CN109180662A - 一种卡格列净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种卡格列净的制备方法。所述制备方法采用d‑葡萄糖为起始原料，通过乙酰化及溴代化反应制备得到溴代四乙酰葡萄糖；2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与格氏试剂进行格氏交换反应后，再与溴代四乙酰葡萄糖反应生成乙酰基保护的中间体；中间体与碱性溶液进行反应后，纯化即得卡格列净。本发明条件温和，操作安全，后处理简单；产品纯度高，且未检测到α‑异构体，产品更安全。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡格列净工业化的制备方法。
背景技术
卡格列净属于SGLT-2抑制剂，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降，更重要的是，SGLT-2抑制剂不依赖胰岛素的作用，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，是糖尿病治疗的新途径。该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月FDA批准其上市。卡格列净的化学名称：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物，分子式为C24H25FO5S.1/2H2O，分子量为453.5，结构式如下：
目前，卡格列净公开的制备方法包括：专利CN102264714A、WO2016128995、CN10544002A、CN10180137A及CN201510981375A等，其公开的制备方法总结如下：
在该路线中，以2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩和保护的D-葡萄糖酸内酯为起始原料，经偶合反应，还原反应和脱保护反应，得到卡格列净。在制备过程中，第二步多数使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，其中β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。
公开的文献资料中，上述路线的缺点如下：①如专利CN105440025中，第一步反应中需要降温到-78℃，对设备要求高，控温严格；②第二步使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应后处理操作复杂，不利于工业化生产；③第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质，公开的资料中没有有效的纯化方法。
(2)专利CN1829729A、CN102264714A、WO2016016852、US20160228375、WO2016142950及US20130237487、CN103694230A、CN103936727A中公开的制备方法总结如下：
在上述路线中，金属锂活化的2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩，与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯发生耦合、甲基化和水解得到中间体1；经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原，得到卡格列净粗品；经乙酰化保护，得到中间体3，将中间体3纯化，再经脱保护，得到纯度较高的卡格列净或者卡格列净粗品与L-脯氨酸形成共晶物纯化，再解离，得到纯度较高的卡格列净。上述制备路线中，第二步还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。
在目前公开的文献中，上述路线存在的缺点如下：①如专利CN200480022007、WO2016016852及WO2016142950中，使用正丁基锂作为活化试剂，需要降温到-70℃以下，对设备要求高，控温严格严格，操作安全性要求高；②第二步使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应后处理操作复杂，不利于工业化生产；③容易有杂质残留，如专利US20130237487、CN103694230、CN103936727中，提及用卡格列净与氨基酸形成共晶物纯化，再分解萃取得到的卡格列净中易有氨基酸杂质残留；
(3)US20140128595提及的合成路线如下：
上述路线主要存在起始原料原料1,6-内醚-2,4-OTBDPS-β-D-吡喃葡萄糖不易得，反应中用到格式化反应和正丁基锂，对操作安全性要求高，收率低等缺点，不适合工业化生产。
同样，在专利CN105481915中也存在起始原料L-古洛糖酸-γ-内酯不易得，价格昂贵的问题，因而很难工业化生产。
(4)专利CN103596944A、CN103980263A和US20110087017提及直接手性合成方法如下：
在该路线中，2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖价格昂贵，生产成本高，反应时间长，需通过柱层析得到中间体1单一的异构体，因而不适于工业化生产。
(5)WO2015181692中提及的合成路线如下：
该合成路线中，以(5-碘-2-甲基苯基)-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲酮为起始原料，经3步反应，得到卡格列净粗品，再经乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水结晶，得到卡格列净。该路线存在2步反应都需要温度在-70℃，对设备要求高；并且第二步使用正丁基锂，操作安全性要求高；卡格列净粗品结晶纯化步骤，收率低等缺点。
发明内容
基于上述现有技术，本发明的目的在于，提供一种原料易得、步骤短、操作简单、适于大批量生产高纯度的卡格列净的工业化制备方法。本发明采用的具体合成工艺路线如下：
根据以上合成路线，本发明进一步提出一种卡格列净的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)以d-葡萄糖为原料，经乙酰化、溴代化后制备得到溴代四乙酰葡萄糖；
2)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与格氏试剂进行格氏交换后，再与溴代四乙酰葡萄糖进行反应，得到乙酰基保护的中间体；
3)乙酰基保护的中间体与碱性溶液反应生成卡格列净粗品，粗品精制得到卡格列净。
本发明进一步提出步骤1)的具体反应步骤为：
①将d-葡萄糖、DMAP及有机碱加入到二氯甲烷中，0～5℃条件下滴加醋酸酐，反应2小时后蒸馏出溶剂，加适量水，析出产品，过滤后滤饼用水洗涤后真空干燥，得到五乙酰葡萄糖；
②将干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中，0～10℃下滴加30％的氢溴酸乙酸溶液，反应2小时后，缓慢加入适量水，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏回收二氯甲烷，加入适量无水乙醇结晶，得到白色溴代四乙酰葡萄糖。
进一步，上述①中，所述有机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、乙二胺、吡啶中一种或多种；优选N-甲基吗啉、三乙胺。
步骤①中所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与所述DMAP的摩尔比为1:0.08～0.12。
更优选地，所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～6；所述的中d-葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:5～6；所述d-葡萄糖与所述DMAP的摩尔比为1:0.1。
有机碱用来中和产生的酸，提供反应体系碱性环境；DMAP是高效的酰化催化剂。
进一步，上述步骤②中，五乙酰葡萄糖与30％氢溴酸乙酸溶液的摩尔比1:2～5；优选地，所述五乙酰葡萄糖与所述氢溴酸乙酸溶液的摩尔比1:3～4.5。
本发明进一步还提出的所述步骤2)具体为：
①以四氢呋喃为溶剂，加入2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌溶解，在0℃～10℃的温度下，1小时内缓慢加入格氏试剂，维持此温度反应2小时；
②将反应液冷却到-15～-5℃，缓慢加入溴代四乙酰葡萄糖的四氢呋喃溶液，完毕后升温到0～10℃反应2小时；淬灭反应，提纯，得到乙酰基保护的中间体。
步骤①中所述格式试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁或叔丁基氯化镁中一种或多种；优选异丙基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁。
步骤①中，所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述格式试剂的摩尔比为1:1～1.5；所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述溴代四乙酰葡萄糖的摩尔比为1:1～1.5；
本发明进一步提出的，步骤②中所述淬灭、提纯具体为：将反应液降温到-5～5℃，将碳酸氢钠水溶液缓慢加入反应液中淬灭反应；在30～40℃温度下，减压旋除有机溶剂，再二氯甲烷萃取二次，减压旋除有机溶剂，得固体后加入醇类溶剂充分搅拌，加热至回流，降至室温后，过滤，减压干燥后，得到白色固体，将白色固体加入到有乙酸乙酯中，加热至完全溶解，缓慢加入正庚烷，自然降至室温，析出固体，过滤，充分干燥后得到白色固体乙酰基保护的中间体。
所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或多种，优选甲醇；
本发明进一步提出的，步骤3)具体为：
制得的乙酰基保护的中间体与甲醇/四氢呋喃混合，在0～10℃下缓慢加入碱性溶液，进行反应后，后处理得卡格列净粗品，用乙酸异丙酯精制后即得卡格列净。
步骤3)中，所述碱性溶液中的碱选自甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；优选甲醇钠、氢氧化锂。
优选地，所述乙酰基保护的中间体与所述碱的摩尔比为1:1～5，更优选为1:2～4。
本发明进一步提出的，步骤3)中所述后处理、精制具体为：反应完毕后，在反应液中加入水，减压蒸馏有机溶剂，有固体析出，过滤，充分干燥后得到白色固体卡格列净粗品；将白色固体用乙酸异丙酯溶解，活性炭脱色，过滤，滤液加入水，搅拌降温有白色固体析出，过滤，洗涤，充分干燥，即得卡格列净。
本发明至少包括如下有益效果：
1、所使用的起始原料易得，价格低廉，路线缩短，有利于降低生产成本；
2、使用的格式试剂相对安全性高，不需要超低反应温度、操作更安全；
3、乙酰基保护的中间体，经两次纯化，纯度达到99.0％以上，进而反应得到单一异构体的高纯度的卡格列净，纯度达到99.9％以上。
本发明原料便宜易得，反应条件温和，操作简单，得到的卡格列净产品纯度高，产品安全可靠，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1
本实施例为一种卡格列净的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1、溴代四乙酰葡萄糖的制备：
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；依次加入200ml二氯甲烷，50g(0.2775mol)d-葡萄糖，140.2g(1.3875mol)N-甲基吗啉，3.4g(0.0275mol)DMAP搅拌至溶解；降温到0～5℃，缓慢加入141.6g(1.3875mol)醋酸酐，完毕后继续反应2小时；
升温蒸馏出溶剂，完毕后向反应瓶中加入400g水，搅拌析出固体，过滤洗涤，真空干燥得五乙酰葡萄糖105.2g，收率97.1％；
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，加入80g(0.2050mol)五乙酰葡萄糖溶于200ml二氯甲烷中，降温到0～10℃，缓慢滴加30％的氢溴酸乙酸溶液168g(0.6160mol)，完毕后反应2小时，缓慢加入300g水，静置分层，水相用200ml二氯甲烷提取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏出二氯甲烷，剩余固体中加入300g无水乙醇升温溶解，再降温析晶，过滤，减压干燥得到白色溴代四乙酰葡萄糖67.7g，收率80.3％。
2、乙酰基保护中间体的制备：
取1L三口瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；加入150ml无水四氢呋喃，加入50g(0.1221mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌至溶解；氮气保护，并降温到0～10℃，滴入94.0mL(0.1221mol)异丙基氯化镁.氯化锂/THF溶液，滴加完毕后，继续反应2小时后，将温度降至-15～-5℃，将50.3g(0.1221mol)溴代四乙酰葡萄糖溶于100ml四氢呋喃缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后，升温到0～10℃继续反应2小时；
将反应液降温到-5～5℃，将200g10％的碳酸氢钠水溶液缓慢加入反应液中，完毕后减压蒸馏溶剂，蒸完后水溶液用二氯甲烷(200ml)萃取2次，合并有机相，减压蒸馏溶剂，得到黄色固体；将300ml甲醇加入其中，加热至回流，搅拌30分钟，降温至室温，过滤，干燥，得到类白色固体。将固体加入到400ml乙酸乙酯中，加热至回流，得到澄清溶液，缓慢加入320ml正庚烷，继续加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，析出固体，过滤，减压干燥，得到类白色固体乙酰基保护中间体108.1g，收率83.8％，HPLC：99.81％。
3、卡格列净的制备：
取1L反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴加漏斗；依次加入250ml甲醇，250ml四氢呋喃，50g(0.0815mol)乙酰基保护中间体，搅拌，降温至0～10℃，缓慢滴加4.0g(0.1630mol)氢氧化锂的水溶液50ml，滴加完毕，继续反应3小时后，减压蒸馏有机溶剂，蒸馏后期加入300g水，逐渐有固体析出，过滤洗涤，减压干燥，得到类白色固体卡格列净粗品36.0g；
将卡格列净粗品加入到180ml乙酸异丙酯中，搅拌升温溶解，加入2.0g活性炭，回流脱色20分钟，过滤除去活性炭，滤液再加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，搅拌4小时，固体析出，静置2小时后过滤，减压干燥，得到白色固体33.6g，收率93.5％，HPLC99.92％。
实施例2
1、溴代四乙酰葡萄糖的制备：
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；依次加入200ml二氯甲烷，50g(0.2775mol)d-葡萄糖，154.5g(1.5263mol)三乙胺，3.4g(0.0275mol)DMAP搅拌至溶解；降温到0～5℃，缓慢加入155.8g(1.5263mol)醋酸酐，完毕后继续反应2小时；
升温蒸馏出溶剂，完毕后向反应瓶中加入450g水，搅拌析出固体，过滤洗涤，真空干燥得五乙酰葡萄糖104.4g,收率96.4％；
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，加入80g(0.2050mol)五乙酰葡萄糖溶于200ml二氯甲烷中，降温到0～10℃，缓慢滴加30％的氢溴酸乙酸溶液196g(0.7187mol)，完毕后反应2小时，缓慢加入350g水，静置分层，水相用250ml二氯甲烷提取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏出二氯甲烷，剩余固体中加入300g无水乙醇升温溶解，再降温析晶，过滤，减压干燥得到白色溴代四乙酰葡萄糖68.9g，收率81.6％。
2、乙酰基保护中间体的制备：
取1L三口瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；加入150ml无水四氢呋喃，加入50g(0.1221mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌至溶解；氮气保护，并降温到0～10℃，滴入86.0mL(0.1587mol)异丙基氯化镁/THF溶液，滴加完毕后，继续反应2小时后，将温度降至-15～-5℃，将65.5g(0.1587mol)溴代四乙酰葡萄糖溶于100ml四氢呋喃缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后，升温到0～10℃继续反应2小时；
将反应液降温到-5～5℃，将200g10％的碳酸氢钠水溶液缓慢加入反应液中，完毕后减压蒸馏溶剂，蒸完后水溶液用二氯甲烷(200ml)萃取2次，合并有机相，减压蒸馏溶剂，得到黄色固体；将300ml乙醇加入其中，加热至回流，搅拌30分钟，降温至室温，过滤，干燥，得到类白色固体。将固体加入到400ml乙酸乙酯中，加热至回流，得到澄清溶液，缓慢加入320ml正庚烷，继续加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，析出固体，过滤，减压干燥，得到类白色固体乙酰基保护中间体111.2g，收率86.2％，HPLC：99.63％。
3、卡格列净的制备：
取1L反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴加漏斗；依次加入250ml甲醇，250ml四氢呋喃，50g(0.0815mol)乙酰基保护中间体，搅拌，降温至0～10℃，缓慢滴加13.2g(0.2445mol)甲醇钠的甲醇溶液50ml，滴加完毕，继续反应3小时后，减压蒸馏有机溶剂，蒸馏后期加入300g水，逐渐有固体析出，过滤洗涤，减压干燥，得到类白色固体卡格列净粗品37.2g；
将卡格列净粗品加入到180ml乙酸异丙酯中，搅拌升温溶解，加入2.0g活性炭，回流脱色20分钟，过滤除去活性炭，滤液再加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，搅拌4小时，固体析出，静置2小时后过滤，减压干燥，得到白色固体34.1g，收率94.9％，HPLC99.91％。
实施例3
本实施例为一种卡格列净的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1、溴代四乙酰葡萄糖的制备：
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；依次加入200ml二氯甲烷，50g(0.2775mol)d-葡萄糖，100.1g(1.6650mol)乙二胺，2.7g(0.0222mol)DMAP搅拌至溶解；降温到0～5℃，缓慢加入170.0g(1.6650mol)醋酸酐，完毕后继续反应2小时；
升温蒸馏出溶剂，完毕后向反应瓶中加入500g水，搅拌析出固体，过滤洗涤，真空干燥得五乙酰葡萄糖103.5g,收率95.5％；
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，加入100g(0.2563mol)五乙酰葡萄糖溶于250ml二氯甲烷中，降温到0～10℃，缓慢滴加30％的氢溴酸乙酸溶液279.5g(1.0250mol)，完毕后反应2小时，缓慢加入650g水，静置分层，水相用250ml二氯甲烷提取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏出二氯甲烷，剩余固体中加入370g无水乙醇升温溶解，再降温析晶，过滤，减压干燥得到白色溴代四乙酰葡萄糖82.4g，收率78.2％。
2、乙酰基保护中间体的制备：
取1L三口瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；加入150ml无水四氢呋喃，加入50g(0.1221mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌至溶解；氮气保护，并降温到0～10℃，滴入150.2mL(0.1832mol)仲丁基氯化镁·氯化锂/THF溶液，滴加完毕后，继续反应2小时后，将温度降至-15～-5℃，将75.6g(0.1832mol)溴代四乙酰葡萄糖溶于100ml四氢呋喃缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后，升温到0～10℃继续反应2小时；
将反应液降温到-5～5℃，将200g10％的碳酸氢钠水溶液缓慢加入反应液中，完毕后减压蒸馏溶剂，蒸完后水溶液用二氯甲烷(200ml)萃取2次，合并有机相，减压蒸馏溶剂，得到黄色固体；将300ml异丙醇加入其中，加热至回流，搅拌30分钟，降温至室温，过滤，干燥，得到类白色固体。将固体加入到400ml乙酸乙酯中，加热至回流，得到澄清溶液，缓慢加入320ml正庚烷，继续加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，析出固体，过滤，减压干燥，得到类白色固体乙酰基保护中间体110.6g，收率85.7％，HPLC：99.50％。
3、卡格列净的制备：
取1L反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴加漏斗；依次加入250ml甲醇，250ml四氢呋喃，50g(0.0815mol)乙酰基保护中间体，搅拌，降温至0～10℃，缓慢滴加13.0g(0.3260mol)氢氧化钠的水溶液50ml，滴加完毕，继续反应3小时后，减压蒸馏有机溶剂，蒸馏后期加入300g水，逐渐有固体析出，过滤洗涤，减压干燥，得到类白色固体卡格列净粗品34.8g；
将卡格列净粗品加入到180ml乙酸异丙酯中，搅拌升温溶解，加入2.0g活性炭，回流脱色20分钟，过滤除去活性炭，滤液再加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，搅拌4小时，固体析出，静置2小时后过滤，减压干燥，得到白色固体32.3g，收率89.9％，HPLC99.93％。
实施例4
本实施例为一种卡格列净的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1、溴代四乙酰葡萄糖的制备：
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；依次加入200ml二氯甲烷，50g(0.2775mol)d-葡萄糖，175.6g(2.220mol)吡啶，4.1g(0.0333mol)DMAP搅拌至溶解；降温到0～5℃，缓慢加入226.7g(2.220mol)醋酸酐，完毕后继续反应2小时；
升温蒸馏出溶剂，完毕后向反应瓶中加入500g水，搅拌析出固体，过滤洗涤，真空干燥得五乙酰葡萄糖103.0g,收率95.0％；
取1L三口反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗，加入100g(0.2563mol)五乙酰葡萄糖溶于250ml二氯甲烷中，降温到0～10℃，缓慢滴加30％的氢溴酸乙酸溶液314.4g(1.1534mol)，完毕后反应2小时，缓慢加入700g水，静置分层，水相用250ml二氯甲烷提取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏出二氯甲烷，剩余固体中加入370g无水乙醇升温溶解，再降温析晶，过滤，减压干燥得到白色溴代四乙酰葡萄糖84.0g，收率79.7％。
2、乙酰基保护中间体的制备：
取1L三口瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗；加入150ml无水四氢呋喃，加入50g(0.1221mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌至溶解；氮气保护，并降温到0～10℃，滴入110.1mL(0.1832mol)叔丁基氯化镁/THF溶液，滴加完毕后，继续反应2小时后，将温度降至-15～-5℃，将75.6g(0.1832mol)溴代四乙酰葡萄糖溶于100ml四氢呋喃缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后，升温到0～10℃继续反应2小时；
将反应液降温到-5～5℃，将200g10％的碳酸氢钠水溶液缓慢加入反应液中，完毕后减压蒸馏溶剂，蒸完后水溶液用二氯甲烷(200ml)萃取2次，合并有机相，减压蒸馏溶剂，得到黄色固体；将300ml甲醇加入其中，加热至回流，搅拌30分钟，降温至室温，过滤，干燥，得到类白色固体。将固体加入到400ml乙酸乙酯中，加热至回流，得到澄清溶液，缓慢加入320ml正庚烷，继续加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，析出固体，过滤，减压干燥，得到类白色固体乙酰基保护中间体108.1g，收率83.8％，HPLC：99.32％。
3、卡格列净的制备：
取1L反应瓶，装上机械搅拌、温度计和恒压滴加漏斗；依次加入250ml甲醇，250ml四氢呋喃，50g(0.0815mol)乙酰基保护中间体，搅拌，降温至0～10℃，缓慢滴加22.8g(0.4075mol)氢氧化钾的水溶液50ml，滴加完毕，继续反应3小时后，减压蒸馏有机溶剂，蒸馏后期加入300g水，逐渐有固体析出，过滤洗涤，减压干燥，得到类白色固体卡格列净粗品32.9g；
将卡格列净粗品加入到180ml乙酸异丙酯中，搅拌升温溶解，加入2.0g活性炭，回流脱色20分钟，过滤除去活性炭，滤液再加热至回流，得到澄清溶液，缓慢降至室温，搅拌4小时，固体析出，静置2小时后过滤，减压干燥，得到白色固体31.0g，收率85.0％，HPLC99.91％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以d-葡萄糖为原料，经乙酰化、溴代化后制备得到溴代四乙酰葡萄糖；
2)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与格氏试剂进行格氏交换后，再与步骤1)所述溴代四乙酰葡萄糖进行反应，得到乙酰基保护的中间体；
3)乙酰基保护的中间体与碱性溶液反应生成卡格列净粗品，粗品精制得到卡格列净。
2.根据权利要求1所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：步骤1)的反应具体包括：
①将d-葡萄糖、DMAP及有机碱加入到二氯甲烷中，0～5℃条件下滴加醋酸酐，反应2小时后蒸馏出溶剂，加水，析出产品，过滤后滤饼用水洗涤后真空干燥，得到五乙酰葡萄糖；
②将干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中，0～10℃下滴加30％的氢溴酸乙酸溶液，反应2小时后，缓慢加水，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏回收二氯甲烷，加入无水乙醇结晶，得到白色溴代四乙酰葡萄糖。
3.根据权利要求2所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述有机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、乙二胺、吡啶中一种或多种。
4.根据权利要求2或3所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与所述DMAP的摩尔比为1:0.08～0.12；所述五乙酰葡萄糖与氢溴酸乙酸溶液的摩尔比1:2～5。
5.根据权利要求4所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～6；所述的中d-葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:5～6；所述d-葡萄糖与所述DMAP的摩尔比为1:0.1；所述五乙酰葡萄糖与所述氢溴酸乙酸溶液的摩尔比1:3～4.5。
6.根据权利要求1或2或3或5所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的反应包括：
①以四氢呋喃为溶剂，加入2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌溶解，在0℃～10℃的温度下，1小时内缓慢加入格氏试剂，维持此温度反应2小时；
②将反应液冷却到-15～-5℃，缓慢加入溴代四乙酰葡萄糖的四氢呋喃溶液，完毕后升温到0～10℃反应2小时；淬灭反应，提纯，得到乙酰基保护的中间体。
7.根据权利要求6所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述格式试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁或叔丁基氯化镁中一种或多种。
8.根据权利要求6所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述格式试剂的摩尔比为1:1～1.5；所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述溴代四乙酰葡萄糖的摩尔比为1:1～1.5。
9.根据权利要求1到8任一项所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤3)的反应包括：所述乙酰基保护的中间体与甲醇/四氢呋喃混合，在0～10℃下缓慢加入碱性溶液，进行反应后，后处理得卡格列净粗品，用乙酸异丙酯精制后即得卡格列净。
10.根据权利要求9所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述碱性溶液中的碱选自甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述乙酰基保护的中间体与所述碱的摩尔比为1:2～5。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111040000A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-21 | 沈阳药科大学 | 一种制备列净类降糖药中间体的方法 |
| CN114591280A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 南京圣鼎医药科技有限公司 | 一种α-溴代葡萄糖的制备方法 |
| CN114591385A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 南京圣鼎医药科技有限公司 | 一种α-溴代葡萄糖及其制备方法 |
| CN114716425A (zh) * | 2022-04-11 | 2022-07-08 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102264714A (zh) * | 2008-10-17 | 2011-11-30 | 詹森药业有限公司 | 制备可用作sglt抑制剂的化合物的方法 |
| CN104059041A (zh) * | 2013-03-20 | 2014-09-24 | 爱康药业有限公司 | 抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法 |
| CN104557895A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-04-29 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的合成工艺 |
| CN105008379A (zh) * | 2013-02-26 | 2015-10-28 | 田边三菱制药株式会社 | α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法 |
| CN105859672A (zh) * | 2016-04-25 | 2016-08-17 | 中国药科大学 | 一种达格列净的合成方法 |
| CN107556302A (zh) * | 2017-11-02 | 2018-01-09 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种制备依帕列净的方法 |
-
2018
- 2018-10-17 CN CN201811209772.0A patent/CN109180662A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102264714A (zh) * | 2008-10-17 | 2011-11-30 | 詹森药业有限公司 | 制备可用作sglt抑制剂的化合物的方法 |
| CN105008379A (zh) * | 2013-02-26 | 2015-10-28 | 田边三菱制药株式会社 | α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法 |
| CN104059041A (zh) * | 2013-03-20 | 2014-09-24 | 爱康药业有限公司 | 抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法 |
| CN104557895A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-04-29 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的合成工艺 |
| CN105859672A (zh) * | 2016-04-25 | 2016-08-17 | 中国药科大学 | 一种达格列净的合成方法 |
| CN107556302A (zh) * | 2017-11-02 | 2018-01-09 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种制备依帕列净的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SÉBASTIEN LEMAIRE,等: "Stereoselective C-Glycosylation Reactions with Arylzinc Reagents", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| 方起程: "《天然药物化学研究》", 30 June 2006, 中国协和医科大学出版社 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111040000A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-21 | 沈阳药科大学 | 一种制备列净类降糖药中间体的方法 |
| CN114591280A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 南京圣鼎医药科技有限公司 | 一种α-溴代葡萄糖的制备方法 |
| CN114591385A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-07 | 南京圣鼎医药科技有限公司 | 一种α-溴代葡萄糖及其制备方法 |
| CN114716425A (zh) * | 2022-04-11 | 2022-07-08 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 |
| CN114716425B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-09-01 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 |
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