JP4503594B2 - 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4503594B2
JP4503594B2 JP2006507177A JP2006507177A JP4503594B2 JP 4503594 B2 JP4503594 B2 JP 4503594B2 JP 2006507177 A JP2006507177 A JP 2006507177A JP 2006507177 A JP2006507177 A JP 2006507177A JP 4503594 B2 JP4503594 B2 JP 4503594B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
alkoxy
substituted
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2006507177A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006521354A (ja
Inventor
シヤオ，イー
アームストロング，ジヨウジフ・デイー，ザ・サード
クルスカ，シエーン・ダブリユー
ニヨリート，ユージーニア
リベラ，ネロ・アール
サン，ヨンクイ
ロスナー，トールステン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33098076&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4503594(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2006521354A publication Critical patent/JP2006521354A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4503594B2 publication Critical patent/JP4503594B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0261—Complexes comprising ligands with non-tetrahedral chirality
    • B01J2531/0263—Planar chiral ligands, e.g. derived from donor-substituted paracyclophanes and metallocenes or from substituted arenes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0286—Complexes comprising ligands or other components characterized by their function
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/842—Iron

Description

本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の効率的な製造方法に関する。方法は、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下でプロキラルなベータ−アミノアクリル酸誘導体基質をエナンチオ選択的に水素化する処理を含む。
本発明は、＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
Figure 0004503594
 のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を製造する効率的な方法を提供する。式中の、ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており；該複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている。
本発明の方法は、アミノ基が保護されていない構造式ＩＩ：
Figure 0004503594
 のプロキラルなエナミンをキラルなフェロセニルジホスフィン配位子の存在下で遷移金属を触媒として不斉水素化することによって、構造式Ｉのキラルなベータアミノ酸誘導体をエナンチオ選択的に効率よく製造する方法に関する。
キラルなフェロセニルジホスフィンをロジウムまたはイリジウム前駆体と錯形成する配位子として使用しエナミンの炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を不斉に還元する方法は、特許文献に記載されている（１９９６年１０月８日にＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．に許諾された米国特許第５，５６３，３０９号及びそれに関連した一群の特許と特許出願参照）。ロジウムＭｅ−ＤｕＰＨＯＳ触媒錯体を使用するＮ−アシル化ベータアミノ酸に対する関連のアプローチも公開されている（２００２年９月１２日に公開されたＤｅｇｕｓｓａ ＡＧに譲渡されたＵ．Ｓ．２００２／０１２８５０９参照）。以下の刊行物もキラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体によるＮ−アシル化ベータ−アミノアクリル酸の不斉水素化を記載している：（１）Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，５３：１１３６−１１５１（１９８０）；（２）Ｇ．Ｚｈｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４：６９０７−６９１０（１９９９）；及び、（３）Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２：５４３−５５４（１９９１）。これらの文献に提示されているすべての実施例は、アセトアミド誘導体として保護されたベータアミノアクリル酸誘導体基質中にアミノ基を有している。アミン保護の必要性から反応系列に追加の２つの化学段階、すなわち、保護と脱保護との段階が導入される。また、保護された基質の合成も難しいであろう。本発明の方法では、不斉水素化反応させる基質中の第一級アミノ基を保護する必要性が免除され、方法が優れた反応性及びエナンチオ選択性を伴って進行する。
本発明は、構造式Ｉのエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の製造方法に関する。本方法は、第一級アミノ基が保護されていないプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体が、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で不斉水素化されることを利用する。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業的規模でベータアミノ酸誘導体の製造に使用できる。ベータアミノ酸は多種多様な生物活性分子を製造するために有用である。
本発明は、＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
Figure 0004503594
 のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する効率的な方法を提供する。式中の、ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、該複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されており；該複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有する５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている。
本発明の方法は、構造式ＩＩ：
Figure 0004503594
 のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
Figure 0004503594
 ［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を含む。
本発明の方法は、遷移金属前駆体とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子との触媒錯体が、（ａ）遷移金属種とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子とを反応混合物に順次にまたは同時に添加することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成されること、または、（ｂ）単離を伴うかまたは伴うことなく予め形成し、次いで反応混合物に添加してもよいこと、を考察している。予め形成した触媒錯体は、式：
Figure 0004503594
 によって表され、式中の、Ｘはトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート及びヘキサフルオロホスフェートのような非配位アニオンを表し、Ｌはオレフィンのような中性配位子（または１，５−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンのようなキレート化ジオレフィン）または溶媒分子（例えばＭｅＯＨ及びＴＦＥ）である。オレフィンがアレーンである場合、錯体は式：
Figure 0004503594
 によって表される。
Ｘがハロゲンを表す場合の予め形成した触媒錯体は、式：
Figure 0004503594
 によって表される。
構造式ＩＩＩの配位子は当業界でＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子として公知であり、Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販されている。
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の１つの実施態様では、＊＊記号で示される炭素立体中心が、式ＩＶ：
Figure 0004503594
 で示されるような（Ｒ）−配置を有している。
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の別の実施態様では、Ｒ４がＣ１−２アルキル、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキル、及び、Ｒ７が未置換のフェニルである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである。後者の配位子は当業界でｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓとして公知である。ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子の市販形態は、Ｓ，Ｒ及びＲ，Ｓエナンチオマー形態である。Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓは以下の式Ｖで表される｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］｝エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである：
Figure 0004503594
 式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子は２個の不斉中心を有しており、本発明の方法は、単一エナンチオマー、個別ジアステレオマー、及び、これらのジアステレオマーの混合物の使用を包含する。本発明では、式ＩＩの化合物を不斉水素化するために構造式ＩＩＩの配位子のこのような異性体の形態をすべて使用できる。水素化反応の表面的エナンチオ選択率は、反応に使用されている配位子の特定のジアステレオマーに左右されるであろう。式Ｉの化合物中に新しく形成された＊記号で示す立体中心の配置を、式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子のキラリティーの適切な選択によって調整することが可能である。
本発明の方法に使用する基質の１つの実施態様では、Ｒ１がベンジルであり、ベンジルのフェニル基が未置換であるか、または、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１−３個の置換基で置換されている。本発明方法の別の実施態様では、ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である。この実施態様の１つのクラスでは、ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
Figure 0004503594
 の複素環であり、式中の、Ｒ８は水素であるか、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである。この実施態様の別のクラスでは、ＺがＯＲ２である。
本発明の方法に使用する基質の別の実施態様では、Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｚがメトキシまたはエトキシである。
本発明の不斉水素化反応は、適当な有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、フェノール、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）のような低級アルカノール及びそれらの混合物；テトラヒドロフラン；メチルｔ−ブチルエーテル；及びそれらの混合物がある。
反応に使用する反応温度は、約１０℃−約９０℃の範囲でよい。反応に好ましい温度範囲は約４５℃−約６５℃である。
水素化反応は、約２０ｐｓｉｇ−約１５００ｐｓｉｇの範囲の水素圧で行うことができる。好ましい水素圧範囲は約８０ｐｓｉｇ−約２００ｐｓｉｇである。
遷移金属前駆体は、［Ｍ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、［Ｍ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｍ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｍ（モノオレフィン）４］Ｘ、または、［Ｍ（ジオレフィン）２］Ｘであり、式中のＸは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）及びヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）から成る群から選択された非配位アニオンであり、Ｍはロジウム（Ｒｈ）またはイリジウム（Ｉｒ）である。式中のＭがルテニウム（Ｒｕ）を表す遷移金属前駆体は、［Ｍ（アレーン）Ｃｌ２］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ２］ｎまたは［Ｍ（ジオレフィン）（η３−２−メチル−１−プロペニル）２］である。１つの実施態様では、遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施態様の１つのクラスでは遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
遷移金属前駆体と基質との比は、約０．０１−約１０ｍｏｌ％である。遷移金属前駆体と基質の好ましい比は、約０．０５ｍｏｌ％−約０．４ｍｏｌ％である。
不斉水素化される式ＩＩのベータアミノアクリル酸誘導体基質は１つのオレフィン二重結合を含んでおり、別段の断りがない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の双方またはそれらの混合物を出発材料として包含することを意味する。構造式ＩＩの基質中に波形線で示した結合は、ＺまたはＥ幾何異性体またはそれらの混合物を表す。
本発明の１つの実施態様では、不斉水素化反応の基質となるベータアミノアクリル酸誘導体中の二重結合の幾何配置が、式ＶＩＩ：
Figure 0004503594
 に示すようなＺ配置である。
本発明の不斉水素化反応に用いられる式ＩＩ（Ｚ＝ＯＲ２またはＳＲ２）のベータアミノアクリル酸エステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びそれらの水性混合物のような適当な有機溶媒中でアンモニア源と反応させることによって、構造式ＶＩ：
Figure 0004503594
 のベータ−ケトエステルから高収率で製造できる。
アンモニア源としては、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム及びギ酸アンモニウムがある。１つの実施態様ではアンモニア源が酢酸アンモニウムである。ベータ−ケトエステルは、Ｄ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１８：７２（１９７９）に記載されたようにして製造できる。
ベータアミノアクリルアミドは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，Ｖｏｌ．３，ｐ．１０８に記載されたようにして対応するエステルからアミド交換によって製造できる。
本発明の別の実施態様は、＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を有している構造式１：
Figure 0004503594
 ［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を、対立（Ｓ）配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法に関する。この方法は、
（ａ）構造式２：
Figure 0004503594
 の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
Figure 0004503594
 の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
（ｂ）構造式２：
Figure 0004503594
 の化合物を、適当な有機溶媒中、ロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
Figure 0004503594
 ［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む。
この実施態様の１つのクラスでは、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ８がトリフルオロメチルである。
この実施態様の別のクラスでは、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝である。
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである。このクラスのサブクラスでは、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
この実施態様のまた別のクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
別の実施態様では、構造式１の化合物が９０％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、構造式１の化合物が９５％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。
構造式１の化合物はＷＯ０３／００４４９８（公開日２００３年１月１６日）に、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶのインヒビターとして開示されている。
本発明の別の実施態様は、構造式１の化合物の製造に有用な構造式２：
Figure 0004503594
 の構造的に新規な中間体を含む。式中の、Ａｒは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり、Ｒ８は、水素であるか、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである。
式２の新規な中間体のこの実施態様の１つのクラスでは、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである。
本出願を通じて、以下の用語は以下に定義の意味を有している。
“％エナンチオマー過剰率”（略号“ｅｅ”）という用語は、多いほうのエナンチオマーの％から少ないほうのエナンチオマーの％を減算した値を意味する。即ち、７０％エナンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーが８５％で他方が１５％であることに相当する。“エナンチオマー過剰率”という用語は“光学純度”という用語と同義である。
本発明の方法は、構造式Ｉの化合物を典型的には７０％ｅｅを上回る高い光学純度で提供する。１つの実施態様では、式Ｉの化合物が８０％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、式Ｉの化合物が９０％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスでは、式Ｉの化合物が９５％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。
“エナンチオ選択的”という用語は、一方のエナンチオマーが他方よりも迅速に製造され（または破壊され）その結果として生成物の混合物中に一方のエナンチオマーが優勢に存在する反応を意味する。
上記に特定したアルキル基は、指定された長さを有しており直鎖状または分枝状の配置で存在するアルキル基を包含すると理解されたい。このようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。アルキル基は未置換でもよく、または、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１−３個の基で置換されていてもよい。
“シクロアルキル”という用語は、総炭素原子数が５−１２個またはこの範囲内の任意の数であるアルカンの環状リング（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、など）を意味すると理解されたい。
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含すると理解されたい。
略号“ｃｏｄ”は“１，５−シクロオクタジエン”を意味する。
“アリール”という用語は、フェニル及びナフチルを包含する。“アリール”は、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
“アレーン”という用語は、ベンゼン、ナフタレン、及び、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルトルエン（ｏ、ｍまたはｐ−シメン）を意味する。
“オレフィン”という用語は、１つまたは複数の二重結合を含む非環状または環状の炭化水素を意味し、芳香族環状炭化水素を含む。この用語の非限定例は、１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエン（“ｎｂｄ”）である。
“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１つの環ヘテロ原子を有している５−または６−員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環のような別の種類の環に縮合したヘテロアリールも包含する。ヘテロアリール基の非限定例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びジベンゾフラニルである。“ヘテロアリール”は未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
上記新規な方法を使用した代表的な実験手順を以下に詳細に示す。以下の実施例は説明のみを目的とするものであり、本発明の方法はこれらの特定化合物を製造する特定の条件に限定されないことを理解されたい。
Figure 0004503594
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン，塩酸塩（１−４）の製造
Figure 0004503594
Figure 0004503594
段階Ａ：ビスヒドラジド（１−１）の製造
ヒドラジン（２０．１ｇ，水中に３５ｗｔ％，０．２２ｍｏｌ）を３１０ｍＬのアセトニトリルと混合した。３１．５ｇのトリフルオロ酢酸エチル（０．２２ｍｏｌ）を６０分間で添加した。内部温度が１４℃から２５℃に上昇した。得られた溶液を２２−２５℃で６０分間エージングした。溶液を７℃に冷却した。１７．９ｇの５０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｏｌ）と２５．３ｇのクロロアセチルクロリド（０．２２ｍｏｌ）とを１６℃よりも低温で１３０分を要して同時に添加した。反応が完了すると、混合物を２７〜３０℃及び２６〜２７Ｈｇの真空下で真空蒸留して水及びエタノールを除去した。蒸留中に一定量（約５００ｍＬ）が維持されるように７２０ｍＬのアセトニトリルをゆっくりと加えた。スラリーを濾過して塩化ナトリウムを除去した。ケーキを約１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。溶媒を除去すると、ビス−ヒドラジド１−１が得られた（４３．２ｇ、収率９６．５％、ＨＰＬＣアッセイによって９４．４面積％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ），及び１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０，１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ），１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），及び１６５．４ｐｐｍ。
段階Ｂ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の製造
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中の段階Ａで得られたビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。１０℃よりも低い温度を維持しながらオキシ塩化リン（３２．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、ＨＰＬＣで１−１が２面積％未満を示すまでこの温度で２４時間エージングした。別の容器で、２６０ｍＬのＩＰＡｃと２５０ｍＬの水とを混合し、０℃に冷却した。１０℃未満の内部温度を維持している反応停止剤に反応スラリーを加えた。添加後、混合物を３０分間激しく撹拌し、温度を室温に上げて、水層を分離した。次に、有機層を２１５ｍＬの水、次いで２１５ｍＬの５ｗｔ％の炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に２１５ｍＬの２０ｗｔ％のブライン水溶液で洗浄した。処理後のＨＰＬＣアッセイ収率は、８６−９２％であった。５５℃、７５−８０ｍｍＨｇで蒸留することによって揮発分を除去すると、油が得られた。この油はそれ以上精製することなく段階Ｃで直接に使用できた。あるいは、生成物を蒸留によって精製すると１−２が７０−８０％の収率で得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１，１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ），１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１６４．４ｐｐｍ。
段階Ｃ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イルイデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の製造
−２０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ，０．５５ｍｏｌ）の溶液に、段階Ｂで得られた蒸留オキサジアゾール１−２（２９．８ｇ，０．１６ｍｏｌ）を−２０℃の内部温度を維持しながら加えた。添加の完了後、得られたスラリーを−２０℃で１時間エージングした。次にエタノール（２２５ｍＬ）を充填し、スラリーを−５℃までゆっくりと加温した。−５℃で６０分間維持した後、スラリーを濾過し、−５℃のエタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。アミジン１−３が白色固体として７２％の収率で得られた（２４．４ｇ，ＨＰＬＣによって９９．５面積ｗｔ％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），及び８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８，４２．０，４３．３，１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ），１５４．２及び１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
段階Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１−４）の製造
１１０ｍＬのメタノール中のアミジン１−３（２７．３ｇ，０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加温した。この温度で３７％の塩酸（１１．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を１５分間で添加した。添加中、全部の固体が溶解し、透明な溶液となった。反応物を３０分間エージングした。溶液を２０℃に放冷し、この温度でシード床が形成されるまでエージングした（１０分から１時間）。３００ｍＬのＭＴＢＥを２０℃で１時間を要して充填した。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間エージングし、濾過した。固体を５０ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥した。トリアゾール１−４の収量は２６．７ｇであった（ＨＰＬＣによって９９．５面積ｗｔ％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）及び１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３９．４，３９．６，４１．０，１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ），１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），及び１４８．８ｐｐｍ。
Figure 0004503594
段階Ａ：４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（２−３）の製造
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ，０．７８９ｍｏｌ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（１２５ｇ，０．８６８ｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ，０．０６３ｍｏｌ）を５Ｌ容の三つ口フラスコに充填した。室温のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を一回で添加して固体を溶解した。４０℃よりも低温に維持しながら室温のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ，１．６２ｍｏｌ）を一回で添加した。温度を０−５℃に維持しながらピバロイルクロリド（１０７ｍＬ，０．８６８ｍｏｌ）を１−２時間で滴下した。反応混合物を５℃で１時間エージングした。４０−５０℃のトリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ，０．７８９ｍｏｌ）を一回で添加した。反応溶液を７０℃で数時間エージングした。次に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を２０−４５℃で滴下した。バッチをシードし、２０−３０℃で１−２時間エージングした。次いで、追加量の５２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を２−３時間で滴下した。室温で数時間エージングした後、スラリーを０−５℃に冷却し、１時間エージングした後で固体を濾過した。湿性ケーキを２０％の水性ＤＭＡｃ（３００ｍＬ）、次いで追加量の２０％水性ＤＭＡｃ（４００ｍＬ）で２回、最後に水（４００ｍＬ）で置換洗浄した。ケーキを室温で吸引乾燥した。最終生成物２−３の単離収率は８９％であった。
段階Ｂ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−２−アミン（２−４）の製造
５Ｌ容の丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）及び酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を充填した。次に、メタノール（１８０ｍＬ）と２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）とを添加した。添加中の温度は３０℃よりも低温に維持した。追加量のメタノール（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を還流温度に加熱し、２時間エージングした。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴で約５℃に冷却した。３０分後、固体を濾過し、乾燥すると、２−４が固体として得られた（１８０ｇ）；ｍ．ｐ．２７１．２℃。
段階Ｃ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の製造
５００ｍＬ容のフラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ２］（２９２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ（７０８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下で充填した。次に、ガス抜きしたＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。４Ｌ容の水素化装置にエナミンアミド２−４（１１８ｇ，０．２９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）と共に充填した。スラリーをガス抜きした。次に、触媒溶液を窒素下で水素化装置に移した。３回ガス抜きした後、エナミンアミドを２００ｐｓｉの水素ガス下、５０℃で１３時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は９３％、光学純度は９４％ｅｅであった。
光学純度を以下のようにして更に高めた。水素化反応から回収したメタノール溶液（１８０ｍＬのＭｅＯＨ中に１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に交換した。この溶液に、Ｈ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ，９５ｍＬ）を添加した。層を分離した後、水層に３ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、次いでＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮し、溶媒を高温トルエン（１８０ｍＬ，約７５℃）に交換した。次に高温トルエン溶液をゆっくりと（５−１０時間）０℃まで放冷した。濾過によって結晶を単離した（１３ｇ，収率７２％，９８−９９％ｅｅ）；ｍ．ｐ．１１４．１−１１５．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ），７．０８（ｍ），４．９０（ｓ），４．８９（ｓ），４．１４（ｍ），３．９５（ｍ），３．４０（ｍ），２．６８（ｍ），２．４９（ｍ），１．４０（ｂｓ）。
化合物２−５はアミド結合回転異性体として存在する。炭素−１３シグナルが十分に分解しないので、指示がなければ、多いほう（ｍａｊｏｒ）の回転異性体と少ないほう（ｍｉｎｏｒ）の回転異性体とを一緒の群にする：１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８，１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ），１５２．２（ｍａｊｏｒ），１５１．８（ｍｉｎｏｒ），１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ），１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．１，１２．３，３．７Ｈｚ），１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ），１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ），１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ），１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ），５０．１，４４．８，４４．３（ｍｉｎｏｒ），４３．２（ｍｉｎｏｒ），４２．４，４１．６（ｍｉｎｏｒ），４１．４，３９．６，３８．５（ｍｉｎｏｒ），３６．９。
生成物への変換パーセントを測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶出剤：溶媒Ａ：０．１ｖｏｌ％のＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配： ０分 ７５％Ａ：２５％Ｂ
１０分 ２５％Ａ：７５％Ｂ
１２．５分 ２５％Ａ：７５％Ｂ
１５分 ７５％Ａ：２５％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：化合物２−４：９．１分
化合物２−５：５．４分
ｔＢｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ：８．７分
光学純度を測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ，ＡＤ−Ｈ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶出剤：溶媒Ａ：ヘプタン中に０．２ｖｏｌ％のジエチルアミン
溶媒Ｂ：エタノール中に０．１ｖｏｌ％のジエチルアミン
アイソクラチック処理時間：１８分
流速：０．７ｍＬ／分
注入量：７μＬ
ＵＶ検出：２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間：（Ｒ）−アミン２−５：１３．８分
（Ｓ）−アミン：１１．２分。
Figure 0004503594
 メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（３−２）
７ｍＬのバイアルに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（１４．２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｓ）−ｔ−Ｂｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（３１．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下で充填した。次にガス抜きしたメタノール（１ｍＬ）を加えて、触媒錯体を室温で４５分間撹拌した。別の２ｍＬバイアルで、エナミンエステル３−１（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を０．９ｍＬの蒸留２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解した。同じバイアルに、調製した０．１ｍＬの触媒溶液を加えると１ｍｏｌ％触媒添加量となり、９０／１０の２，２，２−トリフルオロエタノール／メタノール混合物が得られた。次に、水素化バイアルをシールし、窒素下の水素化ボンベに移した。水素によって３回ガス抜きした後、エナミンエステルを９０−ｐｓｉｇ−水素ガス下、５０℃で１３．５時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は８８％、光学純度は８９％ｅｅであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），及び８．１１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例３−６）
Figure 0004503594

Claims (18)

  1. ＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式Ｉ：
    Figure 0004503594
    ［式中、
    ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
    Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１つの環ヘテロ原子を有している５−または６−員環の芳香族複素環であり、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環から選択される環に縮合したヘテロアリールも包含し、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている。）であり；
    Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキル（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている）であるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、前記複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１〜５個のフッ素で置換されており；前記複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合しているか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、前記縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１〜２個の置換基で置換されている］
    の化合物を製造する方法であって、構造式ＩＩ：
    Figure 0004503594
    のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
    Figure 0004503594
    ［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている）；
    Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている）；
    Ｒ７はＣ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよい）または未置換のフェニルである］
    のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（ここで、ｃｏｄは、１，５−シクロオクタジエンを表す）で表される遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を有する方法。
  2. 前記フェロセニルジホスフィン配位子が構造式ＩＶ：
    Figure 0004503594
    ［式中、＊＊記号で示された立体中心は（Ｒ）−配置を有している］
    を有している、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ４がＣ１−２アルキルであり、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ１がベンジルであり、前記ベンジルのフェニル基は未置換であるかまたは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の方法。
  6. ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である、請求項１に記載の方法。
  7. ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
    Figure 0004503594
    ［式中、Ｒ８は水素であるか、または１〜５個のフッ素原子で置換されるか若しくは未置換のＣ１−４アルキルである］
    の複素環である、請求項６に記載の方法。
  8. ＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式１：
    Figure 0004503594
    ［式中、
    Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
    Ｒ８は水素、または、１〜５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
    の化合物を製造する方法であって、構造式２：
    Figure 0004503594
    の化合物を適当な有機溶媒中、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（ここで、ｃｏｄは、１，５−シクロオクタジエンを表す）で表されるロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
    Figure 0004503594
    ［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリール（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている）であり；
    Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている）；
    Ｒ７はＣ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよい）または未置換のフェニルである］
    のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階を有する方法。
  9. 構造式２：
    Figure 0004503594
    の化合物を製造する段階であって、構造式３：
    Figure 0004503594
    の化合物を、適当な有機溶媒中、アンモニア源で処理する段階を更に有する、請求項８に記載の方法。
  10. Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである、請求項８に記載の方法。
  11. Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである、請求項８に記載の方法。
  12. Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである、請求項８に記載の方法。
  13. 前記アンモニア源が酢酸アンモニウムである、請求項９に記載の方法。
  14. ＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式１：
    Figure 0004503594
    ［式中、
    Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１〜５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
    Ｒ８は水素、または、１〜５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
    の化合物を製造する方法であって、
    （ａ）構造式２：
    Figure 0004503594
    の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
    Figure 0004503594
    の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
    （ｂ）構造式２：
    Figure 0004503594
    の化合物を、適当な有機溶媒中で、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（ここで、ｃｏｄは、１，５−シクロオクタジエンを表す）で表されるロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
    Figure 0004503594
    ［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている）；
    Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている）；
    Ｒ７はＣ１−４アルキル（ここで、前記アルキルは、未置換でもよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよい）または未置換のフェニルである］
    のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを有する方法。
  15. ＺがＯＲ２である、請求項２に記載の方法。
  16. Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｚがメトキシまたはエトキシである、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７がフェニルである、請求項１７に記載の方法。
JP2006507177A 2003-03-19 2004-03-15 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法 Expired - Lifetime JP4503594B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45593203P 2003-03-19 2003-03-19
PCT/US2004/007793 WO2004085378A1 (en) 2003-03-19 2004-03-15 Process for the preparation of chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010048680A Division JP5663176B2 (ja) 2003-03-19 2010-03-05 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006521354A JP2006521354A (ja) 2006-09-21
JP4503594B2 true JP4503594B2 (ja) 2010-07-14

Family

ID=33098076

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006507177A Expired - Lifetime JP4503594B2 (ja) 2003-03-19 2004-03-15 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法
JP2010048680A Expired - Lifetime JP5663176B2 (ja) 2003-03-19 2010-03-05 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法
JP2013127866A Pending JP2013237674A (ja) 2003-03-19 2013-06-18 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010048680A Expired - Lifetime JP5663176B2 (ja) 2003-03-19 2010-03-05 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法
JP2013127866A Pending JP2013237674A (ja) 2003-03-19 2013-06-18 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7468459B2 (ja)
EP (1) EP1606243B1 (ja)
JP (3) JP4503594B2 (ja)
CN (1) CN100339354C (ja)
AR (2) AR043515A1 (ja)
AT (1) ATE400545T1 (ja)
AU (2) AU2004223885B2 (ja)
CA (1) CA2518435C (ja)
DE (1) DE602004014910D1 (ja)
ES (1) ES2307000T3 (ja)
TW (1) TWI312772B (ja)
WO (1) WO2004085378A1 (ja)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2544579T3 (es) * 2002-07-30 2015-09-01 Takasago International Corporation Procedimiento de producción de un beta-aminoácido ópticamente activo
US7626034B2 (en) * 2003-09-18 2009-12-01 Takasago International Corporation Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
TW200602293A (en) * 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
WO2006065826A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AR052879A1 (es) * 2005-01-24 2007-04-11 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados de beta aminoacidos quirales por hidrogenacion asimetrica
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8466318B2 (en) * 2006-05-18 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of preparing chiral cyclic β-aminocarboxamides
EP1903027A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
JP5450056B2 (ja) * 2007-03-19 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 アリルアミン不斉水素化法
WO2008141021A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of tetrahydrotriazolopyrazine compounds and their use as dpp-iv inhibitors
US8334385B2 (en) * 2007-11-02 2012-12-18 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2011507890A (ja) * 2007-12-20 2011-03-10 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド シタグリプチンおよびその薬学的に許容可能な塩の調製のためのプロセス
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US8278486B2 (en) 2008-12-31 2012-10-02 Chiral Quest, Inc. Process and intermediates for the preparation of N-acylated-4-aryl beta-amino acid derivatives
EP2223923A1 (en) 2009-02-25 2010-09-01 Esteve Química, S.A. Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof
WO2010099501A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Codexis, Inc. Transaminase biocatalysts
WO2010117738A2 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
US8846916B2 (en) 2009-05-11 2014-09-30 Generics [Uk] Limited Sitagliptin synthesis
EP2446026B1 (en) 2009-06-22 2017-08-09 Codexis, Inc. Transaminase reactions
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CN102030683B (zh) 2009-09-27 2013-07-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
KR101222679B1 (ko) * 2009-10-21 2013-01-16 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
CN102093245B (zh) * 2009-12-14 2015-04-15 浙江海翔药业股份有限公司 一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法
CZ303113B6 (cs) 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
US8183373B2 (en) 2010-03-31 2012-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2392575A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic approach to ß-aminobutyryl substituted compounds
US8765668B2 (en) 2010-06-04 2014-07-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Methods of synthesis of β-aminobutyryl substituted compounds
EP2397141A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
EP2423178A1 (en) 2010-07-28 2012-02-29 Chemo Ibérica, S.A. Process for the production of sitagliptin
US8932836B2 (en) 2010-08-16 2015-01-13 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (1R,2R)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine
US9179188B2 (en) * 2010-08-30 2015-11-03 Sony Corporation Transmission apparatus and method, reception apparatus and method, and transmission and reception system
WO2012035549A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012042534A2 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Glenmark Generics Limited Processes for the preparation of r-sitagliptin and intermediates thereof
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ITMI20110765A1 (it) * 2011-05-05 2012-11-06 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di sitagliptina
US8524936B2 (en) 2011-05-18 2013-09-03 Milan Soukup Manufacturing process for sitagliptin from L-aspartic acid
EP2527320A1 (en) 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102260268B (zh) * 2011-06-19 2013-04-03 漆又毛 苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物及制备与应用
WO2012177527A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Immobilized transaminases and process for making and using immobilized transaminase
EP2736909B1 (en) 2011-07-27 2017-03-29 Farma GRS, d.o.o. Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013065066A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
CN102702205B (zh) * 2012-05-16 2014-01-15 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
EP2674432A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103319487B (zh) * 2013-01-10 2015-04-01 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
SG11201505918TA (en) 2013-02-28 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Immobilized transaminases and process for making and using immobilized transaminase
EP2970927A4 (en) 2013-03-15 2016-10-12 Merck Sharp & Dohme IMMOBILIZED KETOREDUCTASES AND METHODS OF MAKING AND USING IMMOBILIZED KETOREDUCTASE
CN103387577A (zh) * 2013-07-29 2013-11-13 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司 西格列汀碱的不对称合成方法
CN104418861B (zh) * 2013-09-10 2017-11-10 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法
CN103923087B (zh) * 2014-04-21 2016-08-31 南京靖龙药物研发有限公司 一种氘标记西他列汀的制备方法
CN105315286B (zh) * 2014-07-30 2018-08-17 连云港润众制药有限公司 西格列汀的制备
CN104387393A (zh) * 2014-10-31 2015-03-04 广东东阳光药业有限公司 制备西格列汀杂质
SG10202103552XA (en) 2015-03-09 2021-05-28 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN106278932B (zh) * 2015-06-12 2020-10-09 上海交通大学 环状α-脱氢胺基酮、手性环状α-胺基酮及其制备方法
CN106607092B (zh) * 2015-10-22 2019-10-08 中国石油化工股份有限公司 催化剂组合物及其应用
CN106607093B (zh) * 2015-10-22 2019-07-09 中国石油化工股份有限公司 催化剂组合物及其用途
ES2638266T3 (es) * 2015-10-22 2017-10-19 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Procedimiento mejorado para la preparación de triazol y una de sus sales
US10047094B1 (en) 2017-02-10 2018-08-14 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of triazole and salt thereof
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
CN109234327A (zh) * 2017-07-11 2019-01-18 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种立体选择性的转氨酶在不对称合成手性胺中的应用
CN108178761A (zh) * 2017-12-28 2018-06-19 安庆奇创药业有限公司 一种西格列汀的合成方法
CN108929345B (zh) * 2018-07-18 2021-03-19 中国人民解放军第四军医大学 手性二茂铁双膦配体及其制备方法和应用
CN109761988B (zh) * 2019-01-17 2021-07-23 深圳市第二人民医院 治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法
CN112824422B (zh) * 2019-11-21 2023-01-13 中国科学院大连化学物理研究所 一种手性二茂铁-吲哚双膦配体及其制备方法和其应用
CN113636950B (zh) * 2020-05-11 2023-01-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法
CN111454272A (zh) * 2020-06-02 2020-07-28 雅本化学股份有限公司 一种西他列汀的中间体及其合成方法
CN114524745A (zh) * 2022-03-03 2022-05-24 浙江工业大学 一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59309554D1 (de) * 1992-04-02 1999-06-10 Novartis Ag Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
EP0967015B1 (de) * 1998-06-19 2005-01-12 Degussa AG Verwendung von Ferrocenylliganden zur katalytischen enantioselektiven Hydrierung
US6258979B1 (en) * 1999-11-22 2001-07-10 Henri Kagan Chiral ferrocene phosphines active in asymmetric catalysis
DE19956414A1 (de) 1999-11-24 2001-06-13 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminen durch homogen katalysierte asymmetrische Hydrierung von Enaminen
JP4742484B2 (ja) * 2000-02-22 2011-08-10 ロンザ アーゲー ３−アミノアルカン酸エステルの製造方法
CN1349994A (zh) * 2000-10-25 2002-05-22 中国科学院上海有机化学研究所 一种具有二茂铁修饰的手性口袋的双膦配体、合成及应用
JP4167899B2 (ja) * 2000-11-17 2008-10-22 ザ ペン ステイト リサーチ ファンデーション オルト置換キラルホスフィンおよびホスフィナイトならびに非対称触媒反応でのその使用
DE10100971A1 (de) * 2001-01-11 2002-07-18 Degussa Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter beta-Aminosäure
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0120167D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Chirotech Technology Ltd Asymmetric hydrogenation
ES2544579T3 (es) 2002-07-30 2015-09-01 Takasago International Corporation Procedimiento de producción de un beta-aminoácido ópticamente activo
JP4368632B2 (ja) * 2002-07-30 2009-11-18 高砂香料工業株式会社 光学活性β−アミノ酸類の製造方法
TW200602293A (en) 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2518435A1 (en) 2004-10-07
CA2518435C (en) 2010-07-27
JP2010155857A (ja) 2010-07-15
ATE400545T1 (de) 2008-07-15
US7468459B2 (en) 2008-12-23
ES2307000T3 (es) 2008-11-16
AU2004223885A1 (en) 2004-10-07
TW200510273A (en) 2005-03-16
AR072877A2 (es) 2010-09-29
JP2013237674A (ja) 2013-11-28
EP1606243A1 (en) 2005-12-21
AU2009202775B2 (en) 2011-07-28
WO2004085378A1 (en) 2004-10-07
JP5663176B2 (ja) 2015-02-04
US20060194977A1 (en) 2006-08-31
EP1606243B1 (en) 2008-07-09
TWI312772B (en) 2009-08-01
AR043515A1 (es) 2005-08-03
JP2006521354A (ja) 2006-09-21
AU2009202775A1 (en) 2009-07-30
AU2004223885B2 (en) 2009-05-14
DE602004014910D1 (de) 2008-08-21
CN1761642A (zh) 2006-04-19
CN100339354C (zh) 2007-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4503594B2 (ja) 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法
JP2008528503A (ja) 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体への方法
US7495123B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
EP2029541B1 (en) Process for preparation of enantiomerically enriched cyclic beta-aryl or heteroaryl carboxylic acids
JP4718452B2 (ja) 光学活性遷移金属−ジアミン錯体及びこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法
JP4426012B2 (ja) エステル化合物および酸化合物の均一触媒によるエナンチオ選択的な水素添加のための方法および水素添加生成物の使用
CZ295748B6 (cs) Bifosfinové deriváty a způsob výroby
JP5320283B2 (ja) フェロセンジホスフィン
US8471016B2 (en) Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives
Niedziejko et al. L-Proline derived arylmethanamine ligands and their application in the copper-catalyzed asymmetric Henry reaction: a rare example of a Cu-complex with a dicopper tetraacetate core
EP2547683B1 (en) Method of preparing sitagliptin
Döbler et al. Enantioselective hydrogenation using a rigid bicyclic aminophosphine phosphinite ligand
JP4861317B2 (ja) ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマー体の製造方法。
JP4339074B2 (ja) 光学活性な１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090622

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090707

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090708

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091007

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100305

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100406

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100421

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4503594

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140430

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250