CN104628732B - 一种三氮唑吡嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种3‑氨基‑1‑(3‑甲基‑5,6‑二氢‑8氢‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪‑7‑基)‑4‑(2,4,5‑三氟醚‑苯基)‑丁酮‑2‑酮的合成方法，包括：(1)向3‑(2,4,5三氟苯基)‑2氨基‑丙酸甲酯加入甲苯、二碳酸二叔丁酯，三乙胺，得化合物；(2)向得到的化合物中加入DMA，氢氧化钠室温搅，反应完成滴加3‑甲基‑5,6，8‑三氢‑7溴甲基‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪的DMA溶液，(3)向所得溶液中加入甲苯和L‑二对甲基苯甲酰酒石酸，结晶，加入甲苯盐酸调节pH值，萃取分层，浓缩后加入乙醇重结晶得本发明产品。本发明的积极效果是得到了纯度较高的西格列汀异构体。作为已知杂质用于西格列汀的质量分析，使分析方法更加准确。制备条件温和，合成步骤简单，样品纯度较高。
Description
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及Ⅱ糖尿病治疗药物磷酸西格列汀的异构体杂质3-氨基-1-(3-甲基-5,6-二氢-8-氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟醚-苯基)-丁酮-2-酮的合成方法。
背景技术：
磷酸西格列汀是由默克公司从2000年开始研发，在2006年经FDA批准上市的DPP-4抑制剂。在临床研究阶段，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。2006年10月17日FDA正式批准西格列汀(商品名，捷诺维)上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了应用‘列汀(-gliptin)’类治疗糖尿病的新时代。在2010年中国Ⅱ糖尿病防治指南中列汀类药物也作为推荐药物用于治疗。
由于因磷酸西格列汀的大量使用，其质量需要经过严密控制。因此控制其异构体杂质的含量，对提高产品质量有重大意义。西格列汀异构体3-氨基-1-(3-甲基-5,6-二氢-8-氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟醚-苯基)-丁酮-2-酮的结构式为：
关于西格列汀制备的专利文献比较多，都详细地描述了西格列汀的制备工艺，但没有记载关于杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基-1-(3-甲基-5,6-二氢-8-氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟醚-苯基)-丁酮-2-酮的合成方法，通过该方法获得作为Ⅱ糖尿病治疗药物西格列汀杂质分析的高纯度的异构体杂质化合物。
本发明的合成方法包括以下步骤：
1、向3-(2,4,5三氟苯基)-2-氨基-丙酸甲酯
加入甲苯、二碳酸二叔丁酯、三乙胺于10～110℃条件下反应1～8h，反应完成后用盐酸溶液调pH值至4～5，分层，浓缩后得化合物；
其中，二碳酸二叔丁酯、三乙胺的加入量分别为3-(2,4,5-三氟苯基)-2氨基-丙酸甲酯质量的2～9和1～10倍；
2、向步骤1得到的化合物中加入DMA，氢氧化钠室温搅拌1-9h，反应完成后滴加3-甲基-5,6,8-三氢-7-溴甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪的DMA溶液
-20～80℃反应1～10h，过滤，用盐酸调节pH值至4～6，加入甲醇，于40～80℃反应2-10h，加入水和甲苯萃取分层，浓缩甲苯，加乙醇重结晶；
其中，二碳酸二叔丁酯、氢氧化钠、3-甲基-5,6,8-三氢-7-溴甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪的加入量与步骤1中所用的3-(2,4,5-三氟苯基)-2-氨基-丙酸甲酯的质量比为1～3、0.5～5和0.6～5.5；
3、向步骤2所得化合物加入甲苯和L-二对甲基苯甲酰酒石酸，加热至回流，缓慢降温析晶，过滤，再次用甲苯重结晶，加入甲苯盐酸调节pH值至4-5，萃取分层，浓缩后加入乙醇重结晶得产品；
其中，L-二对甲基苯甲酰酒石酸的加入量与3-(2,4,5三氟苯基)-2氨基-丙酸甲酯的质量比为1-5，甲苯的加入量与3-(2,4,5-三氟苯基)-2氨基-丙酸甲酯的质量体积比为1～9。
对步骤3所得类白色化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度西格列汀异构体3-氨基-1-(3-甲基-5,6-二氢-8-氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟醚-苯基)-丁酮-2-酮。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.0％。
本发明的积极效果是得到了纯度较高的西格列汀异构体。将其作为已知杂质用于西格列汀的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。
本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。
具体实施方式：
实施例1
称取3-(2,4,5-三氟苯基)-2-氨基-丙酸甲酯100.0g置1000ml三颈瓶中，向其中加入甲苯500ml，二碳酸二叔丁酯150g，三乙胺100ml于110℃加热回流6.5h，反应完成后加入盐酸调节pH值至4，分层，浓缩甲苯得油状物。
向油状物中加入DMA300ml，溶解后加入氢氧化钠25g，室温搅拌3h。反应完成后滴加3-甲基-5,6，8-三氢-7-溴甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪的DMA溶液(80g溶于150mlDMA中)，25℃反应4h，过滤，加入300ml水和300ml甲苯，分出甲苯层，浓缩干后加300ml乙醇重结晶。
向化合物中加入甲苯400ml，L-二对甲基苯甲酰酒石酸110g，加热至回流，自然降温至室温，过滤，加入300ml甲苯，重结晶。烘干后加入甲苯500ml，用盐酸调节pH值至4-5，分层。蒸干甲苯，加入300ml乙醇重结晶，烘干后得产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.0(d，2H)，2.35(t，3H)，2.84(d，2H)，3.05(d，2H)，3.52(d，2H)，3.62(d，2H)，3.83(2H)，3.87(s，1H)，6.61(m，1H)，6.79(m，1H)。液相纯度99％。
实施例2
称取3-(2,4,5三氟苯基)-2氨基-丙酸甲酯80g置1000ml三颈瓶中，向其中加入甲苯400ml，二碳酸二叔丁酯135g，三乙胺120ml于110℃加热回流6.5h，反应完成后加入盐酸调节pH值至4。分层，浓缩甲苯得油状物。
向油状物中加入DMA300ml，溶解后加入氢氧化钠33g，室温搅拌4h。反应完成后滴加3-甲基-5,6，8-三氢-7-溴甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪的DMA溶液(84g溶于100mlDMA中)，25℃反应3h，过滤，加入300ml水和300ml甲苯，分出甲苯层，浓缩干后加300ml乙醇重结晶。
向化合物中加入甲苯400ml，L-二对甲基苯甲酰酒石酸145g，加热至回流，自然降温至室温，过滤，加入450ml甲苯，重结晶。烘干后加入甲苯550ml，用盐酸调节pH值至4-5，分层。蒸干甲苯，加入250ml乙醇重结晶，烘干后得产品。
Claims (1)
1.一种3-氨基-1-(3-甲基-5,6-二氢-8氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟醚-苯基)-丁酮-2-酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)向3-(2,4,5三氟苯基)-2氨基-丙酸甲酯
加入甲苯、二碳酸二叔丁酯，三乙胺10～110℃条件下反应1～8h，反应完成后用盐酸溶液调pH值4～5，分层，浓缩后得化合物；
其中，二碳酸二叔丁酯，三乙胺的加入量分别为3-(2,4,5三氟苯基)-2氨基-丙酸甲酯质量的2～9和1～10倍；
(2)向步骤(1)得到的化合物中加入DMA，氢氧化钠室温搅拌1-9h,反应完成滴加3-甲基-5,6，8-三氢-7溴甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪的DMA溶液，
-20～80℃反应1～10h，过滤，用加盐酸调节pH值4～6，加入甲醇，40～80℃反应2-10h，加入水和甲苯萃取分层，浓缩甲苯，加入乙醇重结晶；
其中，二碳酸二叔丁酯、氢氧化钠、3-甲基-5,6,8-三氢-7-溴甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪的加入量与步骤1中所用的3-(2,4,5-三氟苯基)-2-氨基-丙酸甲酯的质量比为1～3、0.5～5和0.6～5.5；
(3)向步骤(2)所得化合物加入甲苯和L-二对甲基苯甲酰酒石酸，加热至回流，缓慢降温析晶，过滤，再次用甲苯重结晶，加入甲苯盐酸调节pH4-5，萃取分层，浓缩后加入乙醇重结晶得3-氨基-1-(3-甲基-5,6-二氢-8氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟醚-苯基)-丁酮-2-酮；
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