CN103387577A - 西格列汀碱的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西格列汀碱的不对称合成方法，本发明技术方案的特点是使用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)作为手性控制源，与现有技术方案相比，本发明简化了生产步骤，避免危险的贵金属高压催化氢化，原料得到有效利用，可一次性得到较高光学纯度西格列汀碱，极大降低生产成本。
Description
技术领域：本发明涉及一种药物中间体光学纯西格列汀碱的制备方法，属于制药技术领域。
发明背景：磷酸西格列汀是一种治疗II型糖尿病的药物，为默克公司研发，是第一个DPP-IV抑制剂类药物，当前占有较大市场份额。结构式如下：
目前，磷酸西格列汀合成成本较高，主要原因是现有光学纯西格列汀碱的合成方法存在步骤长，且需要昂贵的贵金属催化剂及高压氢化等缺点。专利申请WO2004/085378，WO2005/003135，WO2005/097733，文献J.AM.CHEM.SOC.2009，131，11316-11317公开了以下合成路线，可以直接得到较高光学纯度的西格列汀碱，但是昂贵的催化剂难以回收利用，导致产品成本非常高，同时需要危险的高压氢化反应，不利于工业化生产。
WO2004085661公开以下合成路线，也需要高压氢化及昂贵的贵金属催化剂，产品成本较高，不具有工业化优势。
发明内容：
发明目的：克服现有技术的不足，提供一种更容易工业化；本发明的另一目的是提供一种成本低廉的西格列汀碱的合成方法，本发明的技术方案是：
一种西格列汀碱的制备方法，该方法包含以下步骤：
第一步将硼氢化钠加入甲苯中，搅拌下分批加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸，避免反应过于激烈。
第二步向第一步反应液中加入西格列汀亚胺，搅拌，控制温度为-10℃～30℃。液相法监控反应是否进行完毕。
第三步向第二步反应液中滴加盐酸至pH＝2～3，加入水和乙酸乙酯，弃去有机层，水层加入氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取，浓缩得油状物。
第四步向上述油状物中加入甲苯重结晶，得到西格列汀碱。
本发明优选的技术方案是第一步反应保持温度在0～15℃。
本发明优选的技术方案是第二步反应反应温度为5℃～15℃。
本发明优选的技术方案是第一步反应L-二对甲基苯甲酰酒石酸与硼氢化钠的摩尔比为(1.5～3)∶1。
本发明更优选的技术方案是第一步反应L-二对甲基苯甲酰酒石酸与硼氢化钠的摩尔比为1.8∶1。
本发明更优选的技术方案是第四步反应甲苯的用量为西格列汀亚胺质量的8～10倍。
本发明更优选的技术方案是第四步析晶温度为0～5℃。
所述反应方程如下：
有益效果：本发明技术方案的特点是使用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)作为手性控制源。与现有技术方案相比，本发明简化了生产步骤，避免了贵金属催化剂的使用和危险的高压催化氢化反应，原料得到有效利用，容易工业化生产。且可得到较高光学纯度西格列汀碱，极大降低了西格列汀的生产成本。
以下以实施例对本发明做具体说明：
实施例1：
1.4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6二氢[1，2，4]三唑并[4，3-A]吡嗪7-(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁酮的合成
向烧瓶中加入50.0g2，4，5-三氟苯乙酸，39.0g丙二酸环亚异丙酯，0.26g4二甲胺基吡啶，256g溶剂N，N-二甲基乙酰胺，降温至0～5℃，滴加73.0g N，N-二异丙基乙胺，保持温度不超过40℃。滴加完毕后溶液降温至0℃～10℃，滴加42.3g新戊酰氯，滴加完毕后一次性加入69.2g3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐。将反应升温至60～65℃，反应3小时，降温至0～5℃，一次加入208.0g饮用水，.滴加14.6g30％氢氧化钠溶液，反应体系在0～5℃下保持约3小时，有大量沉淀生成，抽滤，滤饼水洗，烘干得95.6g产品，收率92.1％，纯度99.3％。
2.西格列汀亚胺的合成
向烧瓶中加入90.0g上步产品，59.0g乙酸铵，450.0g甲醇，开始搅拌，加热回流2小时。将反应液降温至0～5℃，此温度下保持2小时，抽滤，滤饼用70.0g甲醇洗，烘干得82.8g产品，收率92.0％，纯度99.3％。
3.西格列汀碱的合成
将10.5g硼氢化钠加入704.0g甲苯中，降温至0℃，将193.0gL-二对甲基苯甲酰酒石酸分5次加入，保持温度不超过15℃，加完后搅拌半小时，将80.0g西格列汀亚胺一次加入，5～15℃保持2小时。滴加浓盐酸至pH＝2～3，加入713.2g水，160.0g乙酸乙酯，分去有机层，向水层中滴加50％氢氧化钠水溶液至pH＝9～10。滴加完毕后，用272.0g乙酸乙酯萃取，脱干溶剂，得油状物(检测此油状物光学纯度98.6％)。向油状物中加入716.0g甲苯重结晶，烘干得产品72.5g，收率91.3％，纯度99.6％，光学纯度99.7％。
实施例2：
与实施例1的区别在于还原西格列汀亚胺时选取的温度为-10～0℃，所得产品的收率86.3％，纯度98.2％，光学纯度99.4％。
实施例3：
与实施例1的区别在于还原西格列汀亚胺时选取的温度为20～30℃，所得产品的收率为93.6％，纯度95.2％，光学纯度93.7％。
实施例4：
与实施例1的区别在于还原西格列汀亚胺时L-DTTA与硼氢化钠的比例更改为1.5∶1，所得产品收率86.2％，纯度92.5％，光学纯度95.8％。
实施例5：
与实施例1的区别在于还原西格列汀亚胺时L-DTTA与硼氢化钠的比例更改为3∶1，所得产品收率91.2％，纯度90.5％，光学纯度97.3％。
以上对本发明做了详细描述，以便本领域技术人员能够理解本发明内容，并不能以此限制本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种西格列汀碱的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
第一步将硼氢化钠悬浮于甲苯中，搅拌下分批加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸。
第二步向第一步反应液中加入西格列汀亚胺，搅拌，控制温度为-10℃～30℃。
第三步向第二步反应液中，滴加盐酸至pH＝2～3，加入水和乙酸乙酯，弃去有机层，水层加入氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取，浓缩得油状物。
第四步向上述油状物中加入甲苯重结晶，得到西格列汀碱。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步保持温度为0～15℃。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应温度为5℃～15℃。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步L-二对甲基苯甲酰酒石酸与硼氢化钠的投料摩尔比为(1.5～3)∶1。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步L-二对甲基苯甲酰酒石酸与硼氢化钠的投料摩尔比为1.8∶1。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第四步甲苯量为西格列汀亚胺质量的8～10倍。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第四步析晶温度为0～5℃。
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