CN102020636A - 盐酸法舒地尔的合成及提纯方法 - Google Patents

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李孝成
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Abstract

本发明涉及一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，包括在5-异喹啉磺酸中，加N,N-二甲基甲酰胺和二氯亚砜，得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；二氯甲烷中，加5-异喹啉磺酰氯盐酸盐、水和碳酸氢钠，得5-异喹啉磺酰氯溶液；5-异喹啉磺酰氯溶液0℃滴加到高哌嗪中，得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓溶液；分三步除去杂质：用酸液调pH值至4.5～5.5，萃取弃去溶有二聚物杂质的有机相；用碱调pH值至9.5～10.5，萃取，弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相；过硅胶除去残留色素；最后洗涤、干燥、抽滤后，0℃以下，滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌下析晶，制得盐酸法舒地尔。优点是：通过三步提纯工艺有效除去三类杂质，产品纯度高达99.9%以上。

Description

盐酸法舒地尔的合成及提纯方法
技术领域
本发明为涉及有机合成领域，尤其是一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法。 
背景技术
盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，它的分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，为RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。 
但现有的盐酸法舒地尔成品中均包含了三类杂质：1，5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的二聚体；2，不易除去的原料高哌嗪；3，反应中产物的色素。这些杂质对盐酸法舒地尔的药效有一定的影响，因此提高该药的纯度对药品有着非常重要的意义。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于以化合物物性为基础，参考同类化合物精制的方法，提出新的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，以提高该药的纯度。 
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，以5-异喹啉磺酸为起始原料，经包括氯化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到高纯产品，包括下述步骤： 
第一步：在5-异喹啉磺酸中，先加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亚砜，其中，5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8～12:1，搅拌，加热回流反应，加热反应温度为75～85℃，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A）；
第二步：在二氯甲烷中，先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A），再加入水，搅拌下慢慢加入碳酸氢钠，调节体系pH值至中性，静置分液，将水层用二氯甲烷萃取多次，合并有机层，有机层干燥后，抽滤制得5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；
第三步：在保持体系温度不超过0℃下缓慢将5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，其中，5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:2～4，滴加完毕后在室温下反应制得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；
第四步：依序分三步除去杂质：
步骤A，溶液用酸液调节体系pH值至4.5～5.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有二聚物杂质的有机相；
步骤B，溶液用碱液调节体系pH值至9.5～10.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相；
步骤C，溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素，得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液；
第五步：将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓（C）的二氯甲烷溶液洗涤、干燥、抽滤后，冷却到0℃以下，滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌下析晶，制得盐酸法舒地尔（D）；
合成方程如下：
Figure 2010105589601100002DEST_PATH_IMAGE001
其中，第一步中的5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12:1；
第三步中的5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:2、2.5、3、3.5或4。
在盐酸法舒地尔的合成工艺中，5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应是产生杂质的一步。此步工艺是放热反应，反应应在低温下进行，而且如果滴加速度过快，反应体系的温度会急剧上升，产生大量的色素杂质，因此在滴加过程需缓慢进行，并始终保持体系温度不超过0℃。但即便如此，仍还会有二聚物和色素生成。为了最终得到符合要求的产品，本发明人主要通过三个步骤对杂质进行控制及处理。 
步骤A：根据5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应产物能酸成盐，而其二聚物不能这个性质，在处理工艺中，先将体系的pH值调到4.5～5.5，利用六氯-1-（5-磺酸基异喹啉）-1(H) -1,4-二氮杂卓与高哌嗪能与氯化氢成盐，且产物易溶入水，而二聚物杂质不溶于水的特性，用二氯甲烷萃取即可除去不能成盐的二聚物。 
步骤B：把二聚体杂质除去后，另外两类主的杂质-高哌嗪和色素也进入了水相中，根据物质的性质，在处理工艺中，再将体系的pH值调至9.5～10.5，由于六氯-1-（5-磺酸基异喹啉）-1(H) -1,4-二氮杂卓在二氯甲烷的溶解度大于其在水相中的溶解度，而高哌嗪则不同，用二氯甲烷萃取即可将杂质高哌嗪与大部分色素除去。 
步骤C：将所得的六氯-1-（5-磺酸基异喹啉）-1(H) -1,4-二氮杂卓在二氯甲烷的溶液过快速柱层板硅胶，即可将产品中残留的色素除去。 
经三步操作工艺处理后，用氯化氢-无水乙醇溶液成盐即得最终产品，产品用HPLC检测，其单杂低于万分之七，纯度高达99.9%以上。 
在上述方案的基础上，在第一步中，反应时间为0.8～1.5小时。 
在上述方案的基础上，第二步中，所述的干燥采用无水硫酸镁，干燥时间为1～2小时。 
在上述方案的基础上，在第四步中，所述的酸液为浓度0.8～1.2 mol/L的盐酸溶液。 
在上述方案的基础上，在第四步中，所述的碱液为浓度0.8～1.2 mol/L的氢氧化钠水溶液。 
在上述方案的基础上，在第五步中，所述的洗涤采用pH值9.5～10.5的碱液洗涤两次，用水洗涤一次，和用饱和食盐水洗涤一次；所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。 
在上述方案的基础上，在第五步中，对析晶制得的盐酸法舒地尔再用乙醇水溶液重结晶。 
本发明的有益效果是： 
通过三步提纯工艺可有效除去盐酸法舒地尔成品中包含的三类杂质，包括5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的二聚体、高哌嗪和色素，使最终产品相关杂质小于万分之七，纯度高达99.9%以上；另在通过工艺控制，尽量减少了杂质的产生，工艺简短合理，操作简单，解决了产品中杂质残留过多、有杂色的问题。
具体实施方式
一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，以5-异喹啉磺酸为起始原料，经包括氯化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到高纯产品，其特征在于包括下述步骤： 
第一步：在5-异喹啉磺酸中，先加入催化剂N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)，再加入二氯亚砜，其中，5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为10:1，搅拌，加热80℃回流反应1小时，降温到60℃，通过减压蒸馏回收二氯亚砜，并通过二氯甲烷打浆进一步除去残余的二氯亚砜，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A）；
第二步：在二氯甲烷中，先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A），再加入水，搅拌下慢慢加入碳酸氢钠，调节体系至中性（pH值7左右），静置分液，将水层用二氯甲烷萃取多次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥1～2小时后，抽滤制得5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；
第三步：将5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪/二氯甲烷溶液中，其中，5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:3，在冰点缓慢滴加，反应制得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；
第四步：依序分三步除去杂质：
步骤A，溶液用1mol/L的盐酸溶液调节体系pH值至5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有二聚物杂质的有机相，留下水相产品；
步骤B，溶液用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至10，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相两次，弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相，留下有机相产品；
步骤C，溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素，得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液；
第五步：将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液先用用pH值9.5～10.5的碱液洗涤两次，再用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤后，冷却到-5～0℃，滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌下析晶，制得盐酸法舒地尔粗品，最后用91%的乙醇水溶液重结晶后制得盐酸法舒地尔（D）。
合成方程式如下： 
Figure DEST_PATH_RE-593243DEST_PATH_IMAGE002
本发明产品的HPLC图中显示有四个峰，每个峰的数据列于表1中。
Figure DEST_PATH_RE-572700DEST_PATH_IMAGE003

Claims (7)

1.一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，以5-异喹啉磺酸为起始原料，经包括氯化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到高纯产品，其特征在于，依下述步骤：
第一步：在5-异喹啉磺酸中，先加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亚砜，其中，5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8～12:1，搅拌，加热回流反应，反应温度为75～85℃，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A）；
第二步：在二氯甲烷中，先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A），再加入水，搅拌下慢慢加入碳酸氢钠，调节体系pH值至中性，静置分液，将水层用二氯甲烷萃取多次，合并有机层，有机层干燥后，抽滤，制得5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；
第三步：在保持体系温度不超过0℃下缓慢将5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，所述5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:2～4，滴加完毕后在室温下反应制得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；
第四步：去除杂质，依序分三步：
步骤A，溶液用酸液调节体系pH值至4.5～5.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有二聚物杂质的有机相；
步骤B，溶液用碱液调节体系pH值至9.5～10.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相；
步骤C，溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素，制得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液；
第五步：将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液洗涤、干燥、抽滤后，冷却到0℃以下，滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌下析晶，制得盐酸法舒地尔（D）；
合成方程式如下：
Figure 2010105589601100001DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第一步中，所述的反应时间为0.8～1.5小时。
3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：第二步中，所述的有机层干燥采用无水硫酸镁，干燥时间为1～2小时。
4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第四步中，所述的酸液为浓度0.8～1.2 mol/L的盐酸溶液。
5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第四步中，所述的碱液为浓度0.8～1.2 mol/L的氢氧化钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第五步中，所述的洗涤为用pH值9.5～10.5的碱液洗涤两次，用水洗涤一次，和用饱和食盐水洗涤一次；所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。
7.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：对第五步中析晶制得的盐酸法舒地尔再用乙醇水溶液重结晶。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102060845A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途
CN102060844A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN102603715A (zh) * 2012-03-31 2012-07-25 苏州工业园区南华生物科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法
CN103044403A (zh) * 2013-01-05 2013-04-17 成都天翼医药科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的制备方法
CN103145695A (zh) * 2011-12-07 2013-06-12 海门慧聚药业有限公司 新工艺制备盐酸法舒地尔
CN103724263A (zh) * 2013-12-13 2014-04-16 武汉武药制药有限公司 一种异喹啉-5-磺酰氯的制备方法
CN103724326A (zh) * 2013-12-13 2014-04-16 四川升和药业股份有限公司 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法
CN104945381A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物
CN109970712A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸法舒地尔的精制方法
CN110031557A (zh) * 2019-02-12 2019-07-19 山东省食品药品检验研究院 一种盐酸法舒地尔中5-异喹啉磺酸甲酯、5-异喹啉磺酸乙酯的检测方法
CN111909088A (zh) * 2020-08-04 2020-11-10 浙江工业大学 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法
CN113358762A (zh) * 2020-03-05 2021-09-07 昆药集团股份有限公司 一种5-异喹啉磺酰氯盐酸盐中有关物质的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183782A (zh) * 1995-07-03 1998-06-03 旭化成工业株式会社 1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物
CN101863880A (zh) * 2010-06-12 2010-10-20 陶灵刚 一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183782A (zh) * 1995-07-03 1998-06-03 旭化成工业株式会社 1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物
CN101863880A (zh) * 2010-06-12 2010-10-20 陶灵刚 一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102060844B (zh) * 2010-12-28 2014-05-28 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN102060844A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN102060845A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途
CN103145695A (zh) * 2011-12-07 2013-06-12 海门慧聚药业有限公司 新工艺制备盐酸法舒地尔
CN102603715A (zh) * 2012-03-31 2012-07-25 苏州工业园区南华生物科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法
CN103044403A (zh) * 2013-01-05 2013-04-17 成都天翼医药科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的制备方法
CN103724326B (zh) * 2013-12-13 2015-08-12 四川升和药业股份有限公司 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法
CN103724326A (zh) * 2013-12-13 2014-04-16 四川升和药业股份有限公司 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法
CN103724263A (zh) * 2013-12-13 2014-04-16 武汉武药制药有限公司 一种异喹啉-5-磺酰氯的制备方法
CN103724263B (zh) * 2013-12-13 2015-11-18 武汉武药制药有限公司 一种异喹啉-5-磺酰氯的制备方法
CN104945381A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物
CN109970712A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸法舒地尔的精制方法
CN110031557A (zh) * 2019-02-12 2019-07-19 山东省食品药品检验研究院 一种盐酸法舒地尔中5-异喹啉磺酸甲酯、5-异喹啉磺酸乙酯的检测方法
CN110031557B (zh) * 2019-02-12 2021-06-29 山东省食品药品检验研究院 一种盐酸法舒地尔中5-异喹啉磺酸甲酯、5-异喹啉磺酸乙酯的检测方法
CN113358762A (zh) * 2020-03-05 2021-09-07 昆药集团股份有限公司 一种5-异喹啉磺酰氯盐酸盐中有关物质的检测方法
CN113358762B (zh) * 2020-03-05 2023-04-07 昆药集团股份有限公司 一种5-异喹啉磺酰氯盐酸盐中有关物质的检测方法
CN111909088A (zh) * 2020-08-04 2020-11-10 浙江工业大学 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法
CN111909088B (zh) * 2020-08-04 2022-03-01 浙江工业大学 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法

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