CN116925169A - 一种甾体化合物及其制备方法以及在坎利酮和螺内酯杂质研究中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甾体化合物，具有式1所示结构。本发明针对合成坎利酮和螺内酯的中间体‑‑环氧物过程，提供了一种新的杂质，该化合物经结构鉴定为环氧物的另外一种异构体，对产品质量产生影响的杂质，该杂质对环氧物的分析方法的开发和优化非常重要，同时对坎利酮和螺内酯等原料药及中间体的杂质研究、杂质传递、杂质控制等也具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甾体化合物及其制备方法以及在坎利酮和螺内酯杂质研究中的应用。
背景技术
坎利酮，用于治疗心衰水肿和肝硬变腹水，是常用的利尿剂。螺内酯，是由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固醇拮抗剂，现已在多国上市，临床用作利尿药，另外，螺内酯也是治疗高血压的辅助药物。
药品的质量控制与用药安全一直是药物研发中的非常重要的内容，而原料药及中间体的杂质研究则是直接关系到药物的质量控制以及用药安全性。通过控制药物生产过程中的杂质含量可以保证产品的质量以及安全性。
在目前工业化生产坎利酮或者螺内酯的过程中，一般以4-AD为起始物料，经醚化、环氧化制备成环氧物，然后进一步脱氢、扩环来制备坎利酮，然后经硫代反应制备螺内酯，反应路线如下所示：
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种甾体化合物及其制备方法以及在坎利酮和螺内酯杂质研究中的应用，提供了一种制备环氧物过程中的新杂质，可以更精确的控制原料药产品质量。
本发明提供了一种甾体化合物，具有式1所示结构，命名为3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17,(20)-烯-17α环氧：
本发明提供了一种新的杂质，该杂质与环氧物分子量相同，但液相色谱出峰位置略有差异，经结构确证，确定该固体结构为式1所示化合物，该化合物是环氧物的α-环氧构型，进而发现工业生产的环氧物实际上是β-环氧构型与α-环氧构型的混合物，其比例约为β-环氧物：α-环氧物≈93.5％：4.6％(HPLC峰面积比)，并非业界认为的环氧物为单一的β-环氧构型。由于传统的分析方法的局限性，无法在合适的液相色谱条件下的把两种构型的环氧物分开，导致两个化合物在液相出峰时间非常接近甚至相同，峰型叠在一起，且由于α-环氧物占比较少，从而导致业界认为环氧物为单一的β构型。
本发明提供了上述式1所示甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：
式2所示化合物在碱性条件下与锍盐反应得到环氧物的混合物，然后采用色谱柱分离环氧物的混合物，得到式1所示化合物；
其中，式2所示化合物可由雄烯二酮(4-AD)通过C3位醚化反应制得，雄烯二酮可在市场上购买得到。
上述反应过程中的碱性条件由碱性化合物提供。
所述碱性化合物优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾中的至少一种。
所述碱性条件优选为pH＝12～14，更优选PH＝14
所述锍盐优选为三甲基溴化锍，三甲基碘化锍中的至少一种。
所述式2所示化合物与锍盐的质量比优选为0.5～1.5：1，更优选为0.8：1。
所述反应的溶剂优选为二甲亚砜，四氢呋喃，DMF，乙酸乙酯，硝基甲烷、乙腈中的至少一种。更优选为二甲亚砜和四氢呋喃的混合溶剂。
所述反应的温度优选为10～100℃；所述反应的时间优选为2～24h。
反应完成后得到环氧物混合物，然后经色谱柱分离纯化得到式1所示化合物(α-环氧物)。
所述色谱柱分离优选为高效液相制备色谱分离，选用的色谱柱优选为SP-100-8-ODS-P C18柱。
优选的，所述用色谱柱分离的条件为：流动相乙腈：水＝95％：5％～10％：90％(V/V)，更优选为乙腈：水＝94％：6％(V/V)；检测波长为240～280nm，更优选为260nm；流速为10～60mL/min，更优选为50mL/min。
本发明还提供了一种新的分析方法用以更好的检测式1所示化合物(α-环氧物)。具体的，本发明提供了式1所示化合物的HPLC检测方法，采用Agilent ZORBAX Rx-C8，4.6×250mm，5μm或等同色谱柱，以0.1％磷酸水溶液(三乙胺调节PH至7)和乙腈为流动相，检测波长为240～280nm，流速为1～5ml/min，柱温为25℃～35℃。
优选的，所述流动相比例为：磷酸水溶液(三乙胺调节PH至7)：乙腈＝55％：45％～10％：90％(V/V)。
在一些具体实施例中，所述HPLC检测方法为：采用Agilent ZORBAX Rx-C8，4.6×250mm，5μm或等同色谱柱，以0.1％磷酸水溶液(三乙胺调节PH至7)和乙腈为流动相，流动相比例为：磷酸水溶液(三乙胺调节PH至7)：乙腈＝55％：45％～10％：90％(V/V)进行梯度洗脱，检测波长为260nm，流速为1.7mL/min，柱温为25℃。
本发明还提供了上述式1所示化合物在螺内酯和坎利酮中间体环氧物有关物质检测时作为杂质对照品的用途。
上述式1所示化合物在螺内酯和坎利酮中间体环氧物中间体有关物质检测时可以作为杂质对照品，进行环氧物分析方法的开发和优化，亦可用于螺内酯和坎利酮杂质传递研究和相应中间体质量标准的建立。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的甾体化合物，具有式1所示结构。本发明针对合成坎利酮和螺内酯的中间体--环氧物过程，提供了一种新的杂质，该化合物经结构鉴定为环氧物的另外一种异构体，对产品质量产生影响的杂质，该杂质对环氧物的分析方法的开发和优化非常重要，同时对坎利酮和螺内酯等原料药及中间体的杂质研究、杂质传递、杂质控制等也具有非常重要的意义。
附图说明
图1为实施例1得到的α-环氧物标准品色谱图；
图2为实施例2得到的α-环氧物的HPLC色谱图；
图3为对比例1得到的HPLC色谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的甾体化合物及其制备方法以及在坎利酮和螺内酯杂质研究中的应用进行详细描述。
实施例1式1所示化合物的制备
合成步骤：将50g二甲亚砜、15g四氢呋喃投入三口烧瓶中，加入8g乙醇钠，升温到60℃，保温反应2小时，再投入7.8kg三甲基溴化硫醚，保温30分钟后，加入式2化合物9.6g，保温反应2小时。水析出料，得环氧物粗品9.45g，收率94.1％。
反应方程式如下：
分离步骤：称取9g环氧物粗品于反应瓶中，加300mL乙腈，离心后过滤掉滤渣得到滤液，然后滤液进制备液相色谱柱进行分离，色谱条件：制备色谱柱(SP-100-8-ODS-P C18柱(250×50mm,8μm))，流动相乙腈：水＝94％：6％((V/V))；检测波长为260nm；流速为50mL/min；收集目标产品馏分(RT＝13.70min)，并减压蒸馏浓缩除去绝大部分溶剂，冷冻干燥得α-环氧物(式1所示化合物)300mg，纯度95.52％(见附图1)。
图1为实施例1得到的α-环氧物标准品色谱图。
式1所示化合物表征数据：
UVmax：241nm
IR：3536,2976,2942,2900,2857,1655,1630,1478,1442,1381,1226,1272cm-1
ESI：329.24(M+H)+。
式1化合物核磁共振氢谱1H NMR(500MHz，THF-d8)、碳谱13C NMR(500MHz，THF-d8)和DEPT135°以及相关谱(HSQC、HMBC和1H-1H COSY)及化学结构碳原子编号如下表1-表2所示：
表1 1H-NMR、1H-1H COSY谱数据及归属
表2 13C-NMR、HSQC、HMBC谱数据及归属
实施例2(式1所示化合物的检测)
缓冲液配制：配制0.1％的磷酸水溶液，加三乙胺调节PH至7.0稀释液配制：纯乙腈(色谱级)
供试品溶液配制：精密称取实施例1中合成的环氧物粗品10.0mg置于10mL容量瓶中，用稀释液溶解定容到刻度，摇匀，配制成1.0mg/mL的供试品溶液。
进样：精密称量供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪，按如下色谱条件进行分析，其高效液相色谱图见附图2，其中式1所示化合物(α-环氧物)的出峰时间为RT＝20.35min,含量为4.61％，而β-环氧物的出峰时间RT＝19.62min,含量为93.53％。可见新的分析方法可以将α-环氧物和β-环氧物分开。
表3HPLC检测参数及梯度
对比例1：
缓冲液：配制5mM的磷酸氢二钾水溶液作为缓冲液
稀释液：配制甲醇(色谱级)：缓冲液＝9:1(V/V)作为稀释液
供试品溶液配制：精密称取实施例1中合成的环氧物粗品约10.0mg置于10mL容量瓶中，用稀释液溶解定容到刻度，摇匀，配制成1.0mg/mL的供试品溶液。
进样：精密称量供试品溶液10μL，注入高效液相色谱仪，按如下色谱条件进行分析，其高效液相色谱图见附图3，从附图3可以看出，RT＝23.316min为α-，β-环氧混合物的出峰位置，纯度为98.24％。可见，在该分析方法条件下，α-环氧物和β-环氧物并未有效分开。
表4 HPLC检测参数及梯度
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种甾体化合物，具有式1所示结构：
2.式1所示甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：
式2所示化合物在碱性条件下与锍盐反应得到环氧物的混合物，然后采用色谱柱分离环氧物的混合物，得到式1所示化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述锍盐选自三甲基溴化锍，三甲基碘化锍中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件由碱性化合物提供；
所述碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自二甲亚砜，四氢呋喃，DMF，乙酸乙酯，硝基甲烷、乙腈中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10～100℃；
所述反应的时间为2～24h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述用色谱柱分离的条件为：流动相乙腈：水＝95％：5％～10％：90％(V/V)，检测波长为240～280nm，流速为10～60mL/min。
8.权利要求1所述的式1所示甾体化合物的HPLC检测方法，其特征在于，采用AgilentZORBAX Rx-C8，4.6×250mm，5μm或等同色谱柱，以0.1％磷酸水溶液(三乙胺调节PH至7)和乙腈为流动相，检测波长为240～280nm，流速为1～5ml/min，柱温为25℃～35℃。
9.根据权利要求8所述的HPLC检测方法，其特征在于，流动相比例为：磷酸水溶液(三乙胺调节PH至7)：乙腈＝55％：45％～10％：90％(V/V)。
10.权利要求1所述的式1所示甾体化合物在螺内酯和坎利酮中间体环氧物有关物质检测时作为杂质对照品的用途。
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