CN105503826B - 艾氟康唑中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种艾氟康唑中间体化合物(VI)及其制备方法,涉及制药技术领域，其包括化合物(V)与三甲基碘化亚砜反应制得化合物(VV)，然后化合物(VV)与1,2,4‑三氮唑经开环反应制得化合物(VI)。所述方法操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

Description

艾氟康唑中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种艾氟康唑中间体及其制备方法。
背景技术
艾氟康唑(式I所示)，化学名为(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇，是由日本科研制药株式会社，授权加拿大瓦利安特国际制药公司的全权子公司陶氏制药公司一起研发并推出的一种三唑类局部抗真菌药物。2014年6月，该药被美国FDA批准上市。2014年9月，艾氟康唑用于治疗甲癣在日本推出。
艾氟康唑的制备方法已有研究报道，PCT专利申请WO2009426734、WO2006059759和WO2012029836报道了艾氟康唑及其类似物的合成方法。其方法是通过(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(式II所示)和4-亚甲基哌啶(式III所示)进行开环、缩合反应，制得艾氟康唑(I)；其反应式如下所示：
该方法所需中间体(II)合成比较复杂，存在步骤长、原料及催化剂难得和收率不高等弊端，
后续专利CN201410498374.0报道使用中间体(IV)与硝基乙烷经加成得到消旋混合物，然后经手性拆分、还原、取代得到艾氟康唑(I)；其反应式如下所示：
该类方法使用拆分方式，后续再经过多个化学反应步骤，后处理较为复杂，整个路线所得产物收率低，生产成本较高，操作不简便，不利于工业化生产。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了一种具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和且适合工业化的艾氟康唑(I)的新的制备方法。
本发明第二方面提供制备艾氟康唑的中间体化合物(VI)及其制备方法。
发明详述
第一方面，本发明提供了一种艾氟康唑新的制备方法，其包括以下步骤：
a)丙氨酸与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物(VII)；
b)化合物(VII)通过与N-甲基-N-甲氧基盐酸盐制得化合物(VIII)；
c)化合物(VIII)与化合物(IVV)反应制得化合物(V)；
d)化合物(V)与三甲基碘化亚砜反应制得化合物(VV)；
e)化合物(VV)与1,2,4-三氮唑反应制得化合物(VI)；
f)然后化合物(VI)经过脱保护反应制得化合物(VVI)；
g)化合物(VVI)与化合物(VVII)反应制得化合物(I)。
本发明所述的艾氟康唑新的制备方法反应式如下所示：
第二方面，本发明还提供了一种艾氟康唑中间体化合物(VI)及其制备方法，该化合物(VI)可作为制备艾氟康唑的重要中间体。
一种制备化合物(VI)的方法，包括化合物(VV)与1,2,4-三氮唑在碱存在下经开环反应制得化合物(VI)，反应式如下所示：
在一些实施方式中，所述开环反应所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙基胺或三乙胺中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述开环反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或丙酮中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述开环反应中，每一克化合物(VV)，反应溶剂用量为5mL-20mL。在一些实施方式中，开环反应中，每一克化合物(VV)，反应溶剂用量为10mL-15mL。
在一些实施方式中，所述开环反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方式中，所述开环反应的反应温度为60℃-150℃。在一些实施方式中，所述开环反应的反应温度为80℃-100℃。
在一些实施方式中，开环反应完毕后，可对反应混合液进行处理，以获得化合物(VI)产物。开环反应完毕后，可加入水及有机溶对将反应液进行分离萃取操作。所述用于萃取的有机溶剂可以为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，或甲基叔丁基醚等。在一些实施方式中，所述用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷。
更进一步地，本发明所述的制备化合物(VI)的方法，其中，所述的化合物(VV)是由化合物(V)与三甲基碘化亚砜反应制得。
在一些实施方式中，所述化合物(VV)的制备方法，包括在反应瓶中加入三甲基碘化亚砜，四氢呋喃，逐滴加入六甲基二硅基氨基钾，滴加完毕后，然后分批加入化合物(V)，室温搅拌过夜，待反应完毕后，经后处理即得化合物(VV)。
更进一步地，本发明所述的制备化合物(VV)的方法，其中，所述的化合物(V)是由化合物(VIII)与化合物(IVV)经格式试剂反应制得。
在一些实施方式中，所述格式试剂可以为异丙基氯化镁、甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基溴化镁、甲基溴化镁或苄基溴化镁中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述格式试剂为异丙基氯化镁。
在一些实施方式中，所述化合物(V)的制备方法中所使用反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述化合物(V)的制备方法中，化合物(VIII)与化合物(IVV)反应的反应温度可以为-80℃～150℃。
在一些实施方式中，所述化合物(V)的制备方法中，化合物(VIII)与化合物(IVV)反应的反应温度为-20℃～30℃。
本发明提供的制备化合物(VI)的方法，可简便地获得目标产物，可以用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，h表示小时。室温指温度为15℃-40℃。
实施例1制备化合物(VIII)
在1000mL单口瓶中，加入D-丙氨酸50g，氢氧化钠约52g，水约40mL，0±10℃加入二碳酸二叔丁酯约150g，滴加完毕后，室温搅拌过夜，然后向反应液中加入N-甲基-N-甲氧基盐酸盐60g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)约130g，氢氧化钠26g，加入完毕后，室温搅拌过夜后，以二氯甲烷萃取反应液，二氯甲烷相再经水洗涤一次后，蒸干溶剂得到化合物(VIII)。
实施例2制备化合物(V)
在500mL反应瓶中，加入四氢呋喃溶液100mL，化合物(IVV)11.58g，降温至-20℃后，逐滴加入异丙基氯化镁溶液54mL，滴加完毕后，向反应液中加入化合物(VIII)的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，室温搅拌过夜，以10％的盐酸溶液淬灭反应，反应液以二氯甲烷萃取后，分去水相。有机相蒸干溶剂，得到化合物化合物(V)。
实施例3制备化合物(VV)
在反应瓶中加入三甲基碘化亚砜6.97g，四氢呋喃50mL，逐滴加入六甲基二硅基氨基钾32mL，滴加完毕后，然后分批加入化合物(V)约8.22g，室温搅拌过夜，待反应完毕后，反应液加入50mL水，50mL乙酸乙酯，搅拌均匀后分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，真空下35度旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:20)，得到约2g白色固体，即化合物(VV)。
实施例4制备化合物(VI)
向50mL反应瓶中加入化合物(VV)约0.5g，1,2,4-三氮唑约0.13g，碳酸钾约0.25g，N,N-二甲基甲酰胺约5mL，室温下搅拌均匀。升温至90℃反应1小时后，降至室温，向反应液加入约20mL水和20mL二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，浓缩至干，残留物经过纯化得到化合物(VI)。1H-NMR(CDCl3,400Hz)：δ(ppm)0.90-0.91(d,2H)；1.48(s,9H)；4.36-4.43(m,1H)；4.51-4.54(d,1H)；4.98-5.02(d,1H)；5.16-5.19(d,1H)；6.70-6.77(m,2H)；7.28-7.36(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,400Hz):16.1,28.4,50.4,55.1,78.7,79.8,104.1,111.5,123.5,130.2,144.0,151.9,155.7,161.8,163.4。LC-MS：C17H22F2N4O3Calcd[M+1]369.1 found 369.1。
实施例5制备化合物(VVI)
在反应品瓶中加入10g化合物(VI)，四氢呋喃约50mL，水约20mL，浓盐酸约5mL，室温搅拌0.5h，萃取分液，保留水相，以碳酸氢钠溶液中和至pH＝7～8，水相用有机溶剂萃取一次，保留有机相，蒸干溶剂，得到化合物(VVI)。
实施例6制备化合物(I)
将化合物(VVI)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺约10mL，逐滴加入化合物(VVII)，滴加完毕后，室温搅拌过夜，反应完毕后，加水洗涤反应液，二氯甲烷再经饱和氯化钠洗涤一次后，蒸干二氯甲烷，所得油状物以正庚烷结晶，得到化合物(I)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (5)

1.一种制备化合物(VI)的方法，其特征在于：化合物(VV)与1,2,4-三氮唑在碳酸钾参与下，在N,N-二甲基甲酰胺中，在80℃-100℃经开环反应制得化合物(VI)，开环反应完毕后，加入水及二氯甲烷对将反应液进行分离萃取操作：
其中，每一克化合物(VV)，N,N-二甲基甲酰胺用量为5mL～20mL；所述的化合物(VV)是由在反应容器中加入三甲基碘化亚砜，四氢呋喃，加入六甲基二硅基氨基钾，然后分批加入化合物(V)，室温搅拌过夜，待反应完毕后，经后处理制得：
所述的化合物(V)是由化合物(VIII)与化合物(IVV)经格式试剂异丙基氯化镁，在四氢呋喃中在-20℃～30℃反应制得：
所述化合物(VIII)是由D-丙氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，所得含化合物(VII)的反应液与N-甲基-N-甲氧基盐酸盐反应而制得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物(VV)0.5g，1,2,4-三氮唑0.13g，碳酸钾0.25g，N,N-二甲基甲酰胺5mL，室温下搅拌均匀；然后，升温至90℃反应1小时后，降至室温，向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，浓缩至干，残留物经过纯化得到化合物(VI)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在反应瓶中加入三甲基碘化亚砜6.97g，四氢呋喃50mL，逐滴加入六甲基二硅基氨基钾32mL，滴加完毕后，然后分批加入化合物(V)8.22g，室温搅拌过夜，待反应完毕后，反应液加入50mL水，50mL乙酸乙酯，搅拌均匀后分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，真空下35度旋干，硅胶柱层析纯化，洗脱剂为体积比乙酸乙酯:正己烷＝1:20，得到化合物(VV)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在反应瓶中，加入四氢呋喃溶液100mL，化合物(IVV)11.58g，降温至-20℃后，逐滴加入异丙基氯化镁溶液54mL，滴加完毕后，向反应液中加入化合物(VIII)的四氢呋喃溶液；滴加完毕后，室温搅拌过夜，以10％的盐酸溶液淬灭反应，反应液以二氯甲烷萃取后，分去水相；有机相蒸干溶剂，得到化合物化合物(V)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在反应瓶中，加入D-丙氨酸50g，氢氧化钠52g，水40mL，0±10℃加入二碳酸二叔丁酯150g，滴加完毕后，室温搅拌过夜，然后向反应液中加入N-甲基-N-甲氧基盐酸盐60g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐130g，氢氧化钠26g，加入完毕后，室温搅拌过夜后，以二氯甲烷萃取反应液，二氯甲烷相再经水洗涤一次后，蒸干溶剂得到化合物(VIII)。
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