CN108530442A - 1,2,3-三取代中氮茚衍生物及其制备方法 - Google Patents

1,2,3-三取代中氮茚衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中氮茚衍生物，具体公开了一种本发明提供了一种1,2,3‑三取代中氮茚衍生物及其制备方法，所述中氮茚衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示，本发明提供的1,2,3‑三取代中氮茚衍生物，1,3位均有苯酰基，2位有酯基，即该1,2,3‑三取代中氮茚衍生物的取代基含有羰基、苯环和酯基，由于苯酰基、酯基的化学性质，便于对产物结构进行进一步的修饰、加工，为构建更为复杂的中氮茚衍生物提供了更多的可能性。不仅如此，该1,2,3‑三取代中氮茚衍生物的制备方法不需要加入金属催化剂、不需要惰性气体保护，反应原料易得，反应收率高，反应条件温和的优点。

Description

1,2,3-三取代中氮茚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及中氮茚化合物，具体地，涉及一种1,2,3-三取代中氮茚衍生物及其制备方法。
背景技术
中氮茚类化合物是一类非常有用的化合物，广泛应用于医药、有机发光材料和有机合成领域。中氮茚是由一个五元并六元组成的稠环以及桥头氮原子的杂环化合物，在诸多的生物活性上表现出优异的性质，可以用作各类抑制剂和抗病毒、抗菌、抗肿瘤等药物；此外中氮茚衍生物是合成一类具有生理活性的生物碱的关键中间体，在一些植物和海洋生物等分离提取的天然产物分子中也能够发现含有中氮茚骨架的复杂分子。此外，中氮茚作为一类芳香氮杂环化合物具有较大的共轭结构决定了中氮茚是一类重要的荧光发色团，可以作为金属离子的探针；同时，较大的共轭结构也使得其在有机发光材料上的应用成为可能。中氮茚结构中的不饱和双键的存在使得对其结构的修饰变得更为便利。因此，发展绿色、高效合成中氮茚骨架的合成方法迫在眉睫。
已有文献报道的多取代中氮茚及其衍生物的方法包括：(1)Scholtz反应，利用2-取代吡啶和酸酐在200-220℃下环化得到酰基取代的中氮茚类化合物，随后通过水解反应得到中氮茚衍生物，该反应虽然原料来源广泛，但反应产率低，条件苛刻；(2)Tschitschibabin反应，利用2-烷基取代的吡啶卤代羰基化合物为底物，先形成吡啶季铵盐随后经过分子内缩合得到中氮茚骨架，但是这类方法往往只能得到2位有烷基或者芳基取代的中氮茚骨架。和Scholtz反应一样，Tschitschibabin反应也存在苛刻的反应条件(240-260℃)、反应产率低等缺点；(3)环加成反应，由1,3-偶极环加成反应合成中氮带骨架化合物主要是通过由N-叶立德和缺电子的烯烃、炔烃及其衍生物作为底物生成，底物来源受限，得到的中氮茚结构只含有吸电子基团，且取代基位置有较大的局限性；而1,5-偶极环加成反应往往需要多步才能够得到中氮茚结构，这也造成了总收率低。(4)光分解反应，和传统意义上的化学反应相比较，光反应能量来源为能量较高的光，所以光反应速率较快，但光反应也具有反应复杂难以控制的缺点。
中氮茚及其衍生物的生物活性和发色团的特性，使得发展高效的中氮茚合成方法备受关注，因此，发展简单、高效、结构新颖的中氮茚及其衍生物的合成方法将成为当下有机合成领域的热门研究课题之一。
以上关于中氮茚及其衍生的合成方法中存在的缺陷主要有以下几点：(1)合成方法条件苛刻，如上述方法1和方法2中都需要较高的反应温度，不满足绿色化合物的要求和需要消耗过多的能源；(2)合成收率低，如上述方法1、方法2和方法4，合成方法1和方法2中都有吡啶季铵盐中间体的生成，随后发生下一步反应，使得反应的复杂性增加，是造成收率低的主要原因；方法4中光反应的反应进程难以控制，正逆反应速度快，反应可控程度低，也是反应收率低的主要原因；(3)底物来源受限，如方法1和方法2中均需要2-位取代的吡啶做为原料，原料来源单一；方法3中只能够适用缺电子的烯烃、炔烃及其衍生物作为底物，而不能够兼容富电子类的底物；(4)产物结构单一，如方法1和方法2往往只够得到确定位置取代的中氮茚及其衍生物，不能够得到结构多样的中氮茚母核结构。
发明内容
本发明的目的是提供一种1,2,3-三取代中氮茚衍生物及其制备方法，该1,2,3-三取代中氮茚衍生物的取代基含有羰基、苯环和酯基，便于对产物结构进行进一步的修饰、加工，为构建更为复杂的中氮茚衍生物提供了更多的可能性。不仅如此，该1,2,3-三取代中氮茚衍生物的制备方法与现有方法技术相比较，有以下几点明显优势：(1)不需要使用金属催化剂，仅仅加入催化剂可以促进反应的发生，不使用金属催化剂较少了对环境的二次污染；(2)反应原料易得，且稳定性好，不需要做底物或者惰性气体保护；(3)反应条件温和，不需要高温条件下反应，减少了对能源的消耗；(4)反应收率高，副反应较少，通过柱层析就可以得到目标化合物。
为了实现上述目的，本发明提供了一种1,2,3-三取代中氮茚衍生物，所述中氮茚衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示，其中，R3为氢基，C1～C4烷基和卤代基中的一种；R2为C1～C4烷基或苯基中的一种；R4、R5、R6、R7各自分别为氢基、C1～C4烷基、卤代基、羟基、氨基、羧基、酯基、羰基、硝基中的一种。
本发明还提供一种前文所述的1,2,3-三取代中氮茚衍生物的制备方法，其中，该方法包括在催化剂存在的情况下，将反应物包括式Ⅱ所示的物质式Ⅲ所示的物质和式Ⅳ所示的物质于溶剂中加热反应的步骤；其中，式Ⅱ中的R2、式Ⅲ中的R3以及式Ⅳ中的R4、R5、R6、R7各自分别与式Ⅰ中的R2、R3、R4、R5、R6、R7一一对应；式Ⅱ中R1为氢基、C1～C4烷基、卤代基、羟基、氨基、羧基、酯基、羰基和硝基中的一种或多种；式Ⅲ中X为Br基、Cl基或I基中的一种。
通过上述技术方案，本发明提供一种1,2,3-三取代中氮茚衍生物及其制备方法，本发明提供的1,2,3-三取代中氮茚衍生物，1,3位均有苯酰基，2位有酯基，即该1,2,3-三取代中氮茚衍生物的取代基含有羰基、苯环和酯基，由于苯酰基、酯基的化学性质，便于对产物结构进行进一步的修饰、加工，为构建更为复杂的中氮茚衍生物提供了更多的可能性。不仅如此，该1,2,3-三取代中氮茚衍生物的制备方法与现有方法技术相比较，有以下几点明显优势：(1)不需要使用金属催化剂，仅仅加入催化剂可以促进反应的发生，不使用金属催化剂较少了对环境的二次污染；(2)反应原料易得，且稳定性好，不需要做底物或者惰性气体保护；(3)反应条件温和，不需要高温条件下反应，减少了对能源的消耗；(4)反应收率高，副反应较少，通过柱层析就可以得到目标化合物。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是实施例1中产物的核磁氢谱图；
图2是实施例1中产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种1,2,3-三取代中氮茚衍生物，所述中氮茚衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示，其中，R3为氢基，C1～C4烷基和卤代基中的一种；R2为C1～C4烷基或苯基中的一种；R4、R5、R6、R7各自分别为氢基、C1～C4烷基、卤代基、羟基、氨基、羧基、酯基、羰基、硝基中的一种。
通过上述技术方案，本发明提供的中氮茚衍生物为1,2,3-三取代中氮茚衍生物，且1,3位均有苯酰基，2位有酯基，即该1,2,3-三取代中氮茚衍生物的取代基含有羰基、苯环和酯基，由于苯酰基、酯基的化学性质，便于对产物结构进行进一步的修饰、加工，为构建更为复杂的中氮茚衍生物提供了更多的可能性。
本发明还提供一种前文所述的1,2,3-三取代中氮茚衍生物的制备方法，其中，该方法包括在催化剂存在的情况下，将反应物包括式Ⅱ所示的物质式Ⅲ所示的物质和式Ⅳ所示的物质于溶剂中加热反应的步骤；其中，式Ⅱ中的R2、式Ⅲ中的R3以及式Ⅳ中的R4、R5、R6、R7各自分别与式Ⅰ中的R2、R3、R4、R5、R6、R7一一对应；即R3为氢基，C1～C4烷基和卤代基中的一种；R2为C1～C4烷基或苯基中的一种；R4、R5、R6、R7各自分别为氢基、C1～C4烷基、卤代基、羟基、氨基、羧基、酯基、羰基、硝基中的一种；式Ⅱ中R1为氢基、C1～C4烷基、卤代基、羟基、氨基、羧基、酯基、羰基和硝基中的一种或多种；式Ⅲ中X为Br基、Cl基或I基中的一种。
按照上述技术方案，选择上述反应物加入催化剂在溶剂中加热即可得到式Ⅰ所示的目标产物1,2,3-三取代中氮茚衍生物。各反应物中取代基的变化不会影响反应的进行，而仅仅导致对应1,2,3-三取代中氮茚衍生物发生变化。
该1,2,3-三取代中氮茚衍生物的制备方法与现有方法技术相比较，有以下几点明显优势：(1)不需要使用金属催化剂，仅仅加入催化剂可以促进反应的发生，不使用金属催化剂较少了对环境的二次污染；(2)反应原料易得，且稳定性好，不需要做底物或者惰性气体保护；(3)反应条件温和，不需要高温条件下反应，减少了对能源的消耗；(4)反应收率高，副反应较少，通过柱层析等纯化就可以得到目标化合物。
按照上述技术方案，选择上述反应物加入催化剂在溶剂中加热即可得到式Ⅰ所示的目标产物1,2,3-三取代中氮茚衍生物。为了提高目标产物的产率，减少副产物的生成，优选地，式Ⅱ中R1为对位取代基，且，R1为氢基、Cl基、Br基和C1～C4烷基中的一种。
更进一步，为了提高目标产物的产率，减少副产物的生成，优选地，式Ⅲ中X为Br基。
在上述技术方案中，式Ⅱ所示的物质、式Ⅲ所示的物质、反应物中式Ⅳ所示的物质和催化剂的物质的量之比可在较宽范围内进行选择，为了提高反应效率及目标产物的产率，优选地，式Ⅱ所示的物质、式Ⅲ所示的物质、反应物中式Ⅳ所示的物质和催化剂的物质的量之比为1：1.8-2.2:0.9-1.1：0.5-1.25。
其中，对于溶剂的添加的量，本领域技术人员可以在较宽范围内进行选择，为了节约资源，并提高反应效率，并提高后续产物的提纯效率，优选地，相对于1mmol的式Ⅱ所示的物质，溶剂的用量为2-8mL。
在本发明一种优选的实施方式中，为了提高反应效率及目标产物产率，节约反应时间，并减少副产物的生成，优选地，反应温度为80-120℃。
在上述技术方案中，为了提高目标产物产率，减少副产物的生成，优选地，反应时间为2-4h。
在上述技术方案中，催化剂可在较宽范围内选择，比如吡啶的衍生物等，为了提高产物的产率，减少副产物的生成，优选地，催化剂为吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种。
不仅如此，在本发明一种更加优选的实施方式中，催化剂为吡啶，式Ⅳ所示的反应物质也为吡啶，这样，在整个反应体系中，吡啶既为反应物也为催化剂，本发明不需要使用金属催化剂，仅仅加入稍微过量的吡啶就可以促进反应的发生，不使用金属催化剂，减少了对环境的二次污染。
在上述技术方案中，溶剂可在较宽范围内进行选择，为了提高反应效率，优选地，溶剂为DMSO、DMF、1,4-二氧六环和乙醇中的一种或多种。
对于本发明所得产物的提纯，本领域技术人员可在较宽范围内进行选择，例如多步萃取、色谱分离等等，也可采用多种常规提纯方式的组合方式进行，对此，本领域技术人员可在较宽范围内进行选择。在本发明一种更加优选的实施方式中，为了提高产物的纯化效率，还包括在反应结束后，用二氯甲烷萃取，再对萃取物用无水Na2SO4干燥，然后进行柱色谱分离的步骤，其中，柱色谱分离中展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物。
在本发明一种更加优选的实施方式中，为了进一步提高纯化效率，石油醚/乙酸乙酯v/v＝2-4:1。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，所用试剂均为分析纯，常规市售品。
实施例1
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸甲酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃下反应3h，TLC(薄层色谱法)跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以78％的收率得到黄色固体A1，反应原理如下。
化合物A1的核磁氢谱和碳谱图分别对应图1、图2，所得数据如下：Methyl1,3-dibenzoylindolizine-2-carboxylate(A1),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,3H),7.56-7.49(m,3H),7.46-7.40(m,4H),7.16(t,J＝6.9Hz,1H),2.82(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ191.1,187.1,164.5,151.1,140.2,140.0,138.0,132.1,132.0,128..5,128.5,128.3,127.7,127.6,119.9,116.3,51.7。可见，在核磁氢谱中2.82ppm处的单峰和9.61ppm和8.21ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例2
向25mL的反应管中加入4-甲基溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸甲酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL),100℃下反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以75％的收率得到黄色固体A2。反应原理如下。
化合物A2的的核磁氢谱和碳谱的结果如下：Methyl1,3-bis(4-methylbenzoyl)indolizine-2-carboxylate(A2),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.51(d,J＝6.9Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.64-7.61(m,4H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.21(m,4H),7.11(t,J＝6.9Hz,1H),2.89(s,3H),2.41(s,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ190.8,186.9,164.6,142.9,142.7,137.7,137.5,137.3,129.7,128.9,128.8,128.7,127.6,127.1,121.3,119.8,116.0,113.5,51.7,21.5。可见，2.41ppm和2.89ppm处的单峰以及9.51ppm和8.12ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例3
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸乙酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1),即可以78％的收率得到黄色固体A3，反应原理如下。
化合物A3的核磁氢谱和碳谱的结果如下：Ethyl1,3-dibenzoylindolizine-2-carboxylate(A3),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.54(d,J＝6.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,3H),7.48-7.26(m,8H),7.12-7.10(m,1H),3.20-3.13(m,2H),0.73-0.64(m,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ191.1,187.1,164.1,151.0,140.2,140.0,138.0,133.6,132.1,132.1,130.1,129.1,128.6,128.4,128.2,128.2,127.6,127.4,119.8,116.2,61.4,13.1。可见，0.73-0.64ppm和3.20-3.13ppm处的多重峰以及9.54ppm和8.16ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例4
向25mL的反应管中加入4-甲基溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸乙酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以76％的收率得到黄色固体A4，反应原理如下。
化合物A4的核磁氢谱和碳谱的结果如下：Ethyl1,3-bis(4-methylbenzoyl)indolizine-2-carboxylate(A4)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.09-7.98(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.18(m,7H),7.05(t,J＝6.6Hz,1H),3.21(q,J＝6.9Hz,2H),2.36(s,3H),0.75(t,6.9Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ190.9,186.9,164.3,150.9,143.0,142.8,137.7,137.6,137.3,130.1,129.9,128.9,128.9,128.9,127.5,127.0,119.7,115.9,61.4,21.6,13.2。可见，0.75ppm处的三重峰，2.36ppm处的单峰，3.21ppm处的四重峰以及9.45ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例5
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸丙酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL),100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以79％的收率得到黄色固体A5，反应原理如下。
化合物A5的核磁氢谱和碳谱数据如下：Propyl1,3-dibenzoylindolizine-2-carboxylate(A5),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,3H),7.53-7.35(m,8H),7.11(t,J＝6.9Hz,1H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),1.14(q,J＝7.2Hz,2H),0.69(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ191.1,187.1,164.2,140.1,140.0,138.0,132.1,132.1,130.2,128.7,128.2,128.2,127.6,127.5,121.0,119.8,116.2,113.3,67.1,21.0,10.3。可见，0.69ppm处的三重峰，1.14ppm处的四重峰，2.95ppm处的三重峰以及9.55ppm和8.17ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例6
向25mL的反应管中加入4-甲基溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸丙酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以74％的收率得到黄色固体A6，反应原理如下。
化合物A6的核磁氢谱和碳谱数据如下：Propyl1,3-bis(4-methylbenzoyl)indolizine-2-carboxylate(A6),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝6.6Hz,4H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.19(m,4H),7.07-7.04(m,1H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),2.37(s,6H),1.16(q,J＝6.6Hz,2H),0.69(t,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ190.8,186.9,164.4,142.9,142.8,137.7,137.5,137.3,128.9,128.9,128.9,127.5,126.9,121.2,119.8,115.9,113.5,67.1,21.5,21.0,10.4。可见，0.69ppm处的三重峰，1.16ppm处的四重峰，2.37ppm处的单峰，3.06ppm处的三重峰,9.46ppm处和8.09ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例7
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸异丙酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以72％的收率得到黄色固体A7，反应原理如下。
化合物A7的核磁氢谱和碳谱数据如下：Isopropyl1,3-dibenzoylindolizine-2-carboxylate(A7),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.30(m,8H),7.04(t,J＝6.6Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),0.63(d,J＝6.3Hz,1H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ190.8,187.0,163.8,143.3,143.2,137.4,137.2,137.1,130.2,129.3,129.2,129.1,129.0,127.2,126.4,121.3,119.5,69.6,21.6,20.7。可见，0.61ppm处的双重峰，4.05-4.13ppm处的多重峰以及9.39ppm处和7.97ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例8
向25mL的反应管中加入4-甲基溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸异丙酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以64％的收率得到黄色固体A8，反应原理如下。
化合物A8的核磁氢谱和碳谱的结果如下：Isopropyl1,3-bis(4-methylbenzoyl)indolizine-2-carboxylate(A8),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝6.9Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,3H),7.30-7.19(m,6H),7.00(t,J＝6.3Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),2.37(s,1H),0.66(d,J＝6.0Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ190.8,187.0,163.8,143.3,142.2,137.4,137.2,137.1,130.2,129.3,129.2,129.1,129.0,127.3,126.4,121.3,119.5,115.6,69.9,21.6,20.7。可见，0.66ppm处的双重峰，2.37ppm处的单峰，4.13-4.22ppm处的多重峰以及9.31ppm处和7.93ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例9
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸正丁酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以61％的收率得到黄色固体A9，反应原理如下。
化合物A9的核磁氢谱和碳谱数据如下：Butyl1,3-dibenzoylindolizine-2-carboxylate(A9),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.54(d,J＝6.9Hz,1H),81.8-8.10(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,3H),7.50(m,3H),7.40-7.38(m,4H),7.10(t,J＝6.3Hz,1H),3.01(s,2H),1.08(s,4H),0.78(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ191.2,187.2,164.3,140.1,139.9,138.0,133.6,132.2,132.1,130.1,128.7,128.5,128.3,128.2,127.6,127.6,121.0,119.8,116.3,113.3,65.5,29.7,19.0,13.6。可见，0.78ppm处的单峰，1.08ppm处的单峰，3.01ppm处的单重峰以及9.54ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例10
向25mL的反应管中加入4-甲基溴代苯乙酮(1.0mmol)和叠氮肉桂酸正丁酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以68％的收率得到黄色固体A10，反应原理如下。
化合物A10的核磁氢谱和碳谱的结果如下：Butyl1,3-bis(4-methylbenzoyl)indolizine-2-carboxylate(A10),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.54(d,J＝6.6Hz,1H),8.11-8.00(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.17(d,4H),7.05(t,J＝6.6Hz,1H),3.10(s,2H),2.36(s,6H),1.09(s,4H),0.73(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ190.9,186.9,164.4,142.9,142.8,137.7,135.5,137.3,130.2,129.8,129.1,128.9,128.9,127.5,127.0,119.8,115.9,65.4,29.7,21.6,19.0,13.6。可见，0.73ppm处单峰，1.09ppm处的单峰，2.36ppm处的单峰，3.10ppm处的单峰以及9.54ppm处的双重峰可以确认目标产物的生成。
实施例11
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮(1.0mmol)和4-甲基叠氮肉桂酸苄酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以54％的收率得到黄色固体A11，反应原理如下。
化合物A11的核磁氢谱和碳谱数据如下：Benzyl1,3-dibenzoylindolizine-2-carboxylate(A11),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.54(d,J＝6.6Hz,1H),8.18(d,J＝6.6Hz,1H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.48-7.45(m,4H),7.33-7.26(m,7H),7.11(t,J＝6.6Hz,1H),7.03-6.88(m,2H),4.00(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ191.1,187.1,164.0,140.1,139.9,138.0,134.3,133.6,132.2,132.1,130.1,129.8,129.5,129.3,129.2,128.7,128.4,128.3,128.2,127.6,126.4,121.1,119.8,116.3,113.4,67.3。可见，4,00ppm处的单峰，9.54ppm处和8.18ppm处的单峰可以确认目标产物的生成。
实施例12
向25mL的反应管中加入4-甲基溴代苯乙酮(1.0mmol)和4-甲基叠氮肉桂酸乙酯l2(0.5mmol)以及吡啶a3(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以71％的收率得到黄色固体A4。反应原理如下。
实施例13
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮(1.0mmol)和4-氯叠氮肉桂酸乙酯(0.5mmol)以及吡啶(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以71％的收率得到黄色固体A3。反应原理如下。
实施例14
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，使用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)代替DMSO，得到黄色固体化合物A3，产率为50％。
实施例15
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，使用1,4-二氧六环代替DMSO，得到黄色固体化合物A3，产率为52％。
实施例16
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，使用乙醇代替DMSO，仅能得到痕量的黄色固体化合物A3。
实施例17
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，使用吡啶a3(0.5mmol)代替吡啶a3(0.75mmol)，并加入DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)(0.75mmol)，得到黄色固体化合物A3，产率为43％。
实施例18
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，使用吡啶a3(0.5mmol)代替吡啶a3(0.75mmol)，并加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)(0.75mmol)，得到黄色固体化合物A3，产率为61％。
实施例19
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，使用吡啶a3(0.5mmol)代替吡啶a3(0.75mmol)，并加入DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(0.75mmol)，得到黄色固体化合物A3，产率为32％。
实施例20
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮a1(1.8mmol)和叠氮肉桂酸甲酯a2(1mmol)以及吡啶a3(1.4mmol)，DMSO(4mL)，120℃下反应2h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以54％的收率得到黄色固体。经验证，所得化合物与实施例1中相同，其核磁氢谱和碳谱图分别对应图1、图2。
实施例21
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮a1(2.2mmol)和叠氮肉桂酸甲酯a2(1mmol)以及吡啶a3(2.35mmol)，DMSO(16mL)，80℃下反应4h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以41％的收率得到黄色固体。经验证，所得化合物与实施例1中相同，其核磁氢谱和碳谱图分别对应图1、图2。
实施例22
向25mL的反应管中加入溴代苯乙酮a1(1.0mmol)和3-甲基叠氮肉桂酸甲酯a2(0.5mmol)以及吡啶a3(0.75mmol)，DMSO(3mL)，100℃下反应3h，TLC跟踪反应，待反应结束后，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱色谱分离(展开剂石油醚/乙酸乙酯v/v＝3:1)，即可以63％的收率得到黄色固体。经验证，所得化合物与实施例1中相同，其核磁氢谱和碳谱图分别对应图1、图2。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种1,2,3-三取代中氮茚衍生物，其特征在于，所述中氮茚衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示，其中，
R3为氢基，C1～C4烷基和卤代基中的一种；R2为C1～C4烷基或苯基中的一种；
R4、R5、R6、R7各自分别为氢基、C1～C4烷基、卤代基、羟基、氨基、羧基、酯基、羰基、硝基中的一种。
2.一种权利要求1所述的1,2,3-三取代中氮茚衍生物的制备方法，其中，该方法包括在催化剂存在的情况下，将反应物包括式Ⅱ所示的物质式Ⅲ所示的物质和式Ⅳ所示的物质于溶剂中加热反应的步骤；
其中，式Ⅱ中的R2、式Ⅲ中的R3以及式Ⅳ中的R4、R5、R6、R7各自分别与式Ⅰ中的R2、R3、R4、R5、R6、R7一一对应；
式Ⅱ中R1为氢基、C1～C4烷基、卤代基、羟基、氨基、羧基、酯基、羰基和硝基中的一种或多种；
式Ⅲ中X为Br基、Cl基或I基中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，R1为对位取代基，并且R1为氢基、Cl基、Br基和C1～C4烷基中的一种；
和/或，X为Br基。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中，式Ⅱ所示的物质、式Ⅲ所示的物质、反应物中式Ⅳ所示的物质和催化剂的物质的量之比为1：1.8-2.2:0.9-1.1：0.5-1.25。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，相对于1mmol的式Ⅱ所示的物质，溶剂的用量为2-8mL。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，反应温度为80-120℃；和/或，反应时间为2-4h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，催化剂为吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、4-二甲氨基吡啶和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，溶剂为DMSO、DMF、1,4-二氧六环和乙醇中的一种或多种。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其中，还包括在反应结束后，用二氯甲烷萃取，再对萃取物用无水Na2SO4干燥，然后进行柱色谱分离的步骤，其中，柱色谱分离中展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，石油醚/乙酸乙酯v/v＝2-4:1。
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