CN114369061B - 一种氯硝西泮有关物质b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种氯硝西泮有关物质B的制备方法。本发明所提供的氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：将氯化物溶解至质子性溶剂中，加入缚酸剂，室温反应至反应完毕，过滤得到目标化合物。质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；缚酸剂为氨水、氨甲醇溶液中的任一种。以可市售氯化物为起始物料，经过串联反应，即可获得高收率、高纯度得到氯硝西泮有关物质B。本发明所提供的方法操作步骤简单，通过过滤得到粗品后，无需重结晶等后处理纯化即可以获得高纯度、符合药典要求的有关物质B。采用本发明的方法所获得的氯硝西泮有关物质B，保证了氯硝西泮产品质量及生产的安全性及有效性。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种氯硝西泮有关物质B的制备方法。
背景技术
氯硝西泮是抗惊厥药，该药的抗惊厥作用比地西泮或硝西泮强约5倍。该药物尤其适用于控制和型癫痫，对于失神小发作，婴儿痉挛、肌阵挛性和运动不能性发作疗效较好，它具有广谱抗癫痫作用，在体内大部分被代谢，可用于各型癫痫，对舞蹈症亦有效。对药物引起的多动症、慢性多发性抽搐、僵人综合征、各类神经痛也有一定疗效。其结构式如下图所示：
欧洲药典有关物质的规定标准如下：
氯硝西泮质量标准收载于欧洲药典和美国药典，规定了有关物质的限度标准，其中有关物质B是主要工艺杂质，其结构式如下：
本发明人查阅了大量的专利文献及期刊文献，并未发现有关物质B的制备方法，而有关物质B要在氯硝西泮制备过程中是重要的工艺杂质，为了保证产品质量及药物的安全有效性，有关物质B对于分析方法的建立至关重要，同时由于有关物质B用量较大，需要发明操作简单且有效的制备方法。
氯硝西泮有关物质B的一般制备方法：氯硝西泮有关物质B一般制备方法通常按照氯硝西泮合成路线进行制备，经过增强缚酸剂碱性使反应尽可能产生多的杂质B，然后经柱层析分离获得杂质对照品。
上述方法的缺点是：容易过度反应，而过度反应产生的杂质A量太少，分离复杂，效率太低，不能满足杂质对照品用量及纯度的需求。
因此，需要发明一种操作简单、收率高、纯度高的氯硝西泮有关物质B的制备方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种操作简单的、高收率、高纯度的氯硝西泮有关物质B的制备方法。
本发明中所提供的氯硝西泮有关物质B制备方法，通过下列步骤获得：
本发明中所提供的氯硝西泮有关物质B制备方法，主要是通过胺解、分子内亲核消除串联反应，即“一锅法”反应一步所得到的。
在本发明的反应过程中，所采用的溶剂选自质子性溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；
更优选的是，以甲醇作为反应的溶剂；
缚酸剂选自于氨水、氨甲醇溶液中的一种；优选为氨甲醇溶液；
在上述反应过程中，反应体系的温度控制在10～70℃，优选的控制在10～30℃。更优选的控制在25～30℃之间，即，该反应在常温下可以顺利进行。若温度过高或过高，不利于反应的进行，导致产品收率下降。
在上述的反应中，氯化物、质子性溶剂、缚酸剂的用量配比如下：氯化物为25-30mmol；质子性溶剂100-150ml；缚酸剂为70-220mmol。以上的范围仅为其中的一种用量配比，在此基础上进行同等倍数的放大或缩小，均落在本发明的保护范围之内。
在获得本发明的氯硝西泮有关物质B的过程中，首先是将氯化物溶解到质子性溶剂中，加入缚酸剂，室温下反应直至反应完毕，过滤，得到高纯度、符合药典要求的有关物质B，在该过程中无需重结晶等后处理纯化工艺，节省了步骤，实现了“一锅法”串联反应。
上述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
S1：在反应容器中加入氯化物，再加入质子性溶剂，使氯化物溶解在质子性溶剂中，形成类白色浑浊的体系；
S2：在S1中的体系中加入缚酸剂，滴加完毕后反应0.5～3h；
S3：待S2中反应完毕后，再向其中加入水，过滤，干燥，获得产品氯硝西泮有关物质B。
优选的，上述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
S1：在反应容器中加入氯化物，再加入质子性溶剂，使氯化物溶解在质子性溶剂中，形成类白色浑浊的体系；反应温度保持在10～70℃；
质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；氯化物为25-30mmol；质子性溶剂100-150ml；缚酸剂为70-220mmol；
S2：在S1中的体系中加入缚酸剂，滴加完毕后在在10～70℃下反应0.5～3h，反应过程中不断搅拌；
缚酸剂为氨水、氨甲醇溶液中的任一种；
S3：待S2中的物料反应完毕后，再向其中加入水(水的重量为S2中反应完毕物料的7～9倍)，过滤，于35～45℃干燥，获得产品氯硝西泮有关物质B；
或者是，S3中，待S2中反应完毕后，浓缩、干燥，获得产品氯硝西泮有关物质B。
本发明的有益效果是：
(1)制备工艺步骤简单，以市售氯化物为起始物料，经过串联反应，无需重结晶等后处理纯化，经过滤即可获得高收率、高纯度得到氯硝西泮有关物质B；
(2)所获得的氯硝西泮有关物质B收率高、纯度高；收率最高能达到88％左右，纯度最高能达到99.67％；
(3)采用本发明的方法所获得的氯硝西泮有关物质B，保证了氯硝西泮产品质量及生产的安全性及有效性。
附图说明
图1为氯硝西泮有关物质B质谱正离子谱图；
图2为氯硝西泮有关物质B质谱负离子谱图；
图3为氯硝西泮有关物质B的核磁共振氢谱图；
图4为氯硝西泮有关物质B的液相谱图。
具体实施方式
为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
实施例1
氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
在反应瓶中加入氯化物(10.00g，28.32mmol)，加入甲醇110ml搅拌溶解，体系为类白色浑浊，25℃下滴加氨水(30ml，212.40mmol)，滴加完毕，体系变为浅黄色浑浊体系，继续室温搅拌反应1h。
TLC显示反应完成，向反应体系滴加水70ml，过滤，40℃干燥得浅黄色粉末，称重7.47g，收率65.3％，HPLC检测结果表明，其纯度为98.55％。
实施例2
氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
在反应瓶中加入氯化物(10.00g，28.32mmol)，加入甲醇110ml搅拌溶解，体系为类白色浑浊，25℃下滴加7M氨甲醇溶液(20ml，141.60mmol)，滴加完毕，体系为淡黄色浑浊，继续室温搅拌反应1h，体系溶解清澈，为淡黄色溶液。
TLC显示反应完成，浓缩甲醇得到浅黄色固体，鼓风干燥得到浅黄色粉末，称重10.06g，收率88.0％，HPLC检测结果表明，其纯度为99.67％。
实施例3
氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
在反应瓶中加入氯化物(10.00g，28.32mmol)，加入甲醇110ml搅拌溶解，体系为类白色浑浊，20℃下滴加7M氨甲醇溶液(20ml，141.60mmol)，滴加完毕，体系为淡黄色浑浊，继续室温搅拌反应1h，体系溶解清澈，为淡黄色溶液。
TLC显示反应完成，向反应体系滴加水90ml，过滤，40℃干燥得浅黄色粉末，称重7.50g，收率66.0％，HPLC检测结果表明，其纯度为99.28％。
实施例4
氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
在反应瓶中加入氯化物(10.00g，28.32mmol)，加入甲醇110ml搅拌溶解，体系为类白色浑浊，45℃左右的温度下滴加7M氨甲醇溶液(10ml，70.80mmol)，滴加完毕，体系为淡黄色浑浊，继续室温搅拌反应1h，体系溶解清澈，为淡黄色溶液。
TLC显示反应完成，向反应体系滴加水90ml，过滤，40℃干燥得浅黄色粉末，称重6.75g，收率59.4％，HPLC检测结果表明，其纯度为95.88％。
实施例5
氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
在反应瓶中加入氯化物(10.00g，28.32mmol)，加入甲醇110ml搅拌溶解，体系为类白色浑浊，10℃下滴加7M氨甲醇溶液(10ml，70.80mmol)，滴加完毕，体系为淡黄色浑浊，继续室温搅拌反应1h，体系溶解清澈，为淡黄色溶液。
TLC显示反应完成，向反应体系滴加水90ml，过滤，40℃干燥得浅黄色粉末，称重6.15g，收率57.2％，HPLC检测结果表明，其纯度为94.5％。
实施例6
氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
在反应瓶中加入氯化物(10.00g，28.32mmol)，加入乙醇110ml搅拌溶解，体系为类白色浑浊，25℃下滴加7M氨甲醇溶液(10ml，70.80mmol)，滴加完毕，体系为淡黄色浑浊，继续室温搅拌反应1h，体系溶解清澈，为淡黄色溶液。
TLC显示反应完成，向反应体系滴加水90ml，过滤，40℃干燥得浅黄色粉末，称重7.15g，收率62.9％，HPLC检测结果表明，其纯度为99.28％。
实施例7
以实施例2中所获得的氯硝西泮有关物质B为例，对其分别进行质谱、核磁共振、液相色谱检测，具体的检测结果如附图1～4所示，以下是检测的条件：
MS(ESI)：[M+H]+＝316.1；[M-H]-＝313.9
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.01-7.04(m，1H)，7.68-7.7.01(m，4H)，7.92-7.93(m，1H)，8.13-8.16(m，1H),8.49-8.70(s，0.5H)
表1实施例1～6中的氯硝西泮有关物质B的收率及纯度
| 收率(％) | 纯度(％) | |
| 实施例1 | 65.3 | 98.55 |
| 实施例2 | 88.0 | 99.67 |
| 实施例3 | 66.0 | 99.28 |
| 实施例4 | 59.4 | 95.88 |
| 实施例5 | 57.2 | 94.5 |
| 实施例6 | 62.9 | 99.28 |
表2氯硝西泮有关物质B的液相色谱峰结果
从表1～2、图4中可以看出，通过本发明的方法制备所获得的氯硝西泮有关物质B结构正确，收率最高能达到88％左右，纯度最高能达到99.67％，这说明通过本发明的方法来制备氯硝西泮有关物质B，具有操作简单、收率高、纯度高的优点。
Claims (7)
1.氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
将式(1)所示的氯化物溶解至质子性溶剂中，加入缚酸剂，反应，直至反应完毕，得到式(2)所示的氯硝西泮有关物质B；
反应体系的温度控制在25～30℃之间；
所述的缚酸剂选自氨水、氨甲醇溶液中的任一种；
氯化物、质子性溶剂、缚酸剂的用量配比如下：氯化物为25-30mmol；质子性溶剂100-150ml；缚酸剂为70-220mmol。
2.如权利要求1所述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，其特征在于，所述的质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种。
3.如权利要求1所述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，其特征在于，所述的质子性溶剂为甲醇。
4.如权利要求1所述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为氨甲醇溶液。
5.如权利要求1所述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5～3h。
6.如权利要求1所述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
S1：在反应容器中加入氯化物，再加入质子性溶剂，使氯化物溶解在质子性溶剂中，形成类白色浑浊的体系；
S2：在S1中的体系中加入缚酸剂，滴加完毕后反应0.5～3h；
S3：待S2中的物料反应完毕后，再加入水，过滤，干燥，获得产品氯硝西泮有关物质B；
或者是，S3中，待S2中反应完毕后，浓缩、干燥，获得产品氯硝西泮有关物质B。
7.如权利要求1所述的氯硝西泮有关物质B的制备方法，包括以下的步骤：
S1：在反应容器中加入25-30mmol的氯化物，再加入100-150ml质子性溶剂，使氯化物溶解在质子性溶剂中，形成类白色浑浊的体系；
质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；
S2：在S1中的体系中加入缚酸剂，滴加完毕后在10～70℃下反应0.5～3h，反应过程中不断搅拌；
缚酸剂选自氨水、氨甲醇溶液中的任一种；
氯化物、质子性溶剂、缚酸剂的用量配比如下：氯化物25-30mmol；质子性溶剂100-150ml；缚酸剂70-220mmol；
S3：待S2中反应完毕后，再加入水，过滤，于35～45℃干燥，获得产品氯硝西泮有关物质B；水的重量为S2中反应后所得物料的7～9倍；
或者是，S3中，待S2中反应完毕后，浓缩、干燥，获得产品氯硝西泮有关物质B。
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