CN111909088B - 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法，其中制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法过程为：将异喹啉‑5‑磺酸类化合物、BTC和催化量的Ph3PO共同置于反应瓶中，并加入有机溶剂A混匀，加热反应，反应结束后抽滤、干燥制得白色固体异喹啉类盐酸盐中间体，所述异喹啉类盐酸盐中间体即为异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐类化合物；滤液母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO，Ph3PO经小极性溶剂洗涤继续重复套用。本发明具有副反应少、产品质量高、“三废”污染少、原子经济性高等优点，本发明还提供利用制得的异喹啉类盐酸盐中间体进一步制备Rho激酶抑制剂的方法，应用本发明制得的Rho激酶抑制剂中的杂质明显比通过传统方法获得的药物杂质低。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法。
背景技术
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物，是世界首个Rho激酶抑制剂，于1995年在日本上市，能够有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血，防止慢性缺血性脑血管痉挛等。化学结构如式(I)：
盐酸利舒地尔(Ripasudil Hydrochloride)是日本兴和株式会社研发的异喹啉磺胺类衍生物，它于2014年上市，作为一种Rho激酶抑制剂能够用于治疗青光眼和高眼压症。化学结构如式(II)：
目前做成药的化合物主要为盐酸法舒地尔和盐酸利舒地尔，其中合成法舒地尔及利舒地尔的关键中间体是异喹啉磺酰氯化物，目前对于这类中间体的合成报道主要有以下方法：
专利(JP 11158177,JP 11171885,CN 101863880 A,CN 101973982 A)公开的合成法舒地尔关键中间体异喹啉-5-磺酰氯的方法都是以异喹啉-5-磺酸作为起始原料，利用氯化亚砜作为溶剂和氯代试剂来合成异喹啉-5-磺酰氯中间体，该方法需要大大过量的氯化亚砜参与反应，使得最后步骤需要蒸除氯化亚砜，能耗大，且对设备腐蚀性强，车间生产环境污染较大。
专利(CN 102020636 A,CN 103030629 A,CN 102603715 A)公开的合成法舒地尔关键中间体异喹啉-5-磺酰氯的方法都是以DMF为催化剂,氯化亚砜作为溶剂和氯代试剂，异喹啉-5-磺酸与氯化亚砜回流反应4～8小时后，减压蒸除氯化亚砜，加入二氯甲烷搅拌，抽滤，减压干燥，得到异喹啉-5- 磺酰氯盐酸盐，进而调碱得到异喹啉-5-磺酰氯中间体。此方法需要蒸除未反应完的氯化亚砜和催化剂DMF，操作复杂，且影响收率。以上三种合成方法如路线1所示:
文献(Heterocycles,2011,83.)报道了利舒地尔中间体的合成方法，同样是以氯化亚砜为氯代试剂和溶剂来制备其4-氟-异喹啉-5-磺酰氯中间体 (其合成方法如路线2所示)。此方法也存在着氯化亚砜后处理的问题，对设备，环境，工人操作条件都存在一定的影响。
综上所述方法，法舒地尔及利舒地尔的关键中间体异喹啉-5-磺酰氯和 4-氟异喹啉-5-磺酰氯都是以氯化亚砜为氯代试剂，生产过程中存在较多缺点：1)过量氯化亚砜的使用，产生的酸性物质对车间设备腐蚀严重，生产环境较差，最后步骤需要蒸除氯化亚砜，能耗也较大，且生成的副产物硫化物的排放易对环境造成污染，“三废”处理成本较大；2)氯化亚砜常温下为液体，储存及运输存在安全隐患；3)氯代反应过程中由于氯化亚砜大大过量，会产生异喹啉环上其它位置被氯代的副产物，引入的杂质会对后续反应造成一定的影响，从而导致法舒地尔、利舒地尔等异喹啉磺酰胺类化合物的总杂升高，需要在纯化分离步骤分离相关杂质。
因此，目前亟待一种高效,原子经济性高，绿色无污染，反应条件温和，高纯度的法舒地尔，利舒地尔中间体异喹啉磺酰氯类化合物及其药物的制备方法。
因双-(三氯甲基)碳酸酯(BTC)易于贮存、运输使用方便，且反应条件温和，易操作，产品质量好，收率高，反应计量准确等优点，BTC在工业上具有不可替代的实用价值和广泛的应用前景。BTC不仅可以替代光气和双光气，而且还能替代SOCl2等环境不友好试剂。目前还没有专利报导过利用双-(三氯甲基)碳酸酯作为氯代试剂制备法舒地尔及其类似物。并且，利用DMF和BTC作为氯代试剂的反应效率不高且体系较杂。
发明内容
本发明的目的是克服现有的技术缺点，发明一种绿色高效、原子经济性高，反应条件温和，反应选择性好的氯代试剂与异喹啉磺酸类化合物反应，制备高收率的异喹啉类磺酰氯盐酸盐中间体，从而进一步与高哌嗪等对接制备得到盐酸法舒地尔和盐酸利舒地尔化合物。
所述的一种利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将异喹啉-5-磺酸类化合物、BTC和催化量的Ph3PO共同置于反应瓶中，并加入有机溶剂A混合均匀，同时加热进行反应，反应结束后抽滤、干燥制得白色固体异喹啉类盐酸盐中间体，所述异喹啉类盐酸盐中间体即为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物；滤液母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO，Ph3PO经小极性溶剂洗涤继续重复套用；其中，反应过程如下：
所述的一种利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、苯乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、乙二醇、乙醇、甲醇、石油醚、乙醚、叔丁醚、乙胺、三乙胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、环己烷；有机溶剂A优选为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、 1,4-二氧六环或乙腈；所述小极性溶剂为石油醚、正己烷或乙醚。
所述的一种利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法，其特征在于，所述异喹啉-5-磺酸类化合物、BTC和Ph3PO的摩尔比为 1.0:0.33～1.0:0.05～0.5，优选为1.0:0.33～0.6:0.05～0.15。
所述的一种利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法，其特征在于，所述反应的加热温度为25～110℃，优选为40～90℃；所述反应时间为1.0～14.0小时，优选为1.0～5.0小时。
所述的一种利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法，其特征在于，所述异喹啉-5-磺酸类化合物为异喹啉-5-磺酸或4-氟异喹啉-5-磺酸；当所述异喹啉-5-磺酸类化合物为异喹啉-5-磺酸时，最终制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐；当所述异喹啉 -5-磺酸类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酸时，最终制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。
所述的一种利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法，其特征在于，具体制备过程为：将异喹啉-5-磺酸类化合物、BTC和催化量的Ph3PO一同置于反应瓶中，并加入有机溶剂A混合均匀，同时升温至25～110℃，保温反应1.0～14.0个小时后，停止反应，冷却至室温，抽滤得到白色固体，干燥得到异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物；母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO，Ph3PO经小极性溶剂洗涤后，抽滤，烘干，获得的 Ph3PO重复套用。
本发明还提供BTC/Ph3PO氯代体系制备得到的异喹啉类盐酸盐中间体，进一步对接高哌嗪等得到Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔、盐酸利舒地尔的方法。应用本发明制备得到的盐酸法舒地尔等药物的杂质明显比通过传统方法获得的药物杂质低。
其中，本发明得到的异喹啉类盐酸盐中间体进一步制备盐酸法舒地尔，其制备方法包括如下步骤：
1)制备异喹啉-5-磺酰氯化物
将所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物溶于乙酸乙酯或甲苯中，于 -10～10℃下逐滴缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液，调节pH至中性后，分液，水相用二氯甲烷萃取1～3遍，保留有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤即得异喹啉-5-磺酰氯化物的二氯甲烷溶液；其中，所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐；
2)将步骤1)所得异喹啉-5-磺酰氯化物的二氯甲烷溶液，于-10～10℃下逐滴缓慢滴入高哌嗪的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后放至0～50℃环境下搅拌反应1～3h后，加入稀盐酸调节pH至4.5～6.5，分液，保留水相，然后加入稀氢氧化钠溶液调节pH至9.5～11.5，再用二氯甲烷萃取1～3遍，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压蒸除溶剂，得到油状物质六氢-1-(5- 异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(即法舒地尔)；
3)将步骤2)所得油状物质法舒地尔溶于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸调节pH至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔；
其中，盐酸法舒地尔的合成路线如下：
其中，本发明得到的异喹啉类盐酸盐中间体进一步制备盐酸利舒地尔，其制备方法包括如下步骤：
1)将所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物溶解在四氢呋喃中后，在 -10～10℃下滴加到(S)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯、三乙胺和四氢呋喃的混合体系中，搅拌反应1-3小时后，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，并加入稀盐酸调节pH至4.5～6.5，充分搅拌后分液，保留水相，然后加入稀氢氧化钠溶液调节pH至9.5～11.5，用二氯甲烷萃取1～3遍，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压蒸除溶剂，得到油状物质(S)-(-)-1-(4-氟喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(即利舒地尔)；其中，所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐；
2)将步骤1)所得油状物质利舒地尔溶于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸调节pH至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后烘干，即得盐酸利舒地尔；
其中，盐酸利舒地尔的合成路线如下：
本发明设计了应用BTC和催化量的Ph3PO制备而成的一种新型氯代试剂与异喹啉-5-磺酸类化合物在溶剂中加热反应制备异喹啉类磺酰氯中间体，进而制得高纯度的盐酸法舒地尔和盐酸利舒地尔的方法。与专利(CN 107011252 A)中BTC/Ph3PO合成拉唑氯化物的方法不同的地方在于，本发明使用的Ph3PO为催化量，专利(CN 107011252 A)中使用的Ph3PO为过量或当量，而本发明使用过量或当量的Ph3PO反应时，体系容易成团而无法顺利进行。专利(CN 107011252 A)中BTC与Ph3PO 先生成氯代物二氯三苯基膦后，再与原料反应生成产物，而本发明BTC、催化量的Ph3PO与原料同时在反应容器内进行反应，催化量的Ph3PO与BTC反应生成氯代试剂二氯三苯基膦的速率，和二氯三苯基膦与溶解的底物发生氯代反应的速率达到了一致。此反应历程中，异喹啉-5-磺酸类化合物在反应体系中微溶，体系的溶解速率控制了反应速率，使得二氯三苯基膦的生成速率和最终产物的生成速率达到一致，实现了催化量的 Ph3PO在体系中的循环，其循环路线如下：
本发明中反应原子经济性高，除了二氧化碳无任何副产物生成，应用该方法可减少对环境的污染，最关键的是该反应不需要用到大大过量的氯代试剂，所以无喹啉环上氯代杂质生成，具有产品收率高，质量好等优点。
与现有的技术相比，本发明的创新点及有益效果体现在于：
a)发明了一条以催化量的Ph3PO/BTC氯代体系制备异喹啉-5-磺酰氯化合物的新方法，具有原创性。
b)本发明路线中的氯代反应的收率高，且稳定在95％左右，反应可获得高纯度的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物，并且进一步合成的盐酸法舒地尔、盐酸利舒地尔的HPLC含量均达到99.90％以上。
c)从源头上革除了“三废”污染大，对设备腐蚀性强，原子利用率低且易对环境产生污染的二氯亚砜等有毒有害试剂的使用，本发明所使用的路线“三废”量少，较为绿色。
d)本发明合成异喹啉-5-磺酰氯化物所使用的体系BTC/Ph3PO中，所需的BTC是廉价易得的化合物，所需的Ph3PO为催化量。这大大提高了原子的利用率，降低了反应成本，环境污染也较少。
综上所述，本发明具有副反应少、产品质量高、收率高，且操作简便、后处理简单、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到25℃反应1小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体33.68g，收率85％，HPLC 含量99.92％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO(低温析出温度为30℃，下同)，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(1.91g)可重复使用。
实施例2：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到25℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体34.86g，收率88％，HPLC 含量99.95％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(2.01g)可重复使用。
实施例3：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到25℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体34.47g，收率87％，HPLC 含量99.94％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量正己烷洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(1.89g)可重复使用。
实施例4：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应1小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体35.66g，收率90％，HPLC 含量99.97％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量正己烷洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(1.92g)可重复使用。
实施例5：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体37.64g，收率95％，HPLC 含量99.95％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(2.06g)可重复使用。
实施例6：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.84g，收率93％， HPLC含量99.93％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(1.90g)可重复使用。
实施例7：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到80℃反应1小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体35.26g，收率89％，HPLC 含量99.96％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(1.89g)可重复使用。
实施例8：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到80℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.84g，收率93％，HPLC 含量99.98％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(1.98g)可重复使用。
实施例9：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到80℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体35.66g，收率90％， HPLC含量99.97％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(1.87g)可重复使用。
实施例10：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (10.44g，37.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体38.03g，收率96％， HPLC含量99.99％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(10.40g)可重复使用。
实施例11：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体37.24g，收率94％， HPLC含量99.95％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.20g)可重复使用。
实施例12：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(14.84g，50mmol)、Ph3PO (20.87g，75mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.84g，收率93％，HPLC 含量99.97％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(20.84g)可重复使用。
实施例13：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体38.03g，收率96％，HPLC 含量99.99％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(2.05g)可重复使用。
实施例14：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (20.87g，75mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体37.64g，收率95％， HPLC含量99.98％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(20.86g)可重复使用。
实施例15：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体39.22g，收率99％，HPLC含量99.99％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.23g)可重复使用。
实施例16：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体38.83g，收率98％，HPLC含量99.99％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.22g)可重复使用。
实施例17：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (20.87g，75mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体37.64g，收率95％，HPLC 含量99.98％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(20.85g)可重复使用。
实施例18：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (20.87g，75mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.84g，收率93％， HPLC含量99.97％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(20.85g)可重复使用。
实施例19：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(44.51g，150mmol)、 Ph3PO(2.09g，7.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.45g，收率92％， HPLC含量99.94％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(2.04g)可重复使用。
实施例20：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(44.51g，150mmol)、 Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.84g，收率93％， HPLC含量99.98％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.19g)可重复使用。
实施例21：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(44.51g，150mmol)、 Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.45g，收率92％， HPLC含量99.96％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.20g)可重复使用。
实施例22：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(44.51g，150mmol)、 Ph3PO(20.87g，75mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.05g，收率91％， HPLC含量99.93％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(20.86g)可重复使用。
实施例23：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(44.51g，150mmol)、 Ph3PO(20.87g，75mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到110℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体35.66g，收率90％， HPLC含量99.97％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(20.86g)可重复使用。
实施例24：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (6.26g，22.5mmol)、1,2-二氯乙烷(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体35.66g，收率90％， HPLC含量99.99％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.23g)可重复使用。
实施例25：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (6.26g，22.5mmol)、甲苯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到110℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.45g，收率92％，HPLC 含量99.95％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.21g)可重复使用。
实施例26：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (6.26g，22.5mmol)、二甲亚砜(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.84g，收率93％， HPLC含量99.98％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.23g)可重复使用。
实施例27：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将异喹啉-5-磺酸(31.38g，150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO (6.26g，22.5mmol)、二甲亚砜(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到110℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体36.05g，收率91％， HPLC含量99.94％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.18g)可重复使用。
实施例28：4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将4-氟异喹啉-5-磺酸(34.08g,150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、 Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体38.08g，收率90％， HPLC含量99.98％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.15g)可重复使用。
实施例29：4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将4-氟异喹啉-5-磺酸(34.08g,150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应14小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体37.24g，收率88％， HPLC含量99.95％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.23g)可重复使用。
实施例30：4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将4-氟异喹啉-5-磺酸(34.08g,150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、 Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、1,2-二氯乙烷(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃-50℃下真空干燥，得到固体37.66g，收率89％，HPLC含量99.99％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚溶剂洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.25g)可重复使用。
实施例31：4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将4-氟异喹啉-5-磺酸(34.08g,150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、 Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、1,2-二氯乙烷(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到80℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体35.96g，收率85％，HPLC含量99.97％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚溶剂洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.23g)可重复使用。
实施例32：4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将4-氟异喹啉-5-磺酸(34.08g,150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、 Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到50℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体37.24g，收率88％， HPLC含量99.96％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.25g)可重复使用。
实施例33：4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的合成
将4-氟异喹啉-5-磺酸(34.08g,150mmol)、BTC(26.71g，90mmol)、 Ph3PO(6.26g，22.5mmol)、乙酸乙酯(300mL)加入到500mL的反应瓶中，加热到80℃反应5小时，降至室温，加入二氯甲烷(150mL)搅拌，抽滤获得白色固体，在40℃～50℃下真空干燥，得到固体35.12g，收率83％， HPLC含量99.98％。滤液部分经浓缩后低温下析出Ph3PO，经少量石油醚溶剂洗涤后，抽滤，烘干获得Ph3PO(6.20g)可重复使用。
实施例34：盐酸法舒地尔的合成
取实施例15中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(39.22g，149mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至0℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至4.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至9.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物溶于无水乙醇(150 mL)中加热溶解，滴加12mol/L浓盐酸调节pH至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔42.99g，收率为88％,HPLC 含量为99.99％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例35：盐酸法舒地尔的合成
取实施例16中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(38.83g，147mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至0℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至4.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至11.5，加入二氯甲烷(150mL)淬取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物溶于无水乙醇(150 mL)中加热溶解，滴加12mol/L浓盐酸调节pH至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔41.44g，收率为86％,HPLC 含量为99.99％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)
实施例36：盐酸法舒地尔的合成
取实施例17中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(37.64g，143mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至0℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至6.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至9.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物加入甲醇(150mL) 中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔39.85g，收率为85％,HPLC 含量为99.98％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例37：盐酸法舒地尔的合成
取实施例18中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(36.84g，139mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至0℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至6.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至11.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物加入甲醇(150mL) 中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔39.64g，收率为87％,HPLC 含量为99.99％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例38：盐酸法舒地尔的合成
取实施例19中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(36.45g，138mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至50℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至4.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至9.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物加入甲醇(150mL) 中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔40.26g，收率为89％,HPLC 含量为99.99％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例39：盐酸法舒地尔的合成
取实施例20中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(36.84g，139mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至50℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至4.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至11.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物加入甲醇(150mL) 中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔39.19g，收率为86％,HPLC 含量为99.99％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例40：盐酸法舒地尔的合成
取实施例21中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(36.45g，138mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至50℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至6.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至9.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物加入甲醇(150mL) 中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔39.81g，收率为88％,HPLC 含量为99.99％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例41：盐酸法舒地尔的合成
取实施例22中所制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(36.05g，136mmol) 投入到盛有180mL的二氯甲烷中，放置0℃下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，分液萃取，保留有机相，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤制得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液。将得到的异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，0℃下缓慢滴加入高哌嗪(30.00g，300mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加完毕放至0℃反应2h后，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至6.5，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至11.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓(法舒地尔)。将所得油状物加入甲醇(150mL) 中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔37.90g，收率为85％,HPLC 含量为99.99％。(收率按异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例42：盐酸利舒地尔的合成
将实施例32中所制得的4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(37.24g,132 mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液在0℃下滴入到溶解在四氢呋喃(100ml) 中的(S)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(28.20g,132mmol)和三乙胺(40.07g,396mmol)体系中，搅拌两小时后，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(150ml)，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至4.5，充分搅拌后，分层，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1 mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至11.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到油状物物(S)-(-)-1-(4-氟喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷。将所得油状物加入甲醇(150mL)中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后烘干，即得盐酸利舒地尔(45.12g,收率95％)。由HPLC分析含量为99.99％，ee值为99.98％。(收率按4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐计算)。
实施例43：盐酸利舒地尔的合成
将实施例33中所制得的4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(37.12g,131 mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液在0℃下滴入到溶解在四氢呋喃(100ml) 中的(S)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(28.00g,131mmol)和三乙胺(39.77g,393mmol)体系中，搅拌两小时后，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(150ml)，先加入1mol/L稀盐酸调节pH至4.5，充分搅拌后，分层，弃去有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(120mL×2)，然后水相中加入1 mol/L稀的氢氧化钠溶液调节pH至11.5，加入二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到油状物物(S)-(-)-1-(4-氟喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷。将所得油状物加入甲醇(150mL)中加热溶解，用12mol/L浓盐酸溶液调节pH值至5～6，室温搅拌析晶，抽滤后烘干，即得盐酸利舒地尔(45.72g，收率 97％)。由HPLC分析含量为99.99％，ee值为99.99％。(收率按4-氟异喹啉 -5-磺酰氯盐酸盐计算)。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (5)
1.一种利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将异喹啉-5-磺酸类化合物、BTC和催化量的Ph3PO一同置于反应瓶中，并加入有机溶剂A混合均匀，同时升温至50~80℃，保温反应1.0~5.0个小时后，停止反应，冷却至室温，抽滤得到白色固体，干燥得到异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物；母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO，Ph3PO经小极性溶剂洗涤后，抽滤，烘干，获得的Ph3PO重复套用；
有机溶剂A为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯或二甲亚砜；
所述小极性溶剂为石油醚、正己烷或乙醚；
所述异喹啉-5-磺酸类化合物、BTC和Ph3PO 的摩尔比为1.0: 0.33~0.6: 0.05~0.15；
所述异喹啉-5-磺酸类化合物为异喹啉-5-磺酸或4-氟异喹啉-5-磺酸；当所述异喹啉-5-磺酸类化合物为异喹啉-5-磺酸时，最终制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐；当所述异喹啉-5-磺酸类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酸时，最终制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。
2.一种利用异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物制备Rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法，其特征在于所述Rho激酶抑制剂中异喹啉类药物为盐酸法舒地尔，其制备方法包括如下步骤：
1）利用权利要求1所述的方法制备异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物；
2）制备异喹啉-5-磺酰氯化物
将所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物溶于乙酸乙酯或甲苯中，于-10~10℃下逐滴缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液，调节pH至中性后，分液，水相用卤代烃溶剂萃取1~3遍，保留有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤即得异喹啉-5-磺酰氯化物的卤代烃溶液；其中，所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐；
3）将步骤2）所得异喹啉-5-磺酰氯化物的卤代烃溶液，于-10~10℃下逐滴缓慢滴入高哌嗪的卤代烃溶液中，滴加完毕后放至0~50℃环境下搅拌反应1~3h后，加入稀盐酸调节pH至4.5~6.5，分液，保留水相，然后加入1 mol/L稀氢氧化钠溶液调节pH至9.5~11.5，再用卤代烃萃取1~3遍，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压蒸除溶剂，得到油状物质法舒地尔；
4）将步骤3）所得油状物质法舒地尔溶于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸调节pH至5~6，室温搅拌析晶，抽滤后得到白色固体，烘干，即得盐酸法舒地尔。
3.如权利要求2所述的一种利用异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物制备Rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法，其特征在于卤代烃溶剂为二氯甲烷；步骤3）中，异喹啉-5-磺酰氯化物与高哌嗪的摩尔比为1:1.5~2.5。
4.一种利用异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物制备Rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法，其特征在于，所述Rho激酶抑制剂中异喹啉类药物为盐酸利舒地尔，其制备方法包括如下步骤：
1）利用权利要求1所述的方法制备异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物；
2）将所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物溶解在有机溶剂B中后，在-10~10℃下滴加到(S)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯、三乙胺和有机溶剂B的混合体系中，搅拌反应1-3小时后，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，并加入稀盐酸调节pH至4.5~6.5，充分搅拌后分液，保留水相，然后加入1 mol/L稀氢氧化钠溶液调节pH至9.5~11.5，用卤代烃溶剂萃取1~3遍，保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤，减压蒸除溶剂，得到油状物质利舒地尔；其中，所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐；
3）将步骤2）所得油状物质利舒地尔溶于甲醇或乙醇中，滴加浓盐酸调节pH至5~6，室温搅拌析晶，抽滤后烘干，即得盐酸利舒地尔。
5.如权利要求4所述的一种利用异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物制备Rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法，其特征在于，步骤2）中，卤代烃溶剂为二氯甲烷，有机溶剂B为四氢呋喃，异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物与(S)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯和三乙胺的摩尔比为1 : 0.8~1.2 : 2.5~3.5。
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