CN110156670A - 一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法及其应用 - Google Patents

一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法及其应用以及一种阿伐斯汀原料药和制剂纯度控制的方法。所述阿伐斯汀杂质为双键异构化阿伐斯汀，所述双键异构化阿伐斯汀为(E,Z)‑阿伐斯汀、(Z,Z)‑阿伐斯汀和(Z,E)‑阿伐斯汀。该方法可一次性合成为(E,Z)‑阿伐斯汀、(Z,Z)‑阿伐斯汀和(Z,E)‑阿伐斯汀，且操作简便，条件温和可控，合成的杂质可作为阿伐斯汀的有关物质检测用对照品，用于阿伐斯汀原料药及其制剂的质量控制。

Description

一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法及其应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法及其应用以及一种阿伐斯汀原料药和制剂纯度控制的方法。
背景技术
阿伐斯汀化学结构式如式Ⅰ所示，化学名称为(2E)-3-[6-(1E)-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，
阿伐斯汀是一种强的竞争性组织胺H1受休拮抗剂，没有明显抗胆碱作用。对中枢神经系统的穿透能力低，本品可通过完全或部分阻止组织胺释放而缓解由其引起的症状。是较强的组胺H1受体拮抗剂，临床应于过敏性鼻炎及组胺诱发的皮肤病。
(E,Z)-阿伐斯汀(式Ⅱ)、(Z,Z)-阿伐斯汀(式Ⅲ)、(Z,E)-阿伐斯汀(式Ⅳ)是阿伐斯汀重要的杂质，其通过合成工艺降或解的方式引入至阿伐斯汀中。这些杂质在阿伐斯汀原料药和制剂中的含量对药品的安全性、有效性有重要影响，现有技术中通过杂质对照品比对的方式对杂质含量进行控制是最有效的方式，
目前无相关文献报道(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀、(Z,E)-阿伐斯汀的合成方法，根据现有合成技术通过单个化学反应逐个进行合成难度大，耗时长，收率低。因此，有必要开发一种一次性能够合成(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀、(Z,E)-阿伐斯汀这三个杂质的方法，用于阿伐斯汀原料药和制剂的质量控制。本发明通过光催化的方式一次性合成三个杂质对照品，杂质对照品的纯度高，操作简单。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法，该方法合成的多个阿伐斯汀杂质纯度高，且合成方法操作简便，克服了现有技术通过单个化学反应逐个进行合成难度大，耗时长，收率低的缺点。
有鉴于此，本发明采用以下方案：
一种一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法，所述阿伐斯汀杂质为双键异构化阿伐斯汀，所述双键异构化阿伐斯汀为(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀，其结构式如式Ⅱ-Ⅳ所示：
所述方法包括以下步骤：
4)将阿伐斯汀用溶剂配制成溶液；
5)将步骤1)的溶液转移至透明容器中，在光源照射下反应；
接着浓缩，过滤，母液通过制备色谱方法分离收集组分，然后再浓缩，溶解并调节pH至6.5～7.5抽滤，干燥，得到(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀。
进一步，步骤1)中所述溶剂的浓度为0.1mg/m L～100mg/m L。
优选的，所述溶剂的浓度为0.5mg/ml～1.5mg/ml。
进一步，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与盐溶液的混合溶剂。
进一步，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂为乙腈和四氢呋喃。
进一步，所述盐溶液为0.01mol/L～0.20mol/L的盐酸溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸氢二钠溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸二氢钠溶液、磷酸与氢氧化钠配制的pH为3.0～8.0的溶液中的一种或多种。
优选的，所述盐溶液为磷酸与氢氧化钠配制的pH为3.0～8.0的溶液。
进一步，所述有机溶剂与盐溶液的混合溶剂体积比为1:9～9:1。
优选的，所述有机溶剂与盐溶液的混合溶剂体积比为1：2～1：5。
进一步，步骤2)所述光源为200～600nm波长范围的自然光、人造光中的一种或两种。
进一步，步骤2)中所述的反应温度为-20℃～40℃。
优选的，所述的反应温度为20～30℃。
进一步，步骤3)所述制备色谱方法使用碳十八烷基键合硅胶柱进行分离，流动相为有机溶剂和缓冲盐的混合液。
进一步，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂为乙腈和四氢呋喃。
进一步，所述缓冲盐溶液为0.01mol/L～0.20mol/L的盐酸溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸氢二钠溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸二氢钠溶液、磷酸与氢氧化钠配制的pH为3.0～8.0的溶液中的一种或多种。
优选的，所述缓冲盐溶液为0.01mol/L～0.20mol/L磷酸二氢钠溶液。
本发明的目的之二在于提供一种所述一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法的应用，具体在阿伐斯汀原料药和制剂纯度控制中的应用。该方法合成得到的(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀可作为阿伐斯汀的有关物质检测用对照品，用于阿伐斯汀原料药及其制剂的质量控制。
得到的(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀经过核磁共振和质谱实验确认了其结构的准确性以及高纯度，在某些实施例中其分别的核磁共振和质谱结果如下所示：
(E,Z)-阿伐斯汀结构经核磁共振和质谱确证，具体数据为：质谱(MS):m/z＝349.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ7.986～8.011(1H,t)、7.644-7.657(1H，d)、7.329-7.342(2H，d)、7.174-7.188(1H，d)、7.140-7.154(2H，d)、7.092-7.114(1H，d)、6.661-6.684(1H，t)、6.256-6.277(1H，d)、4.033-4.045(2H，d)、3.0-3.2和3.6-3.8(bs，4H)、2.408(s，3H)、2.071(bs，4H)；
13C-NMR(600MHz，CD3OD)δ164.503、156.570、151.941、146.254、141.434、140.208、137.211、133.203、130.497、130.275、128.650、127.899、125.922、123.615、54.355、53.443、23.569、20.825；
(Z,Z)-阿伐斯汀结构经核磁共振和质谱确证，具体数据为：质谱(MS):m/z＝349.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ8.058～8.084(1H,t)、7.681-7.694(1H，d)、7.357-7.370(1H，d)、7.160-7.201(4H，m)、7.093-7.115(1H，d)、6.338-6.362(1H，t)、6.263-6.284(1H，d)、3.886-3.898(2H，d)、3.375(4H，bs)、2.344(s，3H)、2.063(bs，4H)；
13C-NMR(600MHz，CD3OD)δ165.851、155.926、153.198、147.757、140.744、140.108、136.920、136.828、129.999、128.267、128.321、126.803、126.773、120.526、54.294、53.719、23.569、20.695；
(Z,E)-阿伐斯汀结构经核磁共振和质谱确证，具体数据为：质谱(MS):m/z＝349.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ7.866～7.893(1H,t)、7.741～7.767(1H，d)、7.692～7.705(1H，d)、7.170～7.215(5H，m)、6.885～6.911(1H，d)、6.238～6.264(1H，t)、4.005～4.016(2H，d)、3.2～3.6(4H，bs)、2.357(s，3H)、2.100(bs，4H)；
13C-NMR(600MHz，CD3OD)δ166.028、158.042、153.719、149.642、143.833、139.786、138.843、137.862、129.892、128.597、126.773、124.374、124.083、120.212、54.256、54.102、23.607、20.687。
本发明的目的之三在于提供一种阿伐斯汀原料药和制剂纯度控制的方法，该方法可很好的检测控制阿伐斯汀原料药及其制剂的质量。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述阿伐斯汀原料药和制剂纯度控制的方法为使用双键异构化阿伐斯汀作为检测用对照品，所述双键异构化阿伐斯汀为(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀，所述双键异构化阿伐斯汀通过所述的一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法得到。
本发明的有益效果在于：
1)所述一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法操作简便，条件温和可控；
2)所述合成方法可一次性合成为(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀，更为便捷；
3)该方法合成的(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀纯度高，可作为阿伐斯汀的有关物质检测用对照品，用于阿伐斯汀原料药及其制剂的质量控制。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1多种双键异构化阿伐斯汀的一次性合成
向3.6L纯化水中加入30mL盐酸配制成约0.10mol/L的稀盐酸，接着加入0.54L乙腈、0.36L四氢呋喃，混合均匀后加入2.5g阿伐斯汀，搅拌溶清后转入两个2L烧杯中，于太阳光直照下10～30℃反应3天，将溶液转入旋转蒸发器中，于≤75℃减压浓缩至残留物约为0.1L后过滤，母液用制备色谱纯化(色谱柱：Lichrospher C18，30mm×250mm，5μm，10nm；流动相：0.05mol/l磷酸二氢钠-乙腈-四氢呋喃(80:12:8))，收集相应的组分，分别于≤75℃减压浓缩后再加水溶解，用0.05％氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7.5析出固体，抽滤，干燥，得到150mg的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度98.5％)，400mg的(E,Z)-阿伐斯汀(纯度99.1％)，80mg的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度96.7％)。
实施例2多种双键异构化阿伐斯汀的一次性合成
向5L约0.10mol/L的磷酸氢二钠溶液中加入0.5L甲醇，混合均匀后加入5g阿伐斯汀，搅拌溶清后转入两个5L烧杯中，于太阳光直照下10～20℃反应5天，将溶液转入旋转蒸发器中，于≤75℃减压浓缩至残留物约为0.1L后过滤，母液用制备色谱纯化(色谱柱：Lichrospher C18，30mm×250mm，5μm，10nm；流动相：0.02mol/L磷酸二氢钠-乙腈(80:20))，收集相应的组分，分别于≤75℃减压浓缩后再加水溶解，用0.05％氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7.5析出固体，抽滤，干燥，得到250mg的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度95.5％)，580mg的(E,Z)-阿伐斯汀(纯度97.2％)，100mg的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度94.8％)。
实施例3多种双键异构化阿伐斯汀的一次性合成
向5L约0.10mol/L的磷酸二氢钠溶液中加入0.05L二甲基甲酰胺，混合均匀后加入5g阿伐斯汀，搅拌溶清后转入两个5L烧杯中，于太阳光直照下10～30℃反应5天，将溶液转入旋转蒸发器中，于≤75℃减压浓缩至残留物约为0.1L后过滤，母液用制备色谱纯化(色谱柱：Lichrospher C18，30mm×250mm，5μm，10nm；流动相：0.02mol/L磷酸氢二钠-乙腈-异丙醇(80:15:5))，收集相应的组分，分别于≤75℃减压浓缩后再加水溶解，用0.01mol/L稀盐酸溶液调节pH至6.5～7.5析出固体，抽滤，干燥，得到80mg的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度97.5％)，150mg的(E,Z)-阿伐斯汀(纯度97.2％)，20mg的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度93.7％)。
实施例4多种双键异构化阿伐斯汀的一次性合成
向36L纯化水中加入300mL磷酸，搅均后用10％氢氧化钠溶液调节pH至6.8～7.4，接着加入5.4L乙腈、3.6L四氢呋喃，混合均匀后加入25g阿伐斯汀，搅拌溶清后转入两个40L玻璃缸中，于太阳光直照下20～30℃反应2天，将溶液转入旋转蒸发器中，于≤75℃减压浓缩至残留物约为0.5L后过滤，母液用制备色谱纯化(色谱柱：Lichrospher C18，30mm×250mm，5μm，10nm；流动相：0.05mol/L磷酸二氢钠-乙腈-四氢呋喃(80:12:8))，收集相应的组分，分别于≤75℃减压浓缩后再加水溶解，用0.05％氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7.5析出固体，抽滤，干燥，得到1.8g的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度97.6％)，4.5g的(E,Z)-阿伐斯汀(纯度98.9％)，900mg的(Z,E)-阿伐斯汀(纯度97.3％)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法，其特征在于，所述阿伐斯汀杂质为双键异构化阿伐斯汀，所述双键异构化阿伐斯汀为(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀，其结构式如式Ⅱ-Ⅳ所示：
所述方法包括以下步骤：
1)将阿伐斯汀用溶剂配制成溶液；
2)将步骤1)的溶液转移至透明容器中，在光源照射下反应；
3)接着浓缩，过滤，母液通过制备色谱方法分离收集组分，然后再浓缩，溶解并调节pH至6.5～7.5抽滤，干燥，得到(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂的浓度为0.1mg/mL～100mg/mL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与盐溶液的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述盐溶液为0.01mol/L～0.20mol/L的盐酸溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸氢二钠溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸二氢钠溶液、磷酸与氢氧化钠配制的pH为3.0～8.0的溶液中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与盐溶液的混合溶剂体积比为1:9～9:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述光源为200～600nm波长范围的自然光、人造光中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的反应温度为-20℃～40℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述制备色谱方法使用碳十八烷基键合硅胶柱进行分离，流动相为有机溶剂和缓冲盐的混合液，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇的一种或多种，所述缓冲盐溶液为0.01mol/L～0.20mol/L的盐酸溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸氢二钠溶液、0.01mol/L～0.20mol/L的磷酸二氢钠溶液、磷酸与氢氧化钠配制的pH为3.0～8.0的溶液中的一种或多种。
9.权利要求1-8任一项所述的一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法在阿伐斯汀原料药和制剂纯度控制中的应用。
10.一种阿伐斯汀原料药和制剂纯度控制的方法，其特征在于，使用双键异构化阿伐斯汀作为检测用对照品，所述双键异构化阿伐斯汀为(E,Z)-阿伐斯汀、(Z,Z)-阿伐斯汀和(Z,E)-阿伐斯汀，所述双键异构化阿伐斯汀通过权利要求权利要求1-8任一项所述的一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法得到。
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