CN104370830A - 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，该方法是以尿嘧啶和三氟甲基亚磺酸钠作原料，以二氯甲烷和水的混合溶剂为反应溶剂，以过氧化叔丁醇为催化剂，在微还原体系下以较高收率得到目标产物5-三氟甲基脲嘧啶。该方法合成步骤简单，反应条件温和、产物收率高；可用于工业化生产。

Description

一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于氟化工领域，涉及一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法。
背景技术
5-三氟甲基尿嘧啶是一个应用非常广泛的医药中间体。它可以用于抗癌药物三氟尿苷的合成，还可以用于2，4-二氯-5-三氟甲基尿嘧啶的制备。
已知的合成5-三氟甲基尿嘧啶的路线很少。现有的合成方法有的步骤很多，有的试剂很昂贵。有的会用到氟硼酸等环境不友好的试剂。目前的主要合成方法主要有：
1.CF3I的硫酸亚铁催化合成法：用碘甲烷与尿嘧啶合成5-三氟甲基尿嘧啶。碘甲烷气体作为三氟甲基化试剂(专利WO2007/055170，在双氧水，硫酸亚铁的存在下，尿嘧啶与碘甲烷反应。该条件下，由于碘甲烷比较昂贵，而碘甲烷在常温下是气体，导致此反应比较难于控制。此条件下，工业化存在很大的困难。
2.CF3I的HBF4/硫酸铁催化合成法：在专利CN101955466中描述了另外一种催化体系生成5-三氟甲基尿嘧啶的方法。用HBF4/Fe2(SO4)3代替FeSO4催化。然而该反应的其它缺点，这种方法一样存在。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种改进的5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法。在本方法中，少量还原剂的存在减少了副产物的发生，特别在放大反应时尤为明显。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，该方法是以尿嘧啶和三氟甲基亚磺酸钠作原料，以二氯甲烷和水的混合溶剂为反应溶剂，以过氧化叔丁醇为催化剂，具体步骤如下：
(1)在搅拌条件下，将112g的脲嘧啶、1kg的三氟甲基亚磺酸钠、2L温度为0℃的去离子水和4L的二氯甲烷混合均匀，得到混合溶液；再向上述混合溶液中滴加0.9L质量分数为70％的过氧叔丁醇水溶液，滴加过程中保持温度不超过10℃，滴加时间为2小时；在滴加过程中，分批加入12.6克的亚硫酸钠；
(2)继续反应8小时后停止搅拌；待溶液冷却到室温后，加入碳酸钠至溶液的PH＝5；将溶液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取多次；合并萃取得到的有机层，并用去离子水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩过滤，得到5-三氟甲基尿嘧啶。
本发明的有益效果是：本发明用工业级的三氟甲烷亚磺酸钠(含量为60％)代替高纯度的试剂。反应原料为脲嘧啶，三氟甲基亚磺酸钠和过氧叔丁醇，在0-10℃的条件下反应，在滴加过氧叔丁醇的过程中，分批加入亚硫酸钠，在微还原体系下较高收率得到目标产物5-三氟甲基脲嘧啶。合成步骤简单，反应条件温和、产物收率高；本反应可用于工业化生产。
具体实施方式
一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，该方法是以尿嘧啶和三氟甲基亚磺酸钠作原料，以二氯甲烷和水的混合溶剂为反应溶剂，以过氧化叔丁醇为催化剂，合成路线如下：
具体步骤为：
(1)在搅拌条件下，向10L的三口瓶中加入112g的脲嘧啶、1kg的三氟甲基亚磺酸钠、2L温度为0℃的去离子水和4L的二氯甲烷，混合均匀后，向三口瓶中滴加0.9L质量分数为70％的过氧叔丁醇水溶液，滴加过程中保持温度不超过10℃，滴加时间为2小时；在滴加过程中，分3批加入12.6克的亚硫酸钠，每批加4.2g；
(2)继续反应8小时后停止搅拌；由于在反应过程中，反应体系温度缓慢上升。待三口瓶中的溶液冷却到室温(25℃)后，向三口瓶中加入碳酸钠至溶液的PH＝5；将溶液过滤，滤液用10L的乙酸乙酯萃取3次；合并3次萃取得到的有机层，并用去离子水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩过滤，得到白色固体5-三氟甲基尿嘧啶。产物的质量为128g，产率达到71.1％，相比于现有技术，有很大提高。经质谱分析，结果如下：
HNMR(d-DMSO)δppm：10.5(s，2H)，8.1(S，1H)
FNMR(d-DMSO)δppm：-62.5
由以上结果可知，本方法可以成功制备出一种5-三氟甲基尿嘧啶，且合成方法简单，条件温和，环境友好，产率高，可应用于工业生产。

Claims (1)

1.一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于，该方法以尿嘧啶和三氟甲基亚磺酸钠作原料，以二氯甲烷和水的混合溶剂为反应溶剂，以过氧化叔丁醇为催化剂，具体步骤如下：
（1）在搅拌条件下，将112g的脲嘧啶、1kg的三氟甲基亚磺酸钠、2L温度为0oC的去离子水和4L的二氯甲烷混合均匀，再向上述混合溶液中滴加0.9L质量分数为70%的过氧叔丁醇水溶液，滴加过程中保持温度不超过10oC，滴加时间为2小时；在滴加过程中，分批加入12.6克的亚硫酸钠；
（2）继续反应8小时后停止搅拌；待溶液冷却到室温后，加入碳酸钠至溶液的PH=5；将溶液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取多次；合并萃取得到的有机层，并用去离子水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩过滤，得到5-三氟甲基尿嘧啶。
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