CN112679484B - 神经氨酸酶抑制剂手性中间体及手性异构体的制备方法 - Google Patents
神经氨酸酶抑制剂手性中间体及手性异构体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112679484B CN112679484B CN202011588113.XA CN202011588113A CN112679484B CN 112679484 B CN112679484 B CN 112679484B CN 202011588113 A CN202011588113 A CN 202011588113A CN 112679484 B CN112679484 B CN 112679484B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- ratio
- molar ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了制备扎那米韦手性关键中间体(式IV化合物)及扎那米韦手性异构体(2R,3R,4R)‑3‑乙酰氨基‑4‑胍基‑2‑[(1R,2R)‑1,2,3‑三羟基丙基]‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑6‑羧酸(式I化合物)的方法。本发明提供的制备方法工艺简单、成本低，所制得的异构体可用作扎那米韦的对照品，也可用于扎那米韦生产中杂质的定性和定量分析。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种神经氨酸酶抑制剂例如扎那米韦的手性中间体及手性异构体的制备方法。
背景技术
流行性感冒是一种全球性的传染性疾病，每年影响着数百万人的身体健康，给个人和社会造成巨大损害。世界卫生组织认为流感是对人类存在潜在威胁最大的疾病之一。
扎那米韦(Zanamivir)是由澳大利亚Biota公司开发的一种流感病毒唾液酸抑制剂。美国FDA于1999年8月批准扎那米韦用于治疗A型和B型流感病毒，是第一个上市的神经氨酸酶抑制剂流感病毒治疗药。扎那米韦的化学名为(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-胍基-2[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸，结构如下：
化合物(2R,3R,4R)-3-乙酰氨基-4-胍基-2[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸是扎那米韦的主要杂质之一，其结构如式I所示：
本领域公知，药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度、提高药品质量的一个非常重要的环节。
式I化合物作为扎那米韦手性异构体(在本文中，术语“式I化合物”与“扎那米韦手性异构体”可互换使用)，与扎那米韦结构相似、性质相近，对产品质量可产生较大影响。但是，目前尚无法大量制备式I化合物，因此对其相关活性、药理、毒理无法进行详细的研究，其制备及纯度控制在扎那米韦研究过程中已经成为亟需解决的问题。
目前国内外并没有完整的合成方法报道扎那米韦手性异构体的制备。文献报道该化合物的重要中间体包括如下所示的(2R,3R,4R)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2[(1R,2R)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸甲酯(式IX化合物)，其手性异构体为(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2[(1R,2R)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸甲酯(式IX-1化合物)：
这两个化合物作为两个手性异构体，硅胶薄层色谱分离度很差，不能通过普通的硅胶柱分离，只能通过液相色谱制备分离，并不适合大规模制备。文献1(Schreiner,E；Zbiral,E；Kleineidam,R.G,Schauer,R.Liebigs Ann.Chem.1991,129.)和文献2(GaikB.Kok,Mark von Itzstein；Synthesis.1997,769.)报道了得到式IX化合物和式IX-1化合物的混合物，两者比例接近1:1，难以进行放大反应纯化，同时文献1使用剧毒品叠氮酸，具有较大的危险性。
因此，亟需开发一种扎那米韦手性关键中间体及手性异构体的新制备工艺。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种高收率、高手性纯度的扎那米韦手性关键中间体(2R,3R,4R)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2[(1R,2R)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸甲酯(式IV化合物)及扎那米韦手性异构体(2R,3R,4R)-3-乙酰氨基-4-胍基-2-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸(式I化合物)的制备工艺。
本发明采用了如下的技术方案：
一方面，本发明提供一种制备神经氨酸酶抑制剂手性关键中间体的方法，该关键中间体与其手性异构体的结构分别如式IV和式IV-1所示，二者在硅胶薄层色谱具有良好的分离度，采用展开剂二氯甲烷：甲醇10：1，式IV化合物的Rf值为0.60，式IV-1化合物的Rf值为0.55，可以通过普通的硅胶柱分离：
所述方法包括以下步骤：
(1)使式II化合物在乙酸钠和乙酸酐的存在下发生开环反应，得到式III化合物
(2)使式III化合物在三甲基硅叠氮和三氟化硼乙醚的存在下发生叠氮化反应生成式IV化合物，
在本发明的方法中，所述神经氨酸酶抑制剂选自扎那米韦、拉尼米韦等，优选扎那米韦。
优选地，步骤(1)中，乙酸酐与式II化合物的摩尔比为5-10:1，优选7.5:1。优选地，乙酸钠与式II化合物的摩尔比为10-25:1，优选15-25:1，更优选15-20:1。
优选地，步骤(1)中，所述开环反应在水存在下进行，优选在水中进行。优选地，式II化合物与水的质量(以g计)体积(以ml计)为1:40-75，优选1:40-70，更优选1:50-60。
优选地，步骤(1)中，所述开环反应的反应体系的pH为4-5，优选4.5。优选地，所述开环反应在20-30℃下进行。
进一步优选地，步骤(1)还包括：反应结束后，反应液用有机溶剂提取，分出有机层后，进行洗涤、干燥、过滤，然后滤液减压浓缩。优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯。其中，优选地，分出有机层后，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。优选地，采用无水硫酸钠干燥。
优选地，步骤(2)中，三氟化硼乙醚与式III化合物的摩尔比是4-8:1，优选6:1。优选地，三甲基硅叠氮与式III化合物的摩尔比是4-8:1，优选6:1。
优选地，步骤(2)中，所述叠氮化反应在乙腈中进行。优选地，式III化合物与乙腈的质量(以g计)体积(以ml计)为1:30-50，优选1:30-40，更优选1:40。
优选地，步骤(2)中，所述叠氮化反应在20-30℃下进行。
进一步优选地，步骤(2)还包括：反应结束后，通过硅胶纯化从残余物中分离式IV化合物。其中，优选地，采用200-300目硅胶进行纯化。优选地，硅胶纯化后，采用二氯甲烷:甲醇洗脱，收集含产物的洗脱液。更优选地，步骤(2)还包括：反应结束后，残余物加入有机溶剂和饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层后，进行干燥、过滤，然后滤液减压浓缩，残余物通过硅胶、优选200-300目硅胶纯化，用二氯甲烷:甲醇(10-30:1)、优选二氯甲烷:甲醇(10:1)洗脱，收集含产物的洗脱液，浓缩。优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯。更优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯，且乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液优选以1:1体积比使用。其中，优选地，采用无水硫酸钠干燥。
另一方面，本发明提供一种制备神经氨酸酶抑制剂手性异构体的方法，所述手性异构体的结构如式I所示：
所述方法包括，采用本发明提供的上述制备方法得到关键中间体即式IV化合物，然后按照以下反应路线，经还原、取代、水解、脱保护制备式I化合物：
或者，所述方法包括，采用本发明提供的上述制备方法得到关键中间体即式IV化合物，然后按照以下反应路线，经水解、还原、取代、脱保护制备式I化合物：
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明提供了一种制备扎那米韦手性关键体的新方法，该方法的工艺简单、成本低。采用该手性关键体可以进一步合成扎那米韦手性异构体，而后者是扎那米韦生产过程中的主要杂质，合成该杂质可以作为扎那米韦研究过程中的对照品使用，也可用于扎那米韦生产中杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高扎那米韦原料药的质量标准。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是实施例1产物的1H-NMR图。
图2是实施例1产物的HPLC图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均为常规商购得到。
实施例1式IV化合物的制备
步骤1：式III化合物的制备
取式II化合物10g(31.92mmole)悬浮于500ml水中，加入乙酸钠52.37g(638.45mmole)，搅拌，然后加入乙酸酐24.44g(239.40mmole)，测PH＝4.5，20-30℃搅拌反应，TLC显示原料消耗完毕后，反应液用500ml乙酸乙酯提取，分出有机层，有机层用750ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得产物式III化合物13.12g(31.60mmole，摩尔收率98.95％)。
步骤2：式IV化合物的制备
将式III化合物13.12g(31.60mmole)溶于525ml乙腈中，加入三氟化硼乙醚(26.90g，189.54mmole)和三甲基硅叠氮(21.84g，189.54mmole)，室温搅拌，TLC显示原料消耗完毕后(目标产物的Rf＝0.6)，残留物加入500ml乙酸乙酯和500ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)纯化，用二氯甲烷:甲醇(10:1)洗脱，收集含产物的洗脱液，浓缩洗脱液，得产物式IV化合物10.70g(26.86mmole，摩尔收率85.04％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:1.92(3H,s),2.15(3H,s),3.74(3H,s),3.91(1H,s),4.00(1H,d),4.21(1H,d),4.30(1H,d),4.56(2H,d),5.06(1H,t),5.83(1H,s,),8.18(1H,d,)。[α]25 D-28.0(c＝0.10,MeOH)。见图1。
HPLC谱图见图2，其中手性异构体(式IV)的保留时间为16.253min，手性异构体(式IV-1)的保留时间为15.07min。
实施例2式IV化合物的制备
步骤1：式III化合物的制备
取式II化合物2g(6.38mmole)悬浮于120ml水中，加入乙酸钠7.86g(95.77mmole)，搅拌，然后加入乙酸酐3.26g(31.92mmole)，测PH＝4.0，20-30℃搅拌反应，TLC显示原料消耗完毕后，反应液用100ml乙酸乙酯提取，分出有机层，有机层用150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得产物式III化合物1.98g(4.77mmole，摩尔收率74.67％)。
步骤2：式IV化合物的制备
将式III化合物1.98g(4.77mmole)溶于58.5ml乙腈中，加入三氟化硼乙醚(2.71g，19.08mmole)和三甲基硅叠氮(2.20g，19.08mmole)，室温搅拌，TLC显示原料消耗完毕后，残留物加入100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)纯化，用二氯甲烷:甲醇(10:1)洗脱，收集含产物的洗脱液，浓缩洗脱液，得产物式IV化合物1.23g(3.09mmole，摩尔收率64.78％)。
实施例3式IV化合物的制备
步骤1：式III化合物的制备
取式II化合物2g(6.38mmole)悬浮于150ml水中，加入乙酸钠13.09g(159.61mmole)，搅拌，然后加入乙酸酐6.52g(63.84mmole)，测PH＝5.0，20-30℃搅拌反应，TLC显示原料消耗完毕后，反应液用100ml乙酸乙酯提取，分出有机层，有机层用150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得产物式III化合物2.15g(5.18mmole，摩尔收率81.08％)。
步骤2：式IV化合物的制备
将式III化合物2.15g(5.18mmole)溶于107.5ml乙腈中，加入三氟化硼乙醚(5.93g，41.44mmole)和三甲基硅叠氮(4.77g，41.44mmole)，室温搅拌，TLC显示原料消耗完毕后，残留物加入100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶(200-300目)纯化，用二氯甲烷:甲醇(10:1)洗脱，收集含产物的洗脱液，浓缩洗脱液，得产物式IV化合物1.48g(3.72mmole，摩尔收率71.81％)。
实施例4式III化合物制备的关键参数测试
仅改变乙酸酐与式II化合物的摩尔比、乙酸钠与式II化合物的摩尔比、式II化合物与溶剂水的质量体积比的其中任一条件，其余实验条件与实施例1相同，所得式III化合物的结果如下：
表1不同参数试验结果汇总
实施例5式IV化合物制备的关键参数测试
仅改变三氟化硼乙醚与式III化合物的摩尔比、三甲基硅叠氮与式III化合物的摩尔比、式III化合物与乙腈的质量体积比的其中任一条件，其余实验条件与实施例1相同，所得式IV化合物的结果如下：
表2不同参数试验结果汇总
实施例6式I化合物的制备
化合物III和化合物IV的制备同实施例1。
步骤1：式V化合物的制备
将式IV化合物10.70g(26.86mmole)溶于60ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷7.05g(26.86mmole)和水1.94g(26.86mmole)反应加热回流，TLC显示化合物IV消耗完毕后，冷却，得式V化合物的乙酸乙酯溶液，未纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：式VI化合物的制备
向式V化合物的乙酸乙酯溶液中，加入N,N-二叔丁氧基羰基-1-胍基吡唑8.34g(26.86mmole)，室温搅拌，TLC显示原料消耗完毕后，减压浓缩，残留物中含有式VI化合物，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物VII的制备
向含式VI化合物的混合物中加入80ml甲醇和40ml水，搅拌加入碳酸钾11.14g(80.59mmole)，室温搅拌反应，TLC显示原料消耗完毕后，加入40ml水，用7％盐酸调PH值至8.0，反应混合液减压浓缩除去甲醇，浓缩完毕后，用300ml乙酸乙酯(100ml×3)萃取，保留水层，用7％盐酸调PH值至3.0，用400ml乙酸乙酯(200ml×3)萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩完毕后得泡沫状固体式VII化合物11.25g，三步反应总摩尔收率78.64％)。
步骤4：化合物I的制备
将式VII化合物悬浮于40ml二氯甲烷中，加入30ml三氟乙酸，室温搅拌反应，TLC显示化合物VII消耗完毕后，反应液减压浓缩，残留物通过50wx8树酯纯化，用水和0.6N三乙胺水溶液洗脱，收集含产物的洗脱液，减压浓缩，残留物用水:异丙醇(体积比为1:3)打浆，得到最后的目标化合物式I化合物6.01g，摩尔收率82.14％。
[α]27 D＝-32.0(c＝0.50,H2O中)。1H NMR(500MHz,D2O)δ＝5.64(d,1H),4.46(dd,,1H),4.40(dd,1H),4.24(dd,1H),3.97(ddd,1H),3.91(dd,1H),3.69(dd,1H),3.67(dd,1H),2.05(s,3H)。
对比例1式IV化合物的制备
步骤1：式III化合物的制备
同实施例1的步骤1。
步骤2：式IV化合物的制备
将式III化合物13.12g(31.60mmole)溶于525ml乙酸乙酯中，加入三氟化硼乙醚(26.90g，189.54mmole)和三甲基硅叠氮(21.84g，189.54mmole)，室温搅拌，TLC显示原料消耗完毕，有新产物(其Rf＝0.8)出现，未有目标产物产生(目标产物的Rf＝0.6)。
实施例7式I化合物的制备
式III化合物和式IV化合物的制备同实施例1。
步骤1：式VIII化合物的制备
于室温下，将式IV化合物5.90g(14.81mmole)加入到40ml四氢呋喃中，加入三苯基磷3.88g(14.81mmole)，并将该混合物于50℃搅拌10分钟。向该反应溶液加入水15ml，并加入25％氢氧化钠水溶液调PH值为11，随后于相同的温度下搅拌2小时。将反应溶液冷却至0℃，加入盐酸调PH值等于8，并使该化合物静置。此后，分离水层得到式VIII化合物的水溶液。
步骤2：式VII化合物的制备
于室温下，将N,N-二叔丁氧基羰基-1-胍基吡唑4.60g(14.81mmole)和甲醇30ml加入到上述式VIII化合物的水溶液中，并于相同的温度下搅拌43小时。向该反应溶液中加入水20ml，并用7％盐酸调PH值至8.0，反应混合液减压浓缩除去甲醇，浓缩完毕后，用180ml乙酸乙酯(60ml×3)萃取，保留水层，用7％盐酸调PH值至3.0，用200ml乙酸乙酯(100ml×2)萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩完毕后得泡沫状固体式VII化合物3.20g，两步反应总摩尔收率40.57％。
步骤3：化合物I的制备
将化合物悬浮于20ml二氯甲烷中，加入15ml三氟乙酸，室温搅拌反应，TLC显示原料消耗完毕后，反应液减压浓缩，残留物通过50wx8树酯纯化，用水和0.6N三乙胺水溶液洗脱，收集含产物的洗脱液，减压浓缩，残留物用水:异丙醇(体积比为1:3)打浆，得到最后的目标化合物式I化合物1.61g，摩尔收率80.63％。
[α]27 D＝-32.0(c＝0.50in H2O)。1H NMR(500MHz,D2O)δ＝5.64(d,1H),4.46(dd,,1H),4.40(dd,1H),4.24(dd,1H),3.97(ddd,1H),3.91(dd,1H),3.69(dd,1H),3.67(dd,1H),2.05(s,3H)。
本发明的应用不限于上述举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (40)
1.一种制备式IV化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)使式II化合物在乙酸钠和乙酸酐的存在下发生开环反应，得到式III化合物
(2)使式III化合物在三甲基硅叠氮和三氟化硼乙醚的存在下发生叠氮化反应生成式IV化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸酐与式II化合物的摩尔比为5-10:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸酐与式II化合物的摩尔比为7.5:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸钠与式II化合物的摩尔比为10-25:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸钠与式II化合物的摩尔比为15-25:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸钠与式II化合物的摩尔比为15-20:1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述开环反应在水存在下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述开环反应在水中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式II化合物的以g计的质量与水的以ml计的体积之比为1:40-75。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式II化合物的以g计的质量与水的以ml计的体积之比为1:40-70。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式II化合物的以g计的质量与水的以ml计的体积之比为1:50-60。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述开环反应的反应体系的pH为4-5。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述开环反应的反应体系的pH为4.5。
14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述开环反应在20-30℃下进行。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)还包括：反应结束后，反应液用有机溶剂提取，分出有机层后，进行洗涤、干燥、过滤，然后滤液减压浓缩。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，分出有机层后，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。
19.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，采用无水硫酸钠干燥。
20.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，三氟化硼乙醚与式III化合物的摩尔比是4-8:1。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，三氟化硼乙醚与式III化合物的摩尔比是6:1。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，三甲基硅叠氮与式III化合物的摩尔比是4-8:1。
23.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，三甲基硅叠氮与式III化合物的摩尔比是6:1。
24.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述叠氮化反应在乙腈中进行。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，式III化合物的以g计的质量与乙腈的以ml计的体积之比为1:30-50。
26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，式III化合物的以g计的质量与乙腈的以ml计的体积之比为1:30-40。
27.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，式III化合物的以g计的质量与乙腈的以ml计的体积之比为1:40。
28.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述叠氮化反应在20-30℃下进行。
29.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)还包括：反应结束后，通过硅胶纯化从残余物中分离式IV化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，采用200-300目硅胶进行硅胶纯化。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，硅胶纯化后，采用二氯甲烷:甲醇洗脱，收集含产物的洗脱液。
32.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)还包括：反应结束后，残余物加入有机溶剂和饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层后，进行干燥、过滤，然后滤液减压浓缩，残余物通过硅胶纯化，用体积比为10-30:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，收集含产物的洗脱液，浓缩。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，残余物通过200-300目硅胶纯化。
34.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，用体积比为10:1的二氯甲烷:甲醇洗脱。
35.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。
36.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
37.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯，且乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液以1:1体积比使用。
38.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，采用无水硫酸钠干燥。
39.一种制备式I化合物的方法，
所述方法包括，采用权利要求1至38中任一项所述的方法制备式IV化合物，然后按照以下反应路线制备式I化合物：
40.一种制备式I化合物的方法
所述方法包括，采用权利要求1至38中任一项所述的方法制备式IV化合物，然后按照以下反应路线制备式I化合物：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011588113.XA CN112679484B (zh) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | 神经氨酸酶抑制剂手性中间体及手性异构体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011588113.XA CN112679484B (zh) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | 神经氨酸酶抑制剂手性中间体及手性异构体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112679484A CN112679484A (zh) | 2021-04-20 |
| CN112679484B true CN112679484B (zh) | 2022-04-22 |
Family
ID=75453776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011588113.XA Active CN112679484B (zh) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | 神经氨酸酶抑制剂手性中间体及手性异构体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112679484B (zh) |
-
2020
- 2020-12-29 CN CN202011588113.XA patent/CN112679484B/zh active Active
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| A new facile synthesis of C(4) nitrogen-containing derivatives of KDN2en and KDO2en;Gaik B. Kok，等;《Synthesis》;19970731;第769-772页 * |
| Stereoselective substitution of flavan skeletons: synthesis of dryopteric acid;Ken Ohmori，等;《Tetrahedron Letters》;20021231;第43卷;第7753-7756页 * |
| Structural variations on N-acetylneuraminic acid. 20. Synthesis of some 2,3-didehydro-2-deoxysialic acids structurally varied at C-4 and their behavior towards sialidase from Vibrio cholerae;Schreiner, Erwin，等;《Liebigs Annalen der Chemie》;19911231;第1991卷(第2期);第129-134页 * |
| Synthesis and Preliminary Anticancer Activity Studies of C4 and C8-Modified Derivatives of Catechin Gallate (CG) and Epicatechin Gallate (ECG);Christopher J. Hayes，等;《J. Org. Chem.》;20061231;第71卷(第26期);第9701-9712页 * |
| Thiazole C-nucleosides. V. Remote group participation operating in the reactions of diastereomeric 2-(2"-deoxypent-1"-enopyranosyl)thiazole derivatives;Lajos Kovacs;《Bull Soc Chim Fr》;19951231(第132期);第1015-1019页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112679484A (zh) | 2021-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10669256B2 (en) | Crystalline forms of lasmiditan, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| CN110330500B (zh) | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 | |
| CN101863948B (zh) | 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 | |
| CN109212044B (zh) | 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法 | |
| WO2020255059A1 (en) | Purification method of carfilzomib | |
| CN112679484B (zh) | 神经氨酸酶抑制剂手性中间体及手性异构体的制备方法 | |
| CN108586355A (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
| CN116925169A (zh) | 一种甾体化合物及其制备方法以及在坎利酮和螺内酯杂质研究中的应用 | |
| CN112110897A (zh) | 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法 | |
| WO1995008546A1 (fr) | Derive d'epoxycyclohexenedione | |
| CN106278928B (zh) | 一种磷酸奥司他韦异构体杂质的合成方法 | |
| Takei et al. | New potato micro-tuber-inducing cyclohexene compounds related to theobroxide from Lasiodiplodia theobromae | |
| CN109678919B (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法 | |
| CN108147988B (zh) | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 | |
| JP4607758B2 (ja) | サポゲン−３−オンの立体特異的還元 | |
| US20110250454A1 (en) | Preparation of nebivolol | |
| JPH02122000A (ja) | エライオフイリンおよびエライオフイリン誘導体の塩基性開裂生成物 | |
| JP2002234896A (ja) | シアタン誘導体 | |
| Mahidol et al. | Synthesis of deepoxy-4, 5-didehydromethylenomycin a and methylenomycin a methyl esters | |
| CN111606815B (zh) | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质标准品的制备方法 | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| US5504221A (en) | Method for resolving racemic compounds | |
| CN112142804B (zh) | 一种地西他滨的制备方法 | |
| US4045577A (en) | Valuable medicinial prostaglandin compounds prepared from material isolated from the sea | |
| Mondal et al. | Synthesis of allose-templated hydroxyornithine and hydroxyarginine analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |