CN107445932A - 达格列净共晶物的制备工艺 - Google Patents

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刘珍仁
周伟澄
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Abstract

本发明提供了达格列净共晶物的制备工艺，包括：1)、以4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基卤代物6为原料，6在适当溶剂中与烷基锂、锌盐经X/Li/Zn交换反应制成有机锌试剂‑二[4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基]锌，再与2,3,4,6‑四‑O‑特戊酰基‑α‑D‑溴代吡喃葡萄糖4发生亲核取代反应制得化合物3；2)、脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，直接与(S)‑1,2‑丙二醇和水在适当溶剂中制备成达格列净共晶物1；合成路线如下：其中，所述4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基卤代物6结构中X选自溴Br或者碘I。本发明路线中所用试剂均是常规大宗试剂，价廉易得，路线简化，路线成本大幅降低，产物收率和纯度均较高，并且产物中不含非对映异构体，适合于工业化生产。

Description

达格列净共晶物的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及降糖药物达格列净共晶物的制备工艺。
背景技术
达格列净(英文名：Dapagliflozin)是由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司研发的新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium glucose co-transporters 2，简称为SGLT-2)抑制剂，于2012年11月14日被欧盟委员会批准上市，并在2014年1月8日在美国上市，用于结合饮食和锻炼，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制；商品名为Farxiga，目前提供5mg和10mg片剂。同时，达格列净与盐酸二甲双胍的复方制剂也已经上市。
达格列净的化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧苄基)-4-氯苯基)-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，化学式为C21H25ClO6，CAS号为461432-26-8，结构式如2所示，临床上作为药用为达格列净(S)-1,2-丙二醇一水合物，结构式如1所示。
在达格列净的制备过程中，β型C-芳基糖苷键的合成为合成路线的关键点。目前，文献和专利报道的达格列净的合成方法有如下四种。
路线一：专利WO03099836A1报道的达格列净的合成路线如下所示：
该路线以2-氯-5-溴苯甲酸(12)为原料经傅克酰化与苯乙醚反应生成中间体11，然后用三乙基硅烷还原制得中间体10；中间体10与正丁基锂在－78℃下反应，再与中间体9进行亲核加成反应，再甲氧基化制得中间体8；中间体8经酰化还原、脱保护制得中间体2。该方法的缺点是该化合物的β型C-芳基糖苷键合成是在－78℃低温下进行的，显然很难满足工业化生产的需要；并且，需要通过亲核加成、甲氧基化、乙酰化、还原、水解五步反应才能合成β型C-芳基糖苷键，步骤比较长，最终制得中间体2纯度仅为94％。
路线二：文献OrgLett.2012,14,1480报道的达格列净的合成路线如下所示：
该路线中间体14在0℃下与二正丁基正己基镁锂反应48h制得13，然后与溴化锌反应，经Br/Mg/Zn交换反应制备有机锌试剂，再与中间体4进行亲核取代反应制备中间体3；最后，用甲醇钠脱保护制得中间体2。该合成方法比较新颖，合成步骤较短，但是，仅作为一种合成方法学进行研究试验，中间体3的后处理用到柱层析。制得中间体2的纯度没有报道。并且，路线中用到的二正丁基正己基镁锂试剂不是常用试剂，国内没有市售，只能试验前用二丁基镁和正己基锂试剂反应进行制备，操作比较繁琐，很难大量使用。
路线三：专利WO2013068850A2报道的达格列净的合成路线如下所示：
该路线以1,6-脱水葡萄糖(20)为原料，经叔丁基二苯基氯硅烷对2,4-位羟基进行保护，再用苯基溴化镁对3-位羟基进行保护制得中间体18。中间体14经Br/Mg/Al交换反应制备有机铝试剂16，与中间体18反应生成中间体15，最后，脱保护制得中间体2。该合成方法非常新颖，同样也是作为一种合成方法学试验研究，中间体的纯化都用柱层析。路线中用到的1,6-脱水葡萄糖(20)价格非常昂贵；并且，路线中多步反应都用格式试剂、制备格式试剂或者有机铝试剂，操作麻烦、繁琐，难以进行规模化合成。制得中间体2的纯度没有报道。
路线四：专利WO2013152476A1报道的达格列净的合成路线如下所示：
该路线以2-氯-5-碘苯甲酸(24)为原料经傅克酰化、还原反应生成中间体22，再与异丙基氯化镁氯化锂在－5℃下经I/Mg交换，与中间体9进行亲核加成、甲氧基化反应制得中间体8，然后用三乙基硅烷还原制得中间体2，中间体2再与L-脯氨酸共晶纯化，最后，脱去L-脯氨酸制得较纯的中间体2。该路线是路线一的改进型路线，用异丙基氯化镁氯化锂替代正丁基锂，使该步反应的反应温度从－78℃升高到－5℃。但是，合成β型C-芳基糖苷键步骤较长的问题依然存在。制得的中间体2光学纯度不高，需要通过与L-脯氨酸共晶的方式进行纯化，又增大了后处理的工作量，最终制得中间体2纯度为99.3％。
上述介绍的有关达格列净的四种合成路线中，路线一和路线四是β型C-芳基糖苷键常用的合成方法，路线较长，制得产物光学纯度不高，需要进一步纯化，后处理比较繁琐。并且，路线一中需要在－78℃下的反应对设备要求很高，能耗也很高，无疑增加了成本。路线二和路线三虽然都是新方法，但是，制得中间体的提纯大多数采用了柱层析，这样的工艺是不适合用于工厂进行放大生产的；并且，合成路线中用到的一些试剂没有市售或者价格昂贵，这样的路线成本也没有优势。因此，迫切地需要寻找新的达格列净合成方法，并使之能工业化生产，并且路线有成本优势。
重复路线二中文献报道的操作步骤，制得中间体3的收率只有46％。原料经Br/Mg/Zn交换反应制备有机锌试剂，交换反应收率为78％；而原料经X/Li/Zn交换反应制备有机锌试剂，交换反应收率为98.5％，这也是这两种不同反应途径导致制得中间体3收率不同的本质原因。并且，市售的1.0mol/L二正丁基镁正庚烷溶液500mL价格是1380元，1.6mol/L正己基锂的正己烷溶液500mL价格是950元，而2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液500mL价格仅有145元。因此，本发明设计的经X/Li/Zn制备有机锌试剂，然后合成β型C-芳基糖苷键制备达格列净的方法无论是在成本上还是在操作简便、便于产业化方面都具有非常明显的优势。
由于化合物2糖环结构含有四个羟基，易吸潮变质，为了解决这一问题，原研公司在达格列净原料药生产中使用共晶方法，使达格列净与溶剂或者氨基酸类化合物共晶制成一种相对稳定的固体，便于存放，品质稳定可控，以及便于制剂。其中，上市的达格列净是与(S)-1,2-丙二醇、水形成稳定的共晶物(1)。原研晶型专利(CN101479287B、CN103145773B)报道了11种晶型均为达格列净溶剂化物或者达格列净氨基酸共晶物。其中，晶型结构为Ia型的达格列净(S)-1,2-丙二醇一水合物(1)的制备方法有两种：
方法一：制备方法如下所示：
化合物7经氢氧化钠脱保护制得化合物2，然后用乙酸异丙酯萃取处理出化合物2，加入(S)-1,2-丙二醇((S)-PG)，加入化合物1的晶种，然后加入环己烷析晶，分离干燥得到Ia型化合物(1)的共晶物。
方法二：制备方法如下所示：
化合物8经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚络合物还原脱去甲氧基，然后反应液用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取处理，加入(S)-1,2-丙二醇((S)-PG)，加入化合物1的晶种，然后加入环己烷析晶，分离干燥得到Ia型化合物(1)的共晶物。
以上两种制备共晶物的方法中都用到环己烷溶剂，该溶剂在2015版药典(四部)附录中列为应该限制使用的第二类溶剂，残留限度为0.388％，使用该类溶剂制得的终产物溶剂残留要达到规定限度，后处理工序比较复杂，费时费力，生产成本也相应增加。本发明在合成路线的基础上寻找合适的溶剂制备药用晶型，在方法上和工艺操作步骤上都具有明显的优势。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于解决有关制备达格列净共晶物的现有技术中存在反应步骤复杂、合成过程和后处理比较繁琐、所用试剂不易得，以及制备药用晶型溶剂残留处理繁琐的问题，提供了一种更适合工业化生产的药用达格列净共晶物的制备工艺。
本发明的构思是这样的：
本发明以4-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基苯基卤代物(化合物6)为原料，化合物6在适当的溶剂中与烷基锂反应，随后与锌盐反应制成有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌，与2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(化合物4)发生亲核取代反应得到化合物3，然后脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，2与(S)-1,2-丙二醇和水制备成达格列净共晶物1(化合物1)。
化合物4的合成依照文献(WO2012140120A1)：通过将葡萄糖上羟基用特戊酰氯进行保护，再用三甲基溴硅烷进行溴代制得，原料价格非常便宜，且制备方法简单。
本发明提供了达格列净共晶物的制备工艺，包括如下步骤：
1)、以4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6为原料，6在适当溶剂中与烷基锂、锌盐经X/Li/Zn交换反应制成有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌，再与2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖4发生亲核取代反应制得化合物3；2)、脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，直接与(S)-1,2-丙二醇和水在适当溶剂中制备成达格列净共晶物1；
合成路线如下：
其中，所述4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6结构中X选自溴Br或者碘I。
在一种优选的实施方式中，所述步骤1)中，反应溶剂可以是醚类溶剂，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚；也可以是芳烃类溶剂，如甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯；或者是醚类和芳烃类混合溶剂，以正丁醚、环戊基甲醚和甲苯混合溶剂较优。更优选地，混合溶剂中醚类与芳烃的比例为1:1～1:4。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(1)中，有机锌试剂二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌的制备是化合物6在适当的溶剂中与烷基锂反应，然后再与锌盐反应制得。制备有机锌试剂所用的烷基锂试剂，可以是正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂等，优选正丁基锂、正己基锂；所述烷基锂试剂与化合物6的投料摩尔比为0.9:1～2:1，优选1:1～1.2:1。4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6与所述烷基锂试剂的反应温度为－60℃～25℃，反应时间为1h～10h，制得化合物6的有机锌试剂。
在一种优选的实施方式中，所述步骤1)中，所述锌盐可以是溴化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌，优选溴化锌。锌盐与化合物6的投料摩尔为0.4:1～3:1，优选0.5:1。溶解锌盐的溶液可以是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚，优选正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚。此外，加入与采用的锌盐相同负离子的相应锂盐能够增加锌盐在溶剂中的溶解度，锂盐可以是溴化锂、碘化锂、三氟甲磺酸锂；相应地，以溴化锂为最优。同样，锂盐与化合物6的投料摩尔比为0.4:1～3:1，优选0.5:1。制备有机锌试剂的反应温度为－20℃～25℃，反应时间为0.5h～10h，可以制得化合物6的有机锌试剂。
在一种优选的实施方式中，所述步骤(1)中，制备得到的有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌与2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(化合物4)发生亲核取代反应，其中，2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖4与化合物6的投料摩尔比为0.8:1～3:1，优选0.8:1～1.25:1。有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌和6进行亲核取代的反应温度控制范围在25℃～140℃，优选80℃～120℃。有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌和6进行亲核取代的反应时间在0.5h～24h，优选3h～6h。可以制得化合物3。
所述步骤2)中，脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，然后直接在适当溶剂中与(S)-1,2-丙二醇和水在加入晶种后直接共晶。
在一种优选的实施方式中，所述步骤2)中，脱去糖环上的保护基，用的有机碱或无机碱可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，可以用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水。有机碱与化合物3的投料摩尔比为0.5:1～5:1，优选2:1～4:1。反应温度控制在25℃～100℃，优选50℃～80℃。反应时间在0.5h～24h，优选3h～5h。
在一种优选的实施方式中，所述步骤2)中，脱去糖环上保护基后溶液中加入的溶剂可以是甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，优选甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯。共晶步骤加入的不良溶剂可以是环己烷、正庚烷、正己烷，优选正庚烷。更优选地，所述共晶步骤所用的适当溶剂为乙酸异丙酯和正庚烷。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，即得本发明更优选实例。
除特殊说明外，本发明所用的试剂和原料均为市售可得。
本发明的优点在于：
(1)本发明以4-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基苯基卤代物6为原料经X/Li/Zn(X为Br或者I)交换反应制成有机锌试剂，与化合物4直接发生亲核取代反应即可制得带有β型手性糖苷键的关键中间体-化合物3，然后将化合物3脱去特戊酰基保护基即可制得达格列净2，合成步骤非常短，操作简便，更适合工业化生产。本发明中用X/Li/Zn交换反应制备化合物6的有机锌试剂的方法没有报道。合成所用试剂均是常规大宗试剂，价廉易得，路线成本较低。
(2)本发明合成达格列净β型手性糖苷键，反应温度仅需要控制在－20℃即可较好完成反应，避免了专利文献中的－78℃超低温反应，对设备要求低，便于工业化生产。制得产物收率达到72.42％，光学纯度高达100％，不含有α型非对映异构体。
(3)本发明对化合物3脱去特戊酰基保护基，然后在乙酸异丙酯和正庚烷溶剂中直接与(S)-1,2-丙二醇、水进行共晶，即可制得Ia型药用晶型(化合物1)。本发明使用的正庚烷溶剂在2015版药典(四部)附录中列为第三类溶剂，残留限量为0.5％。后处理简便，操作简化，纯度较高。
附图说明
图1为化合物1的热重分析(TGA)曲线。
图2为化合物1的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图3为化合物1的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
对比实施例1、(1S)-2,3,4,6-四-O-特戊酰基-1,5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氯苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
氮气保护下，1.0mol/L二正丁基镁正庚烷溶液(16mL)冷却至0℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂的正己烷溶液(10mL)，滴加完毕后，0℃下搅拌15h，加入干燥正丁醚(2.5mL)，制得二正丁基正己基镁锂溶液浓度用碘标定，储存待用。
溴化锌(2.7g)和溴化锂(1.04g)中加入正丁醚(20mL)，加热至50℃搅拌4h，冷却备用。氮气保护下，4-(2-氯-5-溴-苄基)苯乙醚(6.513g)中加入甲苯(8mL)、正丁醚(5mL)，冷却至0℃，滴加0.61mol/L二正丁基正己基镁锂溶液(13.1mL)，滴加完毕后在0℃下保温反应48h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在0℃下保温反应1h，加入2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(14.49g)甲苯(25mL)溶液，加热至100℃搅拌反应，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(60mL)，萃搅拌后取，有机相用水(40mL)洗涤，然后用饱和食盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得10.38g化合物3的浅黄色油状物，收率：46％。纯度：99.02％。该方法制备的有机锌试剂经碘标定收率为78％。
制得的有机锌试剂浓度标定方法：精密称取碘(1mmol)，放入三口烧瓶中，置换氮气，加入无水的0.5mol/L LiCl四氢呋喃溶液(5mL)，搅拌溶解，冷却至0℃，缓慢滴加制备的有机锌试剂，直至棕黄色溶液颜色消失。
实施例2、(1S)-2,3,4,6-四-O-特戊酰基-1,5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氯苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(2.25g)和溴化锂(0.87g)中加入正丁醚(30mL)，加热至50℃搅拌2h，冷却备用。氮气保护下，4-(2-氯-5-碘-苄基)苯乙醚(7.45g)中加入甲苯(10mL)、正丁醚(10mL)，冷却至－20℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(14mL)，控制内温不超过－10℃，滴加完毕后在－20℃下保温反应0.5h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在20℃下搅拌反应3h。加入2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(11.59g)甲苯(50mL)溶液，加热至120℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(40mL)、水(20mL)，萃取，有机相用水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，用正庚烷(15mL)和甲醇(60mL)重结晶得10.8g化合物3的白色固体，收率：72.42％。纯度：99.47％。熔点：99.5～101.6℃。(该种方法制得的有机锌试剂经碘标定，收率为98.5％。)ESI-MS(m/z):767.30[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(1H,d),7.14-7.17(2H,m),7.05(2H,d),6.79-6.81(2H,dd),5.39(1H,t),5.21-5.31(2H,m),4.33(1H,d),4.17-4.20(1H,dd),3.94-4.11(5H,m),3.79-3.83(1H,m),1.39(3H,t),1.20(9H,s),1.16(9H,s),1.11(9H,s),0.86(9H,s)。
实施例3、(1S)-2,3,4,6-四-O-特戊酰基-1,5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氯苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(3.38g)和溴化锂(1.3g)中加入正丁醚(40mL)，加热至50℃搅拌2h，冷却备用。氮气保护下，4-(2-氯-5-碘-苄基)苯乙醚(7.45g)中加入甲苯(20mL)、正丁醚(5mL)，冷却至－50℃，缓慢滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(8mL)，控制内温不超过－30℃，滴加完毕后在－50℃下保温反应10h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在－20℃下搅拌反应10h。加入2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(34.77g)甲苯(80mL)溶液，加热至100℃搅拌反应24h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(60mL)、水(50mL)，萃取，有机相用水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，用正庚烷(15mL)和甲醇(60mL)重结晶得10.854g化合物3的白色固体，收率：72.81％。纯度：99.53％。
实施例4、(1S)-2,3,4,6-四-O-特戊酰基-1,5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氯苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
碘化锌(3.19g)和碘化锂(1.34g)中加入正丁醚(50mL)，加热至50℃搅拌1.5h，冷却备用。氮气保护下，4-(2-氯-5-碘-苄基)苯乙醚(7.45g)中加入甲苯(15mL)、正丁醚(5mL)，冷却至－60℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(13.8mL)，控制内温不超过－20℃，滴加完毕后在－60℃下保温反应5h，加入上述备用的碘化锌和碘化锂的正丁醚溶液，在25℃下搅拌反应1h。加入2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(23.2g)甲苯(50mL)溶液，加热至140℃回流反应0.5h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(50mL)、水(50mL)，萃取，有机相用水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，用正庚烷(15mL)和甲醇(60mL)重结晶得10.51g化合物3的白色固体，收率70.5％。纯度：99.41％。
实施例5、(1S)-2,3,4,6-四-O-特戊酰基-1,5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氯苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(2.25g)和溴化锂(0.87g)中加入环戊基甲醚(30mL)，加热至50℃搅拌3h，冷却备用。氮气保护下，4-(2-氯-5-碘-苄基)苯乙醚(7.45g)中加入甲苯(10mL)、环戊基甲醚(10mL)，冷却至－5℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(12.5mL)，控制内温不超过0℃，滴加完毕后在－5℃下保温反应3h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的环戊基甲醚溶液，在－5℃下保温反应4h，加入2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(17.39g)甲苯(40mL)溶液，加热至80℃搅拌反应6h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(50mL)、水(50mL)，萃取，有机相用水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用正庚烷(15mL)和甲醇(60mL)重结晶得8.15g化合物3的白色固体，收率：54.7％。纯度：99.39％。
实施例6、(1S)-2,3,4,6-四-O-特戊酰基-1,5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氯苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(4.5g)和溴化锂(1.74g)中加入正丁醚(60mL)，加热至50℃搅拌3h，冷却备用。氮气保护下，4-(2-氯-5-溴-苄基)苯乙醚(6.513g)中加入甲苯(15mL)、正丁醚(5mL)，冷却至－30℃，缓慢滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(8.4mL)，控制内温不超过－20℃，滴加完毕后在－30℃下保温反应3h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，在－5℃下保温反应4h，加入2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(14.49g)甲苯(50mL)溶液，加热至120℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(50mL)、水(40mL)，萃取，有机相用水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用正庚烷(15mL)和甲醇(60mL)重结晶得10.38g化合物3的白色固体，收率：69.6％。纯度：99.54％。
实施例7、(1S)-2,3,4,6-四-O-特戊酰基-1,5-脱水-1-[3-(4-乙氧基苯基甲基)-4-氯苯基]葡糖醇(化合物3)的制备
溴化锌(2.25g)和溴化锂(0.87g)中加入甲基叔丁基醚(40mL)，加热至50℃搅拌3h，冷却备用。氮气保护下，4-(2-氯-5-碘-苄基)苯乙醚(7.45g)中加入甲苯(15mL)、甲基叔丁基醚(15mL)，冷却至－40℃，缓慢滴加1.6mol/L正己基锂正己烷溶液(13.8mL)，控制内温不超过－30℃，滴加完毕后在－40℃下保温反应4h，加入上述备用的溴化锌和溴化锂的甲基叔丁基醚溶液，在5℃下保温反应7h，加入2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(17.39g)甲苯(50mL)溶液，加热至90℃搅拌反应8h，TLC检测反应完毕后，加入1mol/L稀盐酸(40mL)、水(40mL)，萃取，有机相用水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用正庚烷(15mL)和甲醇(60mL)重结晶得9.41g化合物3的白色固体，收率：63.1％。纯度：99.42％。实施例8、达格列净(S)-1,2-丙二醇一水共晶物(化合物1)的制备
化合物3(37.27g)中加入甲醇(190mL)，加入甲醇钠(10.8g)，加热回流反应3h，TLC检测反应完毕后，浓缩出甲醇，剩余物中加入乙酸异丙酯(100mL)，加入水(60mL)，搅拌后萃取，有机相用水(50mL)洗涤。有机相中加入(S)-1,2-丙二醇(3.8g)、水(0.9g)，搅拌至溶清，加入正庚烷(200mL)，冰浴下搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，30℃下干燥得23.89g化合物1的白色固体。收率：95％。纯度：99.79％。熔点：69.1～75.6℃。制得产物经KF＝3.74％(理论值为3.58％)。ESI-MS(m/z):431.22[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.33-7.37(2H,m),7.28-7.30(1H,dd),7.11(2H,d),6.80-6.83(2H,dd),4.1(1H,d),3.98-4.05(4H,m),3.88-3.91(1H,dd),3.74-3.82(1H,m),3.68-3.73(1H,m),3.37-3.49(5H,m),3.28-3.34(1H,m),1.37(1H,t),1.15(3H,d)。
制得产物的晶型经Universal V4.7A TA仪器检测热重分析(TGA)，TGA曲线图(图1)显示从大约室温到大约240℃范围约有18.52％重量损失，原研专利中Ia晶型的TGA曲线图显示数值为18.7％。
制得产物的晶型经Universal V4.7A TA仪器检测差示扫描量热分析(DSC)，DSC曲线图(图2)显示在大约60℃至85℃范围内吸热，原研专利中Ia晶型的DSC曲线图显示范围为大约50℃至78℃。
制得产物的晶型经Bruker D8advance仪器检测粉末X-射线衍射(PXRD)，PXRD图谱(图3)的2θ值(CuKα)在3.749°、7.52°、7.995°、8.664°、15.134°、15.708°、17.069°、18.946°、20.049°处有特征峰，与原研专利中Ia晶型的PXRD图谱特征峰完全一致。
结合制备晶型的核磁数据、熔点，综合判断，通过本发明制得产物(化合物1)的晶型与原研专利中报道的药用晶型Ia是一致的。

Claims (10)

1.达格列净共晶物的制备工艺，包括如下步骤：
1)、以4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6为原料，6在适当溶剂中与烷基锂、锌盐经X/Li/Zn交换反应制成有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌，再与2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖4发生亲核取代反应制得化合物3；2)、脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，直接与(S)-1,2-丙二醇和水在适当溶剂中制备成达格列净共晶物1；
合成路线如下：
其中，所述4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6结构中X选自溴Br或者碘I。
2.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，所述适当溶剂选自包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚在内的醚类溶剂；包括甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯在内的芳烃类溶剂；或者是醚类和芳烃类混合溶剂；优选地，所述混合溶剂中醚类与芳烃的比例为1:1～1:4。
3.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，制备有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌所用的烷基锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂、甲基锂中的一种；优选地，所述烷基锂试剂与6的投料摩尔比为0.9:1～2:1。
4.根据权利要求3所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基卤代物6与所述烷基锂试剂的反应温度为－60℃～25℃，反应时间为1h～10h。
5.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，制备有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌所用的锌盐为溴化锌、碘化锌、三氟甲磺酸锌中的一种，所述锌盐与6的投料摩尔为0.4:1～3:1。
6.根据权利要求5所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，制备有机锌试剂的反应温度在－20℃～25℃，反应时间为0.5h～10h。
7.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，2,3,4,6-四-O-特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖4与6的投料摩尔比为0.8:1～3:1。
8.根据权利要求7所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中，有机锌试剂-二[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]锌和6进行亲核取代反应温度为25℃～140℃；反应时间为0.5h～24h。
9.根据权利要求1所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中，脱去化合物3的特戊酰基保护基得到达格列净2，然后直接在适当溶剂中与(S)-1,2-丙二醇和水在加入晶种后直接共晶。
10.根据权利要求9所述达格列净共晶物1的制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中，所述适当溶剂为乙酸异丙酯和正庚烷。
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