CN114716425B - 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，涉及药物合成技术领域，所述方法是以2，3，4，6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖溴化物为原料，与(3S)‑3‑[4‑[(2‑氯‑5‑碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃经偶联反应，再脱除三甲基硅基保护，制得恩格列净。本发明以2，3，4，6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖溴化物为起始原料，反应过程简单，中间体易纯化，反应中所用到的原料易获得，反应过程较现有技术更为温和、安全。

Description

芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体为芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法。
背景技术
恩格列净为SGLT2抑制剂，化学名称为1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，由德国勃林格殷格翰公司开发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2，SGLT2)抑制剂。恩格列净主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物。恩格列净通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)(肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质)而发挥作用。这使得多余的葡萄糖通过尿液被排除体外，从而在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制。
恩格列净是糖苷类结构，文献报道的合成策略均采用保护的吡喃糖环与苷元偶联反应。其中原研德国勃林格殷格翰公司2005年申请的制备工艺专利，以2-氯-5-溴苯甲酸(苷元部分)为起始原料，首先采用硅烷基保护酚羟基，再与硅烷基保护的吡喃葡萄糖(糖环部分)在低温条件下偶联并脱除硅烷基保护，最后再与光学纯的3-羟基四氢呋喃在碳酸铯作用下获得目标化合物恩格列净。此工艺反应条件苛刻，需采用正丁基锂/超低温的偶联反应条件，对设备要求较高且不利于反应过程的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，所述芳香杂环取代亚甲基的化合物为恩格列净，其合成方法包括依次进行的以下步骤：
1)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物与(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃在溴化锌、溴化锂和碘化亚铜共同催化作用下进行缩合反应，得(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷，具体化学反应式如下：
2)取(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷在甲醇钠的作用下，脱除三甲基硅基保护，即得恩格列净，具体化学反应式如下：
进一步的，步骤1)包括以下具体步骤：
11)在氩气保护下，取(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于四氢呋喃中，降温至-20～-10℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，维持-20～-10℃进行预反应，得体系I；
12)体系I中缓慢加入碘化亚铜，升温至-5～0℃反应1～2h后，再缓慢滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，滴加完毕后，经梯度升温至回流反应，即得(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷。
进一步的，步骤12)中，所述梯度升温是先升温至10～15℃反应3～5h，再升温至25～30℃反应3～5h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应3～5h。
进一步的，步骤1)中，2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物、(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃、溴化锌及溴化锂五者之间的摩尔比为1：1.6～2：0.5～0.6：0.5～0.6：0.5～0.6；
2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物与碘化亚铜的重量比为1：0.05～0.1。
进一步的，步骤12)中，反应完成后，还需降温至0～5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经洗涤、浓缩，重结晶，即得(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷。
进一步的，步骤2)包括以下具体步骤：
取(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷加至四氢呋喃中，所得浑浊液降温至-5～0℃，缓慢滴加含有甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，维持室温反应5～6h，即得恩格列净。
进一步的，步骤2)中，(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷与甲醇钠的摩尔比为1：0.5～0.6。
进一步的，步骤2)中，所得恩格列净还需经体积比为5～6：1的乙醇-水溶液进行重结晶。
进一步的，所述2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的制备过程包括以下步骤：
a1)取D-葡萄糖酸-δ-内酯、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶加至四氢呋喃中，再缓慢加入三甲基氯硅烷进行反应，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，具体化学反应式如下：
a2)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经催化加氢后，再与三溴氧磷反应，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物。
进一步的，步骤a2)中包括以下具体步骤：
a21)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯置于通入氢气的高压釜中，在钯碳作用下催化加氢，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物，具体化学反应式如下：
a22)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物与三溴氧磷混合，经加热回流进行溴代反应，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，具体化学反应式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，通过采用复配催化剂，改善偶联反应的苛刻条件，使反应过程更加温和、易于操作；
本发明以2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物为起始原料，反应过程简单，中间体易纯化，反应中所用到的原料易获得，反应过程较现有技术更为温和、安全。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
芳香杂环取代亚甲基的化合物为恩格列净，其其合成步骤如下：
一、2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的制备方法
a1)54.32g(0.5mol)三甲基氯硅烷溶于50mL四氢呋喃中，得三甲基氯硅烷溶液，备用；
取17.8(0.1mol)的D-葡萄糖酸-δ-内酯加至70mL四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入的64.74g(0.64mol)的N-甲基吗啉和0.61g(0.005mol)的4-二甲氨基吡啶，搅拌降温至18℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷溶液，滴加时长为50min，滴加完毕后，搅拌升温至20℃，维持20℃反应1.5h，加入100mL正庚烷，搅拌降温至0℃，维持0℃缓慢滴加60mL水，滴加时长为20min，滴加完毕后，升温至15℃，搅拌反应20min(消耗掉多余的三甲基氯硅烷)，分相，正庚烷相经水洗涤(50mL×2)、干燥、减压蒸馏，所得残留物再次加入100mL正庚烷溶解，加水洗涤(50mL×2)、干燥、过滤，减压蒸馏，即得47.68g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(无需精制，直接进行下一步反应)，收率为102.13％，具体化学反应式如下：
a21)取46.7g(0.1mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯、2g钯碳和200mL甲醇加至高压釜中，通入氢气至氢气的压力为0.2MPa，加热至70℃，进行催化加氢反应，反应2h后，降至室温，停止通入氢气，过滤除去钯碳(钯碳可以重复利用)，滤液经浓缩干燥，即得46.81g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物(无需纯化直接进行下一步反应)，收率99.90％，具体化学反应式如下：
a22)取30g三溴氧磷溶于50mL氯仿中，得三溴氧磷-氯仿溶液；
取45g(0.096mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物加至150mL氯仿中，降温至0℃，滴加三溴氧磷-氯仿溶液，滴加时长1h，滴加完毕后，加热至回流，反应2h后，降温至0℃，缓慢加入200mL水洗涤，并加入少量10wt％的NaOH水溶液，调节pH值至中性(一般pH值在6.8～7.2之间，本实施例调节至7.0)，分相，有机相经减压浓缩后，再次加入氯仿溶解(200mL)，加入水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得50.97g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，收率99.84％，具体化学反应式如下：
二、恩格列净的制备方法
11)取6.19g(0.0275mol)溴化锌和2.39g(0.0275mol)溴化锂加至50mL正丁醚中，得溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液；
在氩气保护下，取37.32g(0.09mol)(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于150mL四氢呋喃中，降温至-15℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，滴毕维持-15℃进行预反应1h，得体系I；
12)取26.59g(0.05mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物溶于50mL四氢呋喃中，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，备用；
体系I中缓慢加入2.13g碘化亚铜，升温至-5℃反应1.5h后，再缓慢滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，所述梯度升温是先升温至10℃反应4.5h，再升温至25℃反应4.5h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应4.5h，反应完成后，降温至0℃，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，维持0℃搅拌15min，再加入200mL乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经饱和食盐水洗涤(200mL×2)、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，体积比为1：5的石油醚-乙醇混合溶液重结晶，过滤，烘干，得31.27g的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷，收率84.90％，具体化学反应式如下：
2)取1.19g(0.022mol)甲醇钠溶于50mL甲醇中，得含有甲醇钠的甲醇溶液；
取29.59g(0.04mol)的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷和20mL甲醇加至100mL四氢呋喃中，搅拌进行预反应至溶液浑浊，所得浑浊液降温至-5℃，缓慢滴加含有甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，维持室温反应5.5h，反应完成后，减压蒸去大部分有机溶剂，加入200mL乙酸乙酯萃取水相，分相，所得乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得粗产物再用体积比为5.5：1的乙醇-水溶液进行重结晶，得17.37g恩格列净，收率96.31％，纯度为99.96％，具体化学反应式如下：
恩格列净总收率为83.29％。
实施例二：
芳香杂环取代亚甲基的化合物为恩格列净，其其合成步骤如下：
一、2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的制备方法
a1)65.19g(0.6mol)三甲基氯硅烷溶于50mL四氢呋喃中，得三甲基氯硅烷溶液，备用；
取17.8(0.1mol)的D-葡萄糖酸-δ-内酯加至75mL四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入的60.69g(0.6mol)的N-甲基吗啉和0.61g(0.005mol)的4-二甲氨基吡啶，搅拌降温至18℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷溶液，滴加时长为50min，滴加完毕后，搅拌升温至22℃，维持22℃反应1h，加入100mL正庚烷，搅拌降温至2℃，维持2℃缓慢滴加60mL水，滴加时长为20min，滴加完毕后，升温至18℃，搅拌反应20min(消耗掉多余的三甲基氯硅烷)，分相，正庚烷相经水洗涤(50mL×2)、干燥、减压蒸馏，所得残留物再次加入100mL正庚烷溶解，加水洗涤(50mL×2)、干燥、过滤，减压蒸馏，即得47.46g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(无需精制，直接进行下一步反应)，收率为101.66％。
a21)取46.7g(0.1mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯、2.2g钯碳和200mL乙醇加至高压釜中，通入氢气至氢气的压力为0.3MPa，加热至70℃，进行催化加氢反应，反应3h后，降至室温，停止通入氢气，过滤除去钯碳(钯碳可以重复利用)，滤液经浓缩干燥，即得46.83g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物(无需纯化直接进行下一步反应)，收率99.87％；
a22)取28.67g(0.1mol)三溴氧磷溶于50mL氯仿中，得三溴氧磷-氯仿溶液；
取45g(0.096mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物加至150mL氯仿中，降温至5℃，滴加三溴氧磷-氯仿溶液，滴加时长1h，滴加完毕后，加热至回流，反应3h后，降温至5℃，缓慢加入200mL水洗涤，并加入少量10wt％的NaOH水溶液，调节pH值至中性(一般pH值在6.8～7.2之间，本实施例调节至7.2)，分相，有机相经减压浓缩后，再次加入氯仿溶解(200mL)，加入水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得50.96g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，收率99.82％。
二、恩格列净的制备方法
11)取6.76g(0.03mol)溴化锌和2.17g(0.025mol)溴化锂加至50mL正丁醚中，得溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液；
在氩气保护下，取33.17g(0.08mol)(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于150mL四氢呋喃中，降温至-20℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，滴毕维持-20℃进行预反应1h，得体系I；
12)取26.59g(0.05mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物溶于50mL四氢呋喃中，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，备用；
体系I中缓慢加入1.60g碘化亚铜，升温至-2℃反应2h后，再缓慢滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，所述梯度升温是先升温至12℃反应4h，再升温至28℃反应3h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应4h，反应完成后，降温至5℃，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，维持5℃搅拌15min，再加入200mL乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经饱和食盐水洗涤(200mL×2)、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，体积比为1：6的石油醚-乙醇混合溶液重结晶，过滤，烘干，得30.96g的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷，收率84.06％。
2)取1.08g(0.02mol)甲醇钠溶于50mL甲醇中，得含有甲醇钠的甲醇溶液；
取29.59g(0.04mol)的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷和20mL甲醇加至100mL四氢呋喃中，搅拌进行预反应至溶液浑浊，所得浑浊液降温至0℃，缓慢滴加含有甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，维持室温反应5h，反应完成后，减压蒸去大部分有机溶剂，加入200mL乙酸乙酯萃取水相，分相，所得乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得粗产物再用体积比为5.8：1的乙醇-水溶液进行重结晶，得17.29g恩格列净，收率95.86％，纯度为99.92％。
恩格列净总收率为81.66％。
实施例三：
芳香杂环取代亚甲基的化合物为恩格列净，其其合成步骤如下：
一、2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的制备方法
a1)54.32g(0.5mol)三甲基氯硅烷溶于50mL四氢呋喃中，得三甲基氯硅烷溶液，备用；
取17.8(0.1mol)的D-葡萄糖酸-δ-内酯加至56.8mL四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入的65.75g(0.65mol)的N-甲基吗啉和0.55g(0.0045mol)的4-二甲氨基吡啶，搅拌降温至15℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷溶液，滴加时长为50min，滴加完毕后，搅拌升温至21℃，维持21℃反应1.5h，加入100mL正庚烷，搅拌降温至5℃，维持5℃缓慢滴加60mL水，滴加时长为20min，滴加完毕后，升温至15℃，搅拌反应20min(消耗掉多余的三甲基氯硅烷)，分相，正庚烷相经水洗涤(50mL×2)、干燥、减压蒸馏，所得残留物再次加入100mL正庚烷溶解，加水洗涤(50mL×2)、干燥、过滤，减压蒸馏，即得46.99g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(无需精制，直接进行下一步反应)，收率为100.65％。
a21)取46.7g(0.1mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯、2.5g钯碳和200mL甲醇加至高压釜中，通入氢气至氢气的压力为0.1MPa，加热至80℃，进行催化加氢反应，反应3h后，降至室温，停止通入氢气，过滤除去钯碳(钯碳可以重复利用)，滤液经浓缩干燥，即得46.72g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物(无需纯化直接进行下一步反应)，收率99.63％；
a22)取43g(0.15mol)三溴氧磷溶于50mL氯仿中，得三溴氧磷-氯仿溶液；
取45g(0.096mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物加至150mL氯仿中，降温至5℃，滴加三溴氧磷-氯仿溶液，滴加时长1h，滴加完毕后，加热至回流，反应3h后，降温至5℃，缓慢加入200mL水洗涤，并加入少量10wt％的NaOH水溶液，调节pH值至中性(一般pH值在6.8～7.2之间，本实施例调节至6.8)，分相，有机相经减压浓缩后，再次加入氯仿溶解(200mL)，加入水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得50.87g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，收率99.65％。
二、恩格列净的制备方法
11)取5.63g(0.025mol)溴化锌和2.61g(0.03mol)溴化锂加至50mL正丁醚中，得溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液；
在氩气保护下，取39.39g(0.095mol)(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于150mL四氢呋喃中，降温至-10℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，滴毕维持-10℃进行预反应1h，得体系I；
12)取26.59g(0.05mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物溶于50mL四氢呋喃中，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，备用；
体系I中缓慢加入2.66g碘化亚铜，升温至0℃反应1h后，再缓慢滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，所述梯度升温是先升温至15℃反应3h，再升温至26℃反应4h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应5h，反应完成后，降温至1℃，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，维持1℃搅拌15min，再加入200mL乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经饱和食盐水洗涤(200mL×2)、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，体积比为1：5.5的石油醚-乙醇混合溶液重结晶，过滤，烘干，得31.08g的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷，收率84.38％。
2)取1.30g(0.02mol)甲醇钠溶于50mL甲醇中，得含有甲醇钠的甲醇溶液；
取29.59g(0.04mol)的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷和20mL甲醇加至100mL四氢呋喃中，搅拌进行预反应至溶液浑浊，所得浑浊液降温至-2℃，缓慢滴加含有甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，维持室温反应5.6h，反应完成后，减压蒸去大部分有机溶剂，加入200mL乙酸乙酯萃取水相，分相，所得乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得粗产物再用体积比为6：1的乙醇-水溶液进行重结晶，得17.31g恩格列净，收率95.97％，纯度为99.94％。
恩格列净总收率为80.93％。
实施例四：
芳香杂环取代亚甲基的化合物为恩格列净，其其合成步骤如下：
一、2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的制备方法
a1)59.75g(0.55mol)三甲基氯硅烷溶于50mL四氢呋喃中，得三甲基氯硅烷溶液，备用；
取17.8(0.1mol)的D-葡萄糖酸-δ-内酯加至92.4mL四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入的63.72g(0.63mol)的N-甲基吗啉和0.67g(0.0055mol)的4-二甲氨基吡啶，搅拌降温至20℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷溶液，滴加时长为50min，滴加完毕后，搅拌升温至23℃，维持23℃反应2h，加入100mL正庚烷，搅拌降温至1℃，维持1℃缓慢滴加60mL水，滴加时长为20min，滴加完毕后，升温至20℃，搅拌反应20min(消耗掉多余的三甲基氯硅烷)，分相，正庚烷相经水洗涤(50mL×2)、干燥、减压蒸馏，所得残留物再次加入100mL正庚烷溶解，加水洗涤(50mL×2)、干燥、过滤，减压蒸馏，即得47.35g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(无需精制，直接进行下一步反应)，收率为101.42％。
a21)取46.7g(0.1mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯、2.5g钯碳和200mL甲醇加至高压釜中，通入氢气至氢气的压力为0.2MPa，加热至65℃，进行催化加氢反应，反应3h后，降至室温，停止通入氢气，过滤除去钯碳(钯碳可以重复利用)，滤液经浓缩干燥，即得46.74g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物(无需纯化直接进行下一步反应)，收率99.68％；
a22)取57.34g(0.2mol)三溴氧磷溶于80mL氯仿中，得三溴氧磷-氯仿溶液；
取45g(0.096mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物加至150mL氯仿中，降温至0℃，滴加三溴氧磷-氯仿溶液，滴加时长1h，滴加完毕后，加热至回流，反应3h后，降温至0℃，缓慢加入200mL水洗涤，并加入少量10wt％的NaOH水溶液，调节pH值至中性(一般pH值在6.8～7.2之间，本实施例调节至7.2)，分相，有机相经减压浓缩后，再次加入氯仿溶解(200mL)，加入水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得50.94g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，收率99.78％。
二、恩格列净的制备方法
11)取5.63g(0.025mol)溴化锌和2.61g(0.03mol)溴化锂加至50mL正丁醚中，得溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液；
在氩气保护下，取41.47g(0.1mol)(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于150mL四氢呋喃中，降温至-16℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，滴毕维持-16℃进行预反应1.5h，得体系I；
12)取26.59g(0.05mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物溶于50mL四氢呋喃中，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，备用；
体系I中缓慢加入1.33g碘化亚铜，升温至-3℃反应1.3h后，再缓慢滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，所述梯度升温是先升温至11℃反应5h，再升温至30℃反应3.5h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应3h，反应完成后，降温至2℃，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，维持2℃搅拌15min，再加入200mL乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经饱和食盐水洗涤(200mL×2)、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，体积比为1：5.8的石油醚-乙醇混合溶液重结晶，过滤，烘干，得31.14g的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷，收率84.55％。
2)取1.19g(0.022mol)甲醇钠溶于50mL甲醇中，得含有甲醇钠的甲醇溶液；
取29.59g(0.04mol)的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷和20mL甲醇加至100mL四氢呋喃中，搅拌进行预反应至溶液浑浊，所得浑浊液降温至-3℃，缓慢滴加含有甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，维持室温反应6h，反应完成后，减压蒸去大部分有机溶剂，加入200mL乙酸乙酯萃取水相，分相，所得乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得粗产物再用体积比为5：1的乙醇-水溶液进行重结晶，得17.24g恩格列净，收率95.58％，纯度为99.91％。
恩格列净总收率为81.52％。
实施例五：
芳香杂环取代亚甲基的化合物为恩格列净，其其合成步骤如下：
一、2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的制备方法
a1)57.58g(0.53mol)三甲基氯硅烷溶于50mL四氢呋喃中，得三甲基氯硅烷溶液，备用；
取17.8(0.1mol)的D-葡萄糖酸-δ-内酯加至80mL四氢呋喃中，搅拌溶解，再加入的64.74g(0.64mol)的N-甲基吗啉和0.65g(0.0053mol)的4-二甲氨基吡啶，搅拌降温至19℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷溶液，滴加时长为50min，滴加完毕后，搅拌升温至25℃，维持25℃反应1.3h，加入100mL正庚烷，搅拌降温至0℃，维持0℃缓慢滴加60mL水，滴加时长为20min，滴加完毕后，升温至19℃，搅拌反应20min(消耗掉多余的三甲基氯硅烷)，分相，正庚烷相经水洗涤(50mL×2)、干燥、减压蒸馏，所得残留物再次加入100mL正庚烷溶解，加水洗涤(50mL×2)、干燥、过滤，减压蒸馏，即得47.31g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(无需精制，直接进行下一步反应)，收率为101.34％。
a21)取46.7g(0.1mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯、2.5g钯碳和200mL甲醇加至高压釜中，通入氢气至氢气的压力为0.25MPa，加热至75℃，进行催化加氢反应，反应2h后，降至室温，停止通入氢气，过滤除去钯碳(钯碳可以重复利用)，滤液经浓缩干燥，即得46.78g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物(无需纯化直接进行下一步反应)，收率99.77％；
a22)取51.60g(0.18mol)三溴氧磷溶于50mL氯仿中，得三溴氧磷-氯仿溶液；
取45g(0.096mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物加至150mL氯仿中，降温至3℃，滴加三溴氧磷-氯仿溶液，滴加时长1h，滴加完毕后，加热至回流，反应3h后，降温至3℃，缓慢加入200mL水洗涤，并加入少量10wt％的NaOH水溶液，调节pH值至中性(一般pH值在6.8～7.2之间，本实施例调节至6.8)，分相，有机相经减压浓缩后，再次加入氯仿溶解(200mL)，加入水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得50.82g的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，收率99.55％。
二、恩格列净的制备方法
11)取6.76g(0.03mol)溴化锌和2.17g(0.025mol)溴化锂加至50mL正丁醚中，得溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液；
在氩气保护下，取35.25g(0.085mol)(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于150mL四氢呋喃中，降温至-18℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，滴毕维持-18℃进行预反应1.2h，得体系I；
12)取26.59g(0.05mol)的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物溶于50mL四氢呋喃中，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，备用；
体系I中缓慢加入2.39g碘化亚铜，升温至-4℃反应1.8h后，再缓慢滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，所述梯度升温是先升温至13℃反应3.5h，再升温至27℃反应.5h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应4h，反应完成后，降温至4℃，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，维持4℃搅拌15min，再加入200mL乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经饱和食盐水洗涤(200mL×2)、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，体积比为1：5.7的石油醚-乙醇混合溶液重结晶，过滤，烘干，得31.22g的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷，收率84.76％。
2)取1.30g(0.024mol)甲醇钠溶于50mL甲醇中，得含有甲醇钠的甲醇溶液；
取29.59g(0.04mol)的(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(乙酰基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷和20mL甲醇加至100mL四氢呋喃中，搅拌进行预反应至溶液浑浊，所得浑浊液降温至-1℃，缓慢滴加含有甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，维持室温反应5.4h，反应完成后，减压蒸去大部分有机溶剂，加入200mL乙酸乙酯萃取水相，分相，所得乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得粗产物再用体积比为5.6：1的乙醇-水溶液进行重结晶，得17.34g恩格列净，收率96.14％，纯度为99.93％。
恩格列净总收率为82.02％。
对比例：
购买市场上常见的成品恩格列净，得知其产品总收率为87.1％，纯度为98.0％。
将实施例一至实施例五的成品产物的收率和纯度与对比例的产品收率和纯度进行比对，其比对结果如表1所示：
通过表1可以得知，采用本发明的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，生产出的恩格列净其产品的收率和纯度高于市面上售卖的产品收率和纯度。
表1
项目 收率(％) 纯度(％)
实施例一 83.29 99.96
实施例二 81.66 99.92
实施例三 80.93 99.94
实施例四 81.52 99.91
实施例五 82.02 99.93
对比例 70.2 98.2
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：
所述芳香杂环取代亚甲基的化合物为恩格列净，其合成方法包括依次进行的以下步骤：
1)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物与(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃在溴化锌、溴化锂和碘化亚铜共同催化作用下进行缩合反应，得(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(三甲基硅氧基亚甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷，具体化学反应式如下：
2)取(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(三甲基硅氧基亚甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷在甲醇钠的作用下，脱除三甲基硅基保护，即得恩格列净，具体化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：
步骤1)包括以下具体步骤：
11)在氩气保护下，取(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃溶于四氢呋喃中，降温至-20～-10℃，缓慢滴加溴化锌和溴化锂的正丁醚溶液，维持-20～-10℃进行预反应，得体系I；
12)体系I中缓慢加入碘化亚铜，升温至-5～0℃反应1～2h后，再缓慢滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，滴加完毕后，经梯度升温至回流反应，即得(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(三甲基硅氧基亚甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷。
3.根据权利要求2所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤12)中，所述梯度升温是先升温至10～15℃反应3～5h，再升温至25～30℃反应3～5h，最后再缓慢升温至回流，维持回流反应3～5h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物与碘化亚铜的重量比为1：0.05～0.1。
5.根据权利要求2或3所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：
步骤12)中，反应完成后，还需降温至0～5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取，分相，所得有机相经洗涤、浓缩，重结晶，即得(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(三甲基硅氧基亚甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：
步骤2)包括以下具体步骤：
取(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(三甲基硅氧基亚甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷加至四氢呋喃中，所得浑浊液降温至-5～0℃，缓慢滴加含有甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温，维持室温反应5～6h，即得恩格列净。
7.根据权利要求6所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(三甲基硅氧基亚甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇三甲基硅烷与甲醇钠的摩尔比为1：0.5～0.6。
8.根据权利要求6所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所得恩格列净还需经体积比为5～6：1的乙醇-水溶液进行重结晶。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：所述2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物的制备过程包括以下步骤：
a1)取D-葡萄糖酸-δ-内酯、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶加至四氢呋喃中，再缓慢加入三甲基氯硅烷进行反应，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，具体化学反应式如下：
a2)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经催化加氢后，再与三溴氧磷反应，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物。
10.根据权利要求9所述的芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法，其特征在于：
步骤a2)中包括以下具体步骤：
a21)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯置于通入氢气的高压釜中，在钯碳作用下催化加氢，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物，具体化学反应式如下：
a22)取2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖羟基化合物与三溴氧磷混合，经加热回流进行溴代反应，得2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖溴化物，具体化学反应式如下：
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