CN108341776A - 合成氯喹那多的工艺 - Google Patents

合成氯喹那多的工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN108341776A
CN108341776A CN201810331026.2A CN201810331026A CN108341776A CN 108341776 A CN108341776 A CN 108341776A CN 201810331026 A CN201810331026 A CN 201810331026A CN 108341776 A CN108341776 A CN 108341776A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chlorquinaldol
technique
synthesis
raw material
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810331026.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108341776B (zh
Inventor
孙滨
张治中
王萌
张彤
李建凯
游亚新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Jincheng Taier Pharmaceutical Co.,Ltd.
CANGZHOU BRANCH OF BEIJING JINCHENG TAIER PHARM Co.,Ltd.
Original Assignee
Shandong Jincheng Pharmaceutical Group Ltd By Share Ltd
Beijing Lu Yi Pharmaceutical Co Ltd Cangzhou Branch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Jincheng Pharmaceutical Group Ltd By Share Ltd, Beijing Lu Yi Pharmaceutical Co Ltd Cangzhou Branch filed Critical Shandong Jincheng Pharmaceutical Group Ltd By Share Ltd
Priority to CN201810331026.2A priority Critical patent/CN108341776B/zh
Publication of CN108341776A publication Critical patent/CN108341776A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108341776B publication Critical patent/CN108341776B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氯喹那多的工艺。所述工艺以8‑羟基‑2‑甲基喹啉为原料，以次氯酸钠和盐酸反应生成活性态的氯原子为氯代原料，经过一步氯代反应生成氯喹那多。本发明避免采用氯气为氯代原料，定量生成氯喹那多，提高了氯代反应的选择性和收率，同时，避免了氯气对环境的污染以及以氯气为氯代原料进行氯代反应的副反应，保证了氯喹那多的质量。

Description

合成氯喹那多的工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氯喹那多的工艺。
背景技术
氯喹那多是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性，是一种广谱抑菌剂。由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公开的合成方法是以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成。但是在以氯气为氯代原料的反应过程中，有大量副反应；并且合成所用的氯气容易造成环境污染，增加了大量设备的投入。《中国医药杂志》2008年10期公开《氯喹那多的合成》，其同样以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成氯喹那多。
因此，目前亟需研发一种无需以氯气为氯代原料的合成氯喹那多的工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成氯喹那多的工艺，避免采用氯气为氯代原料，定量生成氯喹那多，提高了氯代反应的选择性和收率，同时，避免了氯气对环境的污染以及以氯气为氯代原料进行氯代反应的副反应，保证了氯喹那多的质量。
本发明所述的合成氯喹那多的工艺，是以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以次氯酸钠和盐酸反应生成活性态的氯原子为氯代原料，经过一步氯代反应生成氯喹那多，其反应过程如下：
其中：
所述的盐酸的浓度为15～30wt.％，8-羟基-2-甲基喹啉与盐酸的质量比为1:15～30。
所述的次氯酸钠水溶液的浓度为10wt.％，8-羟基-2-甲基喹啉与次氯酸钠水溶液的质量比为1:9～10。
所述的氯代反应温度为0～30℃。
所述的氯代反应时间为3～6小时。
将得到的氯喹那多进行精制，精制所用溶剂为甲醇与水，甲醇与水的质量比为1:0.5～3。
本发明中，是将次氯酸钠水溶液滴加到盐酸与8-羟基-2-甲基喹啉的混合溶液中进行反应，反应生成的活性态的氯原子直接与8-羟基-2-甲基喹啉发生反应，过程中既没有氯气产生，也没有氯气放出，不仅提高了产物收率和纯度，也避免了氯气的使用，减少了安全和环保风险，降低了设备的投入。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明以次氯酸钠和盐酸反应生成活性态的氯原子，作为氯代反应的原料，提高了氯代反应的选择性，几乎是定量生成氯喹那多，提高了氯喹那多的收率，所得氯喹那多质量好，降低了生产成本，提高了产品竞争力。本发明不仅克服了氯气对环境的污染问题，也克服了以氯气进行氯代反应的副反应问题。
(2)本发明避免了氯气的使用，减少了环境污染；同时，设备投入少，工艺易于控制，操作简便，生产周期短，后处理方便，易于工业化。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在1000毫升的三口瓶中，投入400克20wt.％的盐酸和20克8-羟基-2-甲基喹啉，降温到5℃，滴加187克10wt.％的次氯酸钠水溶液，控制滴加时间3小时，滴加过程中控制反应温度0～10℃，滴加完毕后，保温0.5小时，抽滤得湿品；
湿品投入到200毫升纯化水中，用碳酸钠调pH值到4～5，抽滤，淋洗，烘干得粗品，用200毫升甲醇和200毫升纯化水精制，得氯喹那多27.6克，收率96.5％，HPLC纯度99.93％。
实施例2
在1000毫升的三口瓶中，投入600克15wt.％的盐酸和20克8-羟基-2-甲基喹啉，降温到15℃，滴加187克10wt.％的次氯酸钠水溶液，控制滴加时间4小时，滴加过程中控制反应温度10～20℃，滴加完毕后，保温0.5小时，抽滤得湿品；
湿品投入到200毫升纯化水中，用碳酸钠调pH值到4～5，抽滤，淋洗，烘干得粗品，用200毫升甲醇和100毫升纯化水精制，得氯喹那多26.6克，收率92.7％，HPLC纯度99.95％。
实施例3
在1000毫升的三口瓶中，投入300克30wt.％的盐酸和20克8-羟基-2-甲基喹啉，降温到5℃，滴加196克10wt.％的次氯酸钠水溶液，控制滴加时间5小时，滴加过程中控制反应温度0～10℃，滴加完毕后，保温0.5小时，抽滤得湿品；
湿品投入到200毫升纯化水中，用碳酸钠调pH值到4～5，抽滤，淋洗，烘干得粗品，用200毫升甲醇和300毫升纯化水精制，得氯喹那多27.2克，收率95.3％，HPLC纯度99.89％。
实施例4
在1000毫升的三口瓶中，投入500克15wt.％的盐酸和20克8-羟基-2-甲基喹啉，降温到25℃，滴加190克10wt.％的次氯酸钠水溶液，控制滴加时间4小时，滴加过程中控制反应温度20～30℃，滴加完毕后，保温0.5小时，抽滤得湿品；
湿品投入到200毫升纯化水中，用碳酸钠调pH值到4～5，抽滤，淋洗，烘干得粗品，用200毫升甲醇和600毫升纯化水精制，得氯喹那多28.0克，收率97.7％，HPLC纯度99.63％。
实施例5
在1000毫升的三口瓶中，投入300克20wt.％的盐酸和20克8-羟基-2-甲基喹啉，降温到15℃，滴加192克10wt.％的次氯酸钠水溶液，控制滴加时间6小时，滴加过程中控制反应温度20～30℃，滴加完毕后，保温0.5小时，抽滤得湿品；
湿品投入到200毫升纯化水中，用碳酸钠调pH值到4～5，抽滤，淋洗，烘干得粗品，用200毫升甲醇和400毫升纯化水精制，得氯喹那多27.4克，收率95.5％，HPLC纯度99.83％。

Claims (6)

1.一种合成氯喹那多的工艺，其特征在于：以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以次氯酸钠和盐酸反应生成活性态的氯原子为氯代原料，经过一步氯代反应生成氯喹那多，其反应过程如下：
2.根据权利要求1所述的合成氯喹那多的工艺，其特征在于：盐酸的浓度为15～30wt.％，8-羟基-2-甲基喹啉与盐酸的质量比为1:15～30。
3.根据权利要求1所述的合成氯喹那多的工艺，其特征在于：次氯酸钠水溶液的浓度为10wt.％，8-羟基-2-甲基喹啉与次氯酸钠水溶液的质量比为1:9～10。
4.根据权利要求1所述的合成氯喹那多的工艺，其特征在于：氯代反应温度为0～30℃。
5.根据权利要求1所述的合成氯喹那多的工艺，其特征在于：氯代反应时间为3～6小时。
6.根据权利要求1所述的合成氯喹那多的工艺，其特征在于：将得到的氯喹那多进行精制，精制所用溶剂为甲醇与水，甲醇与水的质量比为1:0.5～3。
CN201810331026.2A 2018-04-13 2018-04-13 合成氯喹那多的工艺 Active CN108341776B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810331026.2A CN108341776B (zh) 2018-04-13 2018-04-13 合成氯喹那多的工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810331026.2A CN108341776B (zh) 2018-04-13 2018-04-13 合成氯喹那多的工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108341776A true CN108341776A (zh) 2018-07-31
CN108341776B CN108341776B (zh) 2021-04-09

Family

ID=62954936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810331026.2A Active CN108341776B (zh) 2018-04-13 2018-04-13 合成氯喹那多的工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108341776B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143919A (zh) * 2019-07-08 2019-08-20 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多的合成工艺
CN110845407A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多晶体的制备方法
CN111116467A (zh) * 2020-01-14 2020-05-08 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多的制备方法
CN112174884A (zh) * 2020-10-26 2021-01-05 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法
CN112521334A (zh) * 2020-12-28 2021-03-19 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 基于氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN113527200A (zh) * 2021-05-27 2021-10-22 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770018A1 (de) * 1968-03-21 1972-04-06 Ruetgerswerke Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-8-hydroxychinolin und 5-Chlor-8-hydroxychinaldin
RO58660A2 (zh) * 1972-02-08 1975-09-15
CN102086174A (zh) * 2011-03-07 2011-06-08 南京广通医药化工有限责任公司 2,3-二氯吡啶的生产方法
CN103224451A (zh) * 2013-05-20 2013-07-31 山东潍坊润丰化工有限公司 一种合成3,5-二氯苯甲酸的方法
CN106966971A (zh) * 2017-04-21 2017-07-21 广西师范大学 一种以2‑甲基‑5,7‑二氯‑8‑羟基喹啉为配体的单核镝配合物及其制备方法和应用
CN107089944A (zh) * 2017-04-21 2017-08-25 广西师范大学 基于2‑甲基‑5,7‑二氯‑8‑羟基喹啉为配体的单核镝配合物及其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770018A1 (de) * 1968-03-21 1972-04-06 Ruetgerswerke Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-8-hydroxychinolin und 5-Chlor-8-hydroxychinaldin
RO58660A2 (zh) * 1972-02-08 1975-09-15
CN102086174A (zh) * 2011-03-07 2011-06-08 南京广通医药化工有限责任公司 2,3-二氯吡啶的生产方法
CN103224451A (zh) * 2013-05-20 2013-07-31 山东潍坊润丰化工有限公司 一种合成3,5-二氯苯甲酸的方法
CN106966971A (zh) * 2017-04-21 2017-07-21 广西师范大学 一种以2‑甲基‑5,7‑二氯‑8‑羟基喹啉为配体的单核镝配合物及其制备方法和应用
CN107089944A (zh) * 2017-04-21 2017-08-25 广西师范大学 基于2‑甲基‑5,7‑二氯‑8‑羟基喹啉为配体的单核镝配合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAZAAHIR KIDWAI ET AL.: "Rapid Side-chain Chlorination of Heterocyclic Compounds using Focused Microwave Irradiation", 《J. CHEM. RESEARCH (S)》 *
吴娜: "6-氯（溴）-2，4-二硝基苯胺的合成", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 *
姜胜宝 等: "2，4-二氯苯氧乙酸的绿色合成", 《农药》 *
崔建彤: "氯喹那多的合成", 《中国医药工业杂志》 *
赵光 等: "7-氯-8-甲基喹啉氯化过程研究", 《齐齐哈尔轻工学院学报》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143919A (zh) * 2019-07-08 2019-08-20 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多的合成工艺
CN110845407A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多晶体的制备方法
CN111116467A (zh) * 2020-01-14 2020-05-08 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多的制备方法
CN111116467B (zh) * 2020-01-14 2021-06-04 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多的制备方法
CN112174884A (zh) * 2020-10-26 2021-01-05 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法
CN112521334A (zh) * 2020-12-28 2021-03-19 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 基于氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN112521334B (zh) * 2020-12-28 2022-02-25 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 基于氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN113527200A (zh) * 2021-05-27 2021-10-22 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108341776B (zh) 2021-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108341776A (zh) 合成氯喹那多的工艺
CN112533908B (zh) 一种卡利拉嗪的合成方法
JP7373598B2 (ja) ジヌクレオシドポリリン酸化合物の製造方法
CN107602661B (zh) 一种聚普瑞锌的制备方法
CN106146502B (zh) 艾代拉里斯的合成方法及制备中间体
CN106278969B (zh) 一种绿色合成1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯的方法
WO2019143074A1 (ko) 칼코부트롤의 제조방법
CN106496206A (zh) 一种依匹哌唑新的制备方法
CN105541705B (zh) 一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法
CN106946724B (zh) 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN106518729A (zh) 盐酸鲁拉西酮中间体的制备方法
CN108329276A (zh) 杂环衍生物及其制备和用途
CN105745191A (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN104910068B (zh) 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
CN106928040A (zh) Sglt2抑制剂中间体的制备方法
CA3039053C (en) Method for purifying p1,p4-di(uridine 5'-)tetraphosphate
CN112174832A (zh) 一种一步合成5-氯-2-甲基-4-（三氟甲基）苯胺的方法
JP2005239552A (ja) ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造方法
CN108409651A (zh) 利用氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN107089928A (zh) N‑Boc‑L‑炔丙基甘氨酸的合成方法
CN104649948B (zh) 一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用
JP4895510B2 (ja) バリオールアミンの製造方法
CN113801062B (zh) 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法
CN104876872A (zh) 一种制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 061199 West District, east of Jingwu Road, Cangzhou Lingang Economic and Technological Development Zone, Cangzhou City, Hebei Province

Applicant after: CANGZHOU BRANCH OF BEIJING JINCHENG TAIER PHARM Co.,Ltd.

Applicant after: Beijing Jincheng Taier Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 061199 West District, east of Jingwu Road, Cangzhou Lingang Economic and Technological Development Zone, Cangzhou City, Hebei Province

Applicant before: CANGZHOU BRANCH COMPANY OF BEIJING LANEVA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: BEIJING LANEVA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210322

Address after: 061199 West District, east of Jingwu Road, Cangzhou Lingang Economic and Technological Development Zone, Cangzhou City, Hebei Province

Applicant after: CANGZHOU BRANCH OF BEIJING JINCHENG TAIER PHARM Co.,Ltd.

Applicant after: Beijing Jincheng Taier Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 061199 West District, east of Jingwu Road, Cangzhou Lingang Economic and Technological Development Zone, Cangzhou City, Hebei Province

Applicant before: CANGZHOU BRANCH OF BEIJING JINCHENG TAIER PHARM Co.,Ltd.

Applicant before: Beijing Jincheng Taier Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant