丙酮化物22(90％,＞99.5％(面积)，HPLC)。
实施例25
从(20·酒石酸)盐制备丙酮化物22(-)-顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇酒石酸盐       100g       297mmol甲醇溶剂化物(44.3wt.％的游离碱22)碳酸钠一水合物                             63.76g     514mmol二乙氧基甲烷(DEM)                          2.83L3-苯基丙酰氯(23)                           52.7g      312mol甲磺酸(MSA)                                0.95g      9.86mmol2-甲氧基丙烯(95％,GC)                      63ml       658mmol5％碳酸氢钠水溶液                          520ml水                                         1.32L
将含有(-)20·酒石酸盐甲醇溶剂化物(100g,44.3g游离碱，297mmol)的2.0L(DEM)和碳酸钠水溶液(63.8g,514mmol的Na2CO3·H2O于316ml水中)的淤浆混合物在配备有四个入口、热电偶探头、机械搅拌器和氮气入口接管和起泡器的5.0L反应器中加热至50℃。将该反应混合物加热至60℃不能溶解所有的固体。于50℃、用30分钟，加入无水3-苯基丙酰氯23(52.7g,312mmol)，于50℃使所述混合物老化15分钟。经HPLC分析监测反应的进度：60/40乙腈/5.0mM(KH2OP4和K2HPO4),1.0ml/min。大约保留时间：保留时间(min.)              鉴定4.1                         羟基酰胺216.3                         顺式-氨基二氢化茚醇2012.5                        酯酰胺副产物
酰氯加入完毕并于50℃老化15分钟后，对该淤浆混合物的HPLC分析表明约0.1％(面积)的21。此时，将该反应混合物加热至75℃。
将温度升至75℃以在DEM中溶解羟基酰胺21并进行相的分离。分离水相，用水(250ml)将有机相洗涤两次。去除水相的酒石酸钠。第一次水溶液pH为8.98。两次水洗涤液的pH分别为9.1和8.0。浓缩洗涤的有机相，经蒸馏干燥。收集约1.0L馏出液，向蒸馏釜中再加入750ml新的DEM。继续蒸馏至收集另外350ml馏出液。KF溶液为93mg/L。将无水的DEM溶液冷却至30℃，用63ml 2-甲氧基丙烯，接着用0.95g MSA处理。用1.0ml水稀释的1.0ml样品的pH为3.2。于35℃-42℃使该反应混合物老化2小时。使用本实施例中上述的相同的条件，用HPLC分析监测丙酮化物的形成。大约的保留时间：同上。于38-40℃老化该混合物至21≤0.7％A。一般的HPLC面积％分布如下：0.4％(面积)的羟基酰胺、96.9％(面积)的丙酮化物22、0.2％(面积)的酯酰胺副产物和1.1％(面积)的methylene ketal杂质。将该反应混合物冷却至20℃，过滤去除浑浊的表面物质，用520ml 5％碳酸氢钠水溶液骤冷。分离水相，用500ml水洗涤有机相两次。水洗涤液的pH为7.4。经于78℃-80℃、大气压下蒸馏，浓缩洗涤的有机相(约2.0L)至终体积为1.0L。将分离中丙酮化物的浓度维持在约525g/L以减小分离损失。使22的热DEM溶液冷却至50-52℃，加入100mg产物种晶并进一步冷却至5℃，老化20分钟。在50℃时开始从溶液中结晶出来。过滤分离产物，用冷(0℃)DEM(2×40ml)洗涤湿滤饼。于30℃真空(26”Hg)干燥洗涤的滤饼得到83.8g丙酮化物22(87.9％,＞99.5％(面积)，HPLC)。
实施例26
丙酮化物的制备(乙酸异丙酯溶剂)(-)-顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇(20)        80g       535mmol(98.5wt.％)乙酸异丙酯(IPAC)                        1.2L水                                      560ml5N氢氧化钠                              116ml     580mmol3-苯基丙酰氯(23)                        90.8g     539mmol甲磺酸(MSA)                             1.1ml     17.0mmol2-甲氧基丙烯(95％,GC)             119ml         1.24mol5％碳酸氢钠水溶液                 950ml水                                400ml甲基环己烷                        2.25L
于70-72℃，用5N氢氧化钠(116ml,580mmol)维持pH8.0-10.5的同时，用23(90.8g,539mmol)处理(-)-顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇(20)(80g,535mmol)的1.2L IPAC和560ml水的混合液。
用HPLC分析监测反应的进度：60∶40乙腈/各5.0mM的KH2PO4和K2HPO4。
大约的保留时间：保留时间(min.)              鉴定4.1                         羟基酰胺216.3                         顺式-氨基二氢化茚醇2012.5                        酯酰胺副产物
反应结束后，分离水相，于72-73℃用水(400ml)洗涤有机相。水相和水洗涤液的pH分别为8.1和7.9。经常压蒸馏干燥湿的IPAC相。加入总量为3.0L的IPAc以降低产物KF＜100mg/L。终体积约为1.60L。于35℃-38℃用2-甲氧基丙烯(119ml,1.24mol)，接着用MSA(1.1ml,3.2％mol)处理形成的羟基酰胺21的IPAC淤浆4.5小时。用与上述相同的条件，经HPLC分析监测丙酮化物的形成。于38-40℃老化该混合物至21≤0.4％(面积)。过滤该反应物去除浑浊的沉淀，用冷的碳酸氢钠溶液(950ml)骤冷滤液15分钟。分离水层，用水(400ml)洗涤有机相。将碳酸氢钠溶液冷却至0℃-5℃。水相和水洗涤液的pH分别为7.5和7.9。进行常压蒸馏并将溶剂由IPAC换为甲基环己烷。常压浓缩前最初体积为1.65L。加入总量为1.5L的甲基环己烷以使溶剂完全由IPAC换为甲基环己烷。转换溶剂结束后该批料的温度为101℃，终体积为约900ml。将该批料加热至65℃-70℃以使固体溶解，然后冷却至55℃，加入产物种晶，并冷却至0℃。于0℃将该混合物老化15分钟，过滤分离产物，用冷甲基环己烷(200ml)洗涤。于30℃真空(26”Hg)干燥洗涤的滤饼得到151g丙酮化物22(87.5％,＞99.5％(面积)，HPLC)。
实施例27丙酮化物(22)[321.42](99.1wt.％)200g              0.617mol烯丙基溴[120.98]               77.6g   53.6ml    0.642molLDS(FMC9404)1.32M于THF中       518ml   0.684mol柠檬酸[192.1]                  35.73g  0.186molTHF(分子筛干燥)                1.43L水                             1.05L0.3M硫酸                       1.18L6％碳酸氢钠                    1.18LIPAc
于25℃、在机械搅拌、氮气环境下，将结晶的丙酮化物22(200g,0.622mol,99.1wt％)溶于1.25L分子筛干燥的THF(KF=11mg/L)中。此时产生溶液的KF为40mg/L。使该溶液经历三个改变的真空/通入氮气的循环以完全脱去该溶液中的溶解氧。
向该THF溶液中加入烯丙基溴。产生的KF为75mg/L。用在该步骤存在的10％过量的碱的200mg/L的预-LDS溶液KF水平获得典型的完全转化(＞99.5％)。然后将该溶液冷却至-20℃。以维持反应温度在-20℃的速率将六甲基二硅烷基叠氮化锂的THF溶液(LDS,1.32M)加至烯丙基溴/22溶液中。LDS的加入需要30分钟。当转化＞99％时，将该混合物在-15到-20℃老化和骤冷。通过HPLC对该反应物进行分析。大约的保留时间：副产物羟基丙酮化物为5.3min，乙基苯为5.6min，丙酮化物22为6.6min；烯丙基丙酮化物23为11.8min；表-23为13.3min。1小时后，反应进行到＞99.5％的转化率。通过加入柠檬酸(35.7g,0.186ml)于186ml THF中的溶液将该反应物骤冷。加入柠檬酸后将该混合物于15℃老化30分钟。将该混合物于减压(约28”Hg)下浓缩至约为初始体积的约30％，同时维持罐温为11-15℃并在干冰冷却的收集器中收集900ml的馏出物。然后溶媒转换为使用总量为2.7L的乙酸异丙酯(IPAc)，同时继续减压蒸馏。当通过1H NMR测定＜1％(摩尔)THF剩余时(见GC方法的分析报告)，停止溶媒转换。蒸馏期间，最高温度不应超过35℃。用1.05L蒸馏水、1.18L的0.3M硫酸和1.18L的6％的碳酸氢钠水溶液洗涤IPAc中的粗品混合物。洗涤后，有机相的体积为1.86L。
经过三种水溶液洗涤后，该混合物的pH分别为6.5、1.3和8.5。该混合物于此处的HPLC分析表明23的测定收率为93-94％。通过HPLC(与以上相同的条件)得到的所需的23：表-23的比例为96∶4。于此处的GC分析表明副产物六甲基二硅胺烷在后处理过程中已经完全除去。
实施例28
Figure A9719533300631
NCS       [133.5]        141.2g    1.06molNaHCO3   [84.01]        36.6g     0.434molNaI       [149.9]        158.6g    1.06molNa2SO3  [126.0]        80g水                       1.55L
于25℃，向得自前一步骤的在IPAc中的烯丙基溴23溶液中加入36.6g碳酸氢钠于1.03L蒸馏水中的溶液，并将该两相混合物冷却至5℃。加入固体的N-氯代琥珀酰亚胺(141.2g,1.06mol)。加入NCS后没有出现放热现象。向该混合物中加入碘化钠(158.6g,1.06mol)水溶液，同时维持反应混合物于6-11℃。该加入过程需要30分钟，该混合物变黑。将该混合物温热至25℃并剧烈搅拌老化。通过HPLC监测该反应的进程：于上相同的体系，大约的保留时间：碘代醇24、表-24、双-表-24为8.1min；烯丙基溴23为11.8min。2.25小时后通过HPLC对该混合物的分析表明＞99.5％的转变率。当在此体系上获得这些成分的拆分时，于此处，在粗品混合物中的24：表-24：双-表-24的大约的非对映体的比例为94∶2∶4。停止搅拌并分层。在超过10-15分钟的时间内向有机相中加入亚硫酸钠(80g,0.635mol于400ml中)水溶液。加入亚硫酸钠后，该混合物的温度自26-29℃上升。将该混合物于25℃搅拌40分钟。硫酸盐洗涤后，该溶液实际上已经脱色。分层，有机相于此处的KF为25g/L。有机相的体积为1.97L。该混合物的HPLC定量分析(与上相同的体系)表明碘代醇24的总测定收率为86％(共同洗脱的非对映体的校正值)。
实施例29
Figure A9719533300641
NaOMe    [54.02]   d=0.945 25wt％  于MeOH中  172g0.796mol3％硫酸钠水溶液                              1.5Ln-PrOH
将碘代醇24的溶液于真空(28”Hg)下浓缩以便共沸干燥该批物料。收集总量700ml的馏出物，同时维持该批物料的温度为22-28℃。该馏出物用500ml的IPAc(KF=275mg/L)置换。
将该溶液冷却至26℃并在10分钟的时间内加入25％的NaOMe/MeOH溶液(168.1g)。加入甲醇钠后温度降至24℃。该混合物变得较黑并且短暂地形成可再溶解的胶状固体。该混合物于25℃老化1小时。用HPLC对该反应物进行分析(与上述相同的条件)，大约的保留时间：环氧化物表-25为6.5min，环氧化物25、双-表-25为7.1min，碘代醇24为8.1min。HPLC分析表明99％的碘代醇转化为环氧化物。再过40分钟后，加入4.1g的甲醇钠/甲醇溶液。20分钟后，HPLC分析表明99.5％的转化率。于25℃加入366ml水将反应物骤冷，然后将其短暂搅拌(10分钟)并分层。随后发现在中试装置中，反应物的延长的老化和水洗搅拌/沉降在这些条件下实际上又再反应回到碘代醇。在水洗涤液中该问题尤其突出。为消除这个问题，反应需在15℃下进行。达到＞99％的转化率后(NaOMe加入后1小时)，用IPAc(40％的物料体积)稀释该混合物，用增加体积的水(732ml)于20℃作初始洗涤。在洗涤过程中，较低的温度和较浓的混合物可产生25的早期的沉淀。搅拌/沉降时间应保持在最小(分别为10min/30min)。以这种方式，逆反应可限制在≤1％。含有(97∶3)环氧化物25/碘代醇24的粗品混合物进一步分离以获得含有0.6％的碘代醇的环氧化物产品。已并不复杂地进行对含有该水平碘代醇的处理。用3％硫酸钠水溶液(2×750ml)洗涤有机相。洗涤后，有机相的体积为1.98L。三种水洗涤液的pH分别为10.7、9.4和8.6。HPLC分析表明环氧化物25于此处的总测定收率为86％(用4％共洗脱双-表-25校对)。环氧化物25的IPAc溶液在减压下(28”Hg)浓缩至体积为约600ml，同时保持物料于15-22℃。通过加入750ml的n-PrOH将溶媒转变为n-PrOH，同时真空浓缩至总体积为约500ml，保持物料于＜30℃。在浓缩/溶媒转换过程中，温度＞35℃可能产生作为来自环氧化物25衍生的降解副产物的正-丙基醚。用1H NMR对溶剂组成分析显示＜1mol％IPAc残留。在超过1小时的时间内将稠淤浆冷却至-10℃并老化45分钟。将该固体过滤并用125ml冷的nPrOH洗涤。产物于25℃在真空箱中干燥，得到188.5g的环氧化物25(98.9A％,97.6wt.％,0.8wt.％表-25，由22的总收率为79.3％)。正相HPLC(见方法的分析研究备忘)表明在分离的固体中无双-表-25存在。
实施例30
倒数第二产物(penultimate)27的制备
Figure A9719533300661
2(S)-t-丁基甲酰胺-4-N-Boc-哌嗪19    159g    557mmol
(98.9wt.％,99.6％ee)
环氧化物25(97.6wt.％,1.0％表-25)    200g    530mmol
甲醇                                1.06L
HCl(g)                              194g    5.32mol
23％NaOH                            740ml
乙酸异丙酯                          4.0L
水                                  700ml
*以wt.％纯度校对
将固体2(S)-叔-丁基甲酰胺-4-叔-丁氧基羰基-哌嗪3(159g,557mmol)和环氧化物25(200g,530mol)加到2 L三颈烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、回流冷凝器、加热套、聚四氟乙烯包裹的热电偶和氮气入口。加入甲醇(756ml)并将所得淤浆加热至回流温度。40分钟后，获得均匀的溶液。回流期间，内部的温度为64-65℃。通过HPLC分析监测反应的进展：60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)。大约的保留时间：
保留时间(min)             鉴定
4.8                       哌嗪19
6.6                       甲基醚28
8.2                       环氧化物表-25
8.9                       环氧化物25
15.2                      偶合产物26
将混合物持续回流直到HPLC分析测定的环氧化物25在1.2-1.5％(面积)。此时偶合产物为约94-95％(面积)。完成时，甲基醚28为1.0-1.5A％。达到该转化率的时间一般为回流24-26小时。
Figure A9719533300681
将该混合物冷却至-5℃，在氮气环境下直接将无水HCl气体(194g,5.32moles,～10equiv.)吹入该甲醇溶液中，同时保持温度在5-8℃2-3小时。当加料完成后，将该混合物于5-8℃老化1-3小时。此时观察到气体释出(二氧化碳和异丁烯)。通过HPLC分析监测该反应的进程：与上相同的条件。大约的保留时间：
    保留时间(min)             鉴定
      6.0                       Boc中间体29
      7.0                       顺式-氨基二氢化茚醇30
      11.9                      倒数第二产物27
      15.1                      偶合产物26
      16.5                      内酯31
      25.0                      丙酮化物中间体32
将该混合物于5-8℃老化直到HPLC分析的Boc中间体29为＜0.5％(面积)。此时，HPLC分析的倒数第二产物27为约92-93A％，30为＜1.0A％和31为0.6A％。于5℃4小时后解封完全。将完成的反应物迅速冷却和骤冷以限制在水解条件下27向30和31的分解。
Figure A9719533300692
将该混合物冷却至-10到-15℃。然后将该混合物缓慢加入具有机械搅拌器的5升烧瓶中，瓶中含有0-2℃的去离子水(700ml)和甲醇(300ml)的冷却、搅拌的溶液。通过加入23％(重量)的NaOH水溶液将该骤冷的混合物的pH维持在8.5-9.0(产生剧烈的放热反应)，同时保持温度在10-20℃之间。最后物料的pH为9.0-9.5。
将该混合物用乙酸异丙酯(3.0L)萃取。将该混合物振摇和分层。萃取后的水相用乙酸异丙酯(1.0L)再萃取。此时，乙酸异丙酯中27的HPLC的测定收率为94％。
在物料温度为30-40℃下，将合并的有机相(～5.0L)减压(24-25”Hg)浓缩至体积约为1.12L。在溶剂转换期间，罐温可以升高至40℃而产量和降解没有变化。粗品27的该溶液可以直接用于下一个步骤以获得化合物J。
实施例31一水合物的制备
Figure A9719533300701
倒数第二产物27       261g       499mmol碳酸氢钾             152g       1.52mol水                   6.1L吡啶甲基氯           93.3g      569mmol乙酸异丙酯           3.17L倒数第二产物(4.96L,52.5g/L的倒数第二产物)的乙酸异丙酯溶液在减压下浓缩至体积为1.18L(260g,499mmol)。物料温度维持在35-44℃之间，同时保持真空为25”Hg。甲醇含量＜1.0vol％。
用碳酸氢钾(152g于630ml水中，1.59mmol,～3.0equiv.)水溶液处理所得淤浆并加热至60℃。然后，在超过4小时的时间内加入吡啶甲基氯(93.8g于94ml水中，572mmol,1.14equiv.)的水溶液。当加入75％的吡啶甲基氯后，用化合物J一水合物作为种晶。物料温度保持在60℃到65℃之间。
加入结束时，淤浆混合物在60℃到65℃之间老化20小时。当HPLC分析的倒数第二产物＜1.0％(面积)时，该反应完成。吡啶甲基氯的水平在0.5-0.8％(面积)之间。
然后用2.5L的乙酸异丙酯和1.34L的水稀释物料并加热至78℃。分层并用78℃热水(3×1.34L)洗涤有机相。热水洗涤液除去双-烷化的化合物J,HPLC分析其水平降低到＜0.1％(面积)。
将该有机相缓慢冷却至75℃，用化合物J一水合物(8.0g)作为种晶，然后再2小时进一步冷却至4℃。将混合物过滤并收集产物，用冷乙酸异丙酯(2×335ml)洗涤湿的滤饼。将湿滤饼真空干燥(28”Hg,22℃)得到273g(自环氧化物分离收率79％)的化合物J一水合物。
实施例32
吡嗪-2-叔丁基甲酰胺342-吡嗪羧酸(33)                 3.35kg(27mol)草酰氯                         3.46kg(27.2mol)叔丁基胺(KF=460μg/ml)         9.36L(89mol)EtOAc(KF=56μg/ml)             27LDMF                            120ml1-丙醇                        30L
于氮气环境、在机械搅拌下，将羧酸33悬浮于在72L的3颈烧瓶中的27L EtOAc和120ml DMF中，将该悬浮液冷却至2℃。保持温度在5℃-8℃，加入草酰氯。
加入过程在5小时内完成。在放热的加入过程中产生CO和CO2。形成的HCl大量残留在溶液中。存在的沉淀可能为吡嗪酰氯的盐酸盐。通过用叔丁基胺骤冷反应物的无水样品进行形成的酰氯的分析。反应完成时，有＜0.7％的酸33残留。
酰氯形成的完全性分析是很重要的，因为不完全反应导致双叔丁基草酰胺杂质的形成。
该反应用HPLC监测：25cm的Dupont Zorbax RXC8柱，流速为1ml/min，于250nm检测；线性梯度为98％的0.1％磷酸水溶液和2％的乙腈-50％的磷酸水溶液和50％乙腈，30分钟。保留时间：酸33=10.7min，酰胺34=28.1min。
于5℃将该反应混合物老化1小时。将产生的淤浆冷却至0℃，以保持内部温度低于20℃的速度，加入叔丁基胺。
加入过程需要6小时，因为该反应放热剧烈。将产生的小部分的为绒毛状白色固体的叔丁基氯化铵从反应物中除去。
于18℃使该混合物再老化30分钟。过滤去除铵盐沉淀。用12L乙酸乙酯洗涤滤饼。用6L3％碳酸氢钠和2×2L饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。用200g Darco G60炭处理有机相，通过Solka Flok过滤，用4L乙酸乙酯洗涤滤饼。
炭处理可以有效地去除产物中的部分紫色。
于10mbar浓缩34的乙酸乙酯溶液至约原体积的25％。加入30L1-丙醇，继续蒸馏至得到20L的终体积为止。
此时，乙酸乙酯在1H NMR的检测限之下(＜1％)。该溶剂的内部温度变化为＜30℃。将3的1-丙醇/乙酸乙酯溶液在常压回流数天下稳定。
取一份蒸发得到棕色固体，m.p87-88℃。13CNMR(75MHz,CDCl3,ppm)161.8,146.8,145.0,143.8,142.1,51.0,28.5。
前述说明书介绍了本发明的原理，同时提供为了说明的实施例，可以理解本发明的实施包括所有的常规的变更、适应和修改，因此均在所附的权利要求书等的范围内。

Claims (18)

1．下式的化合物：
Figure A9719533300021
其中R为C1-4烷基、C3-6环烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2连接两个由R2P-取代的苯，并独立形成含有2-4个碳原子和多至一个未取代的或取代的选自O、S、SO、SO2或的杂原子的2-4元环接。
2．权利要求1的化合物，其中在X1环接中的原子的数目与在X2环接中的原子数目相同。
3．下式的权利要求2的化合物：
Figure A9719533300023
4．下式的权利要求3的化合物：
5．配合物
(BISPHOS)M→Ln，其中n为整数，且为0、1、2、3或4；M为Rh、Ir、Ru或Pd；L为作用物置换的可逆性配位的配位体；
BISPHOS为下式的化合物
Figure A9719533300032
其中R为C1-4烷基、C3-6环烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2连接两个由R2P取代的苯，并独立形成含有2-4个碳原子和多至一个未取代的或取代的选自O、S、SO、SO2或
Figure A9719533300033
的杂原子的2-4元环接。
6．权利要求5的配合物，其中所述配位体为
(a)降冰片二烯；
(b)C1-4OH；
(c)NR1R2R3,R1、R2和R3独立为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、吡啶基或四氢呋喃基；或
(d)下式的二烯
Figure A9719533300041
其中m为整数且为1、2、3或4；n为整数且为0、1、2、3或4；R4、R5、R6和R7独立为氢、C1-4烷基；
(e)式R1OR2的醚或下式的环醚
Figure A9719533300042
其中p为整数且为2、3、4或5；
(f)下式的双醚
Figure A9719533300043
其中m如上述所定义；
(g)下式的双醇
           HO-(CR8R9)p-OH其中p如上述所定义；且R8和R9独立为H、C1-4烷基或芳基；或
(h)乙烯。
7．权利要求5或6的配合物，其中在BISPHOS的X1环接中的原子的数目与BISPHOS的X2环接中的原子数目相同。
8．权利要求7的配合物，其中M为Rh或Ir,n为1,L为环辛二烯。
9．下列结构的权利要求5或6的配合物：
10．下列结构的权利要求5或6的配合物：
11．下列结构的权利要求10的配合物：
Figure A9719533300053
其中M为Rh或Ir。
12．下列结构的权利要求9的配合物：其中M为Rh或Ir。
13．下列结构的权利要求5或6的配合物：
Figure A9719533300061
其中M为Rh或Ir。
14．下列结构的权利要求5的配合物：其中R10为CF3或CH3。
15．下列结构的权利要求5的配合物：
Figure A9719533300063
16．部分或完全对映体纯的下式的化合物
Figure A9719533300064
17．用于形成手性双膦化合物(S)-40或(R)-40的方法：
Figure A9719533300071
其中R为C1-4烷基、C3-6环烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；所述方法包括下列步骤：
(a)用拆分剂处理外消旋的氧膦基化合物41
Figure A9719533300072
得到手性的(S)-41或(R)-41；和
(b)还原手性的(S)-41或(R)-41得到手性的双膦化合物(S)-40或(R)-40
Figure A9719533300073
18．权利要求17的方法，其中所述拆分剂为二苯甲酰基-L-酒石酸，每个R为苯基。
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