CZ295748B6 - Bifosfinové deriváty a způsob výroby - Google Patents

Bifosfinové deriváty a způsob výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ295748B6
CZ295748B6 CZ19984098A CZ409898A CZ295748B6 CZ 295748 B6 CZ295748 B6 CZ 295748B6 CZ 19984098 A CZ19984098 A CZ 19984098A CZ 409898 A CZ409898 A CZ 409898A CZ 295748 B6 CZ295748 B6 CZ 295748B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
reaction mixture
solution
chiral
Prior art date
Application number
CZ19984098A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ409898A3 (cs
Inventor
Philip Pye
Kai Rossen
Ralph P. Volante
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ409898A3 publication Critical patent/CZ409898A3/cs
Publication of CZ295748B6 publication Critical patent/CZ295748B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Bifosfinové deriváty obecného vzorce A nebo A´, v nichž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný -F, -CH.sub.3.n., -CF.sub.3.n. nebo CH.sub.3.n.O- a X.sup.1.n. a X.sup.2.n. spojují oba benzenové kruhy, substituované skupinami R.sub.2.n.P, a nezávisle jde o 2- až 4-členné spojovací skupiny, tvořené 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny O, S, SO, SO.sub.2.n. nebo N, který je substituován R. Způsob výroby chirálních bifosfinových derivátů zahrnuje působení kyseliny dibenzoyl-L-vinné jako dělicího činidla na racemickou fosfinylovou sloučeninu a redukci získaného chirálního derivátu za vzniku bifosfinové sloučeniny. Nárokované sloučeniny se používají pro přípravu katalyzátorů pro asymetrickou homogenní hydrogenaci, přenos vodíku, pro acylaci olefinů a nebo enancioselektivní izomeraci olefinů.

Description

Bifosfínové deriváty a způsob výroby
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových chirálních bifosfínových derivátů a způsobu výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Chirální bifosfínové deriváty jsou důležitou skupinou ligandů, které se užívají pro přípravu katalyzátorů pro asymetrickou homogenní hydrogenaci, hydrosilylaci, přenos vodíku, hydroboraci nebo hydroformylaci olefínů, ketonů a iminů a také pro enancioselektivní izomeraci olefinů, reakce s použitím grigrardových reakčních činidel a organických halogenidů a pro arylaci olefínů, například pro Heckovu reakci. Souhrnnou publikací, popisující tyto reakce je publikace R. Noyori, Asymmetric Catalyses in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1994 a také I. Ojima, Chatalytic Asymmetric Catalysis, VCH Publishers, 1994. Ze známých chirálních bifosfínů je možno uvést bifosfíny, odvozené od přírodních produktů, například DIOP nebo NORPHOS, bifosfíny schirálním P, jako DIPAMP, substituované l,2-bis(fosfolano)benzenové deriváty jako ligandy (DuPHOS) a axiálně chirální sloučeniny příslušně substituovaných bifenylů se sterickou zábranou. Nejvýznačnějšími a synteticky nejpoužitelnějšími látkami z uvedené skupiny a obecně ze známých chirálních bifosfínových derivátů jsou BINAP a TolBINAP se strukturou
Ar = Ph- BINAP
Ar = pCH3-C6H4 - TolBINAP.
Asymetrické katalyzátory, vytvořené na bázi BINAP, mají často vysoký enantiomemí přebytek doucímu jevu, který spočívá v nízkých hodnotách ee, takže je zapotřebí použít pracnější klasické způsoby dělení.
Vynález si klade za úkol navrhnout novou skupinu bifosfínových ligandů, jde o příslušně substituované cyklophanové deriváty s plošnou chiralitou. Vynález zahrnuje enantiomery pseudoortosubstituovaných sloučenin. Bifosfínové deriváty podle vynálezu mohou vytvářet komplexy, použitelné pro syntézu chirálního meziproduktu prostředku CRIXIVANR (Měrek), který je účinný proti AIDS.
Chirální bifosfínové deriváty podle vynálezu poskytují jako katalyzátory požadovaný vysoký přebytek enantiomerů v celé řadě různých asymetrických reakcí.
V průběhu přihlášky budou použity následující zkratky:
BINAP
2,2'-bis(difenylfosfíno)-l, 1 '-binaftyl
-1 CZ 295748 B6
Boc terc-butyloxykarbonyl
Boc-BPPM' (2S,4S)-/erc-butyM-(difenylfosfino)-2-(difenylfosfinomethyi)-2- pyrrolidinkarboxylát
C~ ion s negativním nábojem
Cbz benzyloxykarbonyl
COD 1,5-cyklooktadien
DIOP (7?,R)-2,3-O-izopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)-butan
DIPAMP (R,R)-l,2-bis((o-methoxyfenyl)fenylfosfíno)ethan
DUPHOS l,2-bis((25,56)-2,5-diethylfosfolano)benzen
Me methyl
NORPHOS /(2R,3J?)-8,9,10-trinorbom-5-en-2,3-diyl/-bis-(difenylfosfín)
Ph fenyl
PROPHOS 1,2-bis(difenylfosfíno)propan
SKEWPHOS 2,4-bis(difenylfosfino)pentan
TfO triflát.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká pseudo-ortho-substituovaných chirálních bifosfinů pro přípravu komplexů, které je možno použít jako katalyzátoru v celé řadě asymetrických reakcí včetně asymetrické homogenní hydrogenace, hydrogenace pomocí přenosu, hydrosilylace, hydroborace nebo hydroformylace olefínů, ketonů, iminů a enancioselektivní izomerace olefínů a také pro vazby pomocí Grignardova reakčního činidla a organických halogenidů a pro arylaci olefínů. Jsou popsány také způsoby výroby bifosfínových derivátů a jejich komplexů a použití těchto látek.
Podstatu vynálezu tvoří bifosfínové deriváty obecného vzorce
nebo
kde
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný -F, -CH3, -CF3 nebo CH3O- a
-2CZ 295748 B6
X1 a X2 spojují oba benzenové kruhy, substituované skupinami RJ3, a nezávisle jde o 2- až 4-členné spojovací skupiny, tvořené 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny O, S, SO, SO2 nebo
- R .
Podle jednoho provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu svrchu uvedené látky, v nichž počet atomů ve spojovacích skupinách Xi a X2 je totožný.
V jednom z výhodných provedení je bifosfinovým derivátem 4,12-bis/difenylfosfíno/-2,2-paracyklophan, označovaný také jako PHANEPHOS vzorce
\
PPh2 kde Ph je fenyl.
Vynález také zahrnuje komplex pro katalýzu celé řady asymetrických reakcí. Komplex podle vynálezu je možno vyjádřit jako (BISPHOS)M L„, kde n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
M znamená Rh, Ir, Ru nebo Pd,
L znamená vaznou skupinu, reverzibilně koordinovanou a určenou pro náhradu substrátem.
BISPHOS je sloučenina obecného vzorce
nebo
R2P kde
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, popřípadě substituovaný -F, -CH3, -CF3 nebo CH3O- a
-3CZ 295748 B6
X1 a X2 spojují oba benzenové kruhy, substituované skupinami R2P a nezávisle tvoří 2- až 4člennou spojovací skupinu, tvořenou 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny O, S, SO, SO2 nebo /N - R .
Podle jednoho provedení je vynález omezen na komplex, v němž spojovací skupinou je
a) norbornadien
b) Ci_4 OH,
c) NR'R2R3, kde R1, R2 a R3 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, pyridyl nebo tetrahydrofuryl nebo
d) dien obecného vzorce
R5^—-(^2)
R6
R7 kde m znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R4, R5, R6 a R7 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) ether obecného vzorce R*OR2 nebo cyklický ether obecného vzorce
kde p znamená celé číslo 2, 3, 4 nebo 5,
f) bis-ether, obecného vzorce
kde m má svrchu uvedený význam,
g) bis-alkohol obecného vzorce
HO-(CR8R9)P-OH
-4CZ 295748 B6 kde p má svrchu uvedený význam a
R8 a R9 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aryl,
h) ethylen.
Jiné provedení vynálezu je omezeno na komplex, v němž je počet atomů ve spojovací skupině X1 BISPHOS stejný jako počet atomů ve spojovací skupině X2 BISPHOS.
Další provedení vynálezu je omezeno na komplex, v němž M znamená Rh nebo Ir, η - 1 a L znamená cyklooktadien.
Další provedení vynálezu je omezeno na komplex se strukturou
Ještě další provedení vynálezu je omezeno na komplex se strukturou
Ln
Podle ještě dalšího provedení vynálezu jsou deriváty omezeny na komplex se strukturou
kde M znamená Rh nebo Ir a Ce znamená ion s negativním nábojem.
-5CZ 295748 B6
Ještě další provedení vynálezu je omezeno na komplex se strukturou
Další provedení vynálezu je omezeno na některý z komplexů se strukturou
H ,OMe ''OMe
H
kde M znamená Rh nebo Ir, Me je methyl a C® znamená ion s negativním nábojem.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou deriváty omezeny na komplex se strukturou
kde R10 znamená CF3 nebo CH3.
Podle dalšího provedení je vynález omezen na komplex se strukturou
nebo
-6CZ 295748 B6
Dalším provedením vynálezu je z části nebo zcela enantiomemě čistá sloučenina vzorce
(S)-3 nebo
S výhodou jde o enantiomemě zcela čistou sloučeninu vzorce
(S)-3 nebo
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby chirálního bifosfínového derivátu (S)—40
(SHO kde
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, 10 nesubstituovaný nebo substituovaný -F, -CH3, -CF3 nebo CH3Opostup spočívá v tom, že se
a) na racemický fosfínylový derivát vzorce 41
rac-41 působí dělicím činidlem za získání chirálního derivátu (S)—41, načež se
b) tento chirální derivát (S)-41 redukuje za vzniku chirálního bifosfinového derivátu (S)—40
(S)-40
Odborníkům bude zřejmé, že tento postup je možný použít také pro přípravu (R)-chirálního enantiomeru
Použitým dělicím činidlem v průběhu tohoto postupu je kyselina dibenzoyl-L-vinná, přičemž R znamená fenyl.
V komplexech podle vynálezu je možno použít širokou škálu spojovacích skupin. Použitelná je jakákoliv spojovací skupina, vytvářející reverzibilní koordinační vazbu a nahraditelná substrátem, včetně reakčního rozpouštědla. Vhodnými spojovacími skupinami jsou například dieny, jako cyklooktadien nebo norbomadien, nižší alkoholy, ethery, cyklické ethery, bis-ethery, bis— alkoholy a jednoduché olefíny, jako ethylen. Výhodnou spojovací skupinou je také cyklooktadien. Kov ve významu M se volí ze skupiny Rh, Ir, Ru nebo Pd.
Komplexy, vytvořené podle vynálezu obsahují chirální difosfin, kov M ze skupiny Rh, Ir, Ru nebo Pd, jednu nebo větší počet spojovacích skupin a popřípadě ion s opačným, v tomto případě negativním nábojem C~. Vhodnými ionty jsou nenukleofílní látky, které zahrnují například OTf, CIO4“, SbF6“ nebo PF6 \ Je zřejmé, že jakýkoliv vzorec pro komplex podle vynálezu může takový ion zahrnovat.
Aby bylo možno ilustrovat použití bifosfínových derivátů a jejich komplexů, je možno uvést příklad syntézy chirálního meziproduktu vzorce
Boc
Cbz
CONHtBu pro výrobu známého účinného inhibitoru HIV proteázy, CRIXIVANUR, jde o sloučeninu J, popsanou v následujících příkladech.
Pseudo-orto-substituované bifosfíny podle vynálezu jsou katalyzátory pro celou řadu známých reakcí, z těchto reakcí je možno uvést jako příklady následující reakce:
-8CZ 295748 B6
1. Chirální hydrogenaci enamidových struktur, j ako
2. Chirální hydrogenaci neenamidových struktur, jako
4. Asymetrickou hydrogenaci nenasycených alkoholů, například
6. Hydrogenaci ketonů, například
-9CZ 295748 B6
7. Dvojitou hydrogenaci 1,3-a 1,2-ketonů, jako
8. Enancioselektivní izomeraci olefínů, jako
10. Asymetrickou hydroboraci, například
11. Asymetrickou cyklizaci aldehydů, odvozených od olefínů, například
O
^CHO Í1
\ Λ __ T—
w R
12. Ary láci olefínů, například
- 10CZ 295748 B6
13. Asymetrickou alkylaci, například
COóMe | “
Na—p—NHAC
Οθ£Μθ
Ac
14. Aminaci arylhalogenidů (Hartwig-Buchwaldovu reakci)
Příprava
I když bifosfiny na bázi /2.2/paracyklophanu poskytují velmi dobré asymetrické katalyzátory, pro některé substráty je zapotřebí použít kombinace kovu a spojovací skupiny s jinou konstrukcí, aby bylo možno dosáhnout po chemické přeměně vysokého výtěžku ee. Význačnou vlastností uvedeného systému je jeho rigidita, která je ještě zesílena blízkostí dvou benzenových kruhů. Určitou flexibilitu do těchto systémů je možno vnést tak, že se zvětší rozměr kruhu z /2.2/ až na /2.3/, /3.3/, /3.4/, /4.4/ a /2 AI. Zvětšený rozměr kruhu v těchto systémových umožňuje určitou flexibilitu, avšak substituované benzenové kruhy stále ještě nejsou schopné rotace, takže rozdělené materiály mají stálou konfiguraci. Mimo to je možno ještě zajistit některé žádoucí účinky začleněním heteroatomů do spojovacích skupin, tímto způsobem je například možno dosáhnout zvýšené rozpustnosti a odlišné polarity. Dále bude popsán syntetický přístup k těmto látkám se zvětšeným kruhem.
Bifosfiny s plošnou chiralitou
Dále bude popsána nová skupina bis-fosfinových spojovacích skupin obecného vzorce I. Jde o paracyklophan se spojovacími skupinami s uhlíkovým řetězcem a/nebo s řetězcem, obsahujícím heteroatom. /2.3/, /2.3/, /3.3/, /3.4/, /2.3/ a /4.4/-paracyklophany jsou všechny konfiguračně stálé.
-11 CZ 295748 B6
X = -(CH2>, -CHzOCH2-, -CH2SO2CH2Nejsnadnější přístup k těmto systémům je přes běžně dodávaný /2.2/-paracyklophan vzorce II, jehož bromací se získají čtyři izomerní dibromidy podle následujícího schématu 1 a podle publikace Reich a Cram, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 3527. Pseudo-paraizomer vzorce 4 se 5 nechá krystalizovat z hexanů, zatímco požadovaný pseudo-ortoizomer vzorce IV se získá chromatografíí matečného louhu.
Schéma 1
Br pseuco-para
pseudo-crtho
IV pseudo-mefa a para
111
Difenylfosfínovou skupinu je možno navázat třemi způsoby. Ve schématu 2 je znázorněna přímá náhrada atomu bromu difenylfosfínovou skupinou. Přestože uvedené postupy jsou vysoce účinné, může dojít ke snadné oxidaci sloučeniny vzorce V za reakčních podmínek, takže postup je méně atraktivní.
Schéma 2
r—] Ph2PH/NiCkdppe
1 1 .Br DABCO
DMF/ 100’C
OR Ph2PU NiCI2.dppe
pseudo-ortfto THF/ RT
mono- a bis-dxicy
- 12CZ 295748 B6
V dále uvedeném schématu 5 je znázorněn výhodný postup. V tomto schématu se nejprve provádí při nízkých teplotách lithiace působením BuLi, načež se působí MgBr2, čímž se získá Grignardovo činidlo.
Grignardovo reakční činidlo je možno připravit také přímo z Mg a čistého pseudo-ortodibromidu vzorce IV.
Grignardovo reakční činidlo se pak nechá reagovat s difenylfosforylchloridem, čímž se získá bifosfinoxid IX.
Je také možno postupovat tak, že se transmetalace na Grignardovo činidlo neprovádí a užije se přímo bislithná sloučenina, popřípadě s dalšími přísadami, například s tetramethylethylendiaminem.
V posledním stupni je možno fosfínoxid redukovat na fosfín za obvyklých podmínek, například při použití HSiCl3 nebo LÍAIH4. Dělení optických izomerů je možno uskutečnit třemi postupy. Při nejjednodušším dělení je možno chromatografíí pseudo-ortodibromidu vzorce IV na stacionární chirální fázi získat opticky čistý pseudo-ortodibromid. Enantiomery sloučeniny vzorce IV je například možno snadno oddělit na krystalickém triacetátu celulózy při použití ethanolu jako elučního činidla. Stejně dobrého dělení je možno dosáhnout při použití běžně dodávaných sloupců Chiracell a Chralpak. Následným přímým zavedením difenylfosfínové skupiny nebo dvoustupňovou reakcí, při níž se nejprve naváže difenylfísfonoxidová skupina, která se pak redukuje je možno získat opticky čistou bifosfínovou spojovací skupinu vzorce V.
Je také možno připravit racemický bifosfinoxid vzorce IX. Tento materiál je možno rozdělit tak, že se vytvoří inkluzní komplexy s chirálními látkami, například s kyselinou benzoylvinnou nebo s A-benzylcinchonidiovými solemi. Rozdělený fosfínoxid se pak oddělí od dělicího činidla a získá se v opticky čisté formě. Redukcí fosfínoxidu je možno uskutečnit několika způsoby, například působením HS1CI3 s Et3N nebo samotného HS1CI3.
Opticky čistý pseudo-ortodibromid je možno připravit z racemického materiálu také kinetickým dělením. Reakce racemického materiálu s primárním aminem s íerc-butoxidem sodným, katalyzovaná chirálním pd-komplexem a bifosfínu vede k přednostní reakci jednoho z enantiomerů, přičemž zbývá opticky čistý derivát vzorce IV. Zvláště účinný katalyzátor na bázi paladia se získá při použití chirální spojovací skupiny vzorce V. S touto skupinou jeden z enantiomerů vzorce IV 3 až 5x rychleji než druhý. Přidáním soli thalia je možno tuto nerovnováhu ještě zvýšit, takže jeden z enantiomerů reaguje pak 10 až 15x lychleji.
Aby bylo možno prokázat účinnost bifosfínové spojovací skupiny při hydrogenační reakci, katalyzované rhodiem, byl syntetizován komplex vzorce VI podle schématu 3.
Schéma 3
OTf
VI
-13 CZ 295748 B6
V případě, že se komplex vzorce VI přidá k metanolovému roztoku kyseliny alfa-acylaminoskořicové vzorce VII a užije se vodík pod tlakem 7 MPa, získá se podle následujícího schématu 4 fenylalaninový derivát vzorce VIII.
Schéma 4
AcHN
•OTf P1
AcHN CO2H
MPa H2 vil
Vlil
Hydrogenace prekurzoru katalyzátoru vzorce IV v methanolu vede k ztrátě cyklooktadienové spojovací skupiny za vzniku komplexu vzorce Via.
Tvorba katalyzátoru vzorce Via před přidáním substrátu umožní uskutečnit hydrogenaci při nízkých teplotách, například -45 °C podle schématu 4a.
Schéma 4a
Me^ ÍH Via Me^ H
AcHN 0 MeOH -45°C ATM H2 AcHN^ 94% k/OMe 0 ee
Vzhledem klabilitě sloučeniny vzorce V byly uskutečněny pokusy o rozdělení před stálejší bifosfmoxid vzorce IX. Zpracováním bis-Grignardova reakčního činidla působením Ph2POCl se získá sloučeniny obecného vzorce IX podle schéma 5.
- 14CZ 295748 B6
P(O)Ph2
Ve schématu 5 je znázorněno výhodné provedení postupu:
1.4.2eq. tert-BuLí
2. 4.2eq. MgBr2‘OEt2
3. Ph2POCI
P(O)Ph2 rac-IX
Směs rac IX se rozdělí při použití inkluzních komplexů s chirálními látkami, například s kyselinou benzoylvinnou nebo s jV-benzylcinchonidiovými solemi. Rozdělený fosfinoxid se oddělí od pomocné látky a získá v opticky čisté formě. Redukci fosfínoxidu je možno uskutečnit různými postupy, například působením HSiCl3 s Et3N nebo s výhodou působením samotného HSiCl3.
Bromace můstku za podmínek pro tvorbu radikálů vede ke vzniku sloučenin vzorce XI a XII podle schématu 6.
Schéma 6
Jednoduchou změnou stechiometrie při bromaci se při použití dvou ekvivalentů Br2 získá směs bisbromovaných produktů vzorce XIII a XIV, které se opět obtížně oddělují, příprava je uvedena ve schématu 7.
-15CZ 295748 B6
Schéma 7
ΧΙΠ
Jednoduchou hydrolýzou bromidů působením NaOAc/HOAc s následným působením báze nebo při použití stříbrných solí se získají odpovídající alkoholy, které je možno od sebe snadno oddělit 5 na silikagelu (schéma 8).
-16CZ 295748 B6
Schéma 8
xvin
Následující reakce se provádějí s enantiomemě čistými diastereomery vzorce XV až XVIII a spočívají ve sledu klasických reakcí. Tyto reakce jsou jako příklad uvedeny pouze pro sloučeninu vzorce XIX ve schématu 9, je však možno je provést se všemi deriváty alkoholů tohoto typu.
- 17CZ 295748 B6
Nejprve se oxiduje alkohol na odpovídající keton při použití Swemových podmínek nebo při použití různých oxidačních činidel na bázi kovů, například pyridiniumdibromanu nebo tetra5 propylamoniumpyrruthenátu. Keton se pak podrobí rozšíření kruhu při použití diazometanu nebo trimethylsilyldiazometanu nebo při použití Demjanowých podmínek tak, že se nejprve ke ketonu přidá nitrometan nebo kyanid a pak se keton redukuje za vzniku aminomethylové skupiny. Výsledný keton s rozšířeným kruhem se pak redukuje na odpovídající methylenovou skupinu. Toho je nejlépe možno dosáhnout při použití Huang-Minlonovy modifikace klasické Wolff10 Kishnerovy redukce (DMSO, /erc-butoxid draslíku a hydrazin) nebo Clemmensonovy redukce (zinek, zředěná HC1). Výsledný /2.3/paracyklophan je chirální, avšak nikoliv symetrický na uhlíkovém atomu v poloze 2. Redukcí obou ketonů, odvozených od bisbromidů ve schématu 3 se získá tentýž C2-symetrický /3.3/-systém pro oba výchozí materiály, takže z praktických důvodů je možno získanou směs bisbromidů v průběhu celé reakce, při níž dochází k rozšíření kruhu bez 15 rozdělení diastereomerních směsí, vznikajících v průběhu těchto reakcí. Jako svrchu je možno fosfinoxidy redukovat na fosfíny působením S1HCI3/F3N, výsledné bifosfiny jsou uvedeny ve schématu 10.
-18CZ 295748 B6
Schéma 10
Enantiomery ze schématu 5 se pak použijí k přípravě účinných katalyzátorů na bázi Rh, Ir, Ru nebo Pd, tak, jak je popsáno pro /2.2/paracyklophandifosfín v příkladu 6 nebo při použití 5 postupů, popsaných v literatuře pro známé bifosfíny.
Je tedy možno klasickými reakcemi získat /2.3/- a /3.3/-paracyklofanbifosfmy ze snadno dostupného enantiomemě čistého /2.2/-paracyklophanbifosfínoxidu. Odborníkům bude zřejmé, že obdobnou syntetickou cestou, spočívající v bromaci můstku s následnou hydrolýzou bromidu 10 na alkohol, oxidací alkoholu na keton, expanzí kruhu a redukcí ketonu na methylenovou skupinu je možno připravit /2.4/paracyklophan v případě, že se jako výchozí látka užije /2.3/paracyklophan a /3.4/paracyklophany v případě, že se jako výchozí látka pro expanzi kruhu užije /3.3/paracyklophan. Další analogickou expanzi kruhu je možno použít pro přípravu /4.4/-systému, avšak další expanze kruhu vede ke vzniku systémů, jejichž konfigurace je stálá pouze při 15 nízkých teplotách a které proto mají jen omezené praktické použití (schéma 11).
-19CZ 295748 B6
Schéma 11
Užitečné základní informace, týkající se jednoduchých nesubstituovaných systémů je možno nalézt v J. Am. Chem. Soc., 88, 3513, 1966 a J. Am. Chem. Soc., 88, 3667, 1966. Aplikace 5 těchto postupů na rozdělení, enantiomemě čisté fosfinoxidy je nová a vede k získání chirálních bifosfínů, které jsou použitelné pro přípravu katalyzátorů, vhodných pro asymetrické katalytické reakce.
C2-nesymetrické chirální bifosfíny -alternativní syntéza
Alternativní jednoduchý způsob výroby chirálních, avšak již C2-nesymetrických /2.4/paracyklophabifosfinů rovněž vychází z /2.2/paracyklophanbifosfinoxidu vzorce XXX. Expanze kruhu nesubstituovaného /2.2/paracyklophanu na /2.4/paracyklophan byla popsána vJ. Am. Chem. Soc., 89, 3078, 1967. Zahřátím sloučeniny vzorce X na přibližně 200 °C v dimethylfumarátu 15 nebo dimethylmaleátu vede k vzniku systému s expandovaným kruhem, například ke směsi sloučenin vzorce XX a XXI. Vzhledem ktomu, že enantiomemě čistá sloučenina vzorce X v průběhu této expanze kruhu racemizuje, užívá se při syntéze racemická výchozí látka vzorce X a sloučeniny vzorce XX nebo XXI je pak nutno rozdělit (schéma 12).
-20CZ 295748 B6
Schéma 12
C02Me
Reakci podle schématu 12 je možno snadno uskutečnit hydrolýzou esteru na kyselinu s následným rozdělením kyselin klasickým způsobem při použití chirálního aminu. K tomuto účelu jsou 5 vhodné například fenylthylamin a brucin.
Je také možno rozdělit enantiomery při použití chirálního chromatografického sloupce. Po rozdělení vedou různé chimérické přeměny sousedních karboxymethoxyskupin ke vzniku chirálních, avšak nikoliv C2-symetrických prekurzorů bifosfínových katalyzátorů. Je například možno na 10 kyselinu působit tetraacemátem olova a chloridu lithným za vzniku bischloridu vzorce XII, dehalogenací se pak získá nesubstituovaný methylenový můstek, základní postup je popsán v J. Am. Chem. Soc., 89, 3078, 1967 ave schématu 13.
Schéma 13
-21 CZ 295748 B6
Při použití tetraacetátu olova v přítomnosti kyslíku se získá olefín vzorce XXIII, postup je popsán v Org. React., 1972,19, 279 ave schématu 14.
Schéma 14
POPh2
Následnou redukcí fosfinoxidů na fosfiny působením SiHCl3/Et3 vznikají chirální fosfíny, které se užijí pro přípravu katalyzátorů na bázi Rh, Ru, Ir a Pd.
Chirální bifosfiny, substituované heteroatomy
Kromě čistých uhlíkových můstků v bifosfinparacyklophanech, tak, jak byly popsány svrchu, může zařazení heteroatomů do můstku vést ke zlepšení rozpustnosti, polarity a k malým změnám výhodných vlastností systému. Například C2-symetrický bisoxa/3.3/paracyklophanbifosfín vzorce XXV se připraví bromací známého nesubstituovaného bisoxa/3.3/paracyklophanu působením Lewisovy kyseliny FeBr3 jako katalyzátoru a Br2 a výsledná směs sloučenin, hromovaných na kruhu se rozdělí chromatografíí na oxidu křemičitém a oxidu hlinitém. Chromatografíí se získají čisté frakce pseudoorthodibromidu vzorce XXIV, který se pak transformuje na bifosfínoxid způsobem, popsaným svrchu pro /2.2/paracyklophan (t-BuLi, MgBr2, Ph2POCl). Výsledný racemát je možno rozdělit tvorbou inkluzního komplexu s dibenzoyltetrátem nebo chromatografíí na chirálním materiálu. Rozdělené fosfínoxidy se redukují za standardních podmínek(HSiCl3, Et3N) a výsledné opticky čisté bifosfiny se pak použijí pro přípravu asymetrických katalyzátorů na bázi Rh, Ru, Ir a Pd (schéma 15).
Schéma 15
XXV
-22CZ 295748 B6
Oxidace známého bisthia/3.3/paracyklophanu vzorce XXVI působením H2O2/Na2WO4 vede ke vzniku odpovídajícího sulfonu. Při následném použití syntetického postupu, tak jak byl svrchu popsán, včetně bromace kruhu, katalyzované Lewisovou kyselinou, tvorby bislithiové sloučeniny a transmethalace na Grignardovo činidlo, reakce s Ph2POCl, rozdělením na enantiomery a redukce fosfinoxidů na fosfíny se získá enantiomemě čistá sloučenina vzorce XXVII, jak je zřejmé ze schématu 16. Tuto látku je pak možno použít k přípravě katalyzátorů pro asymetrické transformace na bázi Rh, Ru, Ir a Pd.
XXVII
V případě, že se jakákoliv skupina nebo symbol, například aryl, X1, X2, R a podobně vyskytuje ve vzorci I nebo v jakékoliv jeho části nebo složce více než jednou, je výskyt takové skupiny vždy nezávislý na jakémkoliv předchozím výskytu. Mimoto jsou kombinace substituentů a/nebo jakýchkoliv skupin přípustné pouze v tomto případě, že výsledkem těchto kombinací jsou stálé sloučeniny.
Pod pojmem „alkyl“ se v průběhu přihlášky rozumí alifatické uhlovodíkové skupiny s nasyceným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, přičemž tento řetězec může být přímý nebo rozvětvený. Pokud jde o použité zkratky nejběžnějších skupin, Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr znamená propyl a Bu znamená butyl. Pod pojmem „aryl“ se v průběhu přihlášky rozumí fenyl (Ph) nebo naftyl, není-li výslovně uvedeno jinak.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat ve formě racemátů, racemických směsí a jednotlivých diastereomerů nebo enantiomerů, přičemž vynález zahrnuje všechny uvedené formy těchto sloučenin.
-23CZ 295748 B6
Pokud není výslovně uvedeno jinak, v případ uvedení určitého enantiomeru, je rovněž zahrnut druhý enantiomer z příslušného páru. Jakékoliv použití kombinací rozpouštědel, substituentů a/nebo různých skupin je přípustné pouze v tomto případě, že se při použití takových kombinací získají stálé látky.
Příklady provedení vynálezu
Dále popsané, reprezentativní experimentální postupy, využívají nové procesy, uvedené podrobněji dále. Tyto postupy jsou používány pouze za příklady; a nejsou chráněny tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky u nových postupů.
Příklad 1
Příprava pseudo-para-dibrom-/2.2/-paracyklofanu a pseudo-orthodibrom-/2.2/-paracyklofenu; tj. sloučeniny 2 a sloučeniny 3 v dále uvedených strukturních vzorcích
Odkaz na odbornou literaturu:
Reich H.J. a Cram D. J.; J. Am. Chem.; 91; (13); 3527; /1969/;
Použitý materiál:
/2.2/-paracyklofen (sloučenina 1)
Brom
Dichlormethan
Železo v práškové formě
37,60 g
58,30 g
1.100,00 ml
0,60 g (0,180 mol) (0,364 mol)
Postup:
K suspenzi, připravené za stálého míchání smícháním práškového železa ve 300,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 15,50 g bromu. Po uplynutí 1,0 hodiny, byla ktéto směsi přidána směs, získaná smícháním 37,0 g /2.2/-paracyklofanu, (sloučenina 1) se 800,0 ml dichlormethanu.
Ku vzniklé reakční směsi, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, byl přidán po kapkách, během 3,0 hodin zbytek (42,80 g) bromu, a reakční směs byla zahřívána dále po dobu 4,0 hodin.
Poté byla reakční směs promyta postupně 2 x 150,0 ml 10% vodného roztoku hydrogensulfitu sodného, a lx se 150,0 ml solanky, a poté byla vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ze směsi bylo získáno 55,0 g (83 %) směsi 4 dibromidů, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, která byla rozpuštěna v 500,0 ml horkého chloroformu, ke kterému bylo přidáno 300,0 ml diethyletheru. Poté byly pevné složky odfiltrovány, a byl získán pseudo-para-dibrom/2.2/-paracyklofan, tj. sloučenina 2, ve výše uvedeném reakčním schéma.
-24CZ 295748 B6
Po ochlazení směsi na teplotu 0 °C byl získán druhý podíl pseudo-para-dibrom-/2.2/-paracyklofanu, takže celkový výtěžek zmíněné sloučeniny, byl 15,20 g; tj. 23,0 %.
Matečné louhy byl poté zahuštěny; zahřátý v hexanech; a zfiltrovány. Hexanové matečné louhy byly po zahuštění zchromatografovány na silikagelu a bylo získáno 8,30 g pseudoortho-dibrom/2.2/-paracyklofanu tj. sloučenina 3 ve výše uvedeném reakčním schéma, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, o čistotě 70,0 %, jak bylo zjištěno kapalinovou chromatografíí.
NMR (spektra nukleární magnetické rezonance):
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) sloučeniny 2 tj. pseudo-para-dibrom-/2.2/paracyklofanu a sloučeniny 3 tj. pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofanu byla ve shodě s údaji, publikovaným v odborné literatuře.
Příklad 2
Příprava pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofanu tj. sloučeniny 3
Použitý materiál:
Pseudo-para-dibrom-/2.2/-paracyklofan 10,50 g
Triethylenglykol dimethylether 40,00 ml (0,029 mol)
Postup:
Směs, připravená v kašovité formě smícháním pseudo-paradibrom-/2.2/-paracyklofanu (sloučenina 2) se 40,0 ml triethylenglykol-dimethyletheru, byla zahřívána po dobu 18,0 hodin na teplotu 210,0 °C. Poté byla reakční směs ochlazena, a pevné složky byly po odfiltrování znovu zpracovány analogickým postupem, a za stejných podmínek, popsaných výše.
Poté, po dalším ochlazení, byly pevné složky opět zfiltrovány, a bylo získáno 900,0 mg pseudopara-dibrom-/2.2/-paracyklofanu; (sloučenina 2).
Matečné louhy z obou reakcí byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací.
Filtrací přes vrstvu silikagelu, bylo získáno 6,70 g pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofanu, tj. sloučeniny 3, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; a ve výtěžku 64,0 %.
-25 CZ 295748 B6
Příklad 3
Příprava pseudo-ortho-bis-(difenylfosfinyl)-/2.2/-paracyklofanu, tj. sloučeniny 4
Příslušné reakční schéma uvedeno na další straně.
1.4.2eq. íert-BuLi ——>
2. 4.2eq. MgBr2.OEt2
3. Ph2POCl
Použitý materiál:
Pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofan; 4,80 g (9,20 mmol)
tj. Sloučenina 3; cca 70% čistoty
/erc-Butyllithium (l,70M v pentanu) 32,40 ml (55,1 mmol)
Tetrahydrofuran) 100,00 ml -
(vysušená molek. sítem; 0,3 nm) (3 Á)
Chlorid kyseliny difenylfosfínové 5,50 ml (28,8 mmol)
Bromid hořečnatý. diethyletherát 14,20 g (55,0 mmol)
Postup:
Ku roztoku, připravené rozpuštěním pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofanu, tj. sloučeniny 3 získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného příkladu 2 v tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách, během 1,0 hodiny, a při teplotě minus 78,0 °C 1,70 M roztok terc-butyllithia v pentanu. Po uplynutí 30 minut byl ku vzniklé reakční směsi přidán bromid hořečnatý.diethyletherát, a směs byla míchána tak dlouho, až bylo docíleno teploty místnosti.
Poté byl k reakční směsi přidán chlorid kyseliny difenylfosfínové, a po uplynutí 2,0 hodin, byla reakční směs nalita do 100,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselina byla 3x extrahována se 100,0 ml dichlormethanu, a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny. Po následném vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo odpařeno.
Získaný zbytek ve formě pevné látky byl zahřát ve směsi ethylacetátu, a hexanů; (2:3); a po ochlazení, a filtraci, bylo získáno 5,0 g pseudo-ortho-bis-(difenylfosfinyl)-/2.2/-paracyklofanu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 90,0 %.
-26CZ 295748 B6
Příklad 4
Příprava pseudo-ortho-bis-(difenylfosfíny 1)-/2.2/-paracyklofanu 100% enantiomemí přebytek
Dibenzoyl
-l- ran viQBá tóAxP(0)Phr kyselina |_|
CO2H
-OBz —OBz go2h
Použitý materiál:
Pseudo-ortho-bis-(difenylfosfínyl)-/2.2/-paracyklofan L00 g (1,64 mmol)
Dibenzoyl-L-vinné kyseliny, monohydrát 0,62 g (1,64 mmol)
tj. dibenzoyl-L-2,3-dihydroxybutanové kys. monohydrát
Ethylacetát 50,00 ml
Chloroform 75,00 ml
Postup:
Horký roztok, připravený rozpouštěním monohydrátu kyseliny dibenzoyl-L-vinné, v ethylacetátu, byl pomalu přidán ku roztoku, připravenému rozpuštěním pseudo-ortho-bis-(difenylfosfínyl) /2.2/-paracyklofanu získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného, příkladu 3, v chloroformu, a zahřátému na teplotu 60,0 °C. Poté, co byla přibližně jedna třetina rozpouštědel odstraněna, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a následně byla ponechána v klidu po dobu 18,0 hodin.
Poté byla pevná složka z reakční směsi odfiltrována, a po rozpouštění ve 100,0 ml chloroformu, byl vzniklý roztok 2x promyt 100,0 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, a po následném vysušení síranem hořečnatým, byla rozpouštědla odpařena.
Bylo získáno 380,0 mg, v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, tj. pseudo-ortho-bis-(difenylfosfínyl)-/2.2/-paracyklofanu (jako 100% enantiomemí přebytek), ve formě bíle zbarvené, pevné látky, který byl stanoven chromatografíí v nadkritických tekutinách, za použití chirálního OD-H sloupce ve výtěžku 76 %.
Příklad 5
Příprava pseudo-ortho-bis-(difenylfosfín)-/2.2/-paracyklofanu, tj. sloučeniny 5
P(O)Fh2
LzP(O)Ph2
HSÍCI3
MeCN/
150°C
-27CZ 295748 B6
Použitý materiál:
Pseudo-ortho-bis-(difenylfosfinyl)/2.2.-paracyklofan; (sloučenina 4) Trichlorsilan
Acetonitril
180,0 mg (0,30 mmol)
1,0 g (17,30 mmol)
10,0 ml
Postup:
Reakční směs kašovité konzistence, byla připravena rozmícháním pseudo-ortho-bis-(difenylfosfinyl)-/2,2/-paracyklofanu, (sloučenina 4) v acetonitrilu, byla zahřívána na teplotu 150,0 °C po dobu 5,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo ke směsi přidáno 100,0 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, a tato směs byla poté 3 x extrahována s 50,0 ml chloroformu. Po vysušení extraktu se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo odpařeno.
Bylo získáno 140,0 mg žádaného pseudo-ortho-bis-(difenylfosfín)-/2.2/-pracyklofanu; (sloučenina 5) ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 82,0 %.
Příklad 6
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 6
Rh(COD)2-OTf
DCM
•OTf
Použitý materiál:
Pseudo-ortho-bis-(difenylfosfín)-/2.2/- 50,0 mg (0,09 mmol)
paracyklofan; (sloučenina 5)
Bis-( 1,5-cyklooktadien)-rhodium(I)- 42,0 mg (0,09 mmol)
trifluormethansulfonát
Dichlomethan 2,0 ml
terc-Butylmethylether 2,0 ml
Postup:
Kpseudo-ortho-bis-(difenylfosfin)-/2.2/-paracyklofanu, tj. sloučenina 5 získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného příkladu 5 a bis-(l,5-cyklooktadien)-rhodium(I)-trifluormethansulfonátu, byl přidán dichlormethan, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byl dichlormethan za směsi odstraněn a ke zbytku byl přidán /erc-butylmethylether. Vzniklá, oranžově zbarvená pevná látka, byla odfiltrována; a poté byla v atmosféře dusíku vysušena.
-28CZ 295748 B6
Bylo získáno 80,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny 6 ve výtěžku 87,0 %.
Příklad 7
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 8
AcHN
Použitý materiál:
Kyselina alfa-acetamidoskořicová; tj. 110,0 mg (0,54 mmol)
alfa-acetamido-3-fenyl-2-propenová kys.
Rhodiový katalyzátor; (sloučenina 6) 20,0 mg (0,02 mmol)
Methanol 2,0 ml -
Postup:
Ku odplyněnému roztoku kyseliny alfa-acetamidoskořicové; v methanolu, byl přidán rhodiový katalyzátor (sloučenina 6) a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin.
Přebytek enantiomeru žádaného produktu (sloučeniny 8) byl stanoven chromatografií v nadkritických tekutinách, za použití chirálního ODH sloupce.
’Η-NMR (spektra nukleární magnetické rezonance) byla ve shodě s údaji uvedenými v odborné literatuře.
Tlak vodíku/Pa: Enantiomemí přebytek:
7,0 MPa: 52,0 %
0,42 MPa: 65,0 %
-29CZ 295748 B6
Příklad 8
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 10
AcHN
•OTf
AcHN
co2h
Použitý materiál:
Kyselina alfa-acetamidoakrylová 97,0 mg (0,55 mmol)
tj. kyselina alfa-acetamido-2-propanová
Rhodiový katalyzátor, (sloučenina 6) 18,0 mg (0,02 mmol)
Methanol 20,0 ml
Postup:
Ku odplyněnému roztoku, připravenému rozpuštěním kyseliny alfa-acetamidoakrylové v methanolu, byl přidán rhodiový katalyzátor (sloučenina 6) a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 0,28 MPa při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin.
Přebytek enantiomerů žádaného produktu byl stanoven derivací na příslušný methylester (viz sloučenina dle strukturní vzorce 12, v dále uvedeném Příkladu 9); a dále, po odstranění methanolu za sníženého tlaku, byl přidán roztok diazomethanu (cca 0,6M roztok v diethyletheru).
Po uplynutí 15 minut byl diethylether odstraněn; s přebytek enantiomerů byl stanoven plynovou chromatografií; za použití sloupce Chiracil-Val-III, (izotermní 105,0 °C; průtok 10,0 cm/s.; dělicí poměr = 140:1).
Enantiomemí přebytek: 95,0 % 'H-NMR (spektra nukleární magnetické rezonance); jsou ve shodě s údaji uvedenými v odborné literatuře.
-30CZ 295748 B6 •OTf
Příklad 9
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 12
AcHN
AcHN^COsMe
Použitý materiál:
Methyl-2-acetamidoakrylát
Rhodiový katalyzátor, (sloučenina 6) Methanol
120,0 mg (0,54 mmol)
6,0 mg (0,02 mmol)
20,0 ml Postup:
Ku odplyněnému roztoku, připravenému rozpouštěním methyl-2-acetamidoakrylátu (sloučenina 11) v methanolu, byl přidán rhodiový katalyzátor (sloučenina 6) a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku, a teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin.
Enantiomerní přebytek (viz sloučenina 12) byl stanoven plynovou chromatografíi, za použití sloupce Chiracil-Val-III; (izothermní 105,0 °C; průtok 10,0 cm/s; dělicí poměr = 140:1,0.
Enantiomerní přebytek: 99,80 % 'H-NMR (spektrum nukleární magnetické rezonance) sloučeniny 12, bylo ve shodě s údaji, uvedenými v odborné literatuře.
Příklad 10
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 12A
OMe
12A
-31 CZ 295748 B6
Příklad R 10 Rll R 12 Enantiomerní přebytek (v %) Produktu 12Y Konfigurace
1 Ph H Ac 98a (83b) R
2 Me H Ac 94a R
3 Ph H Bz 97a R
4 H H Cbz 91a,c(78b) R
a) Rhodiový katalyzátor (sloučenina 6), byl před přidáním ku substrátu, při teplotě minus 45,0 °C, redukován při teplotě 23,0 °C.
b) Rhodiový katalyzátor (sloučenina 6), byl smíchán ještě před působením vodíku, při teplotě 23,0 °C, se substrátem.
c) Po uplynutí 3,0 hodin, proběhla konverze z 50 %.
Příklad 11
Příprava sloučeniny uvedené v rámci následujícího reakčního schéma ve formě strukturního vzorce; tj. (S)-PHANEPHOS-ruthenium-bis-trifluoracetátu
Použitý materiál:
(S)-PHANEPHOS (viz strukturní vzorec 5)
Bis-(2-methylallyl)-cyklookta1,5-dien-ruthenium (II)
Kyselina trifluoroctová
Aceton
240,0 mg (0,42 mmol)
120,0 mg (0,38 mmol)
58,0 pL
6,0 ml
Postup:
Do Schlenkovy trubice byl předložen (>S)-PHANEPHOS a bis-(2-methylallyl)-cyklookta-l,5dien-ruthenium (II) a poté byla tato směs rozpuštěna v odplyněném acetonu. Ku vzniklé reakční směsi byla přidána kyselina trifluoroctová a reakční směs byla poté míchána po dobu 24,0 hodin.
Po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek rozmíchán v hexanech na kaši, a poté zfiltrován.
Bylo získáno 280,0 mg (6)-PHANEPHOS-ruthenium-bis-trifluoracetátu, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 74,0 %.
-32CZ 295748 B6
Příklad 12
Příprava sloučeniny, uvedené v rámci následujícího reakčního schéma ve formě strukturního
HBr
Aceton·
Použitý materiál:
(Sy-PHANEPHOS 36,0 mg (0,06 mmol)
Bis-(2-methylallyl)-cyklookta-l,5-dien- 18,0 mg (0,06 mmol)
ruthenium (II)
Roztok bromovodíku v methanolu (0,27 M) 0,45 ml (0,12 mmol)
Aceton 3,00 ml -
Postup:
Do Schlenkovy trubice byly předloženy (Sj-PHANEPHOS a bis-(2-methylallyl)-cyklookta1,5-dien-ruthenium (II) a poté byla tato směs rozpuštěna v odplyněném acetonu. Po následném přidání roztoku bromovodíku, byla reakční směs míchána po dobu 10,0 minut.
Po odstranění rozpouštědla byla získána žádaná sloučenina, uvedené ve výše popsaném reakčním schéma (Příklad 12), ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky, která byla bezprostředně zpracována v rámci hydrogenačních reakcí.
Příklad 13
Příprava sloučeniny uvedené v rámci následujícího reakčního schéma, ve formě strukturního vzorce
HBr
Aceton
Použitý materiál:
(ó)-PHANEPHOS-ruthenium-bis-trifluoracetát
Roztok bromovodíku v methanolu (0,27M) Aceton
30,0 mg (0,03 mmol)
0,25 ml (0,07 mmol)
3,00 ml
-33 CZ 295748 B6
Postup:
Do Schlenkovy trubice byl předložen (S)-PHANEPHOS-ruthenium-bis-trifluoracetát, kteiý byl rozpuštěn v odplyněném acetonu. Ku vzniklému roztoku byl přidán roztok bromovodíku a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut.
Po odstranění rozpouštědla byla získána sloučenina, uvedená v rámci výše popsaného reakčního schéma, ve formě strukturního vzorce, a ve formě slabě hnědě zbarvené pevné látky, která byla bezprostředně zpracována v rámci hydrogenačních reakcí.
Příklad 14
Příprava sloučeniny uvedené v rámci následujícího reakčního vzorce
H2 / 0,35 MPa schéma ve formě strukturního
OH O
R^^^OR'
O O r/'Ý^'or·
MeOH/H2O (10:1)
Obecný postup:
Substrát (2,20 mmol) byl rozpuštěn ve 2,0 ml směsi methanolu a vody (10:1,0) a vzniklý roztok byl odplyněn za vakua pomocí trojnásobného vymrazovacího, proplachovacího cyklu, a poté byl předložen do Fischer-Porterovy trubice, a následně byl přidán rutheniový katalyzátor. Poté, co byla reakční nádoba propláchnuta za vakua třemi cykly vodíku, byla natlakována na tlak 0,35 MPa a poté byla míchána po dobu 24,0 hodin.
Průběh konverze byl stanoven pomocí spekter nukleární magnetické rezonance a v každém případě byly zjištěny 100% hodnoty.
R R Enantiomemí přebytek (v %) Mol. % použitého rutheniového katalyzátoru
Me Me 94 0,40
Et Me 93 0,40
Me Et 95 0,80
Me tBu 94 0,40
iPr Et 93 0,40
C1CH2 Me 77 0,80
-34CZ 295748 B6
Příklad 15
Izolace 5-pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofanu; (3)
Br Ph2P(O)Cl rao3
4.2 eq. tert-BuLi
2.3 eq. MgBr2*Et2O
(S)-[2.2]PHANEPHOS
[2.2]PHANEPHOS A
Bísphosphin rac-3
-35CZ 295748 B6
K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,014 g (2,77 mmol) sloučeniny, označené vreakčním schématu, uvedeném na předcházející straně, jako rac-3 ve 12,0 ml odplyněného toluenu, v atmosféře dusíku, ve Schlenkově trubici, bylo přidáno 1,06 g (11,0 mmol) terc-butoxidu sodného (NaOtBu) a poté 1,39 g (4,0 mmol) TI (PF6) 48,0 mg (0,083 mmol) (0)-/2.2/PHANEPHOSu a 29,0 mg (0,028 mmol) Pd2.dba.CHCl3.
Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána při teplotě 50,0 °C, po dobu 10,0 minut, bylo kní přidáno 0,61 ml (5,50 mmol) BnNH2, a tato reakční směs byla míchána při teplotě 50,0 °C po dobu 10,0 hodin, a poté byla smíchána s 5,0 ml methanolu a 50,0 ml ethylacetátu.
Surová reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, za účelem odstranění TI solí (vysoce toxické). Filtrát byl poté zpracován standardním postupem. Zbývající sloučenina 3, byla izolována chromatografií na oxidu křemičitém, ve formě bíle zbarvené, práškovití látky, v množství 0,214 g a ve výtěžku 42,0 %.
Enantiomerní přebytek byl stanoven pomocí chromatografického systému v nadkritických tekutinách (Hewlett-Packard); za použití sloupce s náplní Chiracel-OD-H.
Podmínky dělení:
Modifikovaný gradient s oxidem uhličitým (30,30 MPa) s methanolem:
4,0 minuty při 4,0 % poté zvýšení až na 36 % během 32,0 minut průtok 1,0 ml/min.
Retenční čas:
Pro sloučeninu (R)—3: 22,6 minuty;
Pro sloučeninu (S)—3: 25,5 minuty;
Absolutní konfigurace sloučeniny R-3; a (S)—3; jsou známy na základě korelace s bifosfinoxidem sloučeniny /2.2/-PELANEPHOSu, jejíž absolutní konfigurace byla stanovena rentgenovou strukturní analýzou krystalických látek (strukturní krystalografie), jako komplex s kyselinou dibenzoyl-D-vinnou (kyselina dibenzoyl-D-2,3-dihydroxybutandiová).
Tabulka 1
Reakční podmínky 2,0 h 4,0 h 6,0 h 8,0 h
aPd 0,95 0,91 0,86 0,82
BINAP (5% ee, s=2)
Z>Pd 0,62 0,39 0,29 0,23
PHANEPHOS (34% ee, s=4) 51% ee, s=3) (70% ee, s=3) (74% ee, s= 3)
cPd 0,64 0,56 0,25 0,17
PHANEPHOS 10 equiv. (36% ee, s=6) (42% ee, s=5) (45% ee, s=2) (47% ee, s=2)
BnNH2
rfPd 0,58 0,39 0,27 0,19
PHANEPHOS 2 equiv. (42% ee, s=6) (65% ee, s=4) (76% ee, s=3) (84%ee, s=3)
Br-
ePd 0,48 0,32 0,23 0,12
PHANEPHOS 10 equiv. (41% ee, s=3) (64% ee, s=3) (74% ee, s=3) (83% ee, s=3)
NaOtBu
/Pd 0,84 0,70 0,66 0,63
PHANEPHOS 2 equiv. (18% ee, s=42) (32% ee, s=10) (41% ee, s=13) (45% ee, s=12)
TIPFg
ee = enantiomerní přebytek
-36CZ 295748 B6
Všechny reakce byly prováděny ve Schlenkově trubici v atmosféře dusíku za přítomnosti katalyzátoru, připraveného z 1,0 mol. % roztoku Pd2.dba.CHd3 a 3,0 mol. % roztoku bifosfmu, v důkladně odplyněném toluenu, při teplotě 50,0 °C a 0,2M koncentraci.
Všechny reakce byly prováděny za použití 2,0 ekvivalentů BnNH2 (s výjimkou c) a 3,0 ekvivalentů NaOtBu (s výjimkou e)
Navíc ku d) byly přidány 2,0 ekvivalenty CH3(CH2)i7NMe3Br a 2,0 ekvivalenty T1(PF6); ku f).
Reakce byly kvantifikovány za použití vysokovýkonné kapalinové chromatografie integrací reakční směsi, obsahující 1-methyl naftalinu, jako vnitřního standardu.
Štěpení pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofanu (3)
Racemický pseudo-ortho-dibrom-/2.2/-paracyklofan(3) (400,0 mg) byl rozpuštěn v ethanolu a vzniklý roztok byl nanesen na sloupec o průměru 100 mm délky 300 mm, předem naplněný s triacetátem celulózy (15,0 až 25,0 pm mesh), jako adsorbentem.
Sloupec byl eluován s ethanolem, a byly shromážděny 150,0 ml frakcí. Bělení bylo sledováno za použití chromatografie v nadkritických tekutinách, za použití sloupce s náplní Chiracel OD-(H).
Po odpaření frakcí bylo získáno 180,0 mg čistého Á-enantiomeru a 160,0 mg čistého Á-enantiomeru pseudo-ortho-dibrom/2.2/-paracyklofanu.
Příklad 16
Příprava analogických sloučenin /2.2/-PHANEPHOSu
Příprava analogů /2.2/-PHANEPHOSu, byla prováděna podobným postupem, jako příprava /2.2/-PHANEPHOSu.
Syntéza vycházela z opticky čistého pseudo-ortho-dibromidu, následné metalace s butylátem lithným (BuLi), a po případě transmetalací ku Grignardovu reagens s bromidem hořečnatým, a následnou reakcí s R2POC1.
Další redukcí byla získána bifosfinová liganda. Alternativně lze ligandy připravit z racemického pseudo-ortho-dibromidu, při použití následného analogického syntetického postupu, a štěpení ve stadiu fosfinoxidu.
-37CZ 295748 B6
Byly připraveny následující ligandy:
R:
4-methy 1-fenyl 3,5—di methyl-4-methoxy-feny 1
4-methoxy-fenyl cyklohexyl
4-fluor-fenyl izopropyl
3.5- bis-(trifluormethyl)-fenyl
3.5- dimethylfenyl
Všechny uvedené sloučeniny byly získány ve výtěžku 75,0 až 86,0 %.
Příklad 17
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 14
CONH tSu
Pd/C
H2
Boc2O
Použitý materiál:
Pyrazin-2-terc-butylkarboxamid (Sloučenina 13)
Di-Zerc-butyldikarbonát
10% palladium na aktivním uhlí Ethanol
CONH tBu
15,00 g (0,084 mmol)
21,90 g (0,100 mmol)
150,0 ml
Postup:
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním pyrazin-2-terc-butylkarboxamidu (sloučenina 13) v ethanolu, bylo přidáno palladium na aktivním uhlí a vzniklá reakční směs byla hydrogenována v Parrově třepací aparatuře, při teplotě 40,0 °C a poté ještě 18,0 hodin při teplotě 35,0 °Č.
Po skončené, výše popsané operaci, byl katalyzátor z reakční směsi odfiltrován, a filtrační koláč byl zpracován scca 100,0 ml ethanolu. Poté byla směs naočkována a následně se vysrážela žádaná sloučenina 14.
Bylo získáno 17,30 g žádané, v nadpise uvedené a ve strukturním vzorci 14 definované sloučeniny ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 73 %.
i3C-NMR (CDC13), (spektra nukleární magnetické rezonance): 165,10; 155,70; 130,0; 129,80; 81,30; 50,50; 41,50; 30,50; 29,20; 28,30.
-38CZ 295748 B6
Příklad 18
Příprava dihydrochloridu sloučeniny strukturního vzorce 15
H
Boc
CONH tBu
HCI
HC!
CONH tBu
Postup:
Reakční směs kašovité konzistence, připravená rozmícháním 18,58 g (0,066 mol), sloučeniny 14, ve 200,0 ml ethylacetátu, byla probublána při teplotě 10,0 až 15,0 °C; s přebytkem plynného chlorovodíku. Poté byla výsledná reakční směs, kašovité konzistence, ponechána reagovat při přes noc v klidu; a následně byla zfíltrována.
Získaný filtrát byl promyt s ethylacetátem, a s hexanem, a vysušen v proudu dusíku.
Bylo získáno 16,42 g dihydrochloridu žádané, ve strukturním vzorci 15, definované sloučeniny, ve výtěžku 98,0 %.
Příklad 19
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 16
Cbz - OSu
N Cbz
N CONH tBu H
CONH tBu
Postup:
Reakční směs kašovité konzistence připravená rozmícháním 12,90 g (0,047 mol) dihydrochloridu sloučeniny vzorce 15 ve 160,0 ml ethylacetátu, byla v proudu dusíku odplyněna, a následně byla ochlazena na teplotu 5,0 °C.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo k reakční směsi přidáno 16,50 ml triethylaminu (0,12 mol), a 12,35 g; (0,05 mol) 2V-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcinimidu a tato směs byla míchána při teplotě 22,0 °C přes noc.
Poté byla směs promyta postupně vodou 5% roztokem kyseliny citrónové, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se solankou. Poté, co byla směs vysušena se síranem
-39CZ 295748 B6 hořečnatým, byla organická fáze zfíltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a následně byla odpařena. Zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu, a cyklohexanu (10:90).
Bylo získáno 9,39 g žádané sloučeniny strukturního vzorce 16, (uvedeného výše v rámci reakčního schématu) ve výtěžku 63,0 %.
Teplota tání: 161,0 až 162,0°C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C17H23N3O3:
Vypočteno: C 64,33; H 7,30; N 13,24; %
Nalezeno: C 64,23; H 7,31;N 13,17;%
Příklad 20
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 17 tj. Boc-Cbz-tetrahydropyrazin-fórc-butylkarboxamidu
Cbz
CONHtBu
Boc2O
Boc
Λ
N CONH tBu
Cbz
Postup:
K reakční směsi kašovité konzistence připravené rozmícháním 18,59 g (0,059 mol) sloučeniny 16 získané v rámci příkladu 19 ve 120,0 ml izopropylacetátu, bylo přidáno 20,0 ml (0,12 mol) Boc2 a 1,0 ml diizopropylethylaminu.
Poté byla vzniklá reakční směs zahřívána nejprve za refluxu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se zhomogenizovala a poté ještě za stejných podmínek, po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs odpařena, a chromatografována na oxidu křemičitém, za použití směsi ethylacetát: hexan (50 : 50) jako elučního činidla.
Bylo získáno 24,50 g (100,0%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny 17; ve formě látky olej ovité konzistence, která byla krystalizována ze směsi cyklohexan : izopropylacetát (10 : 1) a byla získána sloučenina 17, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 99,0 až 100,0 °C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C22H31N3O5:
Vypočteno: C 63,29; H 7,48; N 10,06; %
Nalezeno: C 63,30; H 7,40; N 9,94; %
-40CZ 295748 B6
Příklad 21
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 18, tj. (ó)-Cbz-Boc-piperazm-2-terc-butylkarboxamidu
♦OTf
Boc α
Cbz CONHtBu
Použitý materiál:
Boc-Cbz-tetrahydropyrazin-Zerc- 433,00 mg (2,52 mmol)
butylkarboxamid; (sloučenina 17)
Rhodiový katalyzátor 20,00 mg (0,02 mmol)
(sloučenina 6)
Methanol 10,00 ml
Postup:
Rhodiový katalyzátor, (sloučenina 6) byl přidán ku roztoku (odplyněnému) Boc-Cbz-tetrahydropyrazin-tórc-butylkarboxamidu (sloučenina 17), získanému v rámci příkladu 20, v methanolu a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při teplotě 40,0 °C, a tlaku 0,29 MPa v Parrově hydrogenační aparatuře.
Enantiomerní přebytek byl stanoven chromatografíí v nadkritických tekutinách a byl zjištěn 65% enantiomerní přebytek.
'Η-NMR Sloučeniny podle vzorce 18, tj. (5)-Cbz-Boc-piperazin-2-tórc-butylkarboxamidu, bylo ve shodě s údaji uvedeným v odborné literatuře.
-41 CZ 295748 B6
Příklad 22
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 19
Boc Pd/C
CONH tBu
Cbz
H2
CONH tBu
Použitý materiál:
(<S)-Cbz-Boc-piperazin-2-tórc-butylkarboxamid. tj. sloučenina 18 1,055 g (2,52 mmol);
Pearlmanův katalyzátor Methanol 0,157 g 16,000 ml
Postup:
K roztoku, připravenému rozpuštěním sloučeniny 18, tj. (ó)-Cbz-Boc-piperazin-2-/erc-butylkarboxamidu, v methanolu byl přidán Pearlmanův katalyzátor, a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při teplotě 22,0 °C a tlaku 0,28 MPa.
Po skončení výše popsané operace bylo pomocí chromatografíe na tenké vrstvě, za použití směsi ethylacetát: hexan (50 : 50) jako elučního činidla, zjištěno dokončení reakce.
Poté byl katalyzátor z reakční směs odfiltrován, a filtrát byl odpařen. Ku zbytku bylo přidáno 5,0 ml cyklohexanu a zbytek, ve formě látky, olejovité konzistence, byl po zahřátí rozpuštěn.
Po ochlazení směsi se vysrážela žádaná sloučenina 19, která byla odfiltrována, a následně byla vysušena.
Bylo získáno 0,70 g žádané sloučeniny 19 ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru (99 %).
Teplota tání: 107,0 °C;
Optická otáčivost/alfa/589 =22,0 °C (c = 0,2; methanol) 13C-NMR (CDC13): 170,10; 154,50; 79,80; 58,70; 50,60; 46,60; 43,60; 43,40, 28,60, 28,30.
-42CZ 295748 B6
Příklad 23
A. Konverze indenoxidu na cis-l-amino-2-indanol
Materiál Mol. hmotnost Gramy nebo ml Milimoly
Indenoxis 132,0 1,00 ml 8,33
Acetonitril 41,0 10,00 ml 224,00
Voda 18,0 2,15 ml 119,40
Kyselina sírová konc. 98,0 0,92 ml 16,60
5N roztok hydroxidu draselného 57,0 3,00 ml 15,00
Dowex 50 x 4(H+) 1,9 (miliekv./ml) 15,00 ml (zvlhčená) pryskyřice 28,50 miliekviv.
Methanol 17,0 50,00 ml 50,00
Postup:
Ku 1,0 ml indenoxidu (8,33 mmol) rozpuštěného v 10,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 0,15 ml (8,33 mmol) vody a vzniklá reakční směs byla vychlazena v ledem chlazené lázni na teplotu 0 °C až 5,0 °C.
Po skončení výše popsané operace byla reakční směs přidána po kapkách koncentrovaná kyselina sírová, přičemž teplota této reakční směsi byla udržována nižší než 10,0 °C. Po přidání veškeré kyseliny sírové, byla reakční směs vytemperována na teplotu 20,0 až 25,0 °C; a čirý roztok byl poté ponechán v klidu, „zrát“, po dobu 30,0 minut.
K výše připravené směsi byly přidány 2,0 ml vody a reakční směs byla zahřívána po dobu 30,0 minut. Poté, když methyloxazolin byl úplně konvertován na czs-aminoindanol, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti.
Poté byly ku reakční směsi přidány 3,0 ml (15,0 mmol) 5N roztoku hydroxidu draselného tj. 90 % teorie vzhledem k používanému množství kyseliny sírové. Roztok byl upraven tak, aby reagoval na lakmus kysele. V případě, že pH se zvyšuje nad hodnotu 2,0, nastává reacetylace a výtěžek aminoindanolu, se snižuje. Bíle zbarvená, pevná látka (síran draselný) byla odstraněna filtrací.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno za stálého míchání, 15,0 ml pryskyřice Dovex (ovlhčené s acetonitrilem). Míchaná pryskyřice byla ponechána „zrát“ po dobu 15 minut a poté byl odebrán vzorek pro kapalinovou chromatografíi (dilx 50). Jakmile zmizel pík pro aminoindanol, pryskyřice byla izolována filtrací; a promyta s acetonitrilem a poté ještě s methanolem.
Po skončení výše zmíněné operace byla zvlhčená pryskyřice smíchána s 50,0 ml roztoku IN amoniaku v methanolu a vzniklá kaše byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Poté byla pryskyřice izolována opět filtrací a IN amoniakální roztok v methanolu byl uchován pro další zpracování. Poté, po přidání další dávky (20,0 ml) IN roztoku amoniaku v methanolu, byla pryskyřice opět rozmíchána na kaši. Po odstranění pryskyřice z IN methanolického roztoku amoniaku, byly spojené roztoky aminoindanolu v IN methanolickém amoniakálním roztoku zahuštěny za účelem odstranění amoniaku.
-43 CZ 295748 B6
Analýzou finálního methanolického roztoku byl zjištěn obsah 1,0 g cžs-l-aminoindanolu, ve výtěžku 81,0 %, který byl připraven pro štěpení s kyselinou vinnou.
B. Příprava racemického indenoxidu
Postup:
Roztok, připravený rozpuštěním 122,0 ml (95%), indenu ve 812,0 ml methanolu a 348,0 ml, acetonitrilu, byl zfiltrován a získaný filtrát byl naředěn 116,0 ml 0,05M roztoku dihydrogenfosforečňanu sodného. Poté byla vzniklá reakční upravena pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, na pH 10,50. Poté bylo ku reakční směsi přidáno během 3,0 hodin, 105,0 ml 35% peroxidu vodíku zředěného 53,0 ml vody, přičemž vnitřní teplota reakční směsi se udržovala na 25,0 °C; a vnitřní pH se udržovalo pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (celkem 120,0 ml) na hodnotách 10,50.
Po uplynutí 6,0 hodin, bylo ku reakční směsi přidáno 26,0 ml 1M vodného roztoku disiřičitanu sodného, přičemž se pH reakční směsi udržovalo pomocí 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (39,0 ml), na hodnotě 8,30. Poté, co bylo k reakční směsi přidáno 700,0 ml vody, byla směs extrahována, nejprve 500,0 ml a poté 300,0 ml, dichlormethanu.
Spojené organické extrakty, které obsahovaly 117,0 g indenoxidu, byly poté zahuštěny na objem 600 ml.
C. Příprava (15,27?)-indenoxidu
Sloučenina (hS',27?)-indenoxid, se připraví dle postupu, popsaném v odborném časopise J. Organic. Chemistry, 43, 4540, /1978/, autor, D.J. ODonnell, se sp.; kde je uveden i odkaz na tento postup.
D. Příprava cis-l-amino-2-indanolu
Postup:
Indenoxid (117,0 g) naředěný na celkový objem 600,0 ml dichlormethanu a připravený v rámci výše popsané operace, označené B) byl naředěn se 600,0 ml acetonitrilu, a vzniklá směs byla ochlazena na teplotu minut 20,0 °C.
Ktéto reakční směsi bylo poté přidáno 114,0 ml kyseliny methansulfonové, a tak upravená reakční směs byla vytemperována na teplotu 25,0 °C, a poté byla ponechána v klidu „zrát“ po dobu 2,0 hodin. Poté bylo ku směsi přidáno 600,0 ml vody, a reakční směs byla zahřívána na teplotu 45,0 °C, po dobu 5,0 hodin.
Po oddělení organické fáze byla vodná fáze dále zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin, při koncentraci cca 200 g/litr. Tato směs byla upravena pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, na pH 12,50; a po ochlazení na teplotu 5,0 °C, byla zfiltrována; a za vakua vysušena.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený cis-l-amino-2-indanol.
E. Příprava ló'-amino-27?-indanolu
Postup:
Roztok, připravený rozpuštěním 250,0 g (0,185 mol) 85% enantiomerní přebytek) (IN, 27?)indenoxidu; ve 300,0 ml chlorbenzenu; a 1200 ml heptanů byl přidán pomalu, při teplotě nižší
-44CZ 295748 B6 než minus 10,0 °C, ku směsi, připravené smícháním 250,0 ml kyseliny methansulfonové (0,375 mol) se 1250 ml, acetonitrilu.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytemperována na teplotu 22,0 °C, a poté byla ponechána v klidu „zrát“, po dobu 1,0 hodiny. Poté byla k reakční směsi přidána voda, a reakční směs byla zahuštěna destilací tak, že byla docílena vnitřní teplota 100,0 °C. Při této teplotě byla směs zahřívána po dobu 2,0 až 3,0 hodin, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.
Následně bylo ku směsi přidáno 1000 ml chlorbenzenu; a poté, co reakční směs byla rozmíchána, byla organická vrstva oddělena. Zbývající vodná fáze, obsahující 165,0 g (60%) 85% enantiomerní přebytek, LÍ-aminojÁ-indanolu, byla upravena s 50% vodným roztokem hydroxidu sodného, na hodnotu pH 12,50 a žádaný produkt byl izolován filtrací a poté byl za vakua, při teplotě 40,0 °C, vysušen.
Bylo získáno 160,0 g, žádaného, v nadpise uvedeného LS'-amino,27?--indanolu (85% enantiomerní přebytek).
F. Příprava lS-amino,2R-indanolu
Postup:
Roztok, připravený rozpuštěním 250,0 g (0,185 mol 85% enantiomerní přebytek), (lÁJTřj-indenoxidu ve 300,0 ml chlorbenzenu a 1200 ml heptanů, byl přidán pomalu, při teplotě nižší než minut 10,0 °C, ku směsi, připravené smícháním 184,0 ml dýmavé kyseliny sírové (21% oxidu siřičitého) se 1250 ml acetonitrilu.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytemperována na teplotu 22,0 °C, a poté byla ponechána v klidu „zrát“, po dobu 1,0 hodiny. Poté byla ku reakční směsi přidána voda, a reakční směs byla zahuštěna destilací tak, že byla docílena vnitřní teplota 100,0 °C. Při této teplotě byla směs zahřívána po dobu 2,0 až 3,0 hodin, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.
Následně bylo ku směsi přidáno 1000 ml chlorbenzenu a poté, co byla reakční směs rozmíchána, byla organická vrstva oddělena. Zbývající vodná fáze, obsahující 205,0 g (74 % 85% enantiomerní přebytek) 15-amino,27?-indanolu, byla upravena 50% vodným roztokem hydroxidu sodného, na hodnotu pH 12,50 a organická fáze byla oddělena.
Zbývající vodná fáze byla extrahována s dalším acetonitrilem. Spojené acetonitrilové extrakty byly za vakua zahuštěny a bylo získáno 205,0 g (85% enantiomerní přebytek) lÁ-amino^Áindanolu.
Alternativně byla zbývající vodná fáze, obsahující 205,0 g (74 %; 85% enantiomerní přebytek) ló'-amino-2R-indanolu, zředěna stejným objemem butanolu a pH této směsi bylo upraveno pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu 12,50 a poté byla organická fáze oddělena a následně byla promyta s chlorbenzenem.
Při přidání kyseliny L-vinné, byla voda odstraněna destilací tak, že vykrystalizovala sůl kyseliny vinné aminoindanolu.
G. Použití benzonitrilu
Postup:
K roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g indenoxidu v 50,0 ml benzonitrilu, při teplotě 25 °C, bylo přidáno 2,25 ml kyseliny sírové (98%).
-45CZ 295748 B6
Poté byla vzniklá reakční směs naředěna s 50,0 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a následně byla extrahována s dichlormethanem.
Po zahuštění organických extraktů za vakua, bylo získáno 5,03 g oxazolinu.
H. Štěpení cz's-l-amino-2-indanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 g cžs-l-amino-2-indanolu byl přidán roztok, připravený rozpouštěním 110,0 g kyseliny L-vinné v 1500 ml methanolu.
Vzniklá reakční směs byla po zahřátí na teplotu 60,0 °C ochlazena na teplotu 20,0 °C poté byla zfíltrována a za vakua byla vysušena.
Bylo získáno 88,0 g soli kys. L-vinné LS’-amino,27?-indanolu ve formě methanolického solvátu.
I. Příprava l>S'-amino-27?-indanolu
Methanolický solvát soli kys. L-vinné lÁ-amino^Á-indanolu (88,0 g) byl rozpuštěn ve 180,0 ml vody a vzniklý roztok byl zahřát na teplotu 55,0 až 60,0 °C. Poté byl zmíněný roztok vyceřen filtrací, a pH bylo upraveno pomocí 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu 12,50.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs ochlazena během 2,0 hodin, na teplotu 0 °C, až 5,0 °C a poté byla ponechána v klidu „ztrát“, při této teplotě po dobu 1,0 hodiny. Následně byla směs zfíltrována promyta vychlazenou vodou a poté byla při teplotě 40,0 °C za vakua vysušena.
Bylo získáno 37,0 g, v nadpise uvedeného, žádaného lÁ-amino-ŽR-indanolu; (99% čistota; 100% enantiomerní přebytek).
J. Konverze 1,2-indanolu, na cz.s-l-amino-2-indanol
Reakční schéma uvedeno na další straně.
-46CZ 295748 B6
Použitý materiál Mol. hmotnost Gramy nebo ml Milimol
1,2-indandiol 150,00 300,0 mg 2,00
Acetonitril 41,00 2,50 ml 47,30
Voda 18,00 0,04 ml 2,00
Kys. sírová 98,00 0,22 ml 4,00
5N roztok hydroxidu sodného 57,00 1,60 ml 8,00
Dowex-50 x 4(H+) - 10,00 ml -
Methanol (AM NH3) — 30,00 ml —
Postup:
K roztoku, připravenému rozpuštěním 300,0 mg indandiolu ve 3,0 ml acetonitrilu, obsahující 0,04 ml vody, bylo přidáno, při teplotě 0,0 až 10,0 °C 0,22 ml koncentrované kyseliny sírové.
Po skončení výše zmíněné operace, byla ledem chlazena lázeň odstavena a reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti. Po uplynutí 30,0 minut, kdy byla reakční směs ponechána v klidu „zrát“, aby se vyčeřila, byl odebrán vzorek pro hodnocení iontovou chromatografíí (dilx 500). Poté, když už byl všechen glykol spotřebován, byla reakční směs dále míchána s vodou, a následně byla zahřáta na parní lázni za refluxu pod zpětným chladičem, za účelem hydrolýzy oxazolinu.
Poté, co bylo analýzou, za použití iontové chromatografie zjištěno dokončení hydrolýzy, bylo k reakční směsi přidáno 60,0 ml 5N roztoku hydroxidu draselného, za účelem neutralizace kyseliny sírové. Vzniklý síran draselný byl ze směsi odfiltrován.
U filtrát, analyzovaného na obsah cřs-aminoindanolu, byl zjištěn obsah 196,0 mg zmíněné sloučeniny 66 % teorie a tedy 75 % po korekci na nezreagovaný výchozí materiál.
Reakční směs byla poté zpracována přes 10,0 ml pryskyřice Dowex 50 x 5 (H+) zadržený obsah sloupce byl koncentrován na přítomnosti aminoindanolu a bylo zjištěno, že všechen tento materiál byl adsorbován. Po promytí pryskyřice s methanolem, byl zmíněný produkt eluován s 1M roztokem vysušeného amoniaku.
Amoniakální methanol byl zahuštěn za účelem odstranění amoniaku a finální roztok aminoindanolu, vhodný pro štěpení, byl analyzován.
Byl zjištěn obsah 175,0 mg nebo 59 % teorie, nebyla-li pro vedení korekce na nezreagovaný glykol.
K. Příprava indanolových reaktantů
Sloučeniny (±)-/ra«.s-2-brom-l-indanolu, byly připraveny analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J. Am. Chem. Soc.; 62; 3473, /1940/ autor S.M.Sutter se sp. a v časopise J. C.S. Chem. Commun. 591; (1966); autor D.R. Dalton se sp.
-47CZ 295748 B6
Sloučeniny; (+)-trans-2-brom-l-indanol a cis- a trans-1,2-indandioly, byly připraveny analogickým postupy, popsanými v časopise J. Org. Chem. 43, 4540; (1978); autor M. Imuta, se sp.
L. Příprava cis-l-amino-2-indanolu z frwzs-2-brom-l-indanolu
Postup:
K směsi, připravené smícháním 10,0 g (46,90 mmol), řraw-2-brom-l-indanolu se 100,0 ml acetonitrilu (obsahujícího 0,80 ml vody) a vychlazené na teplotu minus 5,0 °C, bylo přidáno 5,20 ml koncentrované kyseliny sírové.
Vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ po dobu 1,0 hodiny a poté bylo pomocí 5M vodného roztoku hydroxidu draselného, upraveno pH na hodnotu 11,0. Poté byla reakční směs zfíltrována za účelem odstranění síranu draselného a vodný acetonitrilový filtrát byl upraven pomocí kyseliny sírové na pH nižší než 2,0.
Po skončení výše zmíněné operace, byl zmíněný filtrát vyhřát na teplotu 80,0 až 100,0 °C, přičemž byl acetonitril odstraněn destilací, a byl získán vodný roztok czs-l-aminoindanolu, který byl zahuštěn na objem 20,0 ml a poté byl upraven pomocí hydroxidu draselného na pH 12,50.
Produkt, který vykrystalizoval, byl odfiltrován; a za vakua byl vysušen.
Bylo získáno 4,25 g žádaného, v nadpise uvedeného czs-l-amino-2-indanolu.
M. Příprava cžs-ÍÁ-amino-ZTř-indanolu z cis-(lSfyÁj-indandiolu
Postup:
K roztoku, připravenému rozpouštěním 1,0 g cží-fyl^Třj-indandiolu v 10,0 ml acetonitrilu a ochlazenému na teplotu 0 °C byl přidán 1,0 ml koncentrované kyseliny sírové a vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ při temperování na teplotu 20,0 °C, po dobu 40,0 minut.
Po skončení výše zmíněné operace, bylo k reakční směsi přidáno 0,80 ml vody; a reakční směs byla zahřáta pod zpětným chladičem k refluxu. Poté bylo ku směsi přidáno 1,60 ml 5M roztoku hydroxidu draselného, za účelem úpravy pH na hodnotu vyšší než 11,0 a výsledná pevná látka (síran draselný), byla odfiltrována.
Zbývající vodný filtrát obsahoval 0,79 g cis-LS-amino-2Á-indanolu tj. výtěžek 66,0 %.
N. Příprava cis-l-amino-2-indanolu z Zraz75-l,2-indandiolu
Postup:
Ku roztoku, připravenému rozpouštěním 1,50 g /raH>s,-l,2-indandiolu ve 25,0 ml acetonitrilu; a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo přidáno 1,10 ml koncentrované kyseliny sírové.
Vzniklá reakční směs byla postupně vytemperována na teplotu 20,0 °C a poté byla ponechána v klidu „zrát“ po dobu 3,0 hodin. Po přidání 2,0 ml vody, byla směs zahřáta pod zpětným chladičem k refluxu, a poté bylo pomocí koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného upraveno pH směsi na hodnotu 12,0.
Výsledná pevná látka byla odstraněna filtrací, a zbývající vodný acetonitrilový roztok obsahoval 1,02 g v nadpise uvedeného žádaného cz.$-l-amino-2-indanolu, tj. výtěžek 63,0 %.
-48CZ 295748 B6
O. Příprava cz.v-l -amino-2-indanolu z czs-1,2-indandiolu
Postup:
Ku roztoku, připravenému rozpouštěním 1,0 g cřs-1,2-indandiolu, ve 20,0 ml acetonitrilu, a vychlazenému na teplotu minus 40,0 °C, bylo přidáno 0,80 ml, dýmavé kyseliny sírové (obsah oxidu siřičitého = 21,0 %).
Vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ po dobu 1,0 hodiny, za postupného temperování na teplotu 0 °C. Po přidání vody byla směs zahřívána po dobu 1,0 hodiny na teplotu 80,0 °C; a byl získán vodný roztok, v nadpise uvedeného, žádaného czs-l-amino-2-indanolu.
Příklad 24
Příprava acetonidu sloučeniny strukturního vzorce 22
[149.19] Q [281.35]
MsOH; [
2-Methoxypropen ' /O
22
[321.42]
Použitý materiál:
(-)-cz5-aminoindan-2-ol; tj. 900,0 g 6,02 mol
Sloučenina 20; (99,7 %/hmotnostní poměry/,
99,9 % plocha; > 99,5% enantiomemí přebytek
Uhličitan sodný, monohydrát 760,0 g 6,13 mol
Diethoxymethan 56,3 litru -
3-fenylpropionylchlorid 1,05 kg 6,23 mol
Kyselina methansulfonová 18,60 g 0,19 mol
2-methoxypropen 1,281 13,30 mol
(95% dle plynové chromatografie)
5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného 10,80 1 -
Voda 26,20 1 -
-49CZ 295748 B6
Postup:
Reakční směs kašovité konzistence připravená rozmícháním 900,0 g sloučeniny vzorce 20 tj. (-)-czs-l-aminoindan-2-olu (6,02 mol) ve 40,0 litrech diethoxymethanu a vodného roztoku uhličitanu sodného monohydrátu připraveného rozpuštěním 760,0 g (6,13 mol), uhličitanu sodného monohydrátu, v 6,40 litrech vody byla předložena do rektoru o obsahu 100,0 litrů, opatřeného se 4 přívody a vybavenému kontrolním termočlánkem mechanickým míchadlem a adaptérem pro přívod dusíku, a probublávacím zařízením, byla vyhřátá na teplotu 46,0 až 47,0 °C a poté byla ponechána v klidu „zrát“ po dobu 15 minut.
Výše popsaná operace, kdy byla reakční směs ponechána v klidu „zrát“ ještě 15,0 minut při teplotě 46,0 až 47,0 °C, byla provedena za účelem dokonalého rozpouštění všech pevných složek.
Hodnoty pH vodné fáze byly 11,50. Poté bylo k reakční směsi, během 2,0 hodin v tepelném rozmezí 47,0 °C až 59,0 °C přidáno 1,05 kg (6,23 mol) čistého 3-fenylpropionylchloridu (sloučenina 23) přičemž vnitřní teplota reakční směsi se při této operaci zvýšila ze 47,0 °C na 59,0 °C. Při přidávání 3-fenylpropionalchloridu, vykrystalizoval z reakční směsi hydroxyamid sloučeniny 21.
Poté, co bylo přidávání chloridu kyseliny dokončeno, byla reakční směs ponechána při teplotě 59,0 °C v klidu „zrát“ po dobu 0,50 hodiny. Následně byla směs vyhřátá na teplotu 72,0 °C, aby bylo zajištěno rozpuštění pevných složek. Teplota reakční směsi byla zvýšena na 72,0 °C proto, aby se hydroxyamid rozpustil, a aby byl získán homogenní vzorek pro analýzu pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie; a aby se jednotlivé fáze reakce zjednodušily.
Průběh rekce byl sledován pomocí analýzy vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii:
Směs 60:40; acetonitril:5,0 mM roztok dihydrogenfosforečnanu draselného a hydrogenfosforečnanu draselného (každého).
Přibližné retenční časy:
Retenční čas (minuty) Identita
4,1 6,3 12,50 Hydroxyamid sloučeniny 21 cis-aminoindanol (sloučenina 20) esteramid (vedlejší produkt)
Poté, co bylo dokončeno přidávání chloridu kyseliny, a proběhlo „zrání“ reakční směsi při teplotě 72,0 °C po dobu 0,50 hodiny, byly analýzou reakční směsi vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii zjištěny následující hodnoty:
0,6% plocha
0,2% plocha
98,7% plocha = sloučenina 20 = esteramid (vedlejší produkt) = hydroxyamid sloučeniny 21
Hydroxyamid sloučeniny 21 nebyl při izolaci acetonidu sloučeniny 22, dostatečně účinně odstraněn.
Vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla 2 x promyta 4,50 litry vody. Promytá organická fáze byla zahuštěna a vysušena azeotropickou destilací za atmosférického tlaku. Počáteční objem, cca 40,0 litrů, byl zahuštěn na 27,0 litrů. Po destilační aparatury bylo předloženo celkem 16,0 litrů čerstvého diethoxymethanu a objem celá várky byl zahuštěn při teplotě 88,0 až 89,0 °C na objem 40,0 litrů.
-50CZ 295748 B6
S diethoxymethanem vysušená reakční kaše hydroxyamidu sloučeniny 21, byla při teplotě 30,0 °C, nejprve smíchána s 1,28 litry 2-methoxypropenu a následně s 18,60 g kyseliny methansulfonové.
Přidání kyseliny methansulfonové za absence 2-methoxypropenu mělo za následek tvorbu aminoesteru.
Během alkalického zpracování ku konci tvorby acetonidu, byly nečistoty konvertovány zpět na hydroxyamid sloučeniny 21.
U odebraného vzorku (1,0 ml), zředěného s 1,0 ml vody, bylo zjištěno pH 2,8 až 3,0.
Výsledná reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 39,0 až 40,0 °C po dobu 3,0 hodin.
Tvorba acetonidu byla sledována pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografíe, za stejných podmínek, popsaných už výše v rámci tohoto příkladu.
Přibližné retenční časy:
Retenční čas (minuty)
Identita
4,10
6,90
9,00
12,50
Hydroxyamid sloučeniny 21 Methylenketalová nečistota Acetonid sloučeniny 21 Esteramid (vedlejší produkt)
Reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 38,0 až 40,0 °C, až procentická plocha sloučeniny 21 byla < 0,4 %.
Typický profil procentické plochy vysokovýkonné kapalinové chromatografíe je následující:
0,4 % plochy
96,9 % plochy
0,2 % plochy
1,1 % plochy = hydroxyamid sloučeniny 21 = acetonid sloučeniny 22 = vedlejší produkt esteramidu = methylenketalové nečistoty
Reakční směs byla poté ochlazena na teplotu 24,0 °C a poté byla smíchána s 10,80 litry 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva 2x promyta 10,80 litry vody.
Hodnota pH promývací vody byla 7,60.
V případě, že pH reakční směsi je příliš nízké, mohla by se acetonidová skupina hydrolyzovat zpět na hydroxyamid sloučeniny 2.
Promytá organická fáze (34,20 litru), byla zahuštěna destilací za atmosférického tlaku při teplotě 78,0 až 80,0 °C, na konečný objem 3,50 litru.
Koncentrace acetonidu byla přibližně 525,0 g na litr tak, aby se minimalizovaly ztráty při izolaci.
Horký roztok sloučeniny 22 byl vytemperován na teplotu 57,0 °C a po naočkování sloučeninou 22 byl dále ochlazen na teplotu 0 °C a poté byl ponechán v klidu „zrát“ po dobu 0,50 hodiny.
-51 CZ 295748 B6
Krystalizace v celé várce roztoku nastala v tepelném rozmezí mezi 53,0 až 55,0 °C. Produkt byl izolován filtrací a ještě mokrý filtrační koláč byl promyt 300,0 ml vychlazeného (0 °C) diethoxymethanu.
Promytý filtrační koláč byl vysušen za vakua 3,456 kPa při teplotě 30,0 °C.
Bylo získáno 1,74 kg acetonidu sloučeniny 22; 90 %; > 99,5 % plochy, dle hodnocení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí.
Příklad 25
Příprava acetonidu sloučeniny 22 ze soli kys. vinné sloučeniny 20
Použitý materiál:
Methanolický solvát tartarátu (-)-cz'.s-l-aminoindan-2-olu;
(44,0 % (hmotnostní poměry) volné báze sloučeniny 22 Uhličitan sodný monohydrát Diethoxymethan 3-fenylpropionylchlorid (sloučenina 23)
Kyselina methansulfonová
2-methoxypropen (95% dle stanovení plynovou chromatografíí)
5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného Voda
100,00 g 297,0 mmol
63,76 g 514,0 mmol
2,83 1 -
52,70 g 312,0 mmol
0,95 g 9,86 mmol
3,00 ml 658,0 mmol
520,00 ml
1,321 -
Postup:
Reakční směs kašovité konzistence byla připravena rozmícháním methanolického solvátu tartarátu (~)-cis- 1-aminoindanolu (100,0 g; 44,30 g volné báze; 297,0 mmol) ve 2,0 litrech diethoxymethanu roztokem připraveným rozpuštěním 63,80 g (514,0 mmol); uhličitanu sodného monohydrátu ve 316,0 ml vody v reaktoru, o obsahu 5,0 litrů opatřeném 4 přívody a vybaveném termočlánkem mechanickým míchadlem a adaptérem pro přívod dusíku a probublávacím zařízením, byla vyhřátá na teplotu 50,0 °C.
Zahříváním reakční směsi na teplotu až 60,0 °C se všechny pevné složky nerozpustí.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 52,70g (312,0 mmol) čistého 3-fenylpropionylchloridu tak, aby přidávání probíhalo v průběhu 30,0 minut, při teplotě 50,0 °C. Poté se reakční směs ponechala ještě v klidu „zrát“ po dobu 15,0 minut, při teplotě 50,0 °C.
Průběh reakce byl sledován analýzou s vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí, za použití směsi 60:40 acetonitril:5mM roztok dihydrogenfosforečnanu draselného a hydrogenfosforečnanu draselného (každý) a průtoku 1,0 ml/min.
-52CZ 295748 B6
Přibližné retenční časy:
Retenční čas (minuty)
Identita
4,1
6,3
12,50
Hydroxyamid sloučeniny 21 cis-aminoindanol sloučenina 20 esteramid (vedlejší produkt)
Po dokončení přidávání 3-fenylpropionylchlorid a po uplynutí 15 minut, kdy byla reakční směs ponechána v klidu „zrát“, při teplotě 50,0 °C, bylo pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografíe zjištěno u reakční směsi ve formě kaše 0,1 % plochy hydroxyamidu sloučeniny 21.
V této fázi byla reakční směs zahřáta na plochu 75,0 °C. Za účelem rozpuštění hydroxyamidu sloučeniny 21 v diethoxymethanu a usnadnění oddělení organické a vodné fáze, byla teplota reakční směsi zvýšena až na 75,0 °C.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze 2x promyta 250,0 ml vody natriumtartarát byl odstraněn ve vodné fázi. Prvý vodný extrakt vykazoval pH 8,98 a pH dalších 2 promývacích vod, byly 9,1 resp. 8,10.
Promytá organická fáze byla zahuštěna a následně byla vysušena destilací za atmosférického tlaku. Byl jímán přibližně 1,0 litr destilátu. Poté bylo do baňky destilační aparatury přidáno 750,0 ml čerstvého diethoxymethanu adestilace pokračovala, až bylo shromážděno 350,0 ml destilátu.
Hodnota obsahu vody, stanovené metodou dle Karl Fischera byla 93 mg/litr.
Vysušený roztok diethoxymethanu byl poté ochlazen na teplotu 30,0 °C a následně byl smíchán se 63,0 ml 2-methoxypropenu, a poté ještě s 0,95 g kyseliny methansulfonové.
Stanovením pH 1,0 ml odebraného vzorku naředěného 1,0 ml vody byla zjištěna hodnota 3,20.
Reakční směs byla poté ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 35,0 až 42,0 °C po dobu 2,0 hodin. Tvorba acetonidu byla sledována pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, za stejných podmínek, popsaných už výše v rámci tohoto příkladu.
Přibližné retenční časy jsou stejné, jako jejich hodnoty, uvedené už výše.
Reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 38,0 až 40,0 °C až % plocha sloučeniny 21, byla <0,70.
Typický profil procentické plochy vysokovýkonné kapalinové chromatografie, je následující:
0,4 % plochy hydroxyamidu
96,9 % plochy acetonidu sloučeniny 22
0,2 % plochy vedlejšího produktu esteramidu
1,1 % plochy methylenketálové nečistoty
Reakční směs byla ochlazena na teplotu 20,0 °C zfíltrována za účelem odstranění zákalu a poté byla smíchána se 520,0 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s 500,0 ml vody přičemž pH promývací vody bylo 7,40.
Promytá organická fáze (cca 2,0 litry) byla zahuštěna destilací za atmosférického tlaku při teplotě 78,0 °C až 80,0 °C, na konečný objem 1,0 litru.
-53 CZ 295748 B6
Koncentrace acetonidu byla při izolaci udržována na cca 525 g/litr za účelem minimalizace ztrát při izolaci. Poté byl horký roztok sloučeniny 22 v diethoxymethanu, vytemperován na teplotu 50,0 až 52,0 °C, a po naočkování se 100,0 mg produktu a dalším ochlazení na teplotu 5,0 °Č byl ponechán v klidu „zrát“ po dobu 20 minut.
Krystalizace v celé várce zmíněného roztoku nastala při teplotě 50,0 °C.
Žádaný produkt byl izolován filtrací, a ještě mokrý filtrační koláč byl 2x promyt 40,0 ml vychlazeného (0 °C) diethoxymethanu. Promytý filtrační koláč byl vysušen za vakua 3,456 kPa; a při teplotě 30,0 °C.
Bylo získáno 83,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného acetonidu sloučeniny 22 ve výtěžku 87,9 % (> 99,5% plochy dle hodnocení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí).
Příklad 26
Příprava acetonidu sloučeniny 22 (rozpouštědlo izopropylacetát)
Použitý materiál:
(—)—cis— 1 -aminoindan-2-ol 80,0 g 535,00 mmol
(Sloučenina 20; 95%
(hmotnostní poměry)
Izopropylacetát 1,21 -
Voda 560,0 ml
5N roztok hydroxidu sodného 116,0 ml 580,00 mmol
3-Fenylpropionylchlorid 90,8 g 539,00 mmol
(Sloučenina 23)
Kyselina methansulfonová 1,11 17,00 ml
2-Methoxypropen 119,0 ml 1,24 mol
(95% dle stanovení plynovou chromatografíí)
5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného 950,0 ml -
Voda 400,0 ml -
Methylcyklohexan 2,251
Postup:
Směs připravená smícháním 80,0 g (535,0 mmol) (~)-czs-l-aminoindan-2-olu (Sloučenina 20) ve 1,20 litru izopropylacetátu a 560,0 ml vody, byla reagována s 90,80 g (539,0 mmol) sloučeniny 23, přičemž pH reakční směsi bylo udržováno při teplotě 70,0 až 72,0 °C, pomocí 116,0 ml; (580,0 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného, na hodnotách 8,0 až 10,50.
Průběh reakce byl sledován pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie za použití směsi 60:40; acetonitril:5,0mM roztok dihydrogenfosforečnanu draselného a hydrogenfosforeěnanu draselného (každý).
Přibližně retenční časy:
Retenční čas (minuty) Identita
4,1
6,3
12,5
Hydroxyamid sloučeniny 21 cis-aminoindanol sloučenina 20 esteramid (vedlejší produkt)
-54CZ 295748 B6
V konečné fázi reakce, byly organická a vodná fáze odděleny a organická fáze byla promyta při teplotě 72,0 až 73,0 °C 400,0 ml vody.
Hodnoty pH vodné fáze a promývací vody byly 8,10 resp. 7,80. Vlhká izopropylacetátová fáze byla vysušena destilací za atmosférického tlaku. Celkem 3,0 litry izopropylacetátové fáze byly použity pro snížení obsahu vody stanoveného metodou dle Karl Fischera na < 100,0 mg/litr. Konečný objem byl cca 1,60 litru.
Výsledná reakční směs kašovité konzistence hydroxamidu sloučeniny 21 s izopropylacetátem byla reagována nejprve se 119,0 ml (1,24 mol) 2-methoxypropenu a poté s 1,10 ml (2,20 mol) kyseliny methansulfonové při teplotě 35,0 až 38,0 °C po dobu 4,5 hodiny.
Tvorba acetonidu byla sledována pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, za použití stejných podmínek, popsaných už výše.
Reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 38,0 až 40,0 °C, až byly docíleny u sloučeniny 21, hodnoty < 0,4 % plochy. Poté byla reakční směs zfdtrována za účelem odstranění zakalené sraženiny a filtrát byl ochlazen během 15 minut, přidáním 950,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze promyta 400,0 ml vody. Roztok hydrogenuhličitanu sodného byl ochlazen na teplotu až 5,0 °C. Hodnoty pH vodné fáze a vodného promývacího roztoku, byly 7,50; respektive 7,90.
Poté byla provedena destilace za atmosférického tlaku, přičemž byla provedena výměna izopropylacetátu za methylcyklohexan. Počáteční objem před destilací za atmosférického tlaku byl 1,65 litru.
Bylo přidáno celkem 1,50 litru methylcyklohexanu tak, aby došlo k úplné výměně rozpouštědel, tj. methylcyklohexanu za izopropylacetát. Teplota celé várky byla ku konci výměny rozpouštědel 101,0 °C a konečný objem várky byl cca 900,0 mol. Poté byla celá várka zahřáta na teplotu 65,0 až 70,0 °C tak, aby došlo k úplnému rozpuštění pevných složek a poté po ochlazení na teplotu 55,0 °C byla naočkována s produktem a ochlazena na teplotu 0 °C.
Poté se reakční směs nechala v klidu „zrát“ při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, a žádaný produkt byl následně izolován filtrací a promyt vychlazeným methylcyklohexanem (200,0 ml). Promytý filtrační koláč byl vysušen za vakua 3,456 kPa při teplotě 30,0 °C.
Bylo získáno 151,0 g v nadpise uvedeného, žádaného acetonidu sloučeniny 22 ve výtěžku 87,5 % (>99,5 % plochy; dle hodnocení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií).
-55CZ 295748 B6
Příklad 27
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 23
Použitý materiál:
Acetonid sloučeniny 22 (99,1%, hmotn. /321,42/ 200,0 g 0,617 mol
poměry)
Allylbromid /120,98/ 77,6 g 53,6 ml 0,642 mol
Lithiumhexamethyldisilazid (FMC- /1,32 M - 518,0 ml 0,648 mol
9404) v THF x)
Kyselina citrónová /192,1/ 35,73 g - 0,186 mol
Tetrahydrofuran sušený molekul, sítem - 1,431 - -
(THF)X)
Voda - 1,05 1 - -
0,3M roztok kys. sírové - 1,181 - -
6% roztok hydrogenuhličitanu sodného - 1,181 - -
Izopropylacetát
x) = tetrahydrofuran
Postup:
Za stálého míchání byl připraven roztok rozpuštěním 200,0 g (0,622 mol) krystalického acetonidu sloučeniny 22 (99,1 = hmotn.) ve 1,25 litrech tetrahydrofuranu, vysušeného molekul, sítem (obsah vody stanoven metodou dle Karl Fischera = 11,0 mg/litr) v atmosféře dusíku a při teplotě 25,0 °C. Výsledné hodnoty stanovení vody metodou dle Karl Fischera byly 40,0 mg/litr.
Za účelem odplynění roztoku a eliminaci rozpouštěného kyslíku, byl výše zmíněný roztok probublán 3 x za vakua dusíkem.
Ku zmíněnému tetrahydrofuranovému roztoku byl přidán allylbromid (obsah vody stanovený metodou dle Karl Fischera = 75,0 mg litr). Typická kompletní konverze (> 99,5 %) byla docílena
-56CZ 295748 B6 s použitím roztoku lithiumhexamethyldisilazidu, (FM-9404) (obsah vody, stanovený metodou dle Karl Fischera = 200,0 mg/litr), za 10% přebytku báze při této operaci.
K reakční směsi, tj. roztoku allylbromidu sloučeniny 2 ochlazenému na teplotu minut 20,0 °C, byl přidán tetrahydrofuranový roztok (1,32M), lithiumhexamethyldisilazidu takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržovala na teplotě minus 20,0 °C. Přidávání lithiumhexamethyldisilazidu trvalo po dobu 30,0 minut.
Reakční směs byla poté ponechána v klidu, při teplotě minut 15,0 až 20,0 °C „zrát“; a reakce byla ukončena, když konverze proběhla na > 99,0 %.
Analýza průběhu reakce byla provedena pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie.
Přibližné retenční časy:
Hydroxyacetonidový vedlejší produkt
Ethylbenzen
Acetonid sloučeniny 22
Allylacetamid sloučeniny 23
Epi-sloučenina 23
5.3 minuty
5.6 minuty
6.6 minuty
11,8 minuty
11.3 minuty
Po uplynutí 1,0 hodiny, byla dosažena > 99,5% konverze. Reakce byla přerušena přidáním roztoku kyseliny citrónové (kys. 2-hydroxypropan-l,2,3-trikarboxylová) připraveného rozpouštěním 35,70 g (0,186 mol) kys. citrónové ve 186,0 ml tetrahydrofuranu.
Reakční směs byla poté ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 15,0 °C, po dobu 30 minut; a následně byla za sníženého tlaku (cca 3,724 kPa); zahuštěna, na cca 30 % původního objemu, přičemž teplota v reakční nádobě byla udržována v tepelném rozmezí 11,0 až 15,0 °C. Bylo odebráno 900,0 ml destilátu v jímači, chlazeném pevným oxidem uhličitým (suchý led).
Poté bylo vyměněno rozpouštědlo, za použití celkem 2,70 litru izopropylacetátu; a za pokračující destilace za sníženého tlaku.
Výměna rozpouštědla byla přerušena, když bylo pomocí 1 H-NMR zjištěno < 1,0 mol % zbytkového tetrahydrofuranu, (viz analytická zpráva, týkající se plynové chromatografie).
Maximální teplota během destilace by neměla překročit 35,0 °C.
Surová reakční směs v izopropylacetátu, byla postupně promyta 1,05 litru destilované vody 1,18 litry, 0,3M roztoku kyseliny sírové a 1,18 litry; 6% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Objem organické fáze po promytí byl 1,86 litru.
Hodnoty pH reakční směsi, byly po trojnásobném vodném promytí 6,50; resp. 1,30; a 8,50.
Analýzou, provedenou v této fázi pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, byl zjištěn 93,0 až 94,0% výtěžek sloučeniny 23.
Poměr žádané sloučeniny 23 k epi-sloučenině 23 byl zjištěn vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí, v hodnotách 96 : 4 (stejné podmínky, zmíněné už výše).
Plynovou chromatografíí bylo v této fázi zjištěno, že při zpracování byl zcela odstraněn hexamethyldisilazánový vedlejší produkt.
-57CZ 295748 B6
Příklad 28
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 24
[361.49] [505.401
Použitý materiál:
A-chlorsukcinimid /133,50/ 141,2 g 1,60 mol
Hydrogenuhličitan sodný /84,01/ 36,6 g 0,435 mol
Jodid sodný /149,90/ 158,6 g 1,060 mol
Uhličitan sodný /126,00/ 80,0 g -
Voda - 1,55 litru -
Postup:
Roztok allylamidu sloučeniny 23 v izopropylacetátu získaný v rámci předcházejícího, (teplota 25,0 °C) byl přidán k roztoku připravenému rozpouštěním 36,60 g hydrogenuhličitanu sodného ve 1,03 litrech destilované vody a tato bifazická směs byla ochlazena na teplotu 5,0 °C.
Po ukončení výše zmíněné operace, bylo ke vzniklé reakční směsi přidáno 141,20 g (1,06 mol) A-chlorsukcinimidu v pevné formě přičemž nenastala žádná oxotermní reakce.
K takto připravené směsi byl poté přidán vodný roztok jodidu sodného (158,6 g) (1,06 mol) za stálého udržování teploty reakční směsi v tepelném rozmezí 6,0 až ll,0°C. Přidávání jodidu sodného probíhalo po dobu 30 minut a reakční směs se tmavě zabarvila. Poté byla směs zahřáta na teplotu 25,0 °C, a za intenzivního míchání byla ponechána reagovat. Průběh postupu reakce byl sledován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií tj. stejným systémem, jako je zmíněný výše.
Přibližné retenční časy:
Jodhydriny sloučeniny 24 bis-epi-sloučenina 24 Allylamid sloučeniny 23 epi-sloučenina 24 =
8,1 minuty
11,8 minuty
Analýza, provedená pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, naznačila po uplynutí 2,25 hodiny; > 88,5% konverzi.
-58CZ 295748 B6
Přibližný diastereoizomerní poměr sloučeniny 24:epi-sloučenině 24:bis-epi-sloučenině 24 v surové směsi, byl v této fázi zhruba 94:2:4 kdy lze v tomto systému docílit štěpení.
Po přerušení míchání byly organická a vodná fáze odděleny, a k organické fázi byl během 10 až 15,0 minuty přidán vodný roztok siřičitanu sodného, získaný rozpouštěním 80,0 g (0,635 mol) siřičitanu sodného, ve 400,0 ml vody, přičemž teplota reakční směsi se po přidání roztoku siřičitanu sodného, zvýšila z 26,0 °C na 29,0 °C.
Reakční směs byla poté míchána při teplotě 25,0 °C po dobu 40,0 minut, přičemž se po přidání zmíněného roztoku výrazně odbarvila.
Poté byly organická a vodná fáze odděleny a v tomto stadiu operace byly hodnoty obsahu vody zjištěné metodou dle Karl Fischera v organické vrstvě 25 g/litr.
Objem organické fáze byl 1,97 litru.
Kvantitativní analýzou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografíe (stejný systém, zmíněný už výše) byl zjištěn celkový výtěžek jodhydrinu sloučeniny 24 ve výši 86,0 % (upraven v závislosti na stržené diastereoizomery při eluci).
Příklad 29
Příprava sloučeniny strukturního vzorce 25
[505.40]
[377.49]
Použitý materiál:
Methoxid sodný /54,02/ d=0,945 25% v MeOHx) 172,0 g
(0,796 mol) (hmotn. %)
3% vodný roztok síranu sodného 1,501
n-Propanol
x) MeOH = methanol
Postup:
Roztok jodhydridu sloučeniny 24, byl azeotropicky zahuštěn ve vakuu 3,724 kPa až do sucha. Bylo odebráno celkem 700 ml destilátu, přičemž teplota celé várky se udržovala v rozmezí
-59CZ 295748 B6
22,0 až 28,0 °C. Destilát byl nahražen 500,0 ml izopropylacetátu (obsah vody stanovený metodou dle Karl Fischera = 275,0 mg/litr).
Ku výše zmíněnému roztoku, ochlazenému na teplotu 26,0 °C bylo přidáno během 10,0 minut, celkem 168,10 g 25% směsi methoxidu sodného/methanolu. Teplota reakční směsi se po přidání methoxidu sodného snížila na 24,0 °C. Reakční směs ztmavla a pevná látka gumovité konzistence, která se krátkodobě vytvořila, byla znovu rozpuštěna. Vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 25,0 °C; po dobu 1,0 hodiny.
Analýza reakční směsi byla provedena pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie za stejných podmínek, popsaných už výše.
Přibližné retenční časy:
Epoxid-epi-sloučeniny 25 6,50 minuty
Epoxid sloučeniny 25 a 7,10 minuty bis-epi-sloučeniny 25
Jodhydrid sloučeniny 24 8,10 minuty.
Analýzou, provedenou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, byla zjištěna 99% konverze jodhydřinu na epoxid.
Po uplynutí dalších 40 minut, bylo ku reakční směsi přidáno 4,10 g směsi methoxid sodný/methanol a po uplynutí 20,0 minut byla pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie zjištěna 99,5% konverze.
Reakce byla poté přerušena při teplotě 25,0 °C přidáním 366,0 ml vody k reakční směsi, která byla krátce promíchána (10 minut) a poté byly organická a vodná fáze odděleny.
V rámci poloprovozních operací bylo následně zjištěno, že rozsáhlejší míchání reakční směsi a dělení promývací vody podstatně potlačuje za těchto podmínek reakci tvorby jodhydrinu.
Tento problém byl zejména aktuální u promývací vody. Aby mohl být tento problém eliminován, byla reakce prováděna při teplotě 15,0 °C. Poté, kdy bylo docíleno 99% konverze, (1,0 hodinu po přidání methoxidu sodného), byla směs naředěna izopropylacetátem (40 % objemu celé várky) a promyta zvýšeným objemem vody (732,0 ml) při teplotě 20,0 °C.
Při nižších teplotách, a koncentrovanější reakční směsi, může nastat během promývání předčasné vysrážení sloučeniny 25.
Minimální doba míchání, a usazování obou fází byla určena na 10 minut; resp. 30 minut. Při tomto postupuje možno omezit zpětnou reakci na < 1,0 %.
Surová reakční směs, obsahující epoxid sloučeniny 25 a jodhydrid sloučeniny 24 (97 : 3) byla připravena pro další izolaci s cílem získat epoxid, produkt, obsahující 0,60 % jodhydrinu.
Epoxid, produkt, obsahující uvedené procento jodhydrinu, lze dále zpracovat bez komplikací.
Organická fáze byla 2x promyta 750,0 ml 3% vodného roztoku síranu sodného. Objem organické fáze byl po promytí 1,98 litru.
Hodnoty pH 3 promývacích vod byly 10,7 respektive 9,40 a 8,60.
-60CZ 295748 B6
Analýzou pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie byl v této fázi zjištěn celkový 86% výtěžek epoxidu-sloučeniny 25, který byl korigován o 4% v důsledku stržené bis-epi-sloučeniny při eluci.
Izopropylacetátový roztok epoxidu sloučeniny 25 byl za sníženého tlaku (3,724 kPa) zahuštěn na objem cca 600,0 ml přičemž teplota celé várky byla udržována v rozmezí 15,0 až 22,0 °C.
Poté bylo rozpouštědlo vyměněno za n-propanol přidáním 750,0 ml n-propanolu, přičemž byl objem reakční nádoby zahušťován za vakua na cca 500,0 ml a teplota se udržovala při < 30 °C.
Teploty, pohybující se během zahušťování a výměny rozpouštědel při < 35,0 °C, mohou být příčinou vzniku n-propyletheru, jako vedlejšího degradačního produktu, odvozeného od epoxidu sloučeniny 25.
Analýzou směsi rozpouštědel, provedenou pomocí ’Η-NMR; (spektra nukleární magnetické rezonance), bylo zjištěno <1,0 mol %, zbývajícího izopropylacetátu.
Reakční směs husté kašovité konzistence byla během 1,0 hodiny ochlazena na teplotu minus 10,0 °C a poté byla ponechána v klidu „zrát“ po dobu 45 minut. Poté byly pevné složky odfiltrovány; a promyty se 125,0 ml vychlazeného n-propanolu. Získaný produkt byl vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 25,0 °C; a bylo získáno 188,50 g žádaného, v nadpise uvedeného epoxidu sloučeniny 25 (98,9 % plochy; 97,6 %; /hmotnostní poměry/; 0,88 % /hmotnostní poměry/) epi-sloučeniny 25 a celkový výtěžek ze sloučeniny 22 byl 79,3 %.
Normální fáze vysokovýkonné kapalinové chromatografie (viz analytický výzkum, týkající se tohoto postupu), prokázal absenci cis-epi-sloučeniny 25 v izolované pevné látce.
-61 CZ 295748 B6
Příklad 30
Příprava penultimatu sloučeniny 27
HCI(g) [662.9]
[522.7]
Použitý materiál:
2(S)~t-butyloxykarboxamid-47V-Boc~ piperazin; (Sloučenina 19) (98,9 % (hmotnost, poměry); 99,6% 159,0 g 557,00 mmol
10 enantiomemí přebytek
-62CZ 295748 B6
Epoxid sloučeniny 25 (97,6 % (hmotnost, poměry); 1% epi-Sloučeniny 25; Methanol
Chlorovodík plynný (g) 23% roztok hydroxidu sodného Izopropylacetát
Voda
200,00 g 530,00 mol
1,06 litru 194,00 g 740,0 ml 4,00 litry
0,70 litru
5,32 mol
x) = korigováno na hmotnostní % čistoty
Postup:
Do tříhrdlé reakční baňky, o objemu 2,0 litrů vybavené s mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, vyhřívaným pláštěm, teflonem potaženým termočlánkem a přívodem dusíku, bylo předloženo 159,0 g (557,0 mol) 2(1S)-t-butylkarboxamid-4-t-butoxykarbonyl-piperazinu (sloučenina 19), a 200,0 g (530,0 mol) epoxidu-sloučeniny 25 a poté po přidání 756,0 ml methanolu byla vzniklá reakční směs kašovité konzistence zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 40,0 minut. Po skončení výše zmíněné operace, byl získán homogenní roztok.
Vnitřní teplota při zahřívání k refluxu se pohybovala v rozmezí 64,0 až 65,0 °C.
Průběh reakce byl sledován pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie; za použití směsi acetonitril: lOmM roztok dihydrogenfosforečnan draselný; a hydrogenfosforečnan draselný (60:40).
Přibližné retenční časy:
Retenční čas (minuty)
4,80
6,60
8,20
8,90
15,20
Identita piperazin (sloučenina 19) methylether (sloučeniny 28) epoxid-epi- (sloučeniny 25) epoxid- (sloučeniny 25) spřažený produkt sloučeniny 26
Reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebylo analýzou s vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí zajištěno že % plocha se pohybuje mezi 1,2 až 1,50.
Spřažený produkt vykazoval v tomto stadiu % plochu cca 95,0-95,0.
Methylether sloučeniny 28 vykazoval při kompletaci hodnoty 1,0 až 1,5 % plochy.
Typický čas, potřebný pro docílení výše zmíněné konverze, byl při refluxu 24,0 až 26,0 hodin.
-63 CZ 295748 B6
Do reakční směsi tj. methanolického roztoku ochlazeného na teplotu minus 5,0 °C, byl přímo vháněn a probubláván plynný chlorovodík (194,0 g 5,32 mol cca 10 ekvivalentů) v atmosféře dusíku, při udržování tepelného rozmezí mezi 5,0 až 8,0 °C; během 2,0 až 3,0 hodin.
Když bylo vhánění chlorovodíku do reakční směsi ukončeno, byla směs ponechána v klidu „zrát“ při tepelném rozmezí mezi 5,0 až 8,0 °C po dobu 1,0 až 3,0 hodin.
V této fázi byl pozorován vývoj plynů (oxid uhličitý a izobutylen).
Průběh reakce byl sledován pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografíe, za stejných podmínek, popsaných už výše.
Přibližné retenční časy:
Retenční čas (minuty) Identita
6,0 7,0 11,9 15,1 16,5 25,0 BOC-meziprodukt sloučeniny 29 czó-aminoindanol sloučeniny 30 penultimat sloučeniny 27 spřažený produkt sloučeniny 26 lakton sloučeniny 31 acetonidový meziprodukt sloučeniny 3
-64CZ 295748 B6
Reakční směs byla ponechána při teplotách 5,0 až 8,0 °C v klidu „zrát“ tak dlouho, až analýzou s vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí, byla u Boc-meziproduktu sloučeniny 29; zjištěna < 0,5 % plocha.
V tomto stadiu byly pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie zjištěny u penultimatu sloučeniny 27; hodnoty % plochy cca 92,0 až 93,0; u sloučeniny 30 = < 1,0 % plochy; a u sloučeniny 31= 0,60 % plochy.
Deblokace byla ukončena po 4,0 hodinách při teplotě 5,0 °C. Ochlazení; a přerušení reakce bylo provedeno bezprostředně po dosažení limitů rozkladu sloučeniny 27 na sloučeniny 30 a 31; za podmínek hydrolýzy.
Reakční směs byla ochlazena na teplotu minus 10,0 až minus 15,0 °C a poté byla pomalu přidána do reakční baňky o obsahu 5,0 litrů, vybavené mechanickým míchadlem, ve které bylo předloženo při teplotě 0,0 až 2,0 °C, za stálého míchání 700,0 ml vychlazené demineralizované vody a 300,0 ml methanolu.
Hodnoty pH této směsi byly udržovány v rozmezí 8,5 až 9,0 přidáním 23% (hmotnostní poměry), vodného roztoku hydroxidu sodného (silně exotermní reakce), při udržování tepelného rozmezí mezi 10,0 až 20,0 °C.
-65CZ 295748 B6
Konečné hodnoty pH celé várky byly 9,0 až 9,50.
Reakční směs byla poté extrahována se 3,0 litry izopropylacetátu. Po rozmíchání směsi, byly vodná a organická fáze odděleny.
Použitá vodná fáze byla znovu extrahována 1,0 litrem izopropylacetátu.
Pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie byl v tomto stadiu zjištěn výtěžek sloučeniny 27 v izopropylacetátu ve výši 94,0 %.
Spojené organické fáze (cca 5,0 litrů) byly za sníženého tlaku (3,192 kPa až 3,325 kPa), zahuštěny až na objem cca 1,12 litru, při teplotě celé várky 30,0 až 40,0 °C.
Teplota obsahu reakční baňky může při výměně rozpouštědel vystoupit až na 40,0 °C aniž by byl nepříznivě ovlivněn výtěžek nebo rozklad.
Získaný roztok surové sloučeniny 27 byl poté použit přímo při přípravě sloučeniny J v dalším stupni.
Příklad 31
Příprava monohydrátu
Použitý materiál:
Penultimat Sloučeniny 27 Hydrogenuhličitan draselný Voda
Pikolylchlorid
Izopropylacetát
261,00 g
152,00 g
6,10 litru
93,31 g
3,17 litru
499,00 mmol
1,52 mol
569,00 mmol
-66CZ 295748 B6
Postup:
Izopropylacetátový roztok penultimatu (4,96 litru 52,5 g/litr penultimatu), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného příkladu 30, byl za sníženého tlaku zahuštěn až na objem 1,18 litru (260,0 g 499,0 mmol). Teplota várky byly udržována při této, operaci v rozmezí 35,0 až 44,0 °C a vakuu bylo udržováno při 3,325 kPa.
Obsah methanolu byl nižší než < 1,0 % (objemová procenta)
Výsledná reakční směs kašovité konzistence byla smíchána s vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (152,0 g ve 630,0 ml vody; 1,59 mol; cca 3,0 ekvivalenty) a tato směs byla zahřáta na teplotu 60,0 °C. Poté byl ku zmíněné směsi přidán v průběhu 4,0 hodin vodný roztok pikolylchloridu (93,80 g ve 94,0 ml vody 572,0 mol) 1,14 ekvivalentu a celá várka byla naočkována s monohydrátem sloučeniny J poté co bylo do reakční směsi vneseno 75 % množství pikolylchloridu.
Teplota celé várky se pohybovala v rozmezí 60,0 °C až 65,0 °C.
V konečné fázi přidávání vodného roztoku pikolylchloridu, byla reakční směs, kašovité konzistence, ponechána v klidu „zrát“, v tepelném rozmezí 60,0 až 65,0 °C; po dobu 20,0 hodin.
Reakce byla dokončena, když bylo zjištěno < 1,0 % plochy penultimatu. Hodnoty pikolylchloridu se pohybovaly mezi 0,5 až 0,8 % plochy.
Obsah reakční baňky (celá várka), byl poté naředěn 2,50 litry izopropylacetátu 1,34 litry vody a tato směs byla zahřívána na teplotu 78,0 °C. Organická a vodná fáze byly poté odděleny a organická fáze byla promyta 3x 1,34 litry horké vody při 78,0 °C.
U bis-alkylované sloučeniny J vyjmuté horkou vodou, bylo zjištěno analýzou s vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii, snížení % plochy na < 0,1.
Poté byla organická fáze pomalu ochlazena na teplotu 75,0 °C a následně byla naočkována 8,0 g monohydrátu sloučeniny J a poté byla během 2,0 hodin ochlazena na teplotu 4,0 °C. Po zfiltrování směsi za účelem izolace produktu byl mokrý filtrační koláč 2 x promyt se 335,0 ml vychlazeného izopropylacetátu. Vlhký koláč byl vysušen za vakua 3,724 kPa a teploty 22,0 °C a bylo získáno 273,0 g žádaného monohydrátu sloučeniny J při výtěžku 79,0 % z epoxidu.
Příklad 32
Příprava pyrazin-2-íerc-butylkarboxamidu (sloučenina 34)
COOH
N.
N CONHt-Su
-67CZ 295748 B6
Použitý materiál:
2-Pyrazinkarboxylová kyselina 3,35 kg (27,0 mol)
(sloučenina 33)
Oxalylchlorid 3,46 kg (27,2 mol)
terc.-Butylamin 9,361 (89,0 mol)
(obsah vody metodou dle)
Karl Fischera = 460 μΐ/ml
Dimethylformamid 120,00 ml -
Ethylacetát 27,00 1 -
1-propanol 30,00 1 -
Postup:
Do tříhrdlé reakční nádoby o objemu 72,0 litrů opatřené mechanickým míchadlem, byla do předložené směsi 27,0 litrů ethylacetátu a 120,0 ml dimethylformamidu, nasuspendována v atmosféře dusíku, kyselina pyrazinkarboxylát (sloučenina 33) a vzniklá reakční směs byla vychlazena na teplotu 2,0 °C. Poté, při teplotě rozmezí 5,0 až 8,0 °C, byl přidán oxalylchlorid.
Výše zmíněná operace tj. přidávání oxalylchloridu, byla dokončena během 5,0 hodin, přičemž se při exotermni reakci vyvíjel oxid uhličitý a oxid uhelnatý. Vzniklý chlorovodík zůstal z větší části v roztoku. Vzniklá sraženina byl pravděpodobně hydrochlorid.chloridu pyrazinové kyseliny.
Hodnocení tvorby chloridu kyseliny bylo provedeno smícháním bezvodého vzorku z reakce, s t-butylaminem.
Po skončení reakce činil zbytek zbylé 2-pyrazinkarboxylové kyseliny (Sloučenina 33); < 0,7 %.
Metoda, použitá pro zjištění dokončení tvorby chloridu kyseliny je důležitá vzhledem k tomu, že nedokončení reakce má za následek tvorbu bis-fórc-butyloxamidových nečistot.
Reakce může být sledována pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, za použití sloupec o délce 25,0 cm s náplní Zorbax-RX-C8, při průtoku 1,0 ml/min a detekci při 250 mM lineární gradient od 98 % 0,1% vodné kyseliny fosforité a 2% methylkyanidu až po 50% vodné kyseliny fosforité a 50,0 % methylkyanidu, po dobu 30,0 minut.
Retenční časy:
Kyselina 2-pyrazinkarboxylová 10,7 minuty;
Amid sloučeniny 34 28,1 minuty
Reakční směs byla ponechána v klidu „zrát“ při teplotě 5,0 °C, po dobu 1,0 hodiny. Poté byl k výsledné reakční směsi kašovité konzistence vychlazené na teplotu 0 °C, přidán /erc-butylamin takovou rychlostí, aby vnitřní teplota byla stále nižší než 20,0 °C.
Přidávání terc-butylamidu trvalo 6,0 hodin, protože reakce byla silně exotermni. Malé množství vzniklého terc-butylamonium hydrochloridu, bylo z reakční směsi odstraněno ve formě bíle zbarvené, pevné látky, chuchvalcovitého charakteru.
Reakční směs byla poté ponechána v klidu „zrát“ dalších 30,0 minut a vysrážené amoniové sole byly odstraněny filtrací. Filtrační koláč byl promyt 12,0 litry ethylacetátu; a spojené organické fáze byly promyty 6,0 litry 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté ještě 2 x 2,0 litry nasyceného vodného a poté ještě 2x 2,0 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla poté zpracována 200,0 g aktivního uhlí Darco g60 a zfiltrována přes Šolce Flok a filtrační koláč byl následně promyt 4,0 litry ethylacetátu.
-68CZ 295748 B6
Zpracováním aktivním uhlí se účinně odstranilo nachově červené zabarvení produktu.
Ethylacetátový roztok sloučeniny 34 byl zahuštěn za vakua 1,0 kPa, až na 25 % původního objemu. Po přidání 30,0 litrů 1-propanolu, destilace pokračovala, až bylo dosaženo konečného objemu tj. 20,0 litrů.
V tomto stadiu byl ethylacetát pod limitem detekce ‘H-NMR, (< 1,0 %). Vnitřní teplota při této výměně rozpouštědel byla < 30,0 °C.
Roztok sloučeniny 34 ve směsi 1-propanolu a ethylacetátu byl stálý při zahřívání za refluxu za atmosférického tlaku po několik dní.
Odpařením alikvotního množství byla získána hnědě zbarvená, pevná látka.
Teplota tání: 87,0 až 88,0 °C;
13H-NMR; (75 MHz; CDC13; ppm): 161,80; 146,80; 145,00; 143,80; 142,10; 51,10; 28,50.
I když předcházející specifikace zahrnuje principy předloženého vynálezu; i s příklady, uvedenými za účelem názorné ilustrace, rozumí se, že provedení vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace adaptace a modifikace tak, jak vyplývají z rozsahu patentových nároků ajejich analogií.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Bifosfinové deriváty obecného vzorce A a A' (A) <A') kde
    R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný -F, -CH3, -CF3 nebo CH3O- a
    X1 a X2 spojují oba benzenové kruhy, substituované skupinami R2P, a nezávisle jde o 2- až 4členné spojovací skupiny, tvořené 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny O, S, SO, SO2 nebo ^>N - R .
    -69CZ 295748 B6
  2. 2. Bifosfínové deriváty podle nároku 1, v nichž počet atomů ve skupině X1 je totožný s počtem atomů ve skupině X2.
  3. 3. Bifosfínové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce kde R má význam, uvedený v nároku 1.
  4. 4. Bifosfínové deriváty podle nároku 3, vzorce kde Ph znamená fenyl.
  5. 5. Komplex obecného vzorce (BISPHOS)M -> Ln, kde n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
    M znamená Rh, Ir, Ru nebo Pd,
    L znamená vaznou skupinu, reverzibilně koordinovanou a určenou pro náhradu substrátem,
    BISPHOS je sloučenina obecného vzorce nebo kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
    -70CZ 295748 B6
  6. 6. Komplex podle nároku 5, obsahující jako vaznou skupinu
    a) norbornadien,
    b) alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) ΝΚ'Κ2^, kde R1, R2 a R3 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, pyridyl nebo tetrahydrofuryl nebo
    d) dien obecného vzorce
    R5 /0 Η 2)n —'S R7 kde m znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, n znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
    R4, R5, R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    e) ether obecného vzorce R’OR2 nebo cyklický ether obecného vzorce kde p znamená celé číslo 2, 3, 4 nebo 5,
    f) bisether obecného vzorce kde m má výše v tomto nároku uvedený význam,
    g) bisalkohol obecného vzorce
    HO-(CR8R9)p-OH, kde p má výše v tomto nároku uvedený význam a
    -71 CZ 295748 B6
    R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aryl, nebo
    h) ethylenovou skupinu.
  7. 7. Komplex podle nároku 5 nebo 6, v němž počet atomů ve vazné skupině X1 ve sloučenině BISPHOS je totožný s počtem atomů v druhé vazné skupině X2.
  8. 8. Komplex podle nároku 7, v němž M znamená Rh nebo Ir, η = 1 a L znamená cyklooktadien.
  9. 9. Komplex podle nároku 5 nebo 6 se strukturou kde obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 5.
  10. 10. Komplex podle nároku 5 nebo 6 se strukturou kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 5.
  11. 11. Komplex podle nároku 10, se strukturou kde M znamená Rh nebo Ir a R má význam, uvedený v nároku 5 a C® představuje ion s negativním nábojem.
    -72CZ 295748 B6
  12. 12. Komplex podle nároku 9, se strukturou kde M znamená Rh nebo Ir a R má význam, uvedený v nároku 5 s negativním nábojem.
    a C® představuje ion
  13. 13. Komplex podle nároku 5 nebo 6, se strukturou 'OMe
    H kde M znamená Rh nebo Ir a R má význam, uvedený v nároku 10 s negativním nábojem.
    H a C® představuje ion o2cr1% kde R10 znamená CF3 nebo CH3 a R má význam, uvedený v nároku 5.
  14. 15. Komplex podle nároku 5, se strukturou nebo ,Ru--Br2 kde R má význam, uvedený v nároku 5.
    -73CZ 295748 B6
  15. 16. Částečně nebo úplně enantiomerně čistá sloučenina vzorce (S)-3 nebo
  16. 17. Způsob výroby chirálního bifosfínového derivátu obecného vzorce (Sý-40 nebo (R)-40
    5 podle nároku 3, nebo kde R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, popřípadě substituovaný některou ze skupin -F, -CH3, -CF3 nebo CH3O~, vyznačující se tím, že se
    a) na racemickou fosfínylovou sloučeninu obecného vzorce 41 působí dělicím činidlem, čímž se získá chirální derivát vzorce (S)-41 nebo (R)-41, načež se
    15 b) chirální derivát (S)-41 nebo (R)-41 redukuje za vzniku chirálního bifosfínového derivátu obecného vzorce (S)-40 nebo (R)-40
    -74CZ 295748 B6 kde R má svrchu v tomto nároku uvedený význam.
  17. 18. Způsob podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se tím, že R znamená fenyl a jako dělicí činidlo se užije kyselina dibenzoyl-L-vinná.
CZ19984098A 1996-06-12 1997-06-10 Bifosfinové deriváty a způsob výroby CZ295748B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1959096P 1996-06-12 1996-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ409898A3 CZ409898A3 (cs) 1999-05-12
CZ295748B6 true CZ295748B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=21794005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19984098A CZ295748B6 (cs) 1996-06-12 1997-06-10 Bifosfinové deriváty a způsob výroby

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5874629A (cs)
EP (1) EP0906322B1 (cs)
CN (1) CN1082964C (cs)
AR (1) AR007555A1 (cs)
AT (1) ATE238319T1 (cs)
AU (1) AU3303897A (cs)
BR (1) BR9709677B1 (cs)
CZ (1) CZ295748B6 (cs)
DE (1) DE69721257T2 (cs)
DK (1) DK0906322T3 (cs)
EA (1) EA001377B1 (cs)
ES (1) ES2196343T3 (cs)
HU (1) HU223052B1 (cs)
PT (1) PT906322E (cs)
SK (1) SK284369B6 (cs)
TW (1) TW450971B (cs)
UA (1) UA57742C2 (cs)
WO (1) WO1997047632A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334219B1 (en) * 1994-09-26 2001-12-25 Adc Telecommunications Inc. Channel selection for a hybrid fiber coax network
US5977364A (en) * 1998-02-02 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide
DE10005794A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Basf Ag Verbindungen des Phosphors, Arsens und des Antimons
DE60143842D1 (de) * 2000-03-30 2011-02-24 Chirotech Technology Ltd Ruthenium-diphosphin komplexe und ihre verwendung als katalysatoren
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
DE60209344T2 (de) * 2001-01-19 2006-08-03 Chirotech Technology Ltd. Liganden und deren verwendung
GB0313709D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Johnson Matthey Plc Ligands
DE602004017456D1 (de) * 2003-06-13 2008-12-11 Johnson Matthey Plc Paracyclophane
US7449601B2 (en) * 2004-12-16 2008-11-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Catalysts useful for catalyzing the coupling of arylhalides with arylboronic acids
ES2337826T3 (es) * 2005-03-17 2010-04-29 Basf Se Metodo para la produccion de derivados opticamente activos de acido 3-fenilpropionico y productos de reaccion del mismo.
EP1885688B1 (en) * 2005-05-20 2010-09-22 Dr. Reddy's Laboratories (EU) Limited Asymmetric hydrogenation for the preparation of diphenylalanine derivatives
GB0700622D0 (en) 2007-01-12 2007-02-21 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0716714D0 (en) 2007-08-29 2007-10-10 Johnson Matthey Plc Ligands
GB0812290D0 (en) 2008-07-04 2008-08-13 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0915946D0 (en) 2009-09-11 2009-10-28 Univ St Andrews Metal-catalysed carbonylation of unsaturated compounds
CZ303113B6 (cs) * 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
GB201104522D0 (en) 2011-03-17 2011-05-04 Johnson Matthey Plc Complexes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2681057B2 (ja) * 1990-10-01 1997-11-19 高砂香料工業株式会社 ２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―５，５’，６，６’，７，７’，８，８’―オクタヒドロ―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体
DE4330730A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
DE59407903D1 (de) * 1993-10-08 1999-04-15 Hoffmann La Roche Optisch aktive phosphorverbindungen
US5399771A (en) * 1994-06-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Process of synthesizing binaphthyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR007555A1 (es) 1999-11-10
EA001377B1 (ru) 2001-02-26
SK284369B6 (sk) 2005-02-04
AU3303897A (en) 1998-01-07
HU223052B1 (hu) 2004-03-01
DE69721257T2 (de) 2004-02-05
SK169198A3 (en) 1999-08-06
BR9709677A (pt) 2000-05-09
WO1997047632A1 (en) 1997-12-18
ES2196343T3 (es) 2003-12-16
EA199900016A1 (ru) 1999-06-24
TW450971B (en) 2001-08-21
BR9709677B1 (pt) 2010-05-18
CZ409898A3 (cs) 1999-05-12
HUP9902412A2 (hu) 1999-11-29
US5874629A (en) 1999-02-23
DE69721257D1 (de) 2003-05-28
UA57742C2 (uk) 2003-07-15
DK0906322T3 (da) 2003-06-02
EP0906322B1 (en) 2003-04-23
ATE238319T1 (de) 2003-05-15
US6043387A (en) 2000-03-28
EP0906322A1 (en) 1999-04-07
PT906322E (pt) 2003-08-29
HUP9902412A3 (en) 2001-09-28
CN1221422A (zh) 1999-06-30
CN1082964C (zh) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295748B6 (cs) Bifosfinové deriváty a způsob výroby
JP4503594B2 (ja) 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法
JP5237517B2 (ja) カルボニル化合物の均一系接触還元アミン化によるアミンの製造方法
JP2004537588A (ja) 移動水素化条件下でのカルボニル化合物の還元アミノ化による、アミンの製造方法
EP1735269A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
EP0643065A1 (de) Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
JP2733880B2 (ja) 光学活性三級ホスフィン化合物およびこれを配位子とする遷移金属錯体
JPH04139140A (ja) ２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―５，５’，６，６’，７，７’，８，８’―オクタヒドロ―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体
JP2008505903A (ja) 四置換エナミドの形成およびこの立体選択的還元
EP1849792B1 (en) Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts
JP4119498B2 (ja) ２，２′−二置換１，１′−ジホスフィノ−フェロセンおよび１′，２−二置換１−ホスフィノ−フェロセン、それらの製法、それらの使用およびそれらを包含する遷移金属錯体
HU210940B (en) Process for amidation of pyridines
JPH02180870A (ja) キラル１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸、その前駆体化合物、及びこれらの製造方法
US5892044A (en) Process for preparing optically active 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,3,7,8-octahydroisoquinoline
US20050107608A1 (en) Ligands for use in catalytic processes
EP0732337B1 (en) Optically active asymmetric diphosphine and process for producing optically active substance in its presence
WO2006002729A1 (en) Process for the preparation of asymmetrically substituted biaryldiphosphines
JP2008503508A (ja) 非対称的に置換されたビアリールジホスフィンの調製方法
JP2001163864A (ja) エナミン類の不斉水素化によるキラルアミン類の製造方法
Döbler et al. Enantioselective hydrogenation using a rigid bicyclic aminophosphine phosphinite ligand
US4906773A (en) Process for preparing optically active threonine
US5919981A (en) Chiral aminophosphines
JPH08319278A (ja) 光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法
JPH05194568A (ja) 新規なホモキラルジホスフィン類
EP3705479A1 (en) New amide derivatives of cinchona alkaloids, method for the preparation thereof and use thereof in asymmetric phase transfer reactions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120610