CN109553649B

CN109553649B - 一种卡格列净中间体的制备方法

Info

Publication number: CN109553649B
Application number: CN201710882159.4A
Authority: CN
Inventors: 魏可贵; 易崇勤; 马亚峰; 刘金凤; 万蕾; 崔畅; 谭祖磊; 黄琪; 冀蕾
Original assignee: Pku Healthcare Corp ltd; Peking University Founder Group Co Ltd; PKU Healthcare Industry Group; PKUCare Pharmaceutical R&D Center
Current assignee: New Founder Holdings Development Co ltd; Peking University Medical Management Co ltd; Pku Healthcare Corp ltd; PKUCare Pharmaceutical R&D Center
Priority date: 2017-09-26
Filing date: 2017-09-26
Publication date: 2020-12-04
Anticipated expiration: 2037-09-26
Also published as: CN109553649A

Abstract

本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)在惰性环境，‑30℃～‑15℃的温度下，噻吩类化合物与碱性试剂及2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基硅基)‑D‑葡萄糖酸内酯充分反应；2)在将步骤1)所得反应液中滴加含有强酸的甲醇溶液，充分反应后，淬灭，提纯，即得卡格列净中间体。本发明所述的制备方法制得的产品收率好、纯度高；对设备温度需求低、操作更安全、设备体积需求小，该方法更适合工业化放大生产。

Description

一种卡格列净中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡格列净中间体的工业化制备方法。

背景技术

在糖尿病治疗药物中，SGLT2抑制剂类药物可有效抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖，对于经饮食和锻炼控制不佳的2型糖尿病，SGLT2抑制剂不仅可有效改善血糖，还有减肥和降压作用。

卡格列净(Canagliflozin)是由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发的一种钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，2013年3月FDA批准其上市，是首个被FDA批准的SGLT2抑制剂，用于有2型糖尿病成年患者的血糖控制。卡格列净的化学名称：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物，分子式为C₂₄H₂₅FO₅S.1/2H₂O，分子量为453.5，结构式如下：

其中，卡格列净中间体甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-苄基)-D吡喃葡萄糖苷(式I)，是合成卡格列净的一种重要中间体，由芳香疏水性侧链和三甲基氯硅烷保护的葡萄糖酸内酯，经偶合、甲基化、脱保护合成得到。目前，甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-苄基)-D吡喃葡萄糖苷公开的制备方法有如下：

(1)原研专利CN101573368专利中公开的方法总结如下：

在该路线中，在温度-70～-67℃下，用正丁基锂活化2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(式II)，再与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯(式III)发生偶合反应，滴入甲磺酸的甲醇溶液甲基化并脱保护。反应完毕，用碳酸氢钠溶液淬灭反应并萃取，得到甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-苄基)-D吡喃葡萄糖苷(式I)。

上述路线的缺点如下：⑴反应温度要求-70℃左右，温度要求严格，对生产设备温度控制要求高；⑵使用正丁基锂作为碱，操作中安全性要求高；并且正丁基锂活性强，反应中容易产生杂质；⑶后处理经碳酸氢钠水溶液淬灭后，直接用乙酸乙酯萃取，溶液总体积大；⑷得到的粗品不经纯化，直接用于下步反应，后续步骤催化剂及溶剂用量大，且影响产品纯度，因而不适合工业化生产。

公开的其它文献，如WO2016/16852、CN10530706、US2013130997、J.Med.Chem.,2010,53(17),p 6355–6360提及的合成方法与上述类似或在上述合成方法基础上优化。例如：专利WO2016/16852、CN10530706、J.Med.Chem.,2010,53(17),p6355–6360提及用甲苯/正庚烷或甲苯/正己烷进行纯化；CN104151306中公开将偶合、醚化步骤分开，虽然降低了甲磺酸用量，但是同样增加了乙酸用量和操作步骤。这些公开方法虽然进行了一些改进和优化，但是同样存在上述中的一些缺点。

(2)专利CN105753910中公开的方法如下：

该路线中，式II化合物与镁粉制备成格氏试剂，再与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯(式III)发生偶合反应，在甲磺酸的甲醇溶液中甲基化并脱保护，滴入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，得到甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-苄基)-D吡喃葡萄糖苷(式I)。本路线中，虽然避免了使用正丁基锂、

温度不需要超低温，但是需要格式化反应，反应过程需要无水无氧，对操作要求很高，对安全要求高。

(3)专利2016/228375公开的制备方法如下：

在该公开的合成方法中，在0～5℃下，将异丙基氯化镁.氯化锂滴入式II的溶液中，再滴入式III化合物溶液，再加入甲磺酸甲醇进行甲基化和脱保护。反应完毕，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，萃取得到目标物。该合成方法的优点在于对温度要求低，操作容易控制，但是存在收率低的问题。

(4)专利CN105481915公开的方法如下：

在该专利公开的制备方法中，在-70℃以下，用叔丁基锂活化式II化合物，再加入3,4,9,10-四-O-(三甲基硅基)-D-半乳糖酸内酯(式IV)进行偶合反应，用盐酸/甲醇溶液进行甲基化并脱保护。反应完毕，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，有机溶剂萃取，得到式I目标物。该方法除存在控温要求严格，操作要求高，叔丁基锂活性更强，更易产生杂质，粗品未经纯化等缺点外，还主要存在偶合使用的起始原料(式IV)价格昂贵，供应来源少的缺点。

发明内容

基于上述背景技术，本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高、操作简单、反应条件容易达到、对设备需求低、适合工业化生产的卡格列净中间体(式I)的制备方法，反应路线如下所示：

本发明进一步提出地，所述制备方法包括如下步骤：

1)在惰性环境，-30℃～-15℃的温度下，噻吩类化合物与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯充分反应；

2)在步骤1)所得反应液中滴加含有强酸的甲醇溶液，充分反应后，淬灭，提纯，即得卡格列净中间体。

本发明进一步提出地，步骤1)中：

所述噻吩类化合物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，优选为2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

所述碱性试剂选自异丙基氯化镁.氯化锂、仲丁基氯化镁.氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁或环己基氯化镁中一种或多种；优选为异丙基氯化镁·氯化锂或仲丁基氯化镁·氯化锂。

为了试剂的保存稳定性，市售的异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂或其他的碱性试剂都是预溶在有机溶剂(有机溶剂A)中。

优选地，所述噻吩类化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1:1～2；进一步优选为1:1.3～1.5。

所述噻吩类化合物与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.3～1.6。

所述步骤1)的反应在有机溶剂A中进行；

所述有机溶剂(有机溶剂A)选自甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种；优先采用四氢呋喃或甲苯，最优先采用四氢呋喃。

本发明进一步提出地，步骤2)中：

所述强酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸，三氟乙酸或二氯乙酸中的一种或多种；优选为甲磺酸或盐酸。

所述甲醇的添加量为每摩尔所述噻吩化合物添加2～5L甲醇；

所述噻吩类化合物与所述强酸的摩尔比为1:2～2.7，优选为1:2.1～2.3。

本发明进一步提出的，所述步骤1)具体为：将噻吩类化合物溶于有机溶剂(有机溶剂A)中，在-25℃～-20℃的温度下，加入碱性试剂，反应1～2小时；维持温度，将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的有机溶剂(有机溶剂A)溶液加入反应液中，反应1～3小时；

所述步骤2)反应12～18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用碱性水溶液淬灭反应；

优选地，所述碱性水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。

本发明进一步提出的，步骤2)中所述提纯具体为：将反应液在-5℃～5℃的温度下，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂(有机溶剂B)萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；

将粗品加入萃取剂(有机溶剂B)中，充分溶解后，再加入抗溶剂(有机溶剂C)，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。

采用碱性水溶液调节反应液的pH值，将反应液的pH调节至弱碱性，以免在后续处理中产生杂质。

所述碱性水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。

本发明进一步提出的，本所述有机溶剂(有机溶剂A)选自甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种；优选为四氢呋喃或甲苯。

所述有机溶剂(有机溶剂B)选自甲苯、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、甲基仲丁基醚、甲基叔戊基醚、或乙酸乙酯中的一种或多种；优选甲基叔丁基醚或甲基正丁基醚。

所述抗溶剂(有机溶剂C)选自石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或多种；优选为正己烷或正庚烷。

所述有机溶剂B与所述有机溶剂C的体积比为1:1～5，优选为1:2。

作为本发明的优选方法，提供一种卡格列净中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)惰性环境下，将2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩溶于四氢呋喃中，在-25℃～-20℃的温度下，与仲丁基氯化镁·氯化锂或异丙基氯化镁·氯化锂按摩尔比1:1.3～1.5的添加量，进行反应1～2小时；维持所述温度，再按所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1.3～1.6的比例滴加2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液，反应1～3小时；

2)在步骤1)所得反应液中，按2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，与甲磺酸或盐酸摩尔比为1:2.1～2.3的比例，滴加含有甲磺酸或盐酸的甲醇溶液，搅拌，反应进行12～18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；

其中所述甲醇为每摩尔2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩添加2～5L。

3)调节步骤2)所得反应液的pH值至7～8，减压旋除溶剂后，再加入甲基正丁基醚或甲基叔丁基醚，萃取1～3次，合并有机相，减压旋除溶剂，得到粗品；将粗品加入甲基正丁基醚或甲基叔丁基醚中，充分溶解后，再加入正己烷或正庚烷，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体；

其中，所述甲基正丁基醚或甲基叔丁基醚与所述正己烷或正庚烷的体积比为1:2。

本发明所述的制备方法至少包括以下优点：

1、低温下用异丙基氯化镁.氯化锂或仲丁基氯化镁·氯化锂活化2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，降低了设备的需求，反应操作安全性高；

2、通过研究，偶合反应时反应液的温度为-25～-20℃，滴加降温到-25～-20℃的2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行偶合反应，偶合的效果更好，再滴入强酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应；然后用碱性水溶液淬灭反应，最后经过重结晶等后处理步骤得到目标物。

3、本发明所述的制备方法制得的产品收率好、纯度高；对设备温度需求低、操作更安全、设备提及需求小，该方法更适合工业化放大生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

下述实施例中，所述反应在3L三口瓶中进行，所述三口瓶中事先装上机械搅拌、温度计和恒压低液漏斗。

实施例1

本实施例为一种卡格列净中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

1)在氮气保护下，将100g(0.245mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩充分溶解于300mL四氢呋喃中，在-25℃～-20℃的温度下，滴入100g(0.245mol)仲丁基氯化镁.氯化锂，滴加完毕后，继续反应1小时；维持温度，再滴加171.6g(0.368mol)2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯，滴加完毕后，继续反应2小时；其中2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯预先溶于200mL四氢呋喃中；

2)在步骤1)反应后的反应液中，滴加51.8g(0.539mol)甲磺酸的甲醇溶液，搅拌，自然升温反应18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；其中所述甲醇为700mL。

3)采用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤2)反应后的反应液pH值至7～8，减压旋除溶剂后，再加入甲基正丁基醚萃取2次，合并有机相，减压旋除溶剂，得到黄色粘稠固体粗品；将粗品加入300mL甲基正丁基醚中，充分溶解后，再加入600mL正庚烷，搅拌，析出固体，去除溶剂，真空干燥，即得卡格列净中间体；得到淡黄色固体108.9g，纯度87.9％，收率93.7％。

用¹H-NMR和MS对所得的淡黄色固体进行鉴定，¹H-NMR和MS表明所得固体结构正确。

¹H-NMR(300MHz,d-DMSO):7.36-7.40(m,3H,-PhH)；7.26-7.30(d,1H,噻吩环氢)；7.06-7.09(m,3h,-PhH)；6.54-6.56(d,1H,噻吩环氢)；4.56-4.50(s,2H,-OH)；4.04(m,1H,-CH₂)；3.85-3.95(m,2H,-CH₂,-OH)；3.60-3.67(m,3H,糖环氢)；3.25-3.28(m,1H,-糖环氢)；2.98(s,3H,-CH₃)；2.23(s,3H,-CH₃)；

质谱测得本品的分子离子峰[M+Na]⁺，其质荷比m/z为497.1。

实施例2

1)在氮气保护下，将100g(0.245mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩充分溶解于300mL四氢呋喃中，在-25℃～-20℃的温度下，滴入0.367mol异丙基氯化镁.氯化锂，滴加完毕后，继续反应1小时；维持温度，再滴加171.6g(0.368mol)2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯，滴加完毕后，继续反应2小时；其中2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯预先溶于200mL四氢呋喃中；

2)在步骤1)反应后的反应液中，滴加20.57g(0.563mol)盐酸的甲醇溶液，搅拌，自然升温反应17小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；其中所述甲醇为1L。

3)采用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤2)反应后的反应液pH值至7～8，减压旋除溶剂后，再加入甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，减压旋除溶剂，用无水硫酸钠干燥数小时，过滤，减压旋除溶剂，得到黄色粘稠固体粗品；将粗品加入300mL甲基叔丁基醚中，充分溶解后，再加入600mL正已烷，搅拌，析出固体，去除溶剂，真空干燥，即得卡格列净中间体；得到淡黄色固体105g，纯度84.1％，收率90.3％。

实施例3

本实施例作为对比试验，一种卡格列净中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

1)在氮气保护下，将50g(0.122mol)2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩充分溶解于150mL四氢呋喃中，在温度-40℃～-35℃下，缓慢滴入0.367mol异丙基氯化镁.氯化锂，滴加完毕后，继续反应1小时；维持该温度下，再滴加74.3g(0.159mol)2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯，滴加完毕后，继续反应2小时；其中2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯预先溶于100mL四氢呋喃中；

2)在步骤1)反应后的反应液中，滴加24.7g(0.257mol)甲磺酸的甲醇溶液，搅拌，自然升温反应过夜，在-5℃～5℃的温度下，采用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；其中所述甲醇为400ml。

3)采用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤2)反应后的反应液pH值至7～8，减压旋除溶剂后，再加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥数小时，过滤，减压旋除溶剂，得到黄色粘稠固体粗品；将粗品加入150mL乙酸乙酯中，充分溶解后，再加入300mL正庚烷，搅拌，析出固体，去除溶剂，真空干燥，即得卡格列净中间体；得到淡黄色固体14.1g，纯度75.9％，收率24.3％。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，反应路线如下所示：

所述制备方法包括以下步骤：

1)在惰性环境下，将噻吩类化合物溶于有机溶剂中，在-25℃～-20℃的温度下加入碱性试剂，反应1～2小时；维持所述温度，将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯加入反应液中，反应1～3小时；

其中，所述噻吩类化合物为2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩；所述碱性试剂为异丙基氯化镁·氯化锂或仲丁基氯化镁·氯化锂；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

所述噻吩类化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1:1～2。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1:1.3～1.5。

4.根据权利要求1～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1～2。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为为1:1.3～1.6。

6.根据权利要求1～3、5任一所述的制备方法，其特征在于，所述强酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸，三氟乙酸或二氯乙酸中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述强酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸，三氟乙酸或二氯乙酸中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物与所述强酸的摩尔比为1:2～2.7，所述甲醇的添加量为每摩尔所述噻吩化合物添加2～5L甲醇。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物与所述强酸的摩尔比为1:2～2.7，所述甲醇的添加量为每摩尔所述噻吩化合物添加2～5L甲醇。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物与所述强酸的摩尔比为1:2.1～2.3。

11.根据权利要求1～3、5、7～9任一所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述反应进行12～18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用碱性水溶液淬灭反应。

12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述反应进行12～18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用碱性水溶液淬灭反应。

13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述反应进行12～18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用碱性水溶液淬灭反应。

14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述反应进行12～18小时后，在-5℃～5℃的温度下，采用碱性水溶液淬灭反应。

15.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。

16.根据权利要求12～14任一所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。

17.根据权利要求1～3、5、7～9、12～15任一所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述提纯具体为：淬灭反应后，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；将粗品加入萃取剂中，充分溶解后，再加入抗溶剂，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。

18.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述提纯具体为：淬灭反应后，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；将粗品加入萃取剂中，充分溶解后，再加入抗溶剂，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。

19.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述提纯具体为：淬灭反应后，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；将粗品加入萃取剂中，充分溶解后，再加入抗溶剂，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。

20.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述提纯具体为：淬灭反应后，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；将粗品加入萃取剂中，充分溶解后，再加入抗溶剂，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。

21.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述提纯具体为：淬灭反应后，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；将粗品加入萃取剂中，充分溶解后，再加入抗溶剂，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。

22.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述提纯具体为：淬灭反应后，调节反应液pH值至7～8，去除溶剂；加入萃取剂萃取1～3次，合并有机相，蒸除溶剂，得到粗品；将粗品加入萃取剂中，充分溶解后，再加入抗溶剂，搅拌，去除溶剂，干燥，即得卡格列净中间体1。

23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种。

24.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种；

和/或，所述萃取剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、甲基仲丁基醚、甲基叔戊基醚、或乙酸乙酯中的一种或多种；

和/或，所述抗溶剂选自石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或多种。

25.根据权利要求18～22任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种；

26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1)惰性环境下，将2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩溶于四氢呋喃中，在-25℃～-20℃的温度下，与仲丁基氯化镁〃氯化锂或异丙基氯化镁.氯化锂按摩尔比1:1.3～1.5的添加量，进行反应1～2小时；维持所述温度，再按所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1.3～1.6的比例滴加2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液，反应1～3小时；

其中所述甲醇为每摩尔2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩添加2～5L；