CN102947312B - 生产啶南平衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种有效生产在1-位和11-位具有酰氧基且在7-位具有羟基的啶南平衍生物的方法。该方法包括如下步骤：在碱存在和不存在下通过1-3步用酰化剂使由式(B1)表示的化合物的1-位和11-位的羟基选择性酰化。

Description

生产啶南平衍生物的方法
相关申请的交叉引用
本专利申请为要求基于日本专利申请号44416/2010(提交日：2010年3月1日)的在先日本专利申请的优先权的申请。该在先申请的全部公开内容在此引入供参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及一种生产可用作害虫防治试剂的啶南平(pyripyropene)衍生物的方法，更具体地涉及一种生产在1-位和11-位具有酰氧基且在7-位具有羟基的啶南平衍生物的方法。。
背景技术
在1-位和11-位具有酰氧基且在7-位具有羟基的啶南平衍生物为对害虫具有防治作用的化合物，如2006/129714中所述。
WO 2006/129714和日本专利申请特许公开号259569/1996公开了一种生产在1-位和11-位具有酰氧基且在7-位具有羟基的啶南平衍生物的方法。根据该生产方法，从使用1,7,11-三酰氧基化合物作为起始化合物通过酰氧基的非选择性水解而生产的多种产物中提纯或分离啶南平衍生物。
此外，日本专利申请特许公开号259569/1996描述了将保护基组合用于合成啶南平衍生物。Journal of Antibiotics第49卷，第11期，第1149页(1996)、Bioorganic Medicinal Chemistry Letter，第5卷，第22期，第2683页(1995)和日本专利申请特许公开号269065/1996公开了通过使用保护基将酰基引入7-位的合成实例。
WO 2009/022702公开了使用保护基从1,7,11-三脱乙酰啶南平生产1,11-二酰基-7-脱乙酰啶南平的方法。
迄今，已通过多个使用1,7,11-三酰氧基化合物的非选择性水解和使用保护基的步骤生产在1-位和11-位具有酰氧基且在7-位具有羟基的啶南平衍生物。因此，在以工业规模生产啶南平衍生物时，需要进一步增强生产效率，例如通过降低生产成本、改进收率、简化提纯和分离或减少步骤数。
发明概述
本发明人已通过简短的方法成功生产出预期的有用的1,11-二酰氧基化合物，该方法通过直接和分步使三脱乙酰化合物的1-位和11-位的羟基选择性酰化(日本专利申请特许公开号259569/1996和Journal of TechnicalDisclosure号500997/2008)，所述三脱乙酰化合物由啶南平A(天然存在的物质)及其类似物(Pure Appl.Chem.，第71卷，第6期，第1059-1064页，1999；WO 94/09147；日本专利申请特许公开号239385/1996、日本专利申请特许公开号259569/1996、Bioorganic Medicinal Chemistry Letter，第5卷，第22期，第2683页(1995)；和WO 2004/060065)容易地生产，本发明基于此而完成。
1.根据本发明，提供一种生产由式C表示的化合物C的方法：
[化学式1]
其中R表示直链、支链或环状C2-6烷基羰基，条件是当烷基羰基中的烷基结构部分为支链或环状类型时，R表示C3-6烷基羰基，该方法包括如下步骤：
在碱存在和不存在下通过1-3步用酰化剂使由式B1表示的化合物B1的1-位和11-位的羟基选择性酰化：
[化学式2]
2.根据本发明，提供根据上述项1.的方法，其特征在于通过一步使化合物C从化合物B1酰化。即，根据该实施方案，在根据上述项1.的方法中，通过一步使化合物B1的1-位和11-位的羟基酰化而生产化合物C。
3.根据本发明，提供根据上述项1.的方法，其特征在于通过由以下步骤组成的两步进行酰化：
用酰化剂使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到由式B2表示的化合物B2：
[化学式3]
其中R如上述项1.中的式C所定义；和
使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化。即，根据该实施方案，在根据上述项1.的方法中，通过由以下步骤组成的两步酰化而生产化合物C：用酰化剂使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到化合物B2；和使化合物的B2的1-位的羟基进一步酰化。
4.根据本发明的另一方面，提供根据上述项1.的方法，其特征在于通过由以下步骤组成的三步进行酰化：使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到化合物B2；将化合物B2的11-位的酰基与1-位的羟基转换以得到由式B3表示的化合物B3:
[化学式4]
其中R如上述项1.中的式C所定义；和
使化合物B3的11-位的羟基酰化。即，根据该实施方案，在根据上述项1.的方法中，通过由以下步骤组成的三步酰化而生产化合物C：使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到化合物B2；将在化合物B2的11-位的酰基与1-位的羟基转换以得到化合物B3；和使化合物B3的11-位的羟基酰化。
5.此外，根据本发明，提供根据上述项1.-4.中任一项的方法，作为生产化合物B1的步骤，其包括在碱存在下使由式A1表示的化合物A1的1-位、7-位和11-位的酰基水解：
[化学式5]
其中A1、A7和A11可相同或不同，表示乙酰基或丙酰基。即，根据该实施方案，作为生产化合物B1的步骤，根据上述项1.-4.的方法还包括在碱存在下，使化合物A1的1-位、7-位和11-位的酰基水解。
6.根据本发明的又一方面，提供生产化合物C的方法，其包括如下步骤：
使化合物B1的1-位、11-位和7-位的羟基酰化以得到由式B4表示的化合物B4：
[化学式6]
其中R如上所定义；然后使7-位的羟基选择性脱酰。
根据本发明的再一方面，提供分离和提纯由根据上述项1.-5.中任一项的方法生产的化合物C的溶剂化物晶体的方法，该方法包括：向化合物C的粗产物中添加合适的溶剂，所述粗产物通过在减压下使含有根据上述项1.-5.中任一项生产的化合物C的反应溶液浓缩而获得；使含有根据上述项1.-5.中任一项生产的化合物C的反应溶液的乙酸乙酯萃取液浓缩；或向该浓缩液中进一步添加选定的溶剂以使化合物C的溶剂化物晶体沉淀。
根据本发明的另一方面，提供分离和提纯化合物C的溶剂化物晶体的方法，该方法包括如下步骤：
(a)用有机溶剂萃取含有化合物C的反应溶液，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷，和在干燥后或不经过干燥使萃取液浓缩；
(b)使含有化合物C的反应溶液蒸发至干燥以得到粗产物，然后将粗产物在室温下或加热下溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、甲醇和乙醇；或
(c)使含有化合物C的反应溶液蒸发至干燥以得到粗产物，将粗产物在室温下或加热下溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、甲醇和乙醇，和向溶液中添加选自庚烷、己烷和环己烷的不良溶剂。在本发明的优选实施方案中，所述步骤(a)应当为步骤(a’)：用乙酸乙酯萃取含有化合物C的反应溶液，和在干燥后或不经干燥使萃取液浓缩。在本发明的另一优选实施方案中，所述步骤(b)应为步骤(b’)：使含有化合物C的反应溶液蒸发至干燥以得到粗产物，然后将该粗产物在室温下或加热下溶解在乙酸乙酯中。在本发明的另一优选实施方案中，所述步骤(c)应为步骤(c’)：使含有化合物C的反应溶液蒸发至干燥以得到粗产物，将该粗产物在室温下或加热下溶解在乙酸乙酯中，和向溶液中添加己烷。
根据本发明的又一方面，提供根据上述项1.-5.中任一项的从化合物B1生产化合物C的方法，其包括通过结晶从含有化合物C的反应溶液分离和提纯化合物C。即，根据该实施方案，根据上述项1.-5.中任一项的方法还包括通过结晶从含有化合物C的反应溶液中分离和提纯化合物C的步骤。
根据本发明，通过简短的方法可有效地生产在1-位和11-位具有酰氧基且在7-位具有羟基并且可用作害虫防治剂的啶南平衍生物。
附图简述
图1为测量的1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的乙酸乙酯溶剂化物晶体的粉末X射线图样。
发明详述
生产方法
除非另有说明，本文所用作为取代基或取代基一部分的术语“烷基”指的是直链、支链或环状类型或其组合类型的烷基。
本文所用与取代基连接的符号“Ca-b”指的是在本文所用取代基中含有的碳原子的数量为a-b个。此外，“Ca-b烷基羰基”中“Ca-b”指的是烷基结构部分中的碳原子的数量为a-b个，不包括羰基结构部分中的碳原子。
由R表示的直链、支链或环状C2-6烷基羰基(条件是当烷基羰基中烷基结构部分为支链或环状类型时，R表示C3-6烷基羰基)的具体实例包括环丙烷羰基和丙酰基。
根据本发明的另一优选实施方案，在根据上述项1.-5.中任一项的方法中，在不存在碱下进行酰化。
根据本发明的优选实施方案，在根据上述项1.-5.中任一项的方法中，用于使化合物B1的1-位和11-位的羟基酰化的碱为2,4,6-三甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶。
根据本发明的另一优选实施方案，在根据上述项2.的方法中，酰化剂的用量基于化合物B1为2.0-5.0当量。
根据本发明的又一优选实施方案，根据上述项3.的方法的特征在于在生产化合物B2的步骤中使用的溶剂不同于在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用的溶剂。
根据本发明的另一优选实施方案，根据上述项4.的方法的特征在于在碱存在下进行从化合物B2生产化合物B3的步骤。
根据本发明的又一优选实施方案，根据上述项4.的方法的特征在于在作为碱的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行从化合物B2生产化合物B3的步骤。
根据本发明的又一优选实施方案，由R表示的C2-6烷基羰基为环状C3-6烷基羰基，更优选环丙烷羰基。
根据本发明的优选实施方案，在根据上述项3.的方法中，在生产化合物B2的步骤中和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用碱，在生产化合物B2的步骤中使用的碱量基于化合物B1为1.0-3.0当量，在生产化合物B2的步骤中使用的碱和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用的碱的总量为2.0-4.5当量，更优选2.0-3.0当量。
根据本发明的优选实施方案，在根据上述项1.-4.中任一项的方法中，酰化剂的用量基于化合物B1为2.0-5.0当量。根据本发明的优选实施方案，在根据上述项3.的方法中，在生产化合物B2的步骤中和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用酰化剂，在生产化合物B2的步骤中使用的酰化剂量基于化合物B1为1.0-3.5当量，在生产化合物B2的步骤中使用的酰化剂和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用的酰化剂的总量为2.0-4.5当量。
根据本发明的另一优选实施方案，提供化合物B2在由化合物B1生产化合物C中作为中间体化合物的用途。即，在该实施方案中提供化合物B2在生产化合物C中的用途。
根据本发明的又一优选实施方案，提供化合物B2和化合物B3在由化合物B1生产化合物C中作为中间体化合物的用途。即，在该实施方案中，提供化合物B3在生产化合物C中的用途。
本发明将根据下列方案更详细地描述。
[化学式7]
其中A1、A7、A11和R如上所定义。
在该方案的各步骤中的产品可不经后处理或分离而在下一步骤中使用。
1-1：从化合物A1生产化合物B1
化合物A1例如可通过Pure Appl.Chem.,第71卷，第6期，第1059-1064页，1999；日本专利申请特许公开号239385/1996、日本专利申请特许公开号184158/1994、WO 2004/060065、日本专利申请特许公开号259569/1996或Bioorganic Medicinal Chemistry Letter，第5卷，第22期，第2683中描述的方法生产。
当作为原料的化合物A1为啶南平A时，啶南平A可通过Journal ofSynthetic Organic Chemistry(1998)，第56卷，第6期，第478-488页或WO 94/09147中描述的方法生产。
化合物B1也可以为例如通过日本专利申请特许公开号259569/1996或Journal of Technical Disclosure No.50997/2008中描述的方法生产的衍生物。
作为从化合物A1生产化合物B1的方法，可提到描述在WO2009/022702中的方法，且化合物B1可通过在碱存在下使化合物A1的1-位、7-位和11-位的酰基水解而生产。
更特别地，可用在此处的溶剂包括具有1-4个碳原子的醇溶剂如甲醇，醚溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺和乙腈；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；或水；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。
可用在此处的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡；碱金属如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱土金属的醇盐；和有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、肼和胍。优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
碱的用量基于化合物A1的量优选为0.01-4.5当量。反应温度优选为-20℃至50℃。反应时间优选为0.5小时至72小时。
2-1：从化合物B1生产化合物C
(1)直接从化合物B1生产化合物C的步骤
可用在上述项2的从化合物B1生产化合物C的方法中的溶剂包括醚溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮和N,N-二甲基-2-咪唑啉酮；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；或芳族烃溶剂如甲苯；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。优选非质子极性有机溶剂。更优选N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基-2-咪唑啉酮和N,N-二甲基乙酰胺。特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺。
根据上述项2.的方法优选在不存在碱下进行。然而，当该方法在碱存在下进行时，可用的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡；和有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、胍、二甲基吡啶、三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。优选吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等。更优选2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。特别优选2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶。
当使用碱时，碱的量基于化合物B1的量优选为2.0-4.5当量，更优选2.0-3.0当量。
可使用ROH、RCl、(R)2O或混合酸酐，优选RCl或(R)2O，作为相应于预期的R的酰化剂将基团R引入1-位和11-位。该反应可在碱存在或不存在下，或使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop进行。优选该反应在碱存在或不存在下使用RCl或(R)2O进行。
更优选的酰化剂包括环丙烷甲酰氯、丁酰氯和环丙烷甲酸酐。
酰化剂的用量基于化合物B1的量优选为2.0-5.0当量，更优选2.2-4.5当量。该量一次性或分成2-5部分使用。
反应温度优选为-20℃至50℃，更优选-10℃至50℃，更优选-10℃至室温。反应时间优选为0.1小时至7天，更优选3小时至4天。
根据该方法，化合物C可通过一步从化合物B1生产，其收率不少于40%。
(2)从化合物B1生产化合物B2的步骤
可用在上述项3.或4.的从化合物B1生产化合物B2的方法中的溶剂包括醚溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮和N,N-二甲基-2-咪唑啉酮；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；或芳族烃溶剂如甲苯；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。优选非质子极性有机溶剂。特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺。
该反应可不使用碱而进行。然而，当使用碱时，可用的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钡、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、甲醇钾(KOMe)、乙酸钾(KOAc)、甲醇钠(NaOMe)、一水合氢氧化铯(CsOH·H2O)、甲醇锂(LiOMe)和叔丁醇锂(LiOt-Bu)；和有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、胍、二甲基吡啶、三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。优选吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等。更优选三乙胺、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。特别优选三乙胺和2,6-二甲基吡啶。
将ROH、RCl、(R)2O或混合酸酐，优选RCl、(R)2O或混合酸酐用作酰化剂以引入基团R。该反应可在碱存在或不存在下，或使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop进行。优选该反应在碱存在或不存在下使用RCl或(R)2O进行。
更优选的酰化剂包括环丙烷甲酰氯、环丙烷甲酸酐和环丙烷甲酸新戊酸酐。
酰化剂的用量基于化合物B1的量优选为1.0-3.5当量，更优选1.1-3.0当量。
当使用碱时，碱的量基于化合物B1的量优选为1.0-3.0当量，更优选1.1-2.5当量。
反应温度优选为-20℃至60℃，更优选-10℃至60℃。反应时间优选为0.1小时至7天，更优选45分钟至48小时。
(3)从化合物B2生产化合物C的步骤
可用在上述项3.的从化合物B2生产化合物C的方法中的溶剂包括醚溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮和N,N-二甲基-2-咪唑啉酮；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；或芳族烃溶剂如甲苯；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。优选非质子极性有机溶剂。特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮。
该反应可不使用碱而进行。然而，当使用碱时，可用的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡；和有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、胍、二甲基吡啶、三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。优选吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等。更优选三乙胺、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。特别优选三乙胺和2,6-二甲基吡啶。
将ROH、RCl、(R)2O或混合酸酐，优选RCl或(R)2O用作酰化剂以引入基团R。该反应可在碱存在或不存在下，或使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop进行。优选该反应在碱存在或不存在下使用RCl或(R)2O进行。
更优选的酰化剂包括环丙烷甲酰氯和环丙烷甲酸酐。
当使用碱时，碱的量基于化合物B2的量优选为0.1-5.0当量，更优选0.1-3.0当量。在更优选的实施方案中，在该步骤以及在上述项(2)所述的步骤中使用的碱的总量为2.0-4.5当量，更优选2.0-3.0当量。
就在该步骤中以及在上述项(2)所述步骤中使用的酰化剂的总量而言，酰化剂的用量基于化合物B1的量优选为1.0-3.0当量，更优选2.0-4.5当量。
反应温度优选为-20℃至60℃。反应时间优选为0.1小时至7天。
该步骤也可在不取出在上述项(2)所述的步骤中生产的产品的情况下而连续进行该步骤。
(4)从化合物B2生产化合物B3的步骤
可用在上述项4.的从化合物B2生产化合物B3的方法中的溶剂括醚溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮和N,N-二甲基-2-咪唑啉酮；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；或芳族烃溶剂如甲苯、氯苯和二氯苯；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。优选非质子极性有机溶剂。
可用在此处的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钡和叔丁醇钾；和有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、胍、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、膦腈。优选碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等。更优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
碱的用量基于化合物B2的量优选为0.1-3.0当量，更优选0.1-2.0当量。
反应温度优选为0℃-150℃。反应时间优选为0.1小时至7天。
(5)从化合物B3生产化合物C的步骤
可用在上述项4.的从化合物B3生产化合物C的方法中的溶剂包括醚溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-哌嗪酮和N,N-二甲基-2-咪唑啉酮；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；或芳族烃溶剂如甲苯；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。优选非质子极性有机溶剂。特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮。
该反应可不使用碱而进行。然而，当使用碱时，可用的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡；和有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、胍、二甲基吡啶、三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。优选吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,2’-联吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等。更优选2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。
将ROH、RCl、(R)2O或混合酸酐，优选RCl或(R)2O用作酰化剂以引入基团R。该反应可在碱存在或不存在下，或使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop进行。优选该反应在碱存在或不存在下使用RCl或(R)2O进行。
更优选的酰化剂包括环丙烷甲酰氯和环丙烷甲酸酐。
当使用碱时，碱的量基于化合物B2的量优选为1.0-3.0当量。
酰化剂的用量基于化合物B1的量优选为1.0-2.5当量。
反应温度优选为-20℃至60℃。反应时间优选为0.1小时至7天。(6)从粗产物中提纯和分离化合物C的方法
作为从上述项(1)、(3)或(5)所述方法生产的化合物C的反应溶液或粗产物中提纯和分离化合物C的方法，可优选提到通过结晶获得化合物C的方法。晶体可以溶剂化物晶体的形式获得，所述溶剂化物晶体包含引入晶格中的溶剂。或者，通过干燥溶剂化物晶体或通过生产沉淀，例如，通过将溶剂化物晶体溶解在甲醇中并向该溶液中添加水，通过过滤收集沉淀和通过在减压下加热使收集的沉淀干燥，可获得不含任何溶剂或水的化合物C。
根据优选的用于获得化合物C的晶体的实施方案，提供如下方法，其包括用有机溶剂萃取含有通过上述项1.-5.中任一项方法获得的化合物C的反应溶液，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷和醚，在干燥后或不经干燥而使萃取液浓缩，在该状态下使其进行结晶，或者该方法包括使含有化合物C的反应溶液蒸发至干燥以得到粗产物，将粗产物在室温下或在加热下溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、醚、甲醇和乙醇，和向溶液中添加选自庚烷、己烷和环己烷的不良溶剂以引起结晶。在该方法中使用的醚优选选自二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷。
用于获得化合物C的晶体的方法的更具体的实例包括：向反应溶液中添加溶剂，通过蒸馏除去溶剂以得到粗产物和向粗产物中添加乙酸乙酯的步骤，或使反应溶液的乙酸乙酯萃取液浓缩的步骤；和在室温下静置或任选加热后分离乙酸乙酯溶剂化物晶体。如果有必要的话，向乙酸乙酯萃取液或乙酸乙酯萃取液的浓缩液中添加戊烷、己烷或环己烷，优选己烷，从而获得乙酸乙酯溶剂化物晶体。可通过将乙酸乙酯溶剂化物晶体溶解在甲醇中，向该溶液中添加水，通过过滤收集所形成沉淀，和通过在减压下加热使收集的沉淀干燥，获得化合物C。
2-2：通过化合物B4从化合物B1生产化合物C
也可在溶剂不存在下进行在上述项6.所述方法中从化合物B1生产化合物B4步骤。然而，当在溶剂存在下进行该步骤时，可用的溶剂的实例包括酮溶剂如丙酮和二乙基甲酮；醚溶剂如二乙醚、二异丙基醚和四氢呋喃；酯溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮和N-甲基-2-哌嗪酮；卤化烃溶剂如二氯甲烷和氯仿；或芳族烃溶剂如甲苯；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。
作为用于引入基团R的酰化剂，可提到ROH、RCl、(R)2O或混合酸酐。酰化剂优选为RCl或(R)2O。该反应可在碱存在或不存在下，或使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1,3,5-三氯苯甲酰氯、1,3,5-三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop进行。
可用在此处的碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺和二异丙基乙胺。
反应温度优选为-20℃至50℃。反应时间优选为0.5小时至48小时。
可用在上述项6.所述方法的从化合物B4生产化合物C的步骤中的溶剂包括具有1-4个碳原子的醇溶剂如甲醇；醚溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷；非质子极性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮和N-甲基-2-哌嗪酮；卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿；或水；以及由这些溶剂的两种或更多种组成的混合溶剂。
可用在此处的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡；碱金属如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱土金属的醇盐；和有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、肼和胍。优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
碱的用量基于化合物B4的量优选为0.01-24当量。反应温度优选为-20℃至50℃。反应时间优选为0.5小时至14天。
实施例
由以下实施例进一步阐述本发明，但所述实施例并不作为本发明的限制。
除非另有说明，在实施例中所述的纯度表示在下列HPLC条件下测量的预期物质的百分比范围。
HPLC的测量条件
柱：Inertsil ODS-2或ODS-4(5μm)；4.6Φ×150mm
(在实施例1-13中使用ODS-2，在实施例14-20中使用ODS-4)
柱温：30℃
流动相：水-乙腈
流动相的条件：如下面表1所示
表1
 时间(min)   0   1   9   17   20   21.01   30
  水(%)   80   80   40   10   10   80   80
  乙腈(%)   20   20   60   90   90   20   20
流速：1.0ml/min
检测波长：UV 320nm
实施例1
合成11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将根据WO2006/129714所述方法合成的1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.00g)悬浮于5ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将0.55ml(2.2当量)的2,6-二甲基吡啶添加到悬浮液中，以及将0.44ml(2.2当量)的环丙烷甲酰氯在室温下滴加到悬浮液中。在滴加1小时后，将反应溶液滴加至200ml水中。搅拌混合物5小时，然后通过过滤收集所形成的沉淀，用水洗涤，并干燥以得到0.816g粉末，其主要由11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A组成。将25g氯化钠单独添加到滤液中，并用20ml乙酸乙酯萃取混合物。将乙酸乙酯层用水洗涤，通过过滤除去乙酸乙酯，并干燥残留物以得到0.27g泡沫状材料，其主要由11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A组成。将粉末和泡沫状材料混合在一起，接着是在硅胶上的色谱法(100ml MerckLtd.制造的硅胶C-60；乙酸乙酯-甲醇(50：1(v/v)；流速10ml/min))从而得到532mg11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：46.3%)(纯度：95.6%)。
FAB-MS；m/z 526(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.15(1H，dt，J=3.4，9.5Hz)，2.42(1H，bs)，2.96(1H，s)，3.41(1H，dd，J=5.1，11.0Hz)，3.75(1H，d，J=11.9Hz)，3.83(1H，dd，J=4.9，11.9Hz)，4.29(1H，d，J=11.7Hz)，5.00(1H，d，J=3.2Hz)，6.52(1H，s)，7.42(1H，dd，J=4.9，8.1Hz)，8.11(1H，dt，J=2.0，8.3Hz)，8.69(1H，dd，J=1.3，4.8Hz)，9.00(1H，d，J=1.7Hz)
实施例2
合成11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.00g)悬浮于5ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将0.50ml(2.0当量)的2,6-二甲基吡啶添加到悬浮液中，以及将0.33ml(1.7当量)的环丙烷甲酰氯在室温下滴加到悬浮液中。在滴加45分钟后，将反应溶液滴加至100ml水中。向其中添加氯化钠(5g)，并将混合物搅拌过夜。然后通过过滤收集所形成的沉淀，用水洗涤，并干燥以得到1.053g粉末，其主要由11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A组成。通过在硅胶上的色谱法(100ml KANTO CHEMICAL CO.，INC.制造的硅胶C-60N(40-50μm)；乙酸乙酯-甲醇(50：1(v/v)；流速5ml/min)提纯粉末(526mg；一半量)从而得到366mg11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：63.7%)(纯度：95.1%)。
实施例3
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A。
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.00g)悬浮于5ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将0.76ml(2.6当量)的2,4,6-三甲基吡啶添加到悬浮液中，并在室温下将该混合物滴加至0.50ml(2.5当量)环丙烷甲酰氯中。使反应进行8.5小时。然后将反应溶液滴加到200ml水中。将混合物搅拌过夜，然后通过过滤收集所形成的沉淀并干燥以得到1.135g粉末，其主要由1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A组成。将25g氯化钠单独添加到滤液中，并用20ml乙酸乙酯萃取混合物。将乙酸乙酯层用水洗涤，通过蒸馏除去乙酸乙酯，并干燥残留物以得到0.12g泡沫状材料，其主要由1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A组成。将粉末和泡沫状材料混合在一起，接着是在硅胶上的色谱法(150ml Merck Ltd.制造的硅胶C-60；仅用乙酸乙酯；流速10ml/min)从而得到743mg 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：57.2%)(纯度：80.8%)。测量由此获得的化合物的FAB-MS和XH-NMR，结果发现数据与WO2006/129714中所述的化合物261的数据一致。
FAB-MS；m/z 594(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ3.75(1H，d，J=12.0Hz)，3.79(1H，dd，J=4.6，11.7Hz)，3.87(1H，d，J=11.7Hz)，4.82(1H，dd，J=4.9，11.2Hz)，4.99(1H，s)，6.52(1H，s)，7.42(1H，dd，J=4.8，7.9Hz)，8.10(1H，d，J=7.8Hz)，8.69(1H，d，J=3.9Hz)，9.00(1H，s)
实施例4
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.00g)悬浮于4ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将0.75ml(3.0当量)的2,6-二甲基吡啶添加到悬浮液中，以及将0.54ml(2.7当量)的环丙烷甲酰氯在室温下滴加到悬浮液中。使反应进行3小时。然后将反应溶液滴加到100ml水中。将混合物搅拌两小时，然后向其中添加10g氯化钠。然后将混合物搅拌过夜，并通过过滤收集所形成的沉淀，用水洗涤，并干燥以得到1.276g粉末，其主要由1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A组成。通过在硅胶上的色谱法(Merck Ltd.制造的硅胶C-60；首次为50ml，第二次在收集主要部分时为150ml；仅用乙酸乙酯；流速5ml/min)提纯由此获得的1,11-二-O-环丙烷羰基-l,7,11-三脱乙酰啶南平A从而得到576mg 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：44.4%)(纯度：88.6%)和115mg(收率：8.8%)(纯度：74.9%)。
实施例5
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(500mg)悬浮于2.5ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将0.25ml(2.5当量)的环丙烷甲酰氯在室温下滴加到悬浮液中。使反应进行24小时。将反应溶液滴加到50ml水中。通过添加8%碳酸氢钠水溶液将混合物pH调节到7.5。然后向其中添加氯化钠(5g)，并将混合物搅拌过夜。然后通过过滤收集所形成的沉淀并用水洗涤以得到粉末。将粉末干燥以得到604mg主要由l,11-二-O-环丙烷羰基-l,7,11-三脱乙酰啶南平A组成的粉末。通过在硅胶上的色谱法(100ml KANTO CHEMICAL CO.，INC.制造的硅胶C-60N；仅用乙酸乙酯；流速5ml/min)提纯由此获得的1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A从而得到338mg 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：52.0%)(纯度：93.2%)。
实施例6
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(500mg)悬浮于2.5ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却到0℃，并向其中滴加0.15ml(1.5当量)的环丙烷甲酰氯。将混合物在0℃下搅拌20小时，然后另外添加0.1ml(1.0当量)的环丙烷甲酰氯。将混合物搅拌66小时，并进一步另外添加0.1ml(1.0当量)的环丙烷甲酰氯。将混合物搅拌95小时并滴加到50ml冰水中。通过添加8%碳酸氢钠水溶液将混合物pH调节到7.5。然后向其中添加氯化钠(5g)，并搅拌混合物。然后通过过滤收集所形成的沉淀并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取滤液，然后将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤并通过无水硫酸镁干燥。然后通过在减压下蒸馏除去溶剂。将残留物和沉淀混合在一起，接着通过在硅胶上的色谱法(150ml KANTO CHEMICAL CO.，INC.制造的硅胶C-60N；仅用乙酸乙酯；流速5ml/min)提纯从而得到396mg 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：60.9%)(纯度：95.3%)。
实施例7
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将在实施例1中获得的11-O-环丙烷羰基-1,7,11三脱乙酰啶南平A(200mg，纯度：95.6%)悬浮于1.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，并将0.06ml(1.5当量)的环丙烷甲酰氯在室温下滴加到悬浮液中。使反应进行21.5小时，并向反应溶液中添加20ml水。通过添加8%碳酸氢钠水溶液将混合物调节到pH 7.5，并向其中添加10ml乙酸乙酯和3g氯化钠。萃取混合物并用水洗涤。向水层中进一步添加乙酸乙酯(10ml)并萃取混合物。然后将萃取液用水洗涤并与上面获得的乙酸乙酯层混合。通过在减压下蒸馏除去乙酸乙酯以得到粉末(295mg)，其主要由1,11-二-O环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A组成。通过在硅胶上的色谱法(100ml KANTO CHEMICAL CO.，INC.制造的硅胶C-60N；仅用乙酸乙酯；流速5ml/min)提纯粉末从而得到119mg1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：55.0%)(纯度：96.5%)。
实施例8
合成1,7,11-三-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(500mg)悬浮于2.5ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将0.44ml(5当量)的吡啶添加到悬浮液中，将0.45ml(4.5当量)的环丙烷甲酰氯在室温下滴加到悬浮液中。使反应进行1.5小时。将反应溶液滴加到50ml水中。将混合物搅拌三小时，然后向其中添加5g氯化钠。之后，将反应溶液搅拌1.5小时，通过过滤收集所形成的沉淀并用水洗涤。将由此获得的粉末干燥以得到721mg 1,7,11-三-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A粉末(收率：99.4%)(纯度：89.6%)。测量由此获得的化合物的FAB-MS和XH-NMR，结果发现数据与WO2006/129714中所述的化合物218的数据一致。
FAB-MS；m/z 662(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.89(1H，s)，3.72(1H，d，J=11.7Hz)，3.82(1H，d，J=11.7Hz)，4.79(1H，dd，J=4.9，11.5Hz)，5.01(1H，bs)，5.02(1H，dd，J=4.9，11.2Hz)，6.46(1H，s)，7.41(1H，dd，J=4.8，7.9Hz)，8.10(1H，dt，J=1.7，6.4Hz)，8.69(1H，bs)，9.02(1H，s)
实施例9
合成1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将在实施例8中合成的1,7,11-O-三环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.0g)溶解于95%的甲醇水溶液(30ml)中，并在室温下向其中添加叔丁醇钾(85mg)。将混合物在该温度下搅拌16小时，然后向其中添加乙酸。通过在减压下蒸馏除去甲醇，并用氯仿萃取残留物。将氯仿层用饱和盐水洗涤并通过无水硫酸镁干燥。然后通过在减压下蒸馏除去溶剂以得到1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的粗产物(724mg，纯度：50%)。通过在硅胶上的柱色谱法(Merck硅胶6OF2540.5mm；己烷：丙酮=10：5.5)提纯粗产物从而得到1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(370mg，收率：41%)。
实施例10
合成1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(使用结晶法)
将在实施例8中合成的1,7,11-O-三环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(4g)通过加热而溶解于甲醇(100ml)中，并在室温下向其中添加碳酸钾(420mg)。将混合物在该温度下搅拌6小时，向其中添加乙酸(370mg)和水(100ml)，并使混合物静置23小时。通过过滤除去沉淀的原料，然后添加水(50ml)，并使混合物静置20小时。通过在减压下蒸馏除去甲醇，并使残留物静置7小时。结果，1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A沉淀，通过过滤收集沉淀的1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(900mg，收率：25.1%，纯度：81%)。
实施例11
合成11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(4.53g)悬浮于22.5g N-甲基-2-吡咯烷酮中，将1.51g(1.51当量)的三乙胺和2.25g(1.47当量)的环丙烷甲酸酐添加到悬浮液中，并在搅拌下将混合物在60℃下加热23小时。之后，在70℃的浴温度下将加热的混合物在减压下浓缩。向由此获得的油中添加水(10ml)以固化。将固体用10ml水洗涤三次并通过过滤收集。将由此获得的粉末用5ml水洗涤并在40℃下减压干燥一天从而得到11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(4.73g，收率：91.4%，纯度：76.2%)。
实施例12
合成1-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将用和实施例1一样的方法生产的11-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(199.7mg，纯度：95.6%)悬浮于2.0ml氯苯中。向悬浮液中添加DBU(0.02ml，约0.4当量)，并在搅拌下将混合物在80℃下加热9小时。之后，将反应溶液逐渐冷却到室温并在室温下搅拌两天。向其中添加乙酸乙酯(20ml)和5ml水，将有机层分离并在减压下浓缩。晶体以使氯苯残留在体系中的状态沉淀。因此，通过过滤收集晶体并用甲苯洗涤。将晶体在60℃下减压干燥过夜从而得到1-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(153.4mg，收率：76.8%，纯度：94.5%)。
实施例13
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(500mg)悬浮于3.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，并将该悬浮液在0℃下滴加到0.10ml(1.0当量)的环丙烷甲酰氯中。使反应进行一天，并向其中添加0.025ml(0.25当量)的环丙烷甲酰氯。此外，在添加环丙烷甲酰氯41小时后，将1.0ml的N-甲基-2-吡咯烷酮和0.025ml(0.25当量)的环丙烷甲酰氯添加到反应溶液中，并使反应进行65小时。然后将反应溶液倒入30ml冰水中和50ml乙酸乙酯中。将混合物用8%的碳酸氢钠水溶液中和，向其中添加3g氯化钠并搅拌混合物，接着分离。将有机层用10ml水洗涤两次，并通过减压蒸馏除去溶剂。将由此获得的粉末(678mg)在硅胶上进行色谱法(Merck Ltd.制造的硅胶C-60(80ml)；乙酸乙酯-甲醇(50：1(v/v))从而回收1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(479mg，收率：83.3%，纯度：95.2%)和51mg(10.2%)的1-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A。
实施例14
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.00g)悬浮于7.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却到0℃，并将0.4ml(2.0当量)的环丙烷甲酰氯滴加到悬浮液中。
之后，在添加完成每过去7小时、23小时和26小时后，在0℃下向其中滴加0.1ml(0.5当量)的环丙烷甲酰氯。在滴加4天后，将反应溶液倒入50ml乙酸乙酯和50ml冰水中。此外，将混合物用0.7g碳酸氢钠和8%碳酸氢钠水溶液中和，并向其中添加5.0g氯化钠。将混合物搅拌并使其静置，接着分离。将有机层用20ml水洗涤两次，并在减压下浓缩。向由此获得的泡沫粉末中添加乙酸乙酯(8.0ml)，将混合物加热至60℃并向其中添加8.0ml正己烷。将混合物冷却到50℃，并添加极少量的晶种。在晶体沉淀后，添加2.0ml正己烷，并将混合物搅拌过夜。通过过滤收集晶体，并将收集的晶体用10ml正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗涤。将由此获得的晶体在60℃下干燥过夜从而得到1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(787mg，收率：60.5%，纯度：87.5%)。
实施例15
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(10.0g)悬浮于40.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却至0℃，并将3.0ml(1.5当量)的环丙烷甲酰氯滴加到悬浮液中。
之后，从完成滴加每过去6小时(2.0ml，1.0当量)、24小时(1.0ml，0.5当量)、32小时(0.50ml，0.25当量)和48小时(1.0ml，0.5当量)后，在0℃下向其中另外滴加环丙烷甲酰氯。另外，从完成滴加过去6小时(20.0ml)和48小时(10.0ml)后，添加N-甲基-2-吡咯烷酮。在滴加96小时后，将反应溶液倒入100ml乙酸乙酯和200ml冰水中并搅拌，接着分离。
将乙酸乙酯(170ml)添加到水层，将混合物用10.1g碳酸氢钠进一步中和并向其中添加20.0g氯化钠。搅拌混合物并使其静置，接着分离。将有机层用50ml 5%盐水洗涤一次以及用30ml水洗涤两次并在减压下浓缩。向残留物中添加乙酸乙酯至110ml的总体积。然后将混合物加热至60℃，并向其中添加100.0ml正己烷。将混合物冷却至50℃，并添加极少量的晶种。在晶体沉淀三小时后，添加20ml正己烷，并将混合物搅拌两天。通过过滤收集晶体，并将收集的晶体用50ml正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗涤。将由此获得的晶体在60℃下干燥一天从而得到1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(8.83g，重量收率：67.9%，纯度：86.4%)。
之后，将8.83g 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A中的8.70g份溶于43.5ml甲醇中，并在室温下向其中添加29.0ml的水。结果，溶液变成浑浊，由此将其加热至30℃。向其中添加甲醇(1.0ml)，并添加极少量的晶种。在晶体沉淀后，以分成两份的形式添加由15.0ml水和3.0ml甲醇组成的混合溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。用由16.0ml水和4.0ml甲醇组成的混合溶液洗涤晶体。将晶体在80℃下减压干燥从而得到1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(6.22g，重量收率总计：48.5%，纯度：94.5%)。
实施例16
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(10.0g)悬浮于40.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却至0℃，并向悬浮液中滴加7.0ml(3.5当量)的环丙烷甲酰氯。
之后，使反应在0℃下进行53小时，并将反应溶液倒入50ml乙酸乙酯和80ml冰水中。将混合物在7℃或以下搅拌，接着分离。向水层中添加乙酸乙酯(30ml)，并搅拌混合物，接着分离。将乙酸乙酯(100ml)添加到由此获得的水层中，并将混合物用72ml 1N氢氧化钠和少量8%碳酸氢钠水溶液中和。将氯化钠(15.0g)在10-15℃下添加到混合物中，搅拌混合物并使之静置，接着分离。将有机层用30ml 5%盐水洗涤一次以及用30ml水洗涤两次，并将混合物在减压下浓缩。向残留物中添加乙酸乙酯(20ml)，将混合物加热至60℃，并向其中添加14ml正己烷。结果，溶液变浑浊，由此添加4.0ml乙酸乙酯以溶解。然后将溶液冷却至50℃并添加极少量的晶种。从晶体沉淀过去1.5小时后，添加10ml正己烷并将混合物搅拌过夜。通过过滤收集晶体并用30ml正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗涤。将晶体在80℃下干燥两天从而得到1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(8.48g，重量收率：65.2%，纯度：83.4%)。
将在后处理中获得的乙酸乙酯溶液中和，用盐水和水洗涤，并在减压下干燥。将收集晶体时获得的滤液和洗液分别浓缩和干燥。将由此获得的这两种材料混合在一起(5.71g)，并将混合物溶于甲醇(30.0ml)中。之后，在室温下滴加5.16ml 5N氢氧化钠溶液。从滴加5N氢氧化钠溶液过去1.5小时后，进一步滴加5N氢氧化钠溶液(2.0ml)。将混合物在室温下搅拌18小时，过滤，并用22ml甲醇-水(1：1(v/v))洗涤。将由此获得的晶体在80℃下干燥一天从而获得原料，即1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.96g，回收率：19.6%，纯度：94.5%)。
当考虑回收率时，1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的收率为81.0%。
实施例17
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(10.0g)悬浮于40.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却至3℃，并向该悬浮液中添加7.0ml(3.5当量)的环丙烷甲酰氯。然后使反应在0℃下进行48小时，并将反应溶液倒入50ml乙酸乙酯和80ml冰水中。将混合物在10℃或以下搅拌，接着分离。向水层添加乙酸乙酯(100ml)，将混合物用25ml 5N氢氧化钠和少量8%碳酸氢钠水溶液中和，并在10-15℃下向其中添加8g氯化钠。将混合物搅拌溶解并使其静置，接着分离。将有机层用30ml 5%盐水洗涤一次以及用30ml水洗涤两次，在减压下浓缩至40ml，并在室温下搅拌5小时至晶体沉淀。之后，在两小时内添加20ml正己烷，并将混合物搅拌过夜。将晶体过滤并用30ml正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗涤。将晶体在室温下减压干燥30分钟从而得到7.31g 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的晶体。由此获得的晶体的NMR光谱(装置：λ-400，溶剂：CDCl3，在δ4.12下CH3COOCH 2CH3的两个质子的整数值与1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的一个质子的整数值之比)表明乙酸乙酯的含量基于1.0mol 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A为0.96mol(重量收率(作为乙酸乙酯溶剂化物)：49.1%，纯度：88.9%)
晶体的粉末X射线衍射图具有下列值。
粉末X射线衍射图
装置：RINT 2200(由Rigaku Denki Co.，Ltd.制造)
测量条件：X射线：CuK α/40kV/20mA，样品宽度：0.020°，扫描速度：
0.500°/min，扫描宽度：2θ/θ，扫描范围：3.0-40.0°
特征峰出现在下列衍射角[2θ(°)]：衍射角(2θ)：7.4±0.1°，12.0±0.1°，17.0±0.1°，18.3±0.1°，和19.1±0.1°
粉末X射线衍射图如图1所示。
实施例18
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(10.0g)悬浮于40.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却至0℃，并向该悬浮液中滴加3.0ml(1.5当量)的环丙烷甲酰氯。从滴加过去4小时后，在0℃下向其中滴加环丙烷甲酰氯(2.0ml(1.0当量))。
使反应在0℃下进行69小时，然后将反应溶液倒入100ml乙酸乙酯和120ml冰水中并搅拌，接着分离。向水层添加乙酸乙酯(100ml)，将混合物用9.5g碳酸氢钠进一步中和并向其中添加8.0g氯化钠。将混合物搅拌并使其静置，接着分离。将有机层用30ml 5%盐水洗涤一次以及用30ml水洗涤两次，并将混合物在减压下浓缩。向残留物添加乙酸乙酯(35.0ml)，然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。之后，在两小时内向其中滴加35.0ml正己烷。将混合物在室温下搅拌过夜。然后通过过滤收集沉淀的晶体，将其用30ml正己烷-乙酸乙酯(1：1(v/v))洗涤，并在减压下干燥4小时从而得到9.39g含1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的晶体。通过实施例17所述的方法分析由此获得的晶体，发现基于1.0mol的1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A含1mol乙酸乙酯(重量收率(乙酸乙酯溶剂化物)：63.0%)(纯度：85.5%)。
晶体的粉末Ｘ射线衍射图样与实施例17的一致。
将由此获得的1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的乙酸乙酯溶剂化物(在9.39g中的8.00g份)溶于16.0ml甲醇中。将溶液加热至35℃，并添加10.0ml的水。结果，溶液变混浊，由此向其中添加1.0ml甲醇。从添加甲醇一个小时后，将混合物冷却至25℃，在20-25℃下于2小时内向其中滴加由16.8ml水和7.2ml甲醇组成的混合溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所形成的沉淀并将其用由7.0ml水和3.0ml甲醇组成的混合溶液洗涤。从由此获得的固体提取样品(500mg)，并将残留部分在80℃下减压干燥以得到5.68g 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(当考虑萃取的样品量时为6.01g)(1,7,11-三脱乙酰啶南平A的总重量收率：54.2%)(纯度：92.3%)。
实施例19
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(20.0g)悬浮于80.0ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却至-10℃，并将12.0ml(3.0当量)的环丙烷甲酰氯添加到悬浮液中。使反应在-10℃下进行4小时，并向其中另外滴加4.0ml(1.0当量)的环丙烷甲酰氯。使反应在-10℃下进行72小时，并在5℃或以下将反应溶液倒入200ml乙酸乙酯和180ml 8%碳酸氢钠水溶液中。将混合物用20ml 8%碳酸氢钠水溶液中和，然后添加20ml 15%盐水，将混合物在10℃下搅拌，接着分离。将有机层用60ml水洗涤三次并在减压下浓缩至60ml。之后，向其中添加100ml乙酸乙酯，将混合物在减压下浓缩至80ml。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过过滤收集沉淀的晶体并用由10ml正己烷和20ml乙酸乙酯组成的混合溶液洗涤。将由此获得的晶体在80℃下减压干燥过夜从而得到17.80g 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A。通过实施例17所述的方法分析晶体，发现基于1.0mol的1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A含0.75mol乙酸乙酯(重量收率：61.8%(乙酸乙酯溶剂化物))(纯度：87.5%)。
实施例20
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(50.0g)悬浮于200ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却至-10℃，并向该悬浮液中滴加15.0ml(1.5当量)的环丙烷甲酰氯。之后，将环丙烷甲酰氯在-10℃下滴加至混合物中，在滴加后3小时的量为15.0ml(1.5当量)，在滴加后5小时的量为10.0ml(1.0当量)。使反应在-10℃下进行72小时。然后将反应溶液在5℃或以下倒入500ml乙酸乙酯和500ml 8%碳酸氢钠水溶液中。将混合物用少量8%碳酸氢钠水溶液中和，并在10℃或以上向其中添加300ml 15%盐水，接着分离。将有机层用100ml水洗涤三次并在减压下浓缩至150ml。之后，向其中添加250ml乙酸乙酯，并将混合物在减压下再次浓缩至200ml。然后向其中添加乙酸乙酯(50ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并用80ml乙酸乙酯洗涤。将由此获得的晶体在50℃下减压干燥两小时从而得到44.90g含1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的晶体。通过实施例17所述的方法分析晶体，发现基于1.0mol的1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A含0.99mol乙酸乙酯(重量收率：60.2%(乙酸乙酯溶剂化物))(纯度：87.5%)。
实施例21
合成1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(50.0g)悬浮于200ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，将悬浮液冷却至-10℃，并将15.0ml(1.5当量)的环丙烷甲酰氯滴加到悬浮液中。之后，将环丙烷甲酰氯在-10℃下滴加到混合物中，在滴加后3小时的量为15.0ml(1.5当量)，在滴加后5小时的量为10.0ml(1.0当量)。使反应在-10℃下进行75小时。然后将反应溶液在5℃或以下倒入由500ml乙酸乙酯、500ml冰水和40.0g碳酸氢钠组成的溶液中。将混合物用少量8%碳酸氢钠水溶液中和并在10℃或以上添加300ml 15%的盐水，接着分离。将有机层用150ml水洗涤三次并在减压下浓缩至100ml。之后，向其中添加250ml乙酸乙酯，并将混合物在减压下再次浓缩至150ml。此外，然后向其中添加50ml乙酸乙酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并用60ml乙酸乙酯洗涤。将由此获得的晶体在40℃下减压干燥1小时以及在室温下干燥两小时从而得到49.10g含1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的晶体(重量收率：65.8%(作为乙酸乙酯溶剂化物))(纯度：84.7%)。
用和实施例17一样的方法分析晶体，发现基于1.0mol 1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A含有0.98mol乙酸乙酯。
将24.0份由此获得的晶体悬浮于48.0ml乙酸乙酯中，将该悬浮液在70℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。之后，将反应溶液过滤，接着用30ml乙酸乙酯洗涤。将洗涤的产品在室温下干燥5小时从而得到20.54g预期的产品(重量收率：56.4%(作为乙酸乙酯溶剂化物；1,7,11-三脱乙酰啶南平A的总收率)(纯度：93.2%)。
由此获得晶体基于1.0mol的1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A含有1.00mol的乙酸乙酯。
实施例22
在下列表3所述的试剂、溶剂、时间和温度条件下，从实施例8中合成的1,7,11-O-三环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A合成1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A。在该反应完成后，通过在下列分析条件下的高效液相色谱法分析反应溶液，以测定在该反应溶液中的1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A的量。结果如表3所示。
分析条件
检测器：紫外吸收计或光二极管矩阵检测器(测量波长：254nm)
柱：CAPCELL PAK C18；2.0mm I.D×150mm内径；5μm
柱温：40℃
流动相A：水
流动相B：用于液相色谱的乙腈
流动相进料：通过如下改变流动相A与流动相B之间的混合比调节浓度梯度。
流速：0.2ml/min
流动相的条件：如下面表2所示
表2
表3
实施例23
合成1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(45.0g)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(185.0g)中，将悬浮液冷却至-10℃，并在15分钟内将34.4g(3.5当量)的环丙烷甲酰氯添加至悬浮液中。使反应混合物在-10℃下进行72小时。在20℃下将反应溶液在15分钟内倒入由甲苯(640g)和8%碳酸氢钠(500g)构成的混合溶液中。在CO2释放终止之后，将混合物加热至60℃并分离相。将有机相用水(135g)洗涤三次并随后蒸出甲苯(595g)。在加入甲苯(160g)之后，将溶液用1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(0.06g)接种，缓慢冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并用甲苯(25g)洗涤。将如此获得的晶体在100℃下减压干燥3天得到29.3g 1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：46.9%，纯度：87.8%)。
实施例24
合成1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(45.0g)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(185.0g)中，将悬浮液冷却至-10℃，并在15分钟内将34.4g(3.5当量)的环丙烷甲酰氯添加至悬浮液中。使反应混合物在-10℃下进行88小时。在20℃下将反应溶液在15分钟内倒入由甲苯(640g)和8%碳酸氢钠(500g)构成的混合溶液中。在CO2释放终止之后，将混合物加热至40℃并分离相。将有机相用水(135g)洗涤三次并随后蒸出甲苯(630g)。在加入甲苯(100g)之后，将溶液用1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(0.05g)接种，缓慢冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并用甲苯(25g)洗涤。将如此获得的晶体在120℃下减压干燥1天得到32.7g 1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：50.9%，纯度：85.2%)。
实施例25
合成1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(45.0g)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(185.0g)中，将悬浮液冷却至0℃，并在15分钟内将34.4g(3.5当量)的环丙烷甲酰氯添加至悬浮液中。使反应混合物在-10℃下进行50小时。在20℃下将反应溶液在15分钟内倒入由甲苯(640g)和8%碳酸氢钠(500g)构成的混合溶液中。在CO2释放终止之后，将混合物加热至40℃并分离相。将有机相用水(135g)洗涤三次且随后分批加入甲苯(总共350g)并蒸馏掉(总共912g)。将溶液用1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(0.05g)接种，缓慢冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并用甲苯(33g)洗涤。将如此获得的晶体在室温下减压干燥3天并在120℃下减压干燥1天得到27.6g1,11-O-二环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰啶南平A(收率：47.4%，纯度：93.9%)。
实施例26
用酸酐直接酰化
[化学式8]
将1,7,11-三脱乙酰啶南平A(1.0g)和碱(~20mol%)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(4.0g)中并向该悬浮液中加入0.81g(2.1当量)的环丙烷甲酸新戊酸酐。将反应混合物搅拌大约5小时，然后加热至60℃并搅拌18小时。
反应转化率通过定性HPLC分析跟踪。HPLC所用条件汇总在表4中。数据汇总在表5中。
表4：所用HPLC方法
柱Halo C18(2.7μm)，150mm×4.6mm
洗脱液A：水
B：乙腈
0分钟-20%B
25分钟-78%B
25.1分钟-100%B
29.9分钟-100%B
30分钟-20%B
检测    230nm
流速    1ml/min
注射    5μl
温度    40℃
运行    35分钟
制备    将样品溶于乙腈中且需要的话过滤
表5

Claims (15)

1.一种生产由式C表示的化合物C的方法：
其中R表示环状C3-6烷基羰基，所述方法包括如下步骤：
在碱存在或不存在下于非质子极性有机溶剂中通过1-3步用酰化剂使由式B1表示的化合物B1的1-位和11-位的羟基选择性酰化，其中酰化剂的用量基于化合物B1为2.0-5.0当量，所述非质子极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮：
其中用于使化合物B1的1-位和/或11-位的羟基酰化的碱为2,4,6-三甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶，以及
(1)其中通过一步使化合物B1的1-位和11-位的羟基酰化而生产化合物C；
(2)所述方法包括通过由以下步骤组成的两步酰化生产化合物C：
用酰化剂使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到由式B2表示的化合物B2：
其中R如权利要求1中的式C所定义；和
使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化；或者
(3)所述方法包括通过由以下步骤组成的三步酰化而生产化合物C：
使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到由式B2表示的化合物B2：
其中R如权利要求1中的式C所定义；
将在化合物B2的11-位的酰基与1-位的羟基转换以得到由式B3表示的化合物B3；
其中R如权利要求1中的式C所定义；和
使化合物B3的11-位的羟基酰化。
2.根据权利要求1的方法，其中通过一步使化合物B1的1-位和11-位的羟基酰化而生产化合物C。
3.根据权利要求1的方法，其包括通过由以下步骤组成的两步酰化生产化合物C：
用酰化剂使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到由式B2表示的化合物B2：
其中R如权利要求1中的式C所定义；和
使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化。
4.根据权利要求1的方法，其包括通过由以下步骤组成的三步酰化而生产化合物C：
使化合物B1的11-位的羟基酰化以得到由式B2表示的化合物B2：
其中R如权利要求1中的式C所定义；
将在化合物B2的11-位的酰基与1-位的羟基转换以得到由式B3表示的化合物B3；
其中R如权利要求1中的式C所定义；和
使化合物B3的11-位的羟基酰化。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，作为生产化合物B1的步骤，其还包括在碱存在下使由式A1表示的化合物A1的1-位、7-位和11-位的酰基水解：
其中A1、A7和A11可相同或不同，表示乙酰基或丙酰基。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在不存在碱下进行酰化。
7.根据权利要求3的方法，其中在生产化合物B2的步骤中和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用碱，在生产化合物B2的步骤中使用的碱量基于化合物B1为1.0-3.0当量，在生产化合物B2的步骤中使用的碱和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用的碱的总量为2.0-4.5当量。
8.根据权利要求3的方法，其中在生产化合物B2的步骤中和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用酰化剂，在生产化合物B2的步骤中使用的酰化剂量基于化合物B1为1.0-3.5当量，在生产化合物B2的步骤中使用的酰化剂和在使化合物B2的1-位的羟基进一步酰化的步骤中使用的酰化剂的总量为2.0-4.5当量。
9.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中R表示环丙烷羰基。
10.根据权利要求4的方法，其中在碱存在下进行从化合物B2生产化合物B3的步骤。
11.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在直接由化合物B1生产化合物C的步骤中或在由化合物B1生产化合物B2的步骤中将N-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺用作溶剂。
12.根据权利要求11的方法，其中在直接由化合物B1生产化合物C的步骤中或在由化合物B1生产化合物B2的步骤中将N,N-二甲基乙酰胺用作溶剂。
13.根据权利要求1-4中任一项的方法，其还包括通过结晶从含化合物C的反应溶液分离和提纯化合物C的步骤。
14.根据权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包含如下步骤：
(a)用有机溶剂萃取含化合物C的反应溶液，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二烷，和在干燥后或不经干燥使萃取液浓缩；
(b)使含化合物C的反应溶液蒸发至干燥以得到粗产物，然后将粗产物在室温下或加热下溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、甲醇和乙醇；或
(c)使含化合物C的反应溶液蒸发至干燥以得到粗产物，然后将粗产物在室温下或加热下溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷、甲醇和乙醇；和向溶液中添加选自庚烷、己烷和环己烷的不良溶剂。
15.根据权利要求14的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI1010546B8 (pt) * 2009-05-13 2022-08-23 Meiji Seika Pharma Co Ltd processo para produzir composto, método para isolar e purificar cristais de solvato do composto, e, uso do composto
UA111151C2 (uk) 2010-03-01 2016-04-11 Мейдзі Сейка Фарма Ко., Лтд. Спосіб одержання похідних пірипіропену
ES2534745T3 (es) * 2010-09-14 2015-04-28 Basf Se Composición que contiene un insecticida de piripiropeno y un adyuvante
WO2013135606A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-19 Basf Se Method for producing an aqueous suspension concentrate formulation of a pyripyropene insecticide
JP6328661B2 (ja) * 2013-01-16 2018-05-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ピリピロペン化合物の製造方法
US10004224B2 (en) * 2013-01-25 2018-06-26 Base Se Method for producing aqueous suspension concentrate formulations
EP2978852B1 (en) 2013-03-28 2018-10-17 Basf Se Production of pyripyropenes from dry biomass

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101188937A (zh) * 2005-06-01 2008-05-28 明治制果株式会社 害虫防治剂
WO2009022702A1 (ja) * 2007-08-13 2009-02-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. ピリピロペン誘導体の製造法およびその製造中間体
EP2107060A1 (en) * 2006-11-30 2009-10-07 Meiji Seika Kaisha Ltd. Pest control agent

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192887A (en) * 1991-09-23 1993-03-09 Emerson Electric Co. Starting multi-speed motors at a low speed connection
JP3233476B2 (ja) 1992-10-22 2001-11-26 社団法人北里研究所 Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
JPH08239385A (ja) 1995-03-03 1996-09-17 Kitasato Inst:The Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
JP3725198B2 (ja) * 1995-03-27 2005-12-07 社団法人北里研究所 ピリピロペン誘導体
JPH08269065A (ja) 1995-04-03 1996-10-15 Kitasato Inst:The ピリピロペン誘導体
KR100522446B1 (ko) 2003-01-07 2005-10-18 한국생명공학연구원 아실 코에이:콜레스테롤 아실 트란스퍼라제의 저해활성을갖는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 하는 살충제
AR049125A1 (es) 2004-05-28 2006-06-28 Speedel Experimenta Ag Heterociclos biciclicos nitrogenados inhibidores de la aromatasa.
US7491738B2 (en) * 2005-06-01 2009-02-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pest control agents
JP2008050997A (ja) 2006-08-24 2008-03-06 Matsushita Electric Ind Co Ltd 密閉型電動圧縮機
JP4488033B2 (ja) 2007-02-06 2010-06-23 ソニー株式会社 偏光素子及び液晶プロジェクター
US9434739B2 (en) 2007-12-21 2016-09-06 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Systemic insecticide
BRPI1010546B8 (pt) * 2009-05-13 2022-08-23 Meiji Seika Pharma Co Ltd processo para produzir composto, método para isolar e purificar cristais de solvato do composto, e, uso do composto
UA111151C2 (uk) 2010-03-01 2016-04-11 Мейдзі Сейка Фарма Ко., Лтд. Спосіб одержання похідних пірипіропену

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101188937A (zh) * 2005-06-01 2008-05-28 明治制果株式会社 害虫防治剂
EP2107060A1 (en) * 2006-11-30 2009-10-07 Meiji Seika Kaisha Ltd. Pest control agent
WO2009022702A1 (ja) * 2007-08-13 2009-02-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. ピリピロペン誘導体の製造法およびその製造中間体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Modification and Structure-activity Relationships of Pyripyropenes 1. Modification at the Four Hydroxyl Groups;OBATA R. ET AL.;《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》;19961130;第49卷(第11期);第1133-1148页，第1133-1134页Scheme1 *

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