CN113527200A - 一种氯喹那多的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氯喹那多的制备方法，所述制备方法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8‑羟基‑2‑甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料，反应I，得到所述氯喹那多。本发明用次氯酸叔丁酯替代氯气作为反应原料，选择性好，副产物少，反应操作性强，不用避光和气体保护，提高了质量和收率，纯度在99.00％以上，保证了氯喹那多的质量。本发明反应过程中减少了废液的生成，最大限度的避免了对环境的污染，节约了成本，提高了质量，是一条绿色环保适合工业化生产的工艺。

Description

一种氯喹那多的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种氯喹那多的制备方法。
背景技术
氯喹那多是一种广谱抑菌剂，其结构如下：
Figure BDA0003087650560000011
化学名称是：5，7-二氯-8-羟基-2-甲基喹啉，分子量228.07，是一种黄色 针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原体和 支原体等抗微生物病原体活性。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞 吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终 导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外 用时对人体的不良反应较小。
氯喹那多最初由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公布的生产方法是以 8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以盐酸为溶剂，以氯气为氯代原料，一步氯代反 应而合成。其方程式如下：
Figure BDA0003087650560000012
崔建彤以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以甲酸代替盐酸，在通氯气的条件 下经过一步氯代反应合成氯喹那多。
该法的缺点在于，氯气有剧毒，对安全生产要求很高，容易造成环境污 染。气液反应的反应速率难以操控，造成参与反应的氯气的用量难以准确把 控，氯气用量不足，一氯代产物较多，氯气过量会造成三氯代和多氯代产物 增多。反应还需严格避光，否则氯代反应还易发生在甲基位。整个反应，转 化率低，杂质较多，纯化困难。
目前公开了一种用次氯酸钠代替氯气为氯代原料的合成工艺，反应方程 式如下：
Figure BDA0003087650560000021
此工艺杜绝了氯气的污染，但仍用到了挥发性较大的盐酸，而且次氯酸 钠溶液用量大，在反应过程中会溶解部分生成的产物，导致收率降低，并且 产生的废液较多，增加了处理废液的成本。
因此，目前亟需研发一种绿色环保的合成氯喹那多的工艺。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种氯喹那多的制备方法，本发明 以8-羟基-2-甲基喹啉为原料、次氯酸叔丁酯作为氯代原料、路易斯酸为催化 剂，经过一步氯代反应生成氯喹那多。该制备方法反应效率高、选择性较好、 单氯副产物较少，节省了反应时间，后处理比较简单。且具有较高的选择性， 制备得到的氯喹那多纯度超过99.00％。
根据本申请的一个方面，提供了一种氯喹那多的制备方法，所述制备方 法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸 叔丁酯的物料，反应I，得到所述氯喹那多。
上述反应的反应方程式如下：
Figure BDA0003087650560000022
可选地，所述路易斯酸选自氯化铝、三氯化铁、三氯化硼、三氟化硼、 氯化锌、四氯化钛中的至少一种。
优选地，所述路易斯酸选自氯化铝。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:1.80～3.50。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比上限选自 1：1.81、1：1.82、1：1.83、1：1.84、1：1.85、1：1.86、1：1.87、1：1.88、 1：1.89、1：1.90、1：1.91、1：1.92、1：1.93、1：1.94、1：1.95、1：1.96、 1：1.97、1：1.98、1：1.99、1：2.00、1：2.01、1：2.02、1：2.03、1：2.04、 1：2.05、1：2.06、1：2.07、1：2.08、1：2.09、1：2.10、1：2.11、1：2.12、1：2.13、1：2.14、1：2.15、1：2.16、1：2.17、1：2.18、1：2.19、1：2.20、 1：2.30、1：2.40、1：2.50、1：2.60、1：2.70、1：2.80、1：2.90、1：3.00、 1：3.10、1：3.20、1：3.30、1：3.40或1：3.50；下限选自1：1.80、1：1.81、 1：1.82、1：1.83、1：1.84、1：1.85、1：1.86、1：1.87、1：1.88、1：1.89、 1：1.90、1：1.91、1：1.92、1：1.93、1：1.94、1：1.95、1：1.96、1：1.97、 1：1.98、1：1.99、1：2.00、1：2.01、1：2.02、1：2.03、1：2.04、1：2.05、 1：2.06、1：2.07、1：2.08、1：2.09、1：2.10、1：2.11、1：2.12、1：2.13、 1：2.14、1：2.15、1：2.16、1：2.17、1：2.18、1：2.19、1：2.20、1：2.30、 1：2.40、1：2.50、1：2.60、1：2.70、1：2.80、1：2.90、1：3.00、1：3.10、 1：3.20、1：3.30或1：3.40。
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:1.95～2.15。
进一步优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为 1:2.03～2.08。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1：0.02～0.08。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比上限选自1：0.03、 1：0.04、1：0.05、1：0.06、1：0.07或1：0.08；下限选自1：0.02、1：0.03、 1：0.04、1：0.05、1：0.06或1：0.07。
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1:0.04～0.07。
可选地，所述含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料I还包括溶 剂I；所述溶剂I选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(3～20) mL。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比上限选自1g:4 mL、1g:5mL、1g:6mL、1g:7mL、1g:8mL、1g:9mL、1g:10mL、1g:11 mL、1g:12mL、1g:13mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:16mL、1g:17mL、1 g:18mL、1g:19mL或1g:20mL；下限选自1g:3mL、1g:4mL、1g:5mL、1g:6mL、1g:7mL、1g:8mL、1g:9mL、1g:10mL、1g:11mL、1g:12mL、 1g:13mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:16mL、1g:17mL、1g:18mL或1g:19 mL。
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(5～10) mL。
可选地，所述反应I的条件为：反应温度为20～60℃，反应时间为5～14h。
优选地，所述反应温度为32～41℃。
优选地，所述反应时间为7～9h。
可选地，所述制备方法包括：
A)将8-羟基-2-甲基喹啉、路易斯酸和溶剂混合，得到中间产物A；
B)向中间产物A中加入次氯酸叔丁酯，升温至反应温度，进行氯代反应， 制备得到氯喹那多。
可选地，所述制备方法还包括后处理步骤；所述后处理步骤包括：
(1)将所述反应I后得到的混合体系与酸混合，反应II，得到中间产物 I；
(2)含有所述中间产物I与无机碱的物料II，析出，得到含有氯喹那多 的物料III；
(3)将所述含有氯喹那多的物料III与溶液II混合，得到所述氯喹那多。
可选地，所述酸选自质量分数为25％～38％的盐酸。
优选地，所述酸选自质量分数为30％～38％的盐酸。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述酸的质量体积比为1g：(1～1.5)ml。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述酸的质量体积比上限选自1g：1.01 mL、1g：1.02mL、1g：1.03mL、1g:1.04mL、1g:1.05mL、1g:1.06mL、 1g:1.07mL、1g:1.08mL、1g:1.09mL、1g:1.10mL、1g:1.11mL、1g:1.12mL、 1g:1.13mL、1g:1.14mL、1g:1.15mL、1g:1.16mL、1g:1.17mL1g:1.18mL、 1g:1.19mL、1g:1.20mL、1g:1.21mL、1g:1.22mL、1g:1.23mL、1g:1.24mL、1g:1.25mL、1g:1.26mL、1g:1.27mL1g:1.28mL、1g:1.29mL、1g:1.30mL、 1g:1.31mL、1g:1.32mL、1g:1.33mL、1g:1.34mL、1g:1.35mL、1g:1.36mL、 1g:1.37mL1g:1.38mL、1g:1.39mL、1g:1.40mL、1g:1.41mL、1g:1.42mL、 1g:1.43mL、1g:1.44mL、1g:1.45mL、1g:1.46mL、1g:1.47mL1g:1.48mL、 1g:1.49mL或1g:1.50mL；下限选自1g：1.00mL、1g：1.01mL、1g：1.02 mL、1g：1.03mL、1g:1.04mL、1g:1.05mL、1g:1.06mL、1g:1.07mL、1g:1.08 mL、1g:1.09mL、1g:1.10mL、1g:1.11mL、1g:1.12mL、1g:1.13mL、1g:1.14 mL、1g:1.15mL、1g:1.16mL、1g:1.17mL1g:1.18mL、1g:1.19mL、1g:1.20 mL、1g:1.21mL、1g:1.22mL、1g:1.23mL、1g:1.24mL、1g:1.25mL、1g:1.26 mL、1g:1.27mL1g:1.28mL、1g:1.29mL、1g:1.30mL、1g:1.31mL、1g:1.32 mL、1g:1.33mL、1g:1.34mL、1g:1.35mL、1g:1.36mL、1g:1.37mL1g:1.38mL、1g:1.39mL、1g:1.40mL、1g:1.41mL、1g:1.42mL、1g:1.43mL、1g:1.44 mL、1g:1.45mL、1g:1.46mL、1g:1.47mL1g:1.48mL或1g:1.49mL。
可选地，所述反应II的条件为：温度为20～30℃。
可选地，所述反应II的条件为常温常压。
可选地，所述无机碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾 和碳酸氢铵中的至少一种。
优选地，所述无机碱选自氨水。
可选地，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH为2.5～5.0。
优选地，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH为3.0～3.5。
可选地，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH上限选自3.0、 3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5或5.0；下限选自2.5、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、 4.2或4.5。可选地，所述溶剂II包括有机溶剂和水；所述有机溶剂选自甲醇、 无水乙醇、乙腈中的至少一种。
优选地，所述有机溶剂选自无水乙醇。
可选地，所述有机溶剂和水的体积比为2～20:1。
优选地，所述有机溶剂和水的体积比为6～9:1。
可选地，所述含有氯喹那多的物料III和有机溶剂的质量体积比为1g:(6～ 20)mL。
优选地，所述含有氯喹那多的物料III和有机溶剂的质量体积比为1g:(7～ 12)mL。
具体地，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温至20～30℃， 过滤除去催化剂，在滤液中滴入浓盐酸，析出沉淀，过滤得到氯喹那多盐酸 盐。将固体加入水中，搅拌溶解，缓慢加入无机碱，析出固体，过滤，淋洗， 烘干得粗品。将粗品用有机溶剂与水的混合溶液进行精制，得到氯喹那多。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明用次氯酸叔丁酯代替氯气作为氯代反应的原料，选择性好， 减少了副反应，提高了质量和收率，纯度在99.00％以上，保证了氯喹那多的 质量，并且减少了对环境的污染。
(2)本发明用二氯甲烷或氯仿作为溶剂，可回收再利用，减少了废液的 产生，降低了处理废液的成本；且使用催化剂路易斯酸，能够避免生成4-氯 产物、2-氯产物及目标产物2,4-二氯产物的混合物，也避免了后处理阶段得不 到合格的氯喹那多；本发明后处理通过滴入浓盐酸，使产物成盐析出，避免 了长时间浓缩过程中杂质的生成和增加，降低生产能耗，减少生产时间。
(3)本发明简化了工艺操作，反应温度温和，无需避光和气体保护，对 反应设备的要求不高，反应操作性强，保证生产的安全，是一条适合工业化 生产的路线。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的氯喹那多的制 备方法进行详细描述。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。如无特 别说明，测试方法均采用常规方法，仪器设置均采用厂家推荐的设置。
氯喹那多的纯度通过HPLC测定。
HPLC：Waters 2998
收率的计算方法：产物氯喹那多的摩尔数/8-羟基-2-甲基喹啉的摩尔数×100％。
实施例1
在250mL反应瓶中投入10g 8-羟基-2-甲基喹啉、50mL二氯甲烷和0.35g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入14.2g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反 应7h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入15mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入150mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.0，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用160mL无水乙醇与20mL水进行精制，得氯喹那多纯品9.1g， 收率63.28％，HPLC纯度99.58％。
实施例2
在500mL反应瓶中投入20g 8-羟基-2-甲基喹啉、200mL氯仿和1.0g氯化 铝，搅拌降温到20～30℃，加入28.0g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应8h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.5，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品19.7g， 收率68.86％，HPLC纯度99.65％。
实施例3
在250mL反应瓶中投入10g 8-羟基-2-甲基喹啉、80mL二氯甲烷和0.5g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入14g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应 9h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入12mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入100mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为4.0，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用100mL乙腈与10mL水进行精制，得氯喹那多纯品9.5g，收率 66.05％，HPLC纯度99.70％。
实施例4
在1L反应瓶中投入50g 8-羟基-2-甲基喹啉、750mL二氯甲烷和2.5g氯 化铝，搅拌降温到20～30℃，加入68g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应9h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入55mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入600mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为2.5，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用1600mL甲醇与200mL水进行精制，得氯喹那多纯品44.3g，收 率61.89％，HPLC纯度99.52％。
实施例5
在5L反应瓶中投入200g 8-羟基-2-甲基喹啉、1800mL二氯甲烷和9.5g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入285g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应 10h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入250mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入2200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.8， 析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品203.0g， 收率70.86％，HPLC纯度99.68％。
实施例6
在500mL反应瓶中投入20g 8-羟基-2-甲基喹啉、200mL氯仿和1.2g氯化 铁，搅拌降温到20～30℃，加入28.0g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应8h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.2，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品17.4g， 收率60.59％，HPLC纯度99.60％。
实施例7
在500mL反应瓶中投入20g 8-羟基-2-甲基喹啉、200mL氯仿和1.1g三氟 化硼四氢呋喃溶液，搅拌降温到20～30℃，加入28.0g次氯酸叔丁酯，32～ 41℃保温反应8h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为4.2，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品18.0g， 收率62.72％，HPLC纯度99.65％。
由上述实施例可知，本发明采用路易斯酸作为催化剂，次氯酸叔丁酯作 为氯代原料，大大提高了氯喹那多的收率和纯度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当 指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要 求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种氯喹那多的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料I，反应I，得到所述氯喹那多。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氯化硼、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:1.80～3.50；
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1：0.02～0.08。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料I还包括溶剂I；所述溶剂I选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种；
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(3～20)mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应I的条件为：反应温度为20～60℃，反应时间为5～14小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理步骤；所述后处理步骤包括：
(1)将所述反应I后得到的混合体系与酸混合，反应II，得到中间产物I；
(2)含有所述中间产物I与无机碱的物料II，析出，得到含有氯喹那多的物料III；
(3)将所述含有氯喹那多的物料III与溶液II混合，精制，得到所述氯喹那多。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自质量分数为25％～38％的盐酸；
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述酸的质量体积比为1g：(1～1.5)ml。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应II的条件为：温度为20～30℃；
优选地，所述无机碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH为2.5～5.0；
优选地，所述溶剂II包括有机溶剂和水；所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙腈中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂和水的体积比为2～20:1；
优选地，所述含有氯喹那多的物料III和有机溶剂的质量体积比为1g:(6～20)mL。
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