CN105399735A - 一种艾格列净中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾格列净中间体,其结构式如下所示:本发明还提供了上述的艾格列净中间体的制备方法,本发明还提供了上述的艾格列净中间体在制备艾格列净中的应用。本发明涉及到的艾格列净的关键中间体为特戊酰基保护的艾格列净,该中间体经过去保护基即可得到艾格列净。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种艾格列净,具体来说是一种艾格列净中间体及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病,随着居民生活水平的提高,糖尿病发病率有逐年升高的趋势,糖尿病的防治已经引起全球各国政府及卫生部门的关注。世界各国都对糖尿病药物的研究开发,投入了巨大的人力、物力和财力。糖尿病在临床分两种类型:1、胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)。2、非胰岛素依赖型糖尿病(即Ⅱ型糖尿病)。II型糖尿病发病率很高,约占糖尿病发病人数的90%左右。
目前,临床治疗II型糖尿病的方法主要的是药物治疗。而已经上市的II型糖尿病治疗药物有:磺脲类降糖药物、双胍类降糖药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类降糖药、促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2抑制剂。
钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2是一类低亲和力、高容量性的转运体系,特定表达于肾小管S1段,是肾钠葡萄糖重吸收中的重要转运体,其功能异常可导致出现尿糖。针对这一新靶点,SGLT2抑制剂这种新型的治疗方式便应运而生,通过抑制SGLT2,阻止了肾小管对葡萄糖的重吸收,并排出过量的葡萄糖,从而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。
艾格列净,又名恩格列净。日本Kotobuki于2014年1月批准其上市,用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。美国食品药品管理局(FDA)于2014年8月1日批准其用于II型糖尿病的治疗,艾格列净是一类重要的SGLT2抑制剂。总结其现有合成路线如下:
Xiao-junWang等人报道过此条路线,现有的中国专利和外国专利路线大都也采用这条路线:以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料,经傅克反应、取代反应和羰基还原后得到关键中间体IV,葡萄糖片段选择TMS保护的葡萄糖酸内酯VIIII,在得到这两个关键中间体后,中间体IV在正丁基锂作用下与TMS保护的葡萄糖酸内酯VIIII反应,不淬灭直接与甲磺酸的甲醇溶液反应得到化合物V,经过乙酰基保护羟基后在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的条件下还原得到化合物I。该路线基于锂试剂与TMS保护葡萄糖内酯的偶联反应,主要缺点是此偶联反应要求极低的反应温度来保证内酯不会开环,TMS保护基不稳定,且该路线可能有差向异构体杂质的生成。偶联反应后需要二次保护羟基提纯,反应的操作繁琐且产业化过程中产品质量不易控制。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题,本发明提供了一种艾格列净中间体及其制备方法和应用,所述的这种艾格列净中间体及其制备方法和应用解决了现有技术中制备艾格列净的方法操作复杂、产品质量不易控制的技术问题。
本发明提供了一种艾格列净中间体,其结构式如下:
进一步的,所述的一种艾格列净中间体的制备方法通过中间体IV的化合物和中间体III的化合物进行偶联反应来制备,
进一步的,所述的一种艾格列净中间体的制备方法,包括以下步骤:
(1)通过中间体IV的化合物与正丁基锂试剂反应制备有机锂试剂IV’;
(2)通过有机锂试剂IV’与ZnBr2和LiBr的混合物反应得到制备有机锌试剂IV”;
(3)通过有机锌试剂IV”与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖进行偶联反应得到特戊酰基保护的艾格列净中间体;
进一步的,在步骤(1)中,所述的化合物IV与正丁基锂试剂的摩尔比为:1mol:0.5-2.0mol,优选1mol:1.2mol;控制温度为-80~35℃,优选-20℃;反应时间为1-30h,优选3h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合,优选甲苯。
进一步的,在步骤(2)中,所述的化合物IV’与ZnBr2和LiBr的混合物的摩尔比为1mol:0.3-1.2mol优选1mol:0.6mol;,所述的溴化锌和溴化锂的混合物之间的摩尔比为1mol:1mol,控制温度为-70~-35℃,优选0℃;反应时间为0.5-6h;优选1h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合,优选二丁醚。
进一步的,在步骤(3)中,所述的化合物IV”与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的摩尔比为1mol:0.5-1.5mol,优选1mol:1mol;控制温度为25~135℃,优选110℃;反应时间为1-24h;优选6h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合,优选甲苯和二丁醚。
本发明还提供了上述的艾格列净中间体在制备艾格列净的应用。
本发明还提供了一种制备艾格列净的方法,将上述的特戊酰基保护的艾格列净中间体与碱反应得到艾格列净,所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合,所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种或两种以上的组合,优选甲醇钠;反应温度为-30~-100℃,优选60℃;反应时间0.5-25h,优选6h。
具体的,其中化合物IV、化合物III均参照已有文献报道方法制备。
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的优势在于提供了一种新的艾格列净的关键中间体II,通过中间体III的邻助作用保证了关键中间体II的构型,ee值>99.5%。艾格列净的关键中间体II是合成艾格列净的重要中间体,本发明通过对II进行脱保护基的反应以较高的收率和纯度得到艾格列净,且缩短了艾格列净的合成路线。
附图说明
图1是实施例1获得的化合物VII的核磁图谱。
图2是实施例2获得的化合物VI的核磁图谱。
图3是实施例3获得的化合物IV的核磁图谱。
图4是实施例4获得的化合物II的核磁图谱。
图5是实施例5获得的化合物I的核磁图谱。
图6是实施例5获得的化合物I的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步阐述,但并不限制本发明。
核磁共振由Mercury-Plus300/Bruker500型核磁共振仪进行测定,德国Bruker公司。质谱由WatersUPLCMS测定,美国Waters公司。
实施例1
在装有温度计、恒压滴液漏斗、干燥管的1000mL三口瓶中加入DCM200mL、VIII(70.62g,250mmol),并加入1mLDMF,室温下缓慢滴加草酰氯(23.4mLg,275mmol),滴加完毕后20℃保温2h。浓缩除去DCM、草酰氯后加入200mLDCM溶解酰氯。在装有温度计、恒压滴液漏斗、干燥管的1000mL三口瓶中加入26mL氟苯,DCM200mL后将体系温度降至-5℃,分次向体系中加入三氯化铝(36.67g,275mmol),滴入制备好的酰氯,保温6h后原料反应完毕。体系倒入40mL浓HCl+400mL冰水中淬灭反应,DCM萃取,合并有机相,碳酸氢钠洗至中性,用饱和食盐水洗涤一次,分液,干燥,浓缩后得VII84.23g,收率93.4%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.76(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),7.17(t,J=8.5Hz,2H).ESI-MSm/z:360.9(M+1)+。
实施例2
在装有温度计、恒压滴液漏斗的500mL三口瓶中加入VII(84.2g,234mmol),S-3-羟基四氢呋喃(20.6g,234mmol),加入THF100mL搅拌溶清后,叔丁醇钾(34.1g,234mmol)溶于150mLTHF加入体系,室温搅拌过夜,TLC监测反应完全,230mL水淬灭反应,旋出部分THF,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥浓缩得粗品120.5g,后用170mL异丙醇+20mL水结晶得产品75g,纯度98.2%,收率75%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.74(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.67(d,J=1.9Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),5.03(s,1H),4.07–3.99(m,3H),3.94(td,J=8.4,4.3Hz,1H),2.28(dt,J=14.5,7.1Hz,1H),2.22–2.14(m,1H).ESI-MSm/z:428.9(M+1)+。
实施例3
向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的500mL三口烧瓶中加入VI(50g,116.5mmol),THF(350mL),室温搅拌下加入NaBH4(22.0g,582.5mmol),分批加入AlCl3(39g,291.5mmol),体系冒泡剧烈,加料完毕加热回流反应5h,TLC检测原料反应完全,停止反应。体系降至室温后慢慢倒入200mL冰水+75mL2MHCl中,剧烈搅拌0.5h,静置分层,水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,用碳酸氢钠溶液洗至中性,饱和氯化钠(200mL)洗涤,干燥浓缩后得到粗品为淡黄色固体,加入50mL乙醇+10mL水对其结晶后得到IV为白色固体26.6g,收率90%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.51–7.44(m,2H),7.14–7.08(m,3H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),4.92(dd,J=5.6,4.2Hz,1H),4.04–3.96(m,5H),3.92(td,J=8.2,4.5Hz,1H),2.26–2.12(m,2H).ESI-MSm/z:414.0(M+1)+
实施例4
溴化锌/溴化锂的活化:在N2保护下将ZnBr2(4.5g,20.0mmol),LiBr(1.7g,20.0mmol)加入三口瓶中,加热至280℃,体系呈熔融状态,搅拌10min后缓慢降至80℃。加入二丁醚20mL,80℃下保温搅拌4h使之呈淡黄色澄清液。
N2保护下,向带有温度计、橡胶塞的250mL三口烧瓶中加入IV(12.4g,30.0mmol)、甲苯20mL使之溶解,降温至-20℃,缓慢加入正丁基锂的乙醚溶液13.3mL(36.0mmol),保温反应3h,制备得到IV’。
向三口烧瓶中加入活化过的溴化锌/溴化锂溶液18.0mL(18.0mmol),0℃下反应1h,制备得到IV”。
将III(17.4g,30.0mmol)溶于20mL甲苯加入至烧瓶中,升温至110℃,反应6h。检测原料反应完毕后体系降至室温,向瓶内加入2NHCl20mL淬灭反应,分液,用90mLEA分三次萃取水相,合并有机相,干燥浓缩,得棕色油状物,加入20mL无水乙醇对油状物进行结晶,过滤得II为白色固体16.2g,收率为69.2%.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.17(s,2H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),5.41(t,J=9.3Hz,1H),5.28(dt,J=26.4,9.6Hz,2H),4.89(s,1H),4.35(d,J=9.8Hz,1H),4.20(d,J=12.4Hz,1H),4.16–4.04(m,2H),3.97(dd,J=9.1,5.7Hz,4H),3.90(dd,J=7.9,4.5Hz,1H),3.86–3.80(m,1H),2.17(dd,J=13.9,7.6Hz,2H),1.21(s,9H),1.17(s,9H),1.12(s,9H),0.86(d,J=8.9Hz,9H).ESI-MSm/z:787.5(M+1)+。
实施例5
向装有冷凝管、干燥管的100mL单口瓶中加入II(3g、3.8mmoL),甲醇钠(43.1mg、0.8mmoL),甲醇30mL,加热至甲醇的沸点进行回流,反应5h发现原料反应完全,再向体系加入30mL水,有白色固体陆续析出的现象,体系放入冷冻槽中降温至-20℃搅拌3h,析出白色固体后过滤,将白色固体加入100mL单口瓶中,加入活性炭0.1g,甲醇20mL,回流0.5h,过滤,旋干母液,油泵抽取残余溶剂0.5h,得到白色的艾格列净(1.6g、3.6mmoL),纯度99.5%,收率96%。1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),4.96(s,3H),4.84(d,J=4.9Hz,1H),4.46(s,1H),4.06–3.93(m,3H),3.87(dd,J=10.1,4.6Hz,1H),3.81(dd,J=15.4,7.9Hz,1H),3.77–3.72(m,2H),3.70(d,J=13.5Hz,1H),3.45(s,1H),3.30–3.20(m,2H),3.14(dd,J=32.0,5.8Hz,2H),2.19(dd,J=13.6,6.2Hz,1H),1.94(dd,J=12.6,6.3Hz,1H).ESI-MSm/z:451.1(M+1)+。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种艾格列净中间体,其特征在于,其结构式如下:
2.权利要求1所述的一种艾格列净中间体的制备方法,其特征在于:通过中间体IV的化合物和中间体III的化合物进行偶联反应来制备,
3.如权利要求2所述的一种艾格列净中间体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)通过中间体IV的化合物与正丁基锂试剂反应制备有机锂试剂IV’;
(2)通过有机锂试剂IV’与ZnBr2和LiBr的混合物反应得到制备有机锌试剂IV”;
(3)通过有机锌试剂IV”与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖进行偶联反应得到特戊酰基保护的艾格列净中间体;
4.如权利要求3所述的一种艾格列净中间体的制备方法,其特征在于:在步骤(1)中,所述的化合物IV与正丁基锂试剂的摩尔比为:1mol:0.5-2.0mol,控制温度为-80~35℃,反应时间为1-30h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合。
5.如权利要求3中所述一种艾格列净关键中间体的制备方法,其特征在于:在步骤(2)中,所述的化合物IV’与ZnBr2和LiBr的混合物的摩尔比为1mol:0.3-1.2mol,所述的溴化锌和溴化锂的混合物之间的摩尔比为1mol:1mol,控制温度为-70~-35℃,反应时间为0.5-6h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合。
6.如权利要求3中所述一种艾格列净关键中间体的制备方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述的化合物IV”与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的摩尔比为1mol:0.5-1.5mol,控制温度为25~135℃,反应时间为1-24h;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合。
7.权利要求1所述的艾格列净中间体在制备艾格列净的应用。
8.一种制备艾格列净的方法,其特征在于:将特戊酰基保护的艾格列净中间体与碱反应得到艾格列净,所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合,所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种或两种以上的组合,反应温度为-30~-100℃,反应时间0.5-25h,
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106699570A (zh) * | 2016-11-17 | 2017-05-24 | 山东铂源药业有限公司 | (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法 |
CN106905305A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
CN107445932A (zh) * | 2016-05-30 | 2017-12-08 | 上海医药工业研究院 | 达格列净共晶物的制备工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103980263A (zh) * | 2014-04-17 | 2014-08-13 | 海门瑞一医药科技有限公司 | 卡格列净的合成新工艺 |
CN104788438A (zh) * | 2015-05-04 | 2015-07-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 恩格列净b晶型及其制备 |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103980263A (zh) * | 2014-04-17 | 2014-08-13 | 海门瑞一医药科技有限公司 | 卡格列净的合成新工艺 |
CN104788438A (zh) * | 2015-05-04 | 2015-07-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 恩格列净b晶型及其制备 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SEBASTIEN LEMAIRE ET AL.: "Stereoselective C-Glycosylation Reactions with Arylzinc Reagents", 《ORGANIC LETTERS》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107445932A (zh) * | 2016-05-30 | 2017-12-08 | 上海医药工业研究院 | 达格列净共晶物的制备工艺 |
CN106699570A (zh) * | 2016-11-17 | 2017-05-24 | 山东铂源药业有限公司 | (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法 |
CN106699570B (zh) * | 2016-11-17 | 2020-04-21 | 山东铂源药业有限公司 | (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法 |
CN106905305A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
CN106905305B (zh) * | 2017-02-09 | 2020-04-07 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160316 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |