CN104402758B - 一种碘海醇杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(1)碘海醇杂质成分5‑[N‑(2,3‑二羟丙基)乙酰胺基]‑N,N’‑双(2,3‑二羟丙基)‑2,4‑二碘‑1,3‑苯二甲酰胺的制备方法。通过对碘海醇杂质的制备，为碘海醇杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种碘海醇制备过程中的杂质成分5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。
背景技术
碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量及安全性。对于碘海醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
欧洲药典有关碘海醇的质量标准中列出17项杂质，其中的杂质H(式1化合物)市场上没有销售，也没有公开资料报道过(式1)化合物的合成方法。对碘海醇进行质量分析必须要有合格的(式1)化合物作为对照品。通过对杂质H(式1化合物)的研究，可以进一步提高碘海醇的产品质量和用药安全。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种(式1)化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。
本发明的目的在于针对杂质对碘海醇的质量及安全性的影响，通过提供一种碘海醇杂质成分(式1)化合物的制备方法，为碘海醇的质量控制提供合格的对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
本发明碘海醇杂质成分(式1)化合物的制备方法是以碘海醇为起始原料，通过加入硼氢化钠或硼氢化钾作为还原剂还原得到碘海醇杂质成分(式1)化合物粗品，再经树脂柱分离纯化得到碘海醇杂质成分(式1)化合物。
其反应路线如下所示：
以上本发明的制备方法中，碘海醇为已知化合物，通过市场购买或按现有出版物中已知的方法可容易地获得(US4250113，1979-08-24)。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
第一步：(式1)化合物粗品的制备：将碘海醇在室温下加水搅拌溶解澄清，在15-35℃下滴加硼氢化钠或硼氢化钾溶液，滴加完毕后在15-35℃下反应，直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩得(式1)化合物粗品。
第二步：提纯：将上述粗品加水溶清，将反应液倒入20倍以上体积量的分离树脂柱中，吸附0.5-2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏得到目标产物式(1)类白色固体化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺。
第一步中，硼氢化钠或硼氢化钾溶液：碘海醇＝10-60：3(V/W)，优选为30-50:3(V/W)。
第二步中，使用了大孔吸附树脂分离，优选的使用LX-18的大孔树脂，具体操作步骤如下：用大孔吸附树脂吸附反应液，再用纯化水洗脱，HPLC跟踪检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到式(1)化合物碘海醇杂质纯品。
本发明的制备方法是经过筛选得到的，过程如下：
本发明分别对反应溶剂的浓度、溶剂的用量以及大孔树脂的型号等条件进行筛选，其他反应条件同实施例1
1、溶剂的筛选
| 碘海醇杂质的收率(％) | |
| 0.1％的硼氢化钠溶液 | 4.85％ |
| 0.8％的硼氢化钠溶液 | 59.06％ |
| 2％的硼氢化钠溶液 | 0.23％ |
实验结果显示，选用0.8％的硼氢化钠溶液作为反应溶剂，碘海醇杂质的收率最高。
2、溶剂的用量的筛选，
实验结果显示，通过调整硼氢化钠溶液的用量，可以提高碘海醇杂质的收率，当硼氢化钠溶液：碘海醇的用量控制在500：30(ml/g)时，所得碘海醇杂质收率最高。
3、大孔树脂的筛选
实验结果显示，选用不同型号的大孔树脂，洗脱效果存在差异，选用LX-18大孔树脂洗脱效果最好，能够有效提高碘海醇杂质的纯度。
本发明的合成路线是全新的，本发明所用原料价格便宜，无毒副作用，制备过程操作简单，用时短，更适合大规模生产。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1：在反应瓶中加入碘海醇30g，室温加水搅拌溶解澄清。15-35℃滴加0.8％的硼氢化钠溶液500ml，滴完毕后15-35℃下反应直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩至干。加水(120ml)溶清，将反应液倒入20倍以上体积量的LX-18分离树脂柱中，吸附0.5-2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到目标产物式(1)白色固体化合物(15.0g，收率59.06％，HPLC纯度99.4％)。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)7.50(m,1H),3.99–3.81(m,3H),3.78–3.21(m,12H),1.78(s,3H).13C-NMR(100MHz,D2O)δ174.4,174.1,172.5,150.2,146.5,144.6,128.8,100.6,90.4,70.0,69.7,68.0,63.6,63.4,51.9,50.1,49.9,42.3,22.3.MS-ESI(m/z):696.47(M+H)+.HRMS-ESI(m/z):C19H27I2N3O9,Calcd:695.9915(M+H)+；Found:695.9942(M+H)+.
实施例2：在反应瓶中加入碘海醇30g，室温加水搅拌溶解澄清。15-35℃滴加0.8％的硼氢化钾溶液300ml，滴完毕后15-35℃下反应直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩至干。加水(60ml)溶清，将反应液倒入20倍以上体积量的分离树脂柱中，吸附0.5-2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到目标产物式(1)白色固体化合物(12.6g,收率49.61％，HPLC纯度99.5％)。1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)7.50(m,1H),3.99–3.81(m,3H),3.78–3.21(m,12H),1.78(s,3H).13C-NMR(100MHz,D2O)δ174.4,174.1,172.5,150.2,146.5,144.6,128.8,100.6,90.4,70.0,69.7,68.0,63.6,63.4,51.9,50.1,49.9,42.3,22.3.MS-ESI(m/z):696.47(M+H)+.HRMS-ESI(m/z):C19H27I2N3O9,Calcd:695.9915(M+H)+；Found:695.9942(M+H)+.
实施例3：在反应瓶中加入碘海醇30g，室温加水搅拌溶解澄清。15℃滴加0.8％的硼氢化钾溶液100ml，滴完毕后15-35℃下反应直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应， 用盐酸调pH至5，水浴减压浓缩至干。加水溶清，将反应液倒入20倍以上体积量的分离树脂柱中，吸附0.5小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到目标产物式(1)白色固体化合物。
实施例4：在反应瓶中加入碘海醇30g，室温加水搅拌溶解澄清。35℃滴加0.8％的硼氢化钠溶液600ml，滴完毕后35℃下反应直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩至干。加水溶清，将反应液倒入20倍以上体积量的分离树脂柱中，吸附2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到目标产物式(1)白色固体化合物。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种碘海醇杂质的制备方法，所述碘海醇杂质为式(1)所示的化合物，其制备方法包括以下步骤：
第一步，式1化合物粗品的制备：将碘海醇在室温下加水搅拌溶解澄清，在15-35℃下滴加0.8％的硼氢化钠或硼氢化钾溶液，滴加完毕后在15-35℃下反应，直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩得式1化合物粗品；
第二步，粗品提纯：将上述粗品加水溶清，将反应液倒入20倍以上体积量的分离树脂柱中，吸附0.5-2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏得到目标产物式1化合物；
其中，第一步中，硼氢化钠或硼氢化钾溶液：碘海醇＝10-60：3(V/W)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步中，硼氢化钠或硼氢化钾溶液：碘海醇＝30-50:3(V/W)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步中，分离树脂是指大孔吸附树脂。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步中，分离树脂是指LX-18大孔吸附树脂。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在反应瓶中加入碘海醇30g，室温加水搅拌溶解澄清，15-35℃滴加0.8％的硼氢化钠溶液500ml，滴完毕后15-35℃下反应直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩至干，加水溶清，将反应液倒入20倍体积量的分离树脂柱中，吸附0.5-2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到目标产物式(1)化合物。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在反应瓶中加入碘海醇30g，室温加水搅拌溶解澄清，15-35℃滴加0.8％的硼氢化钾溶液300ml，滴完毕后15-35℃下反应直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩至干，加水溶清，将反应液倒入20倍体积量的LX-18分离树脂柱中，吸附0.5-2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到目标产物式(1)化合物。
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