CN110590887B

CN110590887B - 一种磷酸酯的制备方法

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Publication number: CN110590887B
Application number: CN201910833837.7A
Authority: CN
Inventors: 刘小斌; 王有志; 苏娜; 其他发明人请求不公开姓名
Original assignee: Jiangsu Jinhe Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Jinhe Pharmaceutical Technology Co., Ltd
Priority date: 2019-09-04
Filing date: 2019-09-04
Publication date: 2020-12-15
Anticipated expiration: 2039-09-04
Also published as: CN110590887A

Abstract

本发明公开了一种磷酸酯的制备方法，涉及医药化工技术领域，使用尿苷一磷酸或其盐与焦磷酸活性化合物，再在金属离子催化剂Ca²⁺、Mn²⁺或Mg²⁺的作用下，能够在大规模工业生产中高收率的得到高纯度的U₂P₄。

Description

一种磷酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体为一种磷酸酯的制备方法。

背景技术

干眼症是由于眼睛分泌的泪液的量或质出现异常，引起的泪膜不稳定及眼球表面损害，从而导致眼部不适症状的一类疾病。引起干眼症主要直接原因是人们专注于工作、学习时，眼睛眨动的次数减少，从而影响泪膜的功能，导致眼睛干涩。此外，戴隐形眼镜、粉尘污染、空气干燥、使用镇静类药物等因素也很容易诱发干眼症。干眼症如果得不到及时治疗，会引起角膜混浊、溃疡、视力下降、甚至失明等严重后果。

文献CN1147502C(1998)，公开了一种制备U₂P₄的合成方法，步骤如下：该方法以尿苷一磷酸(UMP)、或尿苷二磷酸(UDP)、或尿苷三磷酸(UTP)为原料，与活化基团反应，制成带有活性基团的尿苷磷酸化合物，再分别与UMP、UDP、UTP或焦磷酸(PPi)反应，经分离纯化制得，该方法含有大量副产物及反应原料，分离纯化困难；

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,11(2001),157-160，文献介绍了一种制备U₂P₄的合成方法，步骤如下：使用UMP或UDP与羰基二咪唑反应生成UMP咪唑或UDP咪唑，UMP咪唑再与UTP反应或UDP咪唑与UDP反应生成U₂P₄，该法副产物多，分离难度大，无法适合工业化生产；

CN101495497B(2007)，公开了一种制备U₂P₄的合成方法，步骤如下：该方法以UTP为起始原料，在碳化二亚胺类脱水剂作用下生成环状三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在镁、锰或铁金属盐催化下与UMP反应，制得U₂P₄，该方法UTP原料价格昂贵，且游离的UTP是非常不稳定的物质，大量工业化生产可行性较差；

Org.Biomol.chem,2011,No.9,730-738，文献介绍了一种制备U₂P₄的合成方法，步骤如下：将焦磷酸用咪唑进行活化而制备得到焦磷酸二咪唑，在氯化锌的催化下与UMP进行缩合得到U₂P₄，在氯化锌的催化下该反应收率较低，无法适合工业化生产；

CN105026414B(2013)，公开了一种制备U₂P₄的合成方法，步骤如下：该方法以磷酸活性化合物，在金属离子铁、铝、镧或铈的存在下，在水或亲水有机溶剂中与UMP、UDP、UTP或焦磷酸的磷酸化合物或其盐反应，所述磷酸活性化合物由UMP、UDP、UTP或焦磷酸与选自具有取代基的咪唑、苯并咪唑或1,2,4-三唑的化合物缩合而成，该方法使用UDP为起始原料时收率可达到94％，但UDP原料价格较昂贵且该反应时间较长，需要20多小时，另外，使用UMP为起始原料时反应的收率又较低，只有45％～51％。

CN106928269A(2017)，提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式II所示的焦磷酸活性化合物，与式III所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式I所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；但是采用双金属催化体系，需要控制双金属摩尔比1：1，且具体实施方式中采用金属离子催化剂当量大，温度的范围较小，制备条件较为严格，即使制备的收率和纯度高，但需要严格控制反应物和催化剂的投入量以及反应温度，对大规模生产不利，且焦磷酸活性化合物制备材料中，焦磷酸正丁胺盐通过正三丁胺作为原材料之一，而正三丁胺具有剧毒，不够环保。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷酸酯的制备方法，使用尿苷一磷酸或其盐与焦磷酸活性化合物，再在金属离子催化剂Ca²⁺、Mn²⁺或Mg²⁺的作用下，能够在大规模工业生产中高收率的得到高纯度的U₂P₄。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种磷酸酯的制备方法，尿苷一磷酸或其盐与焦磷酸活性化合物在金属离子催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应得到P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸；

式中X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；

优选的，所述金属离子催化剂中的金属离子为Ca²⁺、Mn²⁺或Mg²⁺中的任意金属。

优选的，所述金属离子催化剂为CaCl₂、MnCl₂、MgCl₂中任一种。

优选的，所述金属离子催化剂为CaCl₂。

优选的，所述的焦磷酸活性化合物由焦磷酸三乙胺盐制备而成。

优选的，所述金属离子催化剂与焦磷酸活性化合物的摩尔比为0.05～2:1。

优选的，所述亲水性溶剂为DMF、DMAC和DMSO中的任一种或多种。

优选的，所述尿苷一磷酸或其盐与焦磷酸活性化合物制备P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸的反应时间为2～5h。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明使用焦磷酸与咪唑、苯并咪唑或1,2,4-三唑合成得到焦磷酸咪唑类化合物，与尿苷一磷酸或其盐在金属离子催化剂Ca²⁺、Mn²⁺或Mg²⁺的作用下，能够高收率的得到高纯度的U₂P_4，具有原料价格便宜且易得、工艺简单、产品收率高、易于分离和易于工业化生产的优点；相比于CN101495497B使用价格昂贵UTP作为起始原料制得U₂P₄，游离的UTP是非常不稳定的物质，大量工业化生产可行性较差，本发明使用价格较低的UMP来提高经济性，易于工业化生产；CN105026414B使用UMP为起始原料时反应的收率较低，只有45％～51％，本发明不使用金属离子铁、铝、镧或铈催化，而是通过金属离子催化剂Ca²⁺、Mn²⁺或Mg²⁺来大大的提高反应的收率，且本发明的投入量区间大，反应温度范围大，实际生产中控制条件不严格，适用于大规模工业生产；

2、本发明中催化剂为单金属离子且当量小，相比于CN106928269A中使用的双金属离子，本发明使用金属离子催化剂少，可大大减少固废的产生，且能达到最终P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸成品收率高和纯度高的效果，与其他制备方式相比，制备效率更高；

3、本发明中，在焦磷酸活性化合物时使用焦磷酸三乙胺盐作为原材料，而焦磷酸三乙胺盐通过焦磷酸四钠盐溶解于去离子水中，并通过强离子交换柱合并含有焦磷酸的流分，用三乙胺成盐后处理得到，整个制备过程的材料无剧毒，更加环保可行。

附图说明

图1为最终产品的HPLC图谱。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

本发明提供的一种实施例：一种磷酸酯的制备方法，尿苷一磷酸或其盐(将尿苷一磷酸二钠盐(368.2g,1.0mol)溶解于去离子水(800mL)中，该水溶液通过强离子交换柱(pk216质子型)，合并含有尿苷一磷酸的流分，旋转蒸发仪将上述洗脱液浓缩成油状物，该油状物经DMF带水，重复带水3次，得油状物尿苷一磷酸。)与焦磷酸活性化合物在金属离子催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应得到P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸；

反应温度为10～40℃，温度范围大，在大多数季节中，只需保持厂房内外温度相同或者接近就能维持正常的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸制备，对于厂房制冷系统和制热系统的要求低，能够减少厂房的维护成本。

式中X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；

金属离子催化剂为单金属离子催化剂，相比于双金属催化而言，仅需要控制金属离子催化剂与焦磷酸活性化合物的摩尔比，不需要控制两种金属离子催化剂间的摩尔比，在大规模工业生产中更容易控制投放量。

进一步，金属离子催化剂中的金属离子为Ca²⁺、Mn²⁺或Mg²⁺中的任意金属。

进一步，金属离子催化剂为MnCl₂、CaCl₂、MgCl₂中任一种。

进一步，焦磷酸活性化合物由焦磷酸三乙胺盐制备而成。

1焦磷酸三乙胺盐(PPi-TEA)的制备

焦磷酸四钠盐(53.2g，0.2mol)溶解于去离子水(1200mL)中，该水溶液通过强离子交换柱(pk216质子型)，合并含有焦磷酸的流分，用三乙胺(38.0g，0.4mol)成盐，旋转蒸发仪将上述洗脱液浓缩成油状物。该油状物经DMF带水，重复带水3次，得油状物焦磷酸三乙胺盐(定量)。

2焦磷酸活性化合物的制备

2-1焦磷酸咪唑的制备

焦磷酸三乙胺盐(38.0g，0.1mol)的DMF(380mL)溶液中，氮气保护下加入1,1-羰基二咪唑(48.6g，0.3mol)作为活化剂，室温搅拌2h，将水(5.4g，0.3mol)加入反应液中，室温搅拌10min，再减压真空抽，并搅拌10min，获得焦磷酸咪唑(II)的DMF溶液。

2-2焦磷酸2-甲基咪唑的制备

焦磷酸三乙胺盐(19.0g，0.05mol)的DMF(190mL)溶液中，氮气保护下加入1,1-羰基二(2-甲基咪唑)(57.1g，0.15mol)作为活化剂，室温搅拌2h，将水(2.7g，0.15mol)加入反应液中，室温搅拌10min，再减压真空抽，并搅拌10min，获得焦磷酸2-甲基咪唑(II)的DMF溶液。

2-3焦磷酸三唑的制备

焦磷酸三乙胺盐(19.0g，0.05mol)的DMF(190mL)溶液中，氮气保护下加入N,N'-羰基二(1,2,4三氮唑)(49.2g，0.15mol)作为活化剂，室温搅拌2h，将水(2.7g，0.15mol)加入反应液中，室温搅拌10min，再减压真空抽，并搅拌10min，获得焦磷酸三唑(II)的DMF溶液。

进一步，金属离子催化剂与焦磷酸活性化合物的摩尔比为0.5:1。

进一步，亲水性溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N，N-二甲基乙酰胺)和DMSO(二甲基亚砜)中的任一种或多种。

进一步，尿苷一磷酸或其盐与焦磷酸活性化合物制备P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸的反应时间为2～5h。

实施例1

将2-1制备的焦磷酸咪唑(Ⅲ,0.2mol)的DMF溶液(380mL)，冰浴下加入尿苷一磷酸(UMP，0.4mol)的DMF溶液(390mL)，氯化钙(11.0g，0.1mol)，30℃搅拌反应4h，取反应液送HPLC检测。

反应液中加乙酸乙酯(700mL)和水(600mL)搅拌10分钟，分液保留水相，水相加饱和碳酸钠水溶液调pH值至10左右，过滤，弃去滤饼，滤液中加入乙醇(1200mL)，搅拌12h，过滤、弃去母液。

滤饼加水(400mL)溶解，该水溶液过阴离子交换柱(Amberlite IRA-67,氯型)，依次用去离子水、0.18N盐酸洗脱除去副产物，然后用0.5N氯化钠和0.005N盐酸水溶液洗脱下目标产物，该产物经水/乙醇重结晶得地夸磷索纯品(140g，收率80.0％)，即纯度99％。

实施例2

将2-1制备的焦磷酸咪唑(Ⅲ,0.2mol)的DMF溶液(380mL)，冰浴下加入尿苷一磷酸(UMP，0.4mol)的DMF溶液(390mL)，氯化镁(9.52g，0.1mol)，30℃搅拌反应4h。

滤饼加水(400mL)溶解，该水溶液过阴离子交换柱(Amberlite IRA-67,氯型)，依次用去离子水、0.18N盐酸洗脱除去副产物，然后用0.5N氯化钠和0.005N盐酸水溶液洗脱下目标产物，该产物经水/乙醇重结晶得地夸磷索纯品(137g，收率78％)，即纯度99％。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

Claims

1.一种磷酸酯的制备方法，其特征在于，

将含0.2mol焦磷酸2-甲基咪唑的380mL DMAC溶液在冰浴下加入含0.4mol尿苷一磷酸的390mL DMAC溶液、2.5eq的氯化钙，30℃搅拌反应4h，取反应液送HPLC检测；

在反应液中加700mL乙酸乙酯和600mL水搅拌10分钟，分液保留水相，水相加饱和碳酸钠水溶液调pH值至10，过滤，弃去滤饼，滤液中加入1200mL乙醇搅拌12h，过滤、弃去母液；

将滤饼加400mL水溶解，该水溶液过Amberlite IRA-67的氯型阴离子交换柱，依次用去离子水、0.18N盐酸洗脱除去副产物，然后用0.5N氯化钠和0.005N盐酸水溶液洗脱下目标产物，该产物经水/乙醇重结晶得收率为80.0％的地夸磷索纯品。

2.一种磷酸酯的制备方法，其特征在于，

将含0.2mol焦磷酸三唑的380mL DMAC溶液在冰浴下加入含0.4mol尿苷一磷酸的390mLDMAC溶液、0.5eq的氯化钙，30℃搅拌反应4h，取反应液送HPLC检测；

将滤饼加400mL水溶解，该水溶液过Amberlite IRA-67的氯型阴离子交换柱，依次用去离子水、0.18N盐酸洗脱除去副产物，然后用0.5N氯化钠和0.005N盐酸水溶液洗脱下目标产物，该产物经水/乙醇重结晶得收率为82.0％的地夸磷索纯品。