CN108329276A - 杂环衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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叶荫
唐家邓
戴起福
胡汉志
岳波
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Abstract

本发明涉及本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备杂环衍生物1及其金属盐2的方法。化合物1或2可用于制备抗肿瘤药物；杂环衍生物1及其金属衍生物2，将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；将步骤（1）中得到的化合物1与MOH成盐得到2；以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；根据本发明的方法，可获得原来无法获得的高纯度化合物1及原来无法获得的高纯度金属盐衍生物2，化合物5的生产成本也得到显著降低。

Description

杂环衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备杂环衍生物1及其金属盐2的方法。化合物1或2可用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
根据文献报道【1)Li,D.Y.；Wang,J.；Yang,Z.；Zeng,Q.；Zhang,X.US20140255428A1,2014；2)Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.】，将化合物3与碳酸钾在甲醇中脱乙酰后，过滤旋干即可得到化合物1和碳酸钾的混合物，其中1的含量约60％；将此混合物与1.25倍摩尔量的化合物4在额外的碳酸钾存在下于二甲基甲酰胺中反应得到化合物5，再经多步反应制得抗肿瘤药物。
申请人发现：
1)根据文献方法脱乙酰所得混合物实际上是化合物2a，即化合物1的钾盐，与碳酸钾的混合物。前述参考文献中的核磁数据均为钾盐2a的数据一致。
2)根据文献方法，不能获得化合物1，难以获得纯的金属盐2a；因此，化合物1是全新化合物。
3)根据文献方法脱乙酰所得混合物中的化合物2a的含量不稳定，且含有大量的碳酸钾，因此难以确定下一步反应中手性组分4的使用量，进而导致较昂贵的化合物4的浪费。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种杂环衍生物及其制备方法，采用该方法能制得高纯度的化合物1及其金属盐衍生物2；本发明的其他目的是提供一种杂环衍生物的用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
杂环衍生物1及其金属衍生物2：
制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；
其中，
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为0.1-10M，
脱乙酰反应的反应温度为-40℃～80℃，
脱乙酰反应的时间为1-24h；
(2)将步骤(1)中得到的化合物1与MOH成盐得到2；
成盐反应的MOH中的M选自Na、Li、K、四正丁基铵，
成盐反应的MOH的摩尔量与化合物1的摩尔量相等；
成盐反应的温度为-50℃～100℃；
成盐反应的时间为0.5h-24h。
优选的，所述脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为1-2M，反应温度为0℃～35℃。
优选的，所述M选用Na或K。
优选的，所述成盐反应的温度为0℃～35℃。
优选的，所述步骤(2)中的化合物1换为步骤(1)反应后不作后处理的反应液，然后直接加入与化合物3等摩尔量的MOH，连续进行步骤(2)的反应。
杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成抗肿瘤药物化合物5的用途，
合成方法包括以下步骤：
(1)以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；
其中，缩合反应优选在溶剂存在下进行，所述溶剂为以下一种或几种溶剂的混合物，所述溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；
缩合反应在碱的存在下进行，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，所述碱优选为碳酸钾或碳酸钠；
缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为0.8:1-1.2:1；
缩合反应的温度为-50℃～100℃；
缩合反应的时间在0.5h-24h。
优选的，所述缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为1:1。
优选的，缩合反应的温度为0℃～35℃。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
根据本发明的方法，可获得原来无法获得的高纯度化合物1及原来无法获得的高纯度金属盐衍生物2，化合物5的生产成本也得到显著降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
杂环衍生物1及其金属衍生物2：
制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；
其中，
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为0.1-10M，优选为1-2M，
脱乙酰反应的反应温度为-40℃～80℃，优选0℃～35℃
脱乙酰反应的时间为1-24h；
(2)将步骤(1)中得到的化合物1与MOH成盐得到2；
成盐反应的MOH中的M选自Na、Li、K、四正丁基铵，M优选用Na或K
成盐反应的MOH的摩尔量与化合物1的摩尔量相等；
成盐反应的温度为-50℃～100℃；优选为0℃～35℃
成盐反应的时间为0.5h-24h。
本发明中所述步骤(2)中的化合物1换为步骤(1)反应后不作后处理的反应液，然后直接加入与化合物3等摩尔量的MOH，连续进行步骤(2)的反应。
杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成抗肿瘤药物化合物5的用途，
合成方法包括以下步骤：
(1)以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；
其中，缩合反应优选在溶剂存在下进行，所述溶剂为以下一种或几种溶剂的混合物，所述溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；
缩合反应在碱的存在下进行，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，所述碱优选为碳酸钾或碳酸钠；
缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为0.8:1-1.2:1；缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例优选为1:1。
缩合反应的温度为-50℃～100℃；缩合反应的温度优选为0℃～35℃。
缩合反应的时间在0.5h-24h。
实施例1.从化合物(3)制备化合物(1)
取化合物3(200mg)溶于甲醇(2mL)中，加入甲醇氨溶液(7N，1mL)，再于室温下搅拌2小时；将反应液旋干得到化合物1(白色粉末，176mg，quant.)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(m,2H),8.35(s,1H),7.68(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.24(m,2H),3.98(s,3H)。
实施例2.从化合物(3)制备化合物(2a)
取化合物3(100mg)溶于甲醇(2mL)中，加入甲醇氨溶液(7N，1mL)，并于室温下搅拌2小时；再加入KOH固体(1N，15.6mg)，室温搅拌1小时，旋干反应液得到化合物2a(白色粉末，98mg，99％)，1H NMR数据与文献(Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
实施例3.从化合物(1)制备化合物(2a)
取化合物1(50mg,0.156mmol)，溶于甲醇2mL中，再加入KOH固体(1N，7.8mg)，室温搅拌1小时，旋干反应液得到化合物2a(白色粉末，56mg，quant.)，1H NMR数据与文献(Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
实施例4.从化合物(1)制备化合物(5)
将化合物1(200mg)和碳酸钾(70mg,2equiv.)置于干燥DMF(2mL)中，加入化合物4(165mg,1equiv.),常温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，过滤析出的固体，得到产物5(浅黄色粉末，277mg，81％)，分析数据与文献(Li,D.Y.；Wang,J.；Yang,Z.；Zeng,Q.；Zhang,X.US20140255428A1,2014；Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
实施例5.从化合物(2a)制备化合物(5)
将化合物2a(100mg)和碳酸钾(16mg,1equiv.)置于干燥DMF(2mL)中，加入化合物4(74mg,1equiv.),常温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，过滤析出的固体，得到产物5(浅黄色粉末，145mg，95％)，分析数据与文献(Li,D.Y.；Wang,J.；Yang,Z.；Zeng,Q.；Zhang,X.US20140255428A1,2014；Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (9)

1.杂环衍生物1及其金属衍生物2：
。
2.制备如权利要求1所述的杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；
其中，
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为0.1-10M，
脱乙酰反应的反应温度为-40℃～80℃，
脱乙酰反应的时间为1-24h；
(2)将步骤(1)中得到的化合物1与MOH成盐得到2；
成盐反应的MOH中的M选自Na、Li、K、四正丁基铵，
成盐反应的MOH的摩尔量与化合物1的摩尔量相等；
成盐反应的温度为-50℃～100℃；
成盐反应的时间为0.5h-24h。
3.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为1-2M，反应温度为0℃～35℃。
4.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述M选用Na或K。
5.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述成盐反应的温度为0℃～35℃。
6.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的化合物1换为步骤(1)反应后不作后处理的反应液，然后直接加入与化合物3等摩尔量的MOH，连续进行步骤(2)的反应
。
7.杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成抗肿瘤药物化合物5的用途，其特征在于：
合成方法包括以下步骤：
(1)以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
缩合反应在碱的存在下进行，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，所述碱优选为碳酸钾或碳酸钠。
缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为0.8:1-1.2:1；
缩合反应的温度为-50℃～100℃；
缩合反应的时间在0.5h-24h。
8.根据权利要求7所述的杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成化合物5的用途，其特征在于：所述缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为1:1。
9.根据权利要求7所述的杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成化合物5的用途，其特征在于：缩合反应的温度为0℃～35℃。
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