CN102020636A - 盐酸法舒地尔的合成及提纯方法 - Google Patents

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乔德水
林彬
李孝成
高雪芹
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Abstract

本发明涉及一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,包括在5-异喹啉磺酸中,加N,N-二甲基甲酰胺和二氯亚砜,得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐;二氯甲烷中,加5-异喹啉磺酰氯盐酸盐、水和碳酸氢钠,得5-异喹啉磺酰氯溶液;5-异喹啉磺酰氯溶液0℃滴加到高哌嗪中,得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂卓溶液;分三步除去杂质:用酸液调pH值至4.5~5.5,萃取弃去溶有二聚物杂质的有机相;用碱调pH值至9.5~10.5,萃取,弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相;过硅胶除去残留色素;最后洗涤、干燥、抽滤后,0℃以下,滴加盐酸-乙醇溶液,搅拌下析晶,制得盐酸法舒地尔。优点是:通过三步提纯工艺有效除去三类杂质,产品纯度高达99.9%以上。

Description

盐酸法舒地尔的合成及提纯方法
技术领域
[0001] 本发明为涉及有机合成领域,尤其是一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法。 背景技术
[0002] 盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物,它的分子结构为5-异喹啉 磺酰胺衍生物,为RHO激酶抑制物,通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性,扩张血管, 降低内皮细胞的张力,改善脑组织微循环,不产生和加重脑的盗血,同时可拮抗炎性因 子,保护神经抗凋亡,促进神经再生。
[0003] 但现有的盐酸法舒地尔成品中均包含了三类杂质:1,5-异喹啉磺酰氯与高哌 嗪的二聚体;2,不易除去的原料高哌嗪;3,反应中产物的色素。这些杂质对盐酸法舒 地尔的药效有一定的影响,因此提高该药的纯度对药品有着非常重要的意义。
发明内容
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于以化合物物性为基础,参考同类化合物精制的 方法,提出新的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,以提高该药的纯度。
[0005] 本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是:一种盐酸法舒地尔的合成及提 纯方法,以5-异喹啉磺酸为起始原料,经包括氯化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到 高纯产品,包括下述步骤:
第一步:在5-异喹啉磺酸中,先加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺,再加入二氯亚 砜,其中,5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8〜12:1,搅拌,加热回流反应,加热反 应温度为75〜85°C,制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(A);
第二步:在二氯甲烷中,先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(A),再加入水,搅拌下 慢慢加入碳酸氢钠,调节体系pH值至中性,静置分液,将水层用二氯甲烷萃取多次,合 并有机层,有机层干燥后,抽滤制得5-异喹啉磺酰氯(B)的二氯甲烷溶液;
第三步:在保持体系温度不超过0°C下缓慢将5-异喹啉磺酰氯(B)的二氯甲烷溶 液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中,其中,5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为 1:2〜4,滴加完毕后在室温下反应制得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-I(H)-I, 4-二氮杂 卓(C)粗品的二氯甲烷溶液; 第四步:依序分三步除去杂质:
步骤A,溶液用酸液调节体系pH值至4.5〜5.5,静置分液,并用二氯甲烷萃取水 相,弃去溶有二聚物杂质的有机相;
步骤B,溶液用碱液调节体系pH值至9.5〜10.5,静置分液,并用二氯甲烷萃取水 相,弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相;
步骤C,溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素,得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹 啉)-l(H)_l,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液;
第五步:将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-I(H)-I, 4-二氮杂卓(C)的二氯甲烷溶液洗涤、干燥、抽滤后,冷却到o°c以下,滴加盐酸-乙醇溶液,搅拌下析晶,制得盐酸 法舒地尔(D); 合成方程如下:
Figure CN102020636AD00051
其中,第一步中的5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8、8.5、9、9.5、10、10.5、 11、11.5 或 12:1 ;
第三步中的5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:2、2.5、3、3.5或4。
[0006] 在盐酸法舒地尔的合成工艺中,5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应是产生杂质的一 步。此步工艺是放热反应,反应应在低温下进行,而且如果滴加速度过快,反应体系的 温度会急剧上升,产生大量的色素杂质,因此在滴加过程需缓慢进行,并始终保持体系 温度不超过0°c。但即便如此,仍还会有二聚物和色素生成。为了最终得到符合要求的 产品,本发明人主要通过三个步骤对杂质进行控制及处理。
[0007] 步骤A:根据5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应产物能酸成盐,而其二聚物不能这 个性质,在处理工艺中,先将体系的pH值调到4.5〜5.5,利用六氯-1- (5-磺酸基异 喹啉)-I(H) -1,4-二氮杂卓与高哌嗪能与氯化氢成盐,且产物易溶入水,而二聚物杂质 不溶于水的特性,用二氯甲烷萃取即可除去不能成盐的二聚物。
[0008] 步骤B:把二聚体杂质除去后,另外两类主的杂质-高哌嗪和色素也进入了 水相中,根据物质的性质,在处理工艺中,再将体系的pH值调至9.5〜10.5,由于六 氯-1- (5-磺酸基异喹啉)-I(H) -1,4-二氮杂卓在二氯甲烷的溶解度大于其在水相中的 溶解度,而高哌嗪则不同,用二氯甲烷萃取即可将杂质高哌嗪与大部分色素除去。
[0009] 步骤C :将所得的六氯-I- (5-磺酸基异喹啉)-1 (H) -1,4- 二氮杂卓在二氯甲 烷的溶液过快速柱层板硅胶,即可将产品中残留的色素除去。
[0010] 经三步操作工艺处理后,用氯化氢-无水乙醇溶液成盐即得最终产品,产品用 HPLC检测,其单杂低于万分之七,纯度高达99.9%以上。[0011] 在上 述方案的基础上,在第一步中,反应时间为0.8〜1.5小时。
[0012] 在上述方案的基础上,第二步中,所述的干燥采用无水硫酸镁,干燥时间为 1〜2小时。
[0013] 在上述方案的基础上,在第四步中,所述的酸液为浓度0.8〜1.2 mol/L的盐酸 溶液。
[0014] 在上述方案的基础上,在第四步中,所述的碱液为浓度0.8〜1.2 mol/L的氢氧 化钠水溶液。
[0015] 在上述方案的基础上,在第五步中,所述的洗涤采用pH值9.5〜10.5的碱液洗 涤两次,用水洗涤一次,和用饱和食盐水洗涤一次;所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。
[0016] 在上述方案的基础上,在第五步中,对析晶制得的盐酸法舒地尔再用乙醇水溶
液重结晶。
[0017] 本发明的有益效果是:
通过三步提纯工艺可有效除去盐酸法舒地尔成品中包含的三类杂质,包括5-异喹 啉磺酰氯与高哌嗪的二聚体、高哌嗪和色素,使最终产品相关杂质小于万分之七,纯度 高达99.9%以上;另在通过工艺控制,尽量减少了杂质的产生,工艺简短合理,操作简 单,解决了产品中杂质残留过多、有杂色的问题。
[0018]
[0019]
具体实施方式
[0020] 一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,以5_异喹啉磺酸为起始原料,经包括氯 化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到高纯产品,其特征在于包括下述步骤:
第一步:在5-异喹啉磺酸中,先加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF),再加入 二氯亚砜,其中,5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为10:1,搅拌,加热80°C回流反应1 小时,降温到60°C,通过减压蒸馏回收二氯亚砜,并通过二氯甲烷打浆进一步除去残余 的二氯亚砜,制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(A);
第二步:在二氯甲烷中,先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(A),再加入水,搅拌下 慢慢加入碳酸氢钠,调节体系至中性(pH值7左右),静置分液,将水层用二氯甲烷萃 取多次,合并有机层,有机层用无水硫酸镁干燥1〜2小时后,抽滤制得5-异喹啉磺酰 氯(B)的二氯甲烷溶液;
第三步:将5-异喹啉磺酰氯(B)的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪/ 二氯甲烷溶液 中,其中,5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:3,在冰点缓慢滴加,反应制得六 氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-I(H)-I, 4-二氮杂卓(C)粗品的二氯甲烷溶液; 第四步:依序分三步除去杂质:
步骤A,溶液用lmol/L的盐酸溶液调节体系pH值至5,静置分液,并用二氯甲烷萃 取水相,弃去溶有二聚物杂质的有机相,留下水相产品;
步骤B,溶液用lmol/L的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至10,静置分液,并用二 氯甲烷萃取水相两次,弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相,留下有机相产品; 步骤C,溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素,得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-l(H)_l,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液;
第五步:将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-I(H)-I, 4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液先用 用pH值9.5〜10.5的碱液洗涤两次,再用水洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,然后用无 水硫酸镁干燥,抽滤后,冷却到_5〜0°C,滴加盐酸-乙醇溶液,搅拌下析晶,制得盐酸 法舒地尔粗品,最后用91%的乙醇水溶液重结晶后制得盐酸法舒地尔(D)。 [0021] 合成方程式如下:
Figure CN102020636AD00071
本发明产品的HPLC图中显示有四个峰,每个峰的数据列于表1中。
Figure CN102020636AD00072

Claims (7)

1. 一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,以5-异喹啉磺酸为起始原料,经包括氯 化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到高纯产品,其特征在于,依下述步骤:第一步:在5-异喹啉磺酸中,先加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺,再加入二氯亚 砜,其中,5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8〜12:1,搅拌,加热回流反应,反应温 度为75〜85°C,制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(A);第二步:在二氯甲烷中,先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(A),再加入水,搅拌下 慢慢加入碳酸氢钠,调节体系pH值至中性,静置分液,将水层用二氯甲烷萃取多次,合 并有机层,有机层干燥后,抽滤,制得5-异喹啉磺酰氯(B)的二氯甲烷溶液;第三步:在保持体系温度不超过0°C下缓慢将5-异喹啉磺酰氯(B)的二氯甲烷溶 液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中,所述5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为 1:2〜4,滴加完毕后在室温下反应制得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-I(H)-I, 4-二氮杂 卓(C)粗品的二氯甲烷溶液;第四步:去除杂质,依序分三步:步骤A,溶液用酸液调节体系pH值至4.5〜5.5,静置分液,并用二氯甲烷萃取水 相,弃去溶有二聚物杂质的有机相;步骤B,溶液用碱液调节体系pH值至9.5〜10.5,静置分液,并用二氯甲烷萃取水 相,弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相;步骤C,溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素,制得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹 啉)-l(H)_l,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液;第五步:将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-l(H)_l,4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液洗 涤、干燥、抽滤后,冷却到0°C以下,滴加盐酸-乙醇溶液,搅拌下析晶,制得盐酸法舒 地尔(D);合成方程式如下:
Figure CN102020636AC00021
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,其特征在于:在第一步 中,所述的反应时间为0.8〜1.5小时。
3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,其特征在于:第二步 中,所述的有机层干燥采用无水硫酸镁,干燥时间为1〜2小时。
4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,其特征在于:在第四步 中,所述的酸液为浓度0.8〜1.2 mol/L的盐酸溶液。
5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,其特征在于:在第四步 中,所述的碱液为浓度0.8〜1.2 mol/L的氢氧化钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,其特征在于:在第五步 中,所述的洗涤为用pH值9.5〜10.5的碱液洗涤两次,用水洗涤一次,和用饱和食盐水 洗涤一次;所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。
7.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法,其特征在于:对第五步 中析晶制得的盐酸法舒地尔再用乙醇水溶液重结晶。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110420