CN105541815B - 一种卡格列净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯(卡格列净)的合成方法。通过2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑卤代‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩与2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基甲硅烷基)‑D‑葡萄糖酸‑1,5‑内酯溶在金属锂衍生物的催化下完成缩合反应,制得中间体Ⅱ;该中间体Ⅱ经催化加氢反应,进一步制得中间体Ⅲ,最后酸化水解得到化合物Ⅰ,即为卡格列净。本发明的方法以绿色环保的催化加氢技术代替剧毒的BF3/三乙基硅烷还原体系,工艺上更加安全,对环境友好、成本低,更加适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,涉及一种药物的合成方法,更具体地为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(卡格列净)的合成新方法。
背景技术
卡格列净(canagliflozin),商品名为Invokana,由强生旗下杨森制药公司研发的新型SGLT2抑制剂,也是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。用于治疗Ⅱ型糖尿病成人患者的治疗,以改善血糖控制。该药于2013年11月15日获得了欧盟委员会的批准。FDA于2014年8月8日批准强生旗下糖尿病复方药物Invokamet(卡格列净/二甲双胍,canagliflozin/metformin),用于2型糖尿病成人患者的治疗。
卡格列净的化学名称为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯,CAS号为842133-18-0,结构式如Ⅰ所示。
卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂,属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药,钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型,SGLT2为其中一个亚型,在近肾小管表达,参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收,卡格列净能抑制SGLT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收,降低肾葡萄糖阈(RTG),从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂,日服一次,即可达到降血糖效果。具有良好的耐受性,药物相互作用低,具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。
目前,对卡格列净的制备方法国内外已有报道,WO2005/012326公开了,以5-溴-2-甲基苯甲醛为起始原料,经与2-氯噻吩反应,与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1,5-内酯缩合,再与甲磺酸的甲醇溶液发生反应得到卡格列净甲氧物,再与三甲基硅烷及三氟化硼乙醚溶液还原得到目标产物Ⅰ。
具体合成路线如下:
WO2009/035969及WO2012/140120公开了,以对氟溴苯为起始原料,与镁粉发生格式反应,再与2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)-噻吩,后者与5-碘-2-甲基苯甲酰氯反应,再经还原去羰基,与2,3,4,6-O-四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物反应,水解脱保护基得到目标产物Ⅰ,具体合成路线如下:
以上现有技术公开的制备卡格列净的合成方法均比较复杂,合成难度大,步骤长,反应条件苛刻,后处理较为繁琐,路线总收率都不高,不适合工业化的生产。
发明内容
为了解决卡格列净合成中所遇到的问题,改变其合成方法复杂,合成难度大,步骤长,反应条件苛刻,后处理较为繁琐,路线总收率都不高,不适合工业化的生产的现状,本发明提供了一种反应条件温和,绿色环保,总收率高的制备卡格列净的新方法。
一种卡格列净的制备方法,其特征是:
将式Ⅳ化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩与式Ⅴ化合物2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯溶于有机溶剂中。
将反应体系降温至-30~0℃,再加入金属锂衍生物,形成反应液。
用饱和食盐水淬灭反应,经萃取浓缩,得中间体Ⅱ油状物。
中间体Ⅱ溶于有机溶剂中,经Pd/C催化加氢还原,过滤浓缩,得中间体Ⅲ油状物;经有机溶剂溶解后,稀酸洗,浓缩有机相得化合物Ⅰ,即为卡格列净。
合成路线如下所示:
注:化合物Ⅰ:卡格列净
中间体Ⅱ:1-[1-羟基-2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-β-D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯
中间体Ⅲ:1-[2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-β-D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯
化合物Ⅳ:2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩
化合物Ⅴ:2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯
具体步骤如下:
(1)反应容器中加入THF,后加入化合物Ⅳ和Ⅴ,搅拌溶解至料液澄清,降温条件下缓慢滴加三甲基硅烷甲基锂,低温反应1~3h;反应完毕后加入饱和食盐水淬灭反应,搅拌萃取,有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到中间体Ⅱ;
所述步骤(1)中化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比为1:1.0~2.0,优选为1:1.0~1.2;化合物Ⅳ与三甲基硅烷甲基锂的摩尔比为1:0.5~3.0,优选为1:1.0~2.0;所述THF的使用量为6.0~10.0ml/g化合物Ⅳ,优选为7.0~8.0ml/g化合物Ⅳ;
(2)将中间体Ⅱ由甲醇溶解后,加入还原催化剂Pd/C,室温通H2,反应1~5h;反应完毕后抽滤回收催化剂。滤液减压蒸干得中间体Ⅲ;
所述步骤(2)中所述的还原催化剂Pd/C的用量为中间体Ⅱ的2-10%质量比,优选5%-8%质量比;反应时间1~5h,优选2~3h。
(3)将步骤(2)所得中间体II以四氢呋喃和乙醇或甲醇溶解后,加入酸,10~40℃搅拌反应2~4h;反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取,有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到粗品卡格列净。
所述步骤(3)中所述的酸的用量为中间体Ⅲ的0.5~2.0摩尔当量,优选0.5~1.0摩尔当量;反应温度10~40℃,优选20~30℃。
上述各步骤中的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶剂,步骤(1)和(3)中的萃取溶剂优选为乙酸乙酯。
该发明的有益效果是:
本发明采用活泼性更高的三甲基硅烷甲基锂代替正丁基锂,反应迅速且易于操作,后处理简单,易于工业化生产。
本发明还采用绿色环保的Pd/C催化加氢还原技术代替三氟化硼乙醚还原体系,不仅降低了生产过程中因使用三氟化硼乙醚带来的安全风险,同时生产过程更加安全环保。
相比现有技术,所使用的原料简单易得,操作方便,更有利于工业化反应的进行。
质量和收率均高于其他专利。产品的纯度≥99.9%,收率≥75%。
由于本专利采用Pd/C还原技术,还原条件温和,不易生成卡格列净a-构型杂质,粗品纯度大大提高,进一步降低了精制工艺操作的复杂性。
具体实施方式
实施例1
向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ(47.5g,116.34mmol)、化合物Ⅴ(59.64g,127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20℃后,用滴液漏斗向混合物中缓慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂,使内部温度保持在低于或等于-20℃.加完后,用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取,分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体Ⅱ(82g,分子量748)。
将上步所得中间体Ⅱ以300ml甲醇溶解后,加入5gPd/C后。开始通H2,室温搅拌3h,HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩,得粘稠状中间体Ⅲ(70.5g,分子量718)。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ:0.13~0.20(m,36H,CH3)2.26(s,3H,PhCH3),2.92(d,j=8.4Hz,1H,OH),3.16~3.26(m,4H),3.42~3.46(m,1H),3.69~3.73(m,1H)。
将上步所得中间体Ⅲ以200mlTHF与100ml甲醇溶解后,加入12g盐酸(质量分数30%)。控制温度为30℃,水解搅拌3h,TLC监测反应完成后加入100ml水淬灭反应。后加入乙酸乙酯萃取,分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物Ⅰ卡格列净40.5g。三步反应收率为78.5%,纯度99.9%。
ESI-MS(m/z):445.5[M+H]+,462.2[M+NH4]+;元素分(C24H25FO5S):
实测值(计算值,%):C 63.58(63.56),H 5.82(5.78),F 4.13(4.19),S 7.05(7.07);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.26(s,3H,PhCH3),3.16~3.26(m,4H),3.42~3.46(m,1H),3.693.73(m,1H),3.97(d,j=9.2Hz,1H),4.10(d,j=16.0Hz,1H),4.16(d,j=16.0Hz,1H,CH2),4.47(t,j=5.4Hz,1H),4.77(d,j=5.2Hz,1H),4.97(s,2H),6.81(s,2H),7.13~7.29(m,6H,PhH),7.60(t,j=6.6Hz,2H).
实施例2
向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ(47.5g,116.34mmol)、化合物Ⅴ(59.64g,127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20℃后,用滴液漏斗向混合物中缓慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂,使内部温度保持在低于或等于-20℃.加完后,用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取,分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体Ⅱ(83g,分子量748)。
将上步所得中间体Ⅱ以300ml甲醇溶解后,加入(实施例一)回收Pd/C。开始通H2,室温搅拌3h,HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩,得粘稠状中间体Ⅲ(71g,分子量718)。
将上步所得中间体Ⅲ以200mlTHF与100ml甲醇溶解后,加入12g盐酸(质量分数30%)。控制温度为30℃,水解搅拌3h,TLC监测反应完成后加入100ml水淬灭反应。后加入乙酸乙酯萃取,分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物Ⅰ卡格列净41g。三步反应收率为79.3%,纯度99.95%。
实施例3
向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ(47.5g,116.34mmol)、化合物Ⅴ(59.64g,127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20℃后,用滴液漏斗向混合物中缓慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂,使内部温度保持在低于或等于-20℃.加完后,用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取,分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体Ⅱ(82.5g,分子量748)。
将上步所得中间体Ⅱ以300ml甲醇溶解后,加入(实施例一)回收Pd/C。开始通H2,室温搅拌3h,HPLC检测反应完成后抽滤回收催化剂。滤液减压浓缩,得粘稠状中间体Ⅲ(72g,分子量718)。
将上步所得中间体Ⅲ以200mlTHF与100ml甲醇溶解后,加入12g盐酸(质量分数30%)。控制温度为30℃,水解搅拌3h,TLC监测反应完成后加入100ml水淬灭反应。后加入乙酸乙酯萃取,分离各相、干燥(无水硫酸钠)。过滤并浓缩以得到淡黄色固体即为化合物Ⅰ卡格列净42g。三步反应收率为81.2%,纯度99.95%。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (1)
1.一种卡格列净的合成方法,包括如下步骤:
1)将式Ⅳ化合物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩与式Ⅴ化合物2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯溶于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物中,所述化合物Ⅳ的用量为化合物Ⅴ的1.0~1.2摩尔当量;所述的金属锂烷基衍生物的用量为式Ⅳ化合物的1.0~2.0摩尔当量,所述卤代为溴或碘;
2)将反应体系降温至-30~0℃,再加入三甲基硅烷甲基锂,形成反应液;
3)用饱和食盐水淬灭反应,经萃取浓缩,得中间体Ⅱ油状物,中间体Ⅱ化学式为
4)中间体Ⅱ溶于有机溶剂中,经Pd/C催化加氢还原,还原催化剂的用量为中间体Ⅱ的5-8wt%,过滤浓缩,得中间体Ⅲ油状物,中间体Ⅲ化学式为
经有机溶剂溶解后,盐酸、硫酸、甲基磺酸、三氟乙酸或三氟甲基磺酸中的一种或两种以上混合物水解,所述的酸的用量为中间体Ⅲ的0.5~1.0摩尔当量,浓缩有机相得化合物Ⅰ,即为卡格列净。
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