CN113527200B - 一种氯喹那多的制备方法 - Google Patents
一种氯喹那多的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113527200B CN113527200B CN202110586305.5A CN202110586305A CN113527200B CN 113527200 B CN113527200 B CN 113527200B CN 202110586305 A CN202110586305 A CN 202110586305A CN 113527200 B CN113527200 B CN 113527200B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- methylquinoline
- hydroxy
- tert
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种氯喹那多的制备方法，所述制备方法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8‑羟基‑2‑甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料，反应I，得到所述氯喹那多。本发明用次氯酸叔丁酯替代氯气作为反应原料，选择性好，副产物少，反应操作性强，不用避光和气体保护，提高了质量和收率，纯度在99.00％以上，保证了氯喹那多的质量。本发明反应过程中减少了废液的生成，最大限度的避免了对环境的污染，节约了成本，提高了质量，是一条绿色环保适合工业化生产的工艺。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种氯喹那多的制备方法。
背景技术
氯喹那多是一种广谱抑菌剂，其结构如下：
化学名称是：5，7-二氯-8-羟基-2-甲基喹啉，分子量228.07，是一种黄色 针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原体和 支原体等抗微生物病原体活性。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞 吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终 导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外 用时对人体的不良反应较小。
氯喹那多最初由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公布的生产方法是以 8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以盐酸为溶剂，以氯气为氯代原料，一步氯代反 应而合成。其方程式如下：
崔建彤以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以甲酸代替盐酸，在通氯气的条件 下经过一步氯代反应合成氯喹那多。
该法的缺点在于，氯气有剧毒，对安全生产要求很高，容易造成环境污 染。气液反应的反应速率难以操控，造成参与反应的氯气的用量难以准确把 控，氯气用量不足，一氯代产物较多，氯气过量会造成三氯代和多氯代产物 增多。反应还需严格避光，否则氯代反应还易发生在甲基位。整个反应，转 化率低，杂质较多，纯化困难。
目前公开了一种用次氯酸钠代替氯气为氯代原料的合成工艺，反应方程 式如下：
此工艺杜绝了氯气的污染，但仍用到了挥发性较大的盐酸，而且次氯酸 钠溶液用量大，在反应过程中会溶解部分生成的产物，导致收率降低，并且 产生的废液较多，增加了处理废液的成本。
因此，目前亟需研发一种绿色环保的合成氯喹那多的工艺。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种氯喹那多的制备方法，本发明 以8-羟基-2-甲基喹啉为原料、次氯酸叔丁酯作为氯代原料、路易斯酸为催化 剂，经过一步氯代反应生成氯喹那多。该制备方法反应效率高、选择性较好、 单氯副产物较少，节省了反应时间，后处理比较简单。且具有较高的选择性， 制备得到的氯喹那多纯度超过99.00％。
根据本申请的一个方面，提供了一种氯喹那多的制备方法，所述制备方 法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸 叔丁酯的物料，反应I，得到所述氯喹那多。
上述反应的反应方程式如下：
可选地，所述路易斯酸选自氯化铝、三氯化铁、三氯化硼、三氟化硼、 氯化锌、四氯化钛中的至少一种。
优选地，所述路易斯酸选自氯化铝。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:1.80～3.50。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比上限选自 1：1.81、1：1.82、1：1.83、1：1.84、1：1.85、1：1.86、1：1.87、1：1.88、 1：1.89、1：1.90、1：1.91、1：1.92、1：1.93、1：1.94、1：1.95、1：1.96、 1：1.97、1：1.98、1：1.99、1：2.00、1：2.01、1：2.02、1：2.03、1：2.04、 1：2.05、1：2.06、1：2.07、1：2.08、1：2.09、1：2.10、1：2.11、1：2.12、1：2.13、1：2.14、1：2.15、1：2.16、1：2.17、1：2.18、1：2.19、1：2.20、 1：2.30、1：2.40、1：2.50、1：2.60、1：2.70、1：2.80、1：2.90、1：3.00、 1：3.10、1：3.20、1：3.30、1：3.40或1：3.50；下限选自1：1.80、1：1.81、 1：1.82、1：1.83、1：1.84、1：1.85、1：1.86、1：1.87、1：1.88、1：1.89、 1：1.90、1：1.91、1：1.92、1：1.93、1：1.94、1：1.95、1：1.96、1：1.97、 1：1.98、1：1.99、1：2.00、1：2.01、1：2.02、1：2.03、1：2.04、1：2.05、 1：2.06、1：2.07、1：2.08、1：2.09、1：2.10、1：2.11、1：2.12、1：2.13、 1：2.14、1：2.15、1：2.16、1：2.17、1：2.18、1：2.19、1：2.20、1：2.30、 1：2.40、1：2.50、1：2.60、1：2.70、1：2.80、1：2.90、1：3.00、1：3.10、 1：3.20、1：3.30或1：3.40。
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:1.95～2.15。
进一步优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为 1:2.03～2.08。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1：0.02～0.08。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比上限选自1：0.03、 1：0.04、1：0.05、1：0.06、1：0.07或1：0.08；下限选自1：0.02、1：0.03、 1：0.04、1：0.05、1：0.06或1：0.07。
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1:0.04～0.07。
可选地，所述含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料I还包括溶 剂I；所述溶剂I选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(3～20) mL。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比上限选自1g:4 mL、1g:5mL、1g:6mL、1g:7mL、1g:8mL、1g:9mL、1g:10mL、1g:11 mL、1g:12mL、1g:13mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:16mL、1g:17mL、1 g:18mL、1g:19mL或1g:20mL；下限选自1g:3mL、1g:4mL、1g:5mL、1g:6mL、1g:7mL、1g:8mL、1g:9mL、1g:10mL、1g:11mL、1g:12mL、 1g:13mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:16mL、1g:17mL、1g:18mL或1g:19 mL。
优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(5～10) mL。
可选地，所述反应I的条件为：反应温度为20～60℃，反应时间为5～14h。
优选地，所述反应温度为32～41℃。
优选地，所述反应时间为7～9h。
可选地，所述制备方法包括：
A)将8-羟基-2-甲基喹啉、路易斯酸和溶剂混合，得到中间产物A；
B)向中间产物A中加入次氯酸叔丁酯，升温至反应温度，进行氯代反应， 制备得到氯喹那多。
可选地，所述制备方法还包括后处理步骤；所述后处理步骤包括：
(1)将所述反应I后得到的混合体系与酸混合，反应II，得到中间产物 I；
(2)含有所述中间产物I与无机碱的物料II，析出，得到含有氯喹那多 的物料III；
(3)将所述含有氯喹那多的物料III与溶液II混合，得到所述氯喹那多。
可选地，所述酸选自质量分数为25％～38％的盐酸。
优选地，所述酸选自质量分数为30％～38％的盐酸。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述酸的质量体积比为1g：(1～1.5)ml。
可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述酸的质量体积比上限选自1g：1.01 mL、1g：1.02mL、1g：1.03mL、1g:1.04mL、1g:1.05mL、1g:1.06mL、 1g:1.07mL、1g:1.08mL、1g:1.09mL、1g:1.10mL、1g:1.11mL、1g:1.12mL、 1g:1.13mL、1g:1.14mL、1g:1.15mL、1g:1.16mL、1g:1.17mL1g:1.18mL、 1g:1.19mL、1g:1.20mL、1g:1.21mL、1g:1.22mL、1g:1.23mL、1g:1.24mL、1g:1.25mL、1g:1.26mL、1g:1.27mL1g:1.28mL、1g:1.29mL、1g:1.30mL、 1g:1.31mL、1g:1.32mL、1g:1.33mL、1g:1.34mL、1g:1.35mL、1g:1.36mL、 1g:1.37mL1g:1.38mL、1g:1.39mL、1g:1.40mL、1g:1.41mL、1g:1.42mL、 1g:1.43mL、1g:1.44mL、1g:1.45mL、1g:1.46mL、1g:1.47mL1g:1.48mL、 1g:1.49mL或1g:1.50mL；下限选自1g：1.00mL、1g：1.01mL、1g：1.02 mL、1g：1.03mL、1g:1.04mL、1g:1.05mL、1g:1.06mL、1g:1.07mL、1g:1.08 mL、1g:1.09mL、1g:1.10mL、1g:1.11mL、1g:1.12mL、1g:1.13mL、1g:1.14 mL、1g:1.15mL、1g:1.16mL、1g:1.17mL1g:1.18mL、1g:1.19mL、1g:1.20 mL、1g:1.21mL、1g:1.22mL、1g:1.23mL、1g:1.24mL、1g:1.25mL、1g:1.26 mL、1g:1.27mL1g:1.28mL、1g:1.29mL、1g:1.30mL、1g:1.31mL、1g:1.32 mL、1g:1.33mL、1g:1.34mL、1g:1.35mL、1g:1.36mL、1g:1.37mL1g:1.38mL、1g:1.39mL、1g:1.40mL、1g:1.41mL、1g:1.42mL、1g:1.43mL、1g:1.44 mL、1g:1.45mL、1g:1.46mL、1g:1.47mL1g:1.48mL或1g:1.49mL。
可选地，所述反应II的条件为：温度为20～30℃。
可选地，所述反应II的条件为常温常压。
可选地，所述无机碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾 和碳酸氢铵中的至少一种。
优选地，所述无机碱选自氨水。
可选地，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH为2.5～5.0。
优选地，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH为3.0～3.5。
可选地，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH上限选自3.0、 3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5或5.0；下限选自2.5、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、 4.2或4.5。可选地，所述溶剂II包括有机溶剂和水；所述有机溶剂选自甲醇、 无水乙醇、乙腈中的至少一种。
优选地，所述有机溶剂选自无水乙醇。
可选地，所述有机溶剂和水的体积比为2～20:1。
优选地，所述有机溶剂和水的体积比为6～9:1。
可选地，所述含有氯喹那多的物料III和有机溶剂的质量体积比为1g:(6～ 20)mL。
优选地，所述含有氯喹那多的物料III和有机溶剂的质量体积比为1g:(7～ 12)mL。
具体地，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温至20～30℃， 过滤除去催化剂，在滤液中滴入浓盐酸，析出沉淀，过滤得到氯喹那多盐酸 盐。将固体加入水中，搅拌溶解，缓慢加入无机碱，析出固体，过滤，淋洗， 烘干得粗品。将粗品用有机溶剂与水的混合溶液进行精制，得到氯喹那多。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明用次氯酸叔丁酯代替氯气作为氯代反应的原料，选择性好， 减少了副反应，提高了质量和收率，纯度在99.00％以上，保证了氯喹那多的 质量，并且减少了对环境的污染。
(2)本发明用二氯甲烷或氯仿作为溶剂，可回收再利用，减少了废液的 产生，降低了处理废液的成本；且使用催化剂路易斯酸，能够避免生成4-氯 产物、2-氯产物及目标产物2,4-二氯产物的混合物，也避免了后处理阶段得不 到合格的氯喹那多；本发明后处理通过滴入浓盐酸，使产物成盐析出，避免 了长时间浓缩过程中杂质的生成和增加，降低生产能耗，减少生产时间。
(3)本发明简化了工艺操作，反应温度温和，无需避光和气体保护，对 反应设备的要求不高，反应操作性强，保证生产的安全，是一条适合工业化 生产的路线。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的氯喹那多的制 备方法进行详细描述。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。如无特 别说明，测试方法均采用常规方法，仪器设置均采用厂家推荐的设置。
氯喹那多的纯度通过HPLC测定。
HPLC：Waters 2998
收率的计算方法：产物氯喹那多的摩尔数/8-羟基-2-甲基喹啉的摩尔数×100％。
实施例1
在250mL反应瓶中投入10g 8-羟基-2-甲基喹啉、50mL二氯甲烷和0.35g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入14.2g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反 应7h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入15mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入150mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.0，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用160mL无水乙醇与20mL水进行精制，得氯喹那多纯品9.1g， 收率63.28％，HPLC纯度99.58％。
实施例2
在500mL反应瓶中投入20g 8-羟基-2-甲基喹啉、200mL氯仿和1.0g氯化 铝，搅拌降温到20～30℃，加入28.0g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应8h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.5，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品19.7g， 收率68.86％，HPLC纯度99.65％。
实施例3
在250mL反应瓶中投入10g 8-羟基-2-甲基喹啉、80mL二氯甲烷和0.5g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入14g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应 9h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入12mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入100mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为4.0，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用100mL乙腈与10mL水进行精制，得氯喹那多纯品9.5g，收率 66.05％，HPLC纯度99.70％。
实施例4
在1L反应瓶中投入50g 8-羟基-2-甲基喹啉、750mL二氯甲烷和2.5g氯 化铝，搅拌降温到20～30℃，加入68g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应9h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入55mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入600mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为2.5，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用1600mL甲醇与200mL水进行精制，得氯喹那多纯品44.3g，收 率61.89％，HPLC纯度99.52％。
实施例5
在5L反应瓶中投入200g 8-羟基-2-甲基喹啉、1800mL二氯甲烷和9.5g 氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入285g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应 10h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入250mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入2200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.8， 析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品203.0g， 收率70.86％，HPLC纯度99.68％。
实施例6
在500mL反应瓶中投入20g 8-羟基-2-甲基喹啉、200mL氯仿和1.2g氯化 铁，搅拌降温到20～30℃，加入28.0g次氯酸叔丁酯，32～41℃保温反应8h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为3.2，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品17.4g， 收率60.59％，HPLC纯度99.60％。
实施例7
在500mL反应瓶中投入20g 8-羟基-2-甲基喹啉、200mL氯仿和1.1g三氟 化硼四氢呋喃溶液，搅拌降温到20～30℃，加入28.0g次氯酸叔丁酯，32～ 41℃保温反应8h。
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20mL浓盐酸，析出沉 淀，过滤，加入200mL水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至pH为4.2，析 出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
将粗品用280mL无水乙醇与30mL水进行精制，得氯喹那多纯品18.0g， 收率62.72％，HPLC纯度99.65％。
由上述实施例可知，本发明采用路易斯酸作为催化剂，次氯酸叔丁酯作 为氯代原料，大大提高了氯喹那多的收率和纯度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当 指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要 求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种氯喹那多的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料I，反应I，得到所述氯喹那多；
所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氯化硼、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛中的至少一种；
所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:1.80～3.50；
所述反应I的条件为：反应温度为20～60℃，反应时间为5～14小时；
所述制备方法还包括后处理步骤；所述后处理步骤包括：
(1)将所述反应I后得到的混合体系与酸混合，反应II，得到氯喹那多盐酸盐；
(2)含有所述氯喹那多盐酸盐与无机碱的物料II，析出，得到含有氯喹那多的物料III；
(3)将所述含有氯喹那多的物料III与溶液II混合，精制，得到所述氯喹那多；
所述酸选自质量分数为25％～38％的盐酸；
所述反应II的条件为：温度为20～30℃；
所述无机碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的至少一种；
所述溶剂II包括有机溶剂和水；所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙腈中的至少一种；所述有机溶剂和水的体积比为2～20:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1：0.02～0.08。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有8-羟基-2-甲基喹啉和次氯酸叔丁酯的物料I还包括溶剂I；所述溶剂I选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(3～20)mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述酸的质量体积比为1g：(1～1.5)ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有所述中间产物I与无机碱的物料II的pH为2.5～5.0。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述含有氯喹那多的物料III和有机溶剂的质量体积比为1g:(6～20)mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110586305.5A CN113527200B (zh) | 2021-05-27 | 2021-05-27 | 一种氯喹那多的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110586305.5A CN113527200B (zh) | 2021-05-27 | 2021-05-27 | 一种氯喹那多的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113527200A CN113527200A (zh) | 2021-10-22 |
| CN113527200B true CN113527200B (zh) | 2022-12-02 |
Family
ID=78094786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110586305.5A Active CN113527200B (zh) | 2021-05-27 | 2021-05-27 | 一种氯喹那多的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113527200B (zh) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
| CN102267950B (zh) * | 2008-08-12 | 2013-03-13 | 国家农药创制工程技术研究中心 | 具杀虫活性的肟醚二氯烯丙醚类化合物 |
| WO2014163622A1 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Annji Pharmaceutical Co., Ltd. | Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents |
| US9302992B2 (en) * | 2013-04-02 | 2016-04-05 | Annji Pharmaceutical Co., Ltd. | Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents |
| CN106966971B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-06-28 | 广西师范大学 | 一种以2-甲基-5,7-二氯-8-羟基喹啉为配体的单核镝配合物及其制备方法和应用 |
| CN108341776B (zh) * | 2018-04-13 | 2021-04-09 | 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 | 合成氯喹那多的工艺 |
| CN110878046A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-03-13 | 广西师范大学 | 基于2-甲基-5,7-二氯-8-羟基喹啉构筑的稀土配合物及其制备方法和应用 |
| CN111116467B (zh) * | 2020-01-14 | 2021-06-04 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯喹那多的制备方法 |
-
2021
- 2021-05-27 CN CN202110586305.5A patent/CN113527200B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113527200A (zh) | 2021-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3297678B1 (en) | An improved processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN108341776B (zh) | 合成氯喹那多的工艺 | |
| CN107445909B (zh) | 一种丙硫菌唑中间体的制备方法 | |
| CN102399190A (zh) | 一种经济型合成吡唑醚菌酯及其方法 | |
| IL178001A (en) | Process for the preparation of 5-methyl-2-perforal | |
| CN108947884A (zh) | 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体 | |
| JP2023524264A (ja) | 大環状Ｍｃｌ－１阻害剤中間体の閉環合成 | |
| CN113527200B (zh) | 一种氯喹那多的制备方法 | |
| KR20190033570A (ko) | 클로로포메이트 화합물의 제조법 | |
| CN111116467B (zh) | 氯喹那多的制备方法 | |
| CN111909088B (zh) | 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法 | |
| CN111689852B (zh) | 一种2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法 | |
| CN113387781A (zh) | 一种α-卤代酮类化合物的制备方法 | |
| CN110590887B (zh) | 一种磷酸酯的制备方法 | |
| CN109134331B (zh) | 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法 | |
| CN113527199A (zh) | 一种氯喹那多的制备方法 | |
| CN112174884B (zh) | 一种氯喹那多的制备方法 | |
| CN104987325B (zh) | 一种伏立康唑的制备方法 | |
| US20120149895A1 (en) | Process for dimethylation of active methylene groups | |
| CN111170837B (zh) | 一种甲基酮类化合物的合成方法 | |
| CN104230838A (zh) | 农用杀虫剂茚虫威高纯度关键中间体的制备方法 | |
| EP1902042B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dichlor-isothiazolcarbonsäure | |
| CN112898152A (zh) | 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| WO1999044976A1 (fr) | Procede de production de 1,2,4-butanetriol | |
| CN110903252B (zh) | 一种4,6-二羟基嘧啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |