CN103641827B - 中氮茚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类中氮茚衍生物及其合成方法和应用。所述的中氮茚衍生物以三氟甲磺酸钐为催化剂,由炔丙醇和2-烷基吡啶类化合物在无溶剂条件下反应即可制得中氮茚衍生物,在减少反应消耗和化学污染的同时,降低了成本,简化了操作;所得中氮茚衍生物对胃癌细胞株MGC80-3具有较好的活性。所述的中氮茚衍生物的结构式如下式(I)所示:其中,R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基或噻吩基;R2为苯基;R3为H、苯基、甲基、腈基或乙酸乙酯基。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一系列中氮茚衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的主要疾病之一,全球每年有1100万人被确诊为癌症患者,它已成为造成人们死亡的仅次于心脑血管疾病的第二大病因。目前,在治疗癌症的方法上,化学药物治疗是发展最快的一个研究领域,其中,天然中氮茚类化合物以其具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗真菌、抗利什曼原虫、抗氧化、组胺H3受体拮抗及免疫调节等多种生物活性而越来越受到研究人员的重视,但由于其天然含量不高且难于分离纯化,为这类成分的开发利用带来一定难度。
现有技术中公开了很多采用人工合成得到中氮茚衍生物的方法,如公开号为CN1373130A、CN103087061A、CN1948310A等专利均公开了中氮茚类化合物的合成方法,但现有的这些合成方法中都需要在溶剂存在条件下进行反应,一方面增加了反应消耗,另一方面存在较大的化学污染问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的中氮茚衍生物及其合成方法和应用。该方法以三氟甲磺酸钐为催化剂,由炔丙醇和2-烷基吡啶类化合物在无溶剂条件下反应即可制得目标物,有效减少了反应消耗和化学污染。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基或噻吩基;
R2为苯基;
R3为H、苯基、甲基、腈基或乙酸乙酯基。
制备上述式(I)所示化合物的合成方法,主要包括以下步骤:在催化剂三氟甲磺酸钐存在条件下,由式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在100~160℃条件下搅拌反应,制得目标物粗品;
其中,
R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基或噻吩基;
R2为苯基;
R3为H、苯基、甲基、腈基或乙酸乙酯基。
上述合成方法中,
所述式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为化学计量比,通常为0.3~0.4:1.5~2.0。
所述催化剂三氟甲磺酸钐的用量可以是式(Ⅱ)所示化合物用量的5mol%以上,优选为式(Ⅱ)所示化合物用量的5~20mol%,更优选为式(Ⅱ)所示化合物用量的10~20mol%。当催化剂的用量在式(Ⅱ)所示化合物用量的10mol%以下时,反应所需的时间较长;当催化剂的用量在式(Ⅱ)所示化合物用量的10~20mol%,反应可以在相对较短时间内完成;当催化剂的用量在式(Ⅱ)所示化合物用量的20mol%以上时,反应所需时间的缩短不明显。
上述合成方法中,反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。反应完全后冷却到室温,将反应物倒入水中,加入乙酸乙酯或乙醚萃取,收集萃取相,用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压除去溶剂所得残留物即为中氮茚化合物粗品。优选反应在120~140℃条件下进行,在上述限定的反应条件下,反应至完全大约需要20~48h的时间。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品,可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化,具体是将制得的目标化合物粗品上硅胶柱层析,用由体积比为1:20~100的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,收集洗脱液,洗脱液减压蒸除溶剂,得到纯化后的目标物。所述组成洗脱剂的乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:20~40。
本发明还包括式(I)所述化合物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比,本发明以三氟甲磺酸钐为催化剂,由式(Ⅱ)所示化合物(炔丙醇)和式(Ⅲ)所示化合物(2-烷基吡啶类化合物)在无溶剂条件下反应即可制得结构新颖的中氮茚衍生物,在减少反应消耗和化学污染的同时,降低了成本,简化了操作;所得中氮茚衍生物对胃癌细胞株MGC80-3具有较好的活性。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1:2-苄基-3-苯基中氮茚的制备
在烧瓶中加入0.3mmol(62.4mg)的1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇和1.5mmol(139.5mg)2-甲基吡啶,然后加入1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇用量20mol%(30mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并加入20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到绿色油状液体1a76.4mg。
对所得绿色油状液体1a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)7.94(dd,J=7.2,0.9Hz,1H),7.47(dd,J=10.1,4.7Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.38(m,1H),7.29(dd,J=9.0,1.0Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,2H),7.17(dd,J=7.9,2.1Hz,3H),6.65-6.58(m,1H),6.39-6.34(m,1H),6.32(s,1H),4.01(s,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)142.0,132.5,131.5,130.2,128.9,128.6,128.2,127.6,126.5,125.7,122.7,122.37,118.7,117.0,109.8,100.1,32.9.
因此,可以确定所得绿色油状液体1a为2-苄基-3-苯基中氮茚,其结构式如下式所示:
实施例2:2-苄基-1-甲基-3-苯基中氮茚的制备
在烧瓶中加入0.3mmol(62.4mg)的1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇和1.5mmol(160mg)2-乙基吡啶,然后加入1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇用量20mol%(30mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,用20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,最后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到绿色油状液体2a80.2mg。
对所得绿色油状液体2a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)7.92(d,J=7.2Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30(dd,J=10.8,8.2Hz,2H),7.20(t,J=7.5Hz,3H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.57(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),6.34-6.26(m,1H),4.02(s,2H),2.18(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)141.6,131.7,129.9,128.8,128.8,128.4,128.1,127.3,126.2,125.5,124.4,122.0,117.0,115.5,109.5,107.5,30.7,8.8.
因此,可以确定所得绿色油状液体2a为2-苄基-1-甲基-3-苯基中氮茚,其结构式如下式所示:
实施例3:2-苄基-3-苯基中氮茚-1-羧酸乙酯的制备
在烧瓶中加入0.3mmol(62.4mg)的1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇和1.5mmol(247.5mg)2-乙酸乙酯基吡啶,然后加入1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇用量20mol%(30mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并用20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,最后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到黄色固体3a95.9mg。
对所得黄色固体3a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)8.32(d,J=9.1Hz,1H),7.96(d,J=7.0Hz,1H),7.47(t,J=7.2Hz,2H),7.43(t,J=5.1Hz,1H),7.36(d,J=6.8Hz,2H),7.19(t,J=7.5Hz,2H),7.11(t,J=7.3Hz,1H),7.05-7.09(m,3H),6.63(td,J=6.9,1.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)165.3,142.0,136.4,130.7,130.2,129.1,128.5,128.1,127.9,127.6,125.5,125.3,123.2,122.3,120.0,112.20,102.4,59.2,31.4,14.4.
因此,可以确定所得黄色固体3a为2-苄基-3-苯基中氮茚-1-羧酸乙酯,其结构式如下式所示:
实施例4:2-苄基-1,3-二苯基中氮茚的制备
在烧瓶中加入0.3mmol(62.4mg)的1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇和1.5mmol(253.5mg)2-苄基吡啶,然后加入1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇用量20mol%(30mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并用20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,最后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:30的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到绿色油状液体4a96.9mg。
对所得绿色油状液体4a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)7.86(d,J=7.1Hz,1H),7.40(d,J=9.1Hz,1H),7.35-7.25(m,9H),7.16(s,1H),7.04(t,J=7.3Hz,2H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,2H),6.59-6.56(m,1H),6.37-6.31(m,1H),4.00(s,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)142.3,135.5,131.5,130.2,129.9,129.1,128.9,128.3,128.2,128.0,127.7,125.8,125.3,123.8,123.4,122.3,117.8,117.5,114.9,110.5,30.7.
因此,可以确定所得绿色油状液体4a为2-苄基-1,3-二苯基中氮茚,其结构式如下式所示:
实施例5:2-苄基-3-苯基中氮茚-1-腈的制备
在烧瓶中加入0.3mmol(62.4mg)的1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇和1.5mmol(117mg)2-乙腈基吡啶,然后加入1,3-二苯基-丙-2-炔-1-醇用量20mol%(30mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并用20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,最后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到白色固体5a83.2mg。
对所得白色固体5a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)7.93(d,J=7.1Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.40-7.34(m,2H),7.23(t,J=7.4Hz,2H),7.15(dd,J=14.3,7.2Hz,3H),7.06-7.01(m,1H),6.65(td,J=6.9,1.1Hz,1H),4.09(s,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)139.9,137.4,130.4,129.3,129.1,129.0,128.9,128.4,128.3,126.1,124.2,123.7,122.3,117.4,116.7112.6,82.8,31.4.3.
因此,可以确定所得白色固体5a为2-苄基-3-苯基中氮茚-1-腈,其结构式如下式所示:
实施例6:2-(4-甲基-苄基)-3-苯基中氮茚的制备
在烧瓶中加入0.3mmol(66.6mg)的3-苯基-1-对甲苯基-丙-2-炔-1-醇和2.0mmol(186.0mg)2-甲基吡啶,然后加入3-苯基-1-对甲苯基-丙-2-炔-1-醇用量10mol%(15mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并加入20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到绿色油状液体6a84.6mg。
对所得绿色油状液体6a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.24-7.21(m,4H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),7.09-7.06(m,3H),6.54-6.52(m,1H),6.29-6.27(m,1H),6.22(s,1H),3.92(s,2H),2.34(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)142.1,137.4,132.3,130.1,129.7,128.6,128.5,128.2,126.4,125.7,122.7,122.4,118.7,116.8,109.7,100.0,32.9,21.3.
因此,可以确定所得绿色油状液体6a为2-(4-甲基-苄基)-3-苯基中氮茚,其结构式如下式所示:
实施例7:2-(4-氟-苄基)-3-苯基中氮茚的制备
在烧瓶中加入0.35mmol(79.1mg)的1-(4-氟-苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-醇和1.8mmol(167.4mg)2-甲基吡啶,然后加入1-(4-氟-苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-醇用量15mol%(22.5mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并加入20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:40的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到绿色油状液体7a91.7mg。
对所得绿色油状液体7a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)7.92(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.32(t,J=7.3Hz,3H),7.25-7.21(m,4H),6.71-6.69(m,1H),6.47-6.44(m,1H),6.40(s,1H),4.05(s,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)163.2,161.2,141.8,132.4,132.1,130.0,128.6,128.3,126.7,125.8,122.1,121.5,118.8,117.0,116.1,116.0,110.0,100.1,32.8.
因此,可以确定所得绿色油状液体7a为2-(4-氟-苄基)-3-苯基中氮茚,其结构式如下式所示:
实施例8:1-甲基-3-苯基-2-噻吩-2-基甲基-中氮茚的制备
在烧瓶中加入0.4mmol(85.6mg)的3-苯基-1-噻吩-2-基-丙-2-炔-1-醇和1.6mmol(171.2mg)2-乙基吡啶,然后加入3-苯基-1-噻吩-2-基-丙-2-炔-1-醇用量8mol%(13mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并加入20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:50的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到绿色油状液体8a103.1mg。
对所得绿色油状液体8a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),7.10-7.06(m,2H),7.03(d,J=7.3Hz,2H),6.99(d,J=3.4Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),6.35(t,J=6.8Hz,1H),4.03(s,2H),2.15(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)141.4,130.9,130.0,129.0,128.8,128.3,128.2,128.1,127.5,126.4,125.6122.8,116.9,116.2,109.9,107.8,31.0,8.8.
因此,可以确定所得绿色油状液体8a为1-甲基-3-苯基-2-噻吩-2-基甲基-中氮茚,其结构式如下式所示:
实施例9:2-(2-氯苄基)-3-苯基-中氮茚-1-羧酸乙酯的制备
在烧瓶中加入0.4mmol(96.8mg)的1-(2-氯-苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-醇和2.0mmol(330.0mg)吡啶-2-基-乙酸乙基酯,然后加入1-(2-氯-苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-醇用量20mol%(30mg)的三氟甲磺酸钐催化剂,在120℃下搅拌反应至完全(TLC跟踪反应,约24h)。反应完全后,冷却到室温,将反应物倒入10~30mL水中,并加入20~30mL乙酸乙酯萃取,收集萃取相,用饱和食盐水(10~20mL)洗涤三次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,所得残留物上硅胶柱层析纯化,用由体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到黄色油状液体9a143.1mg。
对所得黄色油状液体9a进行分析,其理化和波谱特性如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm)8.37(dd,J=9.1,1.0Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7,31(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,2H),7.12-7.06(m,4H),6.69-6.67(m,1H),4.39(d,J=15.3Hz,1H),4.32-4.29(m,2H),4.22(d,J=15.1Hz,1H),1.26(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3,δppm)165.2,141.4,136.3,136.2,130.5,130.2,123.0,129.1,128.7,128.1,127.8,127.2,125.2,123.6,122.8,122.4,119.8,112.2,102.2,59.1,31.4,14.3.
因此,可以确定所得黄色油状液体9a为2-(2-氯苄基)-3-苯基-中氮茚-1-羧酸乙酯,其结构式如下式所示:
申请人对上述制得的化合物3a和5a进行了抗肿瘤活性实验。
具体是以胃癌细胞MGC80-3、肝癌细胞Hep G2、肺癌细胞NCI-H460、宫颈癌细胞HeLa229和卵巢癌细胞SK-OV-3为受试细胞株;用MTT法对化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。
1)接种细胞:用含10%胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液,以每孔1000-10000个细胞(细胞浓度的问题见后面的注意事项)接种到96孔板,每孔体积200ul;
2)培养细胞:按常规培养细胞3~5天;
3)呈色:培养3~5天后,每孔加MTT溶液(5mg/ml用PBS配制,pH=7.4)10ul,继续孵育4h,终止培养,吸弃孔内培养上清液,对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液;每孔加100ul DMSO,振荡10min,使结晶物充分融解;
4)比色:选择490nm波长,在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值,计算每个给药孔细胞增殖抑制率,结果如下述表1所示。
表1:化合物对不同细胞株的IC50值
Claims (10)
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基或噻吩基;
R2为苯基;
R3为H、苯基、甲基、腈基或乙酸乙酯基。
2.权利要求1所述的式(I)所示化合物的合成方法,其特征在于:主要包括以下步骤:在催化剂三氟甲磺酸钐存在条件下,由式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在100~160℃条件下搅拌反应,制得目标物粗品;
其中,
R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基或噻吩基;
R2为苯基;
R3为H、苯基、甲基、腈基或乙酸乙酯基。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为0.3~0.4:1.5~2.0。
4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述催化剂三氟甲磺酸钐的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的5mol%以上。
5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于:所述催化剂三氟甲磺酸钐的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的5~20mol%。
6.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:所述催化剂三氟甲磺酸钐的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的10~20mol%。
7.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的反应温度为120~140℃。
8.根据权利要求2~7中任一项所述的方法,其特征在于:还包括纯化步骤:具体是将制得的目标化合物粗品上硅胶柱层析,用由体积比为1:20~100的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱,洗脱液减压蒸除溶剂,得到纯化后的目标物。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于:用于洗脱的洗脱剂中,乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:20~40。
10.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制胃癌细胞株MGC80-3、肝癌细胞株Hep G2、肺癌细胞株NCI-H460、宫颈癌细胞HeLa229株或卵巢癌细胞SK-OV-3株药物中的应用。
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