CN101863880A - 一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法：在溶剂存在下，使用氯磺酸作为磺化剂，和异喹啉发生磺化反应，生成5-异喹啉磺酸，然后将5-异喹啉磺酸和二氯亚砜在加热条件下反应，生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，再用冰水溶解5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，碳酸氢钠调pH值，继而和高哌嗪反应，再用盐酸调pH值，减压浓缩，重结晶，制得盐酸法舒地尔化合物。本发明所述的合成方法具有反应条件温和，产率高，易于工业化生产的优点。

Description

一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式C14H17N3O2S·HCl，分子量327.83，结构式为：
Figure BSA00000157167100011
盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状。
盐酸法舒地尔的制备方法国内外报道很少，现有方法中在合成5-异喹啉磺酸的过程中使用了60％的发烟硫酸，危险性比较高，反应比较剧烈，放热比较快，而且还需要很特殊的设备，条件比较苛刻。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，我们对异喹啉的磺化反应作了进一步的改进，我们通过大量试验，发现氯磺酸做为磺化剂可以克服上述缺陷，该反应条件比较温和，在室温就能发生反应，减少了危险性。
因此，本发明的目的在于提供一种盐酸法舒地尔化合物的合成方法：在溶剂存在下，使用氯磺酸作为磺化剂，和异喹啉发生磺化反应，生成5-异喹啉磺酸，然后将5-异喹啉磺酸和二氯亚砜在加热条件下反应，生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，再用冰水溶解5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，碳酸氢钠调pH值，继而和高哌嗪反应，再用盐酸调pH值，减压浓缩，重结晶，制得盐酸法舒地尔。本发明所述的合成方法具有反应条件温和，产率高，易于工业化生产的优点。
本发明的技术方案包括：
一种如下所示结构的盐酸法舒地尔化合物的合成方法，
Figure BSA00000157167100021
合成步骤包括：
(1)在溶剂存在下，使用氯磺酸作为磺化剂，和异喹啉发生磺化反应，生成5-异喹啉磺酸；
(2)将5-异喹啉磺酸和二氯亚砜在加热条件下反应，生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；
(3)用冰水溶解5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，碳酸氢钠调pH值，再和高哌嗪反应，再用盐酸调pH值，减压浓缩，重结晶，制得盐酸法舒地尔；
其具体的合成路线为：
优选地，上述所述的方法中步骤(1)的溶剂选自四氯化碳、甲苯、二氯乙烷、吡啶、四氯乙烯、庚烷、乙腈、环己烷、异丙苯、乙苯、氯苯、对甲酚石油醚、环己酮、二硫化碳中的一种，优选为四氯化碳。
优选地，上述所述的方法中步骤(2)在加热至80℃-85℃条件下反应3-5小时。
优选地，上述所述的方法中步骤(3)用碳酸氢钠调pH值为5.5-6.5，优选为6.0。
优选地，上述所述的方法中步骤(3)用盐酸调pH值为5.5-6.5，优选为6.0。
优选地，上述所述的方法中步骤(3)用甲醇和乙醚(2∶1)混合溶剂进行重结晶。
作为本发明一优选实施方案，所述的盐酸法舒地尔化合物的制备方法，于具体包括如下步骤：
(1)以四氯化碳为溶剂，将异喹啉搅拌溶解，用冰水冷却到10℃以下，然后缓慢加入氯磺酸，反应体系的温度控制在25℃以下，搅拌反应8-10小时，减压蒸出四氯化碳溶剂，将残余物倒入冰水混合物中，在10℃以下搅拌2-3小时，析出固体，过滤，用水和甲醇分别洗涤，在40-50℃下真空干燥，得5-异喹啉磺酸；
(2)将5-异喹啉磺酸和二氯亚砜、二甲基甲酰胺混合，加热到80℃-85℃反应3-5小时，减压蒸出剩余的二氯亚砜，然后加入二氯甲烷，搅拌，析出固体，过滤，用二氯甲烷洗涤，在40-50℃下真空干燥，得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；
(3)用冰水溶解5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝5.5-6.5，然后用二氯甲烷萃取，再往二氯甲烷的萃取溶液中滴加高哌嗪的二氯甲烷溶液，于15℃-20℃反应2-3小时，用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，然后加入甲醇溶解，用1-2M盐酸溶液调节pH＝5.5-6.5，搅拌1-2小时，减压浓缩干，然后加入甲醇和乙醚(2∶1)混合溶剂重结晶，得盐酸法舒地尔。
具体实施方式
实施例1  5-异喹啉磺酸的合成
将258g(2mol)的异喹啉加入到5L的反应瓶中，然后加入1L的四氯化碳溶剂搅拌溶解，用冰水冷却到10℃以下，然后缓慢加入256g(2.2mol)氯磺酸，反应体系的温度控制在25℃以下，搅拌反应8-10小时，减压蒸出四氯化碳溶剂，将残余物倒入2L冰水混合物中，在10℃以下搅拌2-3小时，析出固体，过滤，先用少量水洗涤，再用少量甲醇洗涤，在40-50℃下真空干燥，得类白色固体372g，收率89％。
实施例2  5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的合成
将209g的5-异喹啉磺酸和1700ml二氯亚砜和1ml二甲基甲酰胺加入到3L反应瓶中，加热到80℃-85℃反应3-5小时，减压蒸出剩余的二氯亚砜，然后加入500ml的二氯甲烷，搅拌，析出固体，过滤，用150ml的二氯甲烷洗涤，在40-50℃下真空干燥，得固体248g，收率94％。
实施例3  盐酸法舒地尔的合成
在5L的反应瓶中，用1200ml的冰水中溶解132g(0.5mol)的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝6，然后用2.5L的二氯甲烷萃取，再往二氯甲烷的萃取溶液中滴加1.2L含有200g高哌嗪的的二氯甲烷溶液，于15℃-20℃反应2-3小时，分别用500ml的纯化水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，然后加入500ml的甲醇溶解，用1-2M的盐酸溶液调节pH＝6，搅拌1-2小时，减压浓缩干，然后加入甲醇和乙醚(2∶1)混合溶剂重结晶，得盐酸法舒地尔123g，收率75％。

Claims (10)

1.一种如下所示结构的盐酸法舒地尔化合物，
Figure FSA00000157167000011
其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)在溶剂存在下，使用氯磺酸作为磺化剂，和异喹啉发生磺化反应，生成5-异喹啉磺酸；
(2)将5-异喹啉磺酸和二氯亚砜在加热条件下反应，生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；
(3)用冰水溶解5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，碳酸氢钠调pH值，再和高哌嗪反应，再用盐酸调pH值，减压浓缩，重结晶，制得盐酸法舒地尔；
合成路线为：
Figure FSA00000157167000012
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中溶剂选自四氯化碳、甲苯、二氯乙烷、吡啶、四氯乙烯、庚烷、乙腈、环己烷、异丙苯、乙苯、氯苯、对甲酚石油醚、环己酮、二硫化碳中的一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中溶剂选自四氯化碳。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中在加热至80℃-85℃条件下反应3-5小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中用碳酸氢钠调pH值为5.5-6.5。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中用碳酸氢钠调pH值为为6.0。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中用盐酸调pH值为5.5-6.5。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中用盐酸调pH值为6.0。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中用甲醇和乙醚(2∶1)混合溶剂进行重结晶。
10.一种权利要求书1-9任一项所述的盐酸法舒地尔化合物的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
(1)以四氯化碳为溶剂，将异喹啉搅拌溶解，用冰水冷却到10℃以下，然后缓慢加入氯磺酸，反应体系的温度控制在25℃以下，搅拌反应8-10小时，减压蒸出四氯化碳溶剂，将残余物倒入冰水混合物中，在10℃以下搅拌2-3小时，析出固体，过滤，用水和甲醇分别洗涤，在40-50℃下真空干燥，得5-异喹啉磺酸；
(2)将5-异喹啉磺酸和二氯亚砜、二甲基甲酰胺混合，加热到80℃-85℃反应3-5小时，减压蒸出剩余的二氯亚砜，然后加入二氯甲烷，搅拌，析出固体，过滤，用二氯甲烷洗涤，在40-50℃下真空干燥，得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；
(3)用冰水溶解5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝5.5-6.5，然后用二氯甲烷萃取，再往二氯甲烷的萃取溶液中滴加高哌嗪的二氯甲烷溶液，于15℃-20℃反应2-3小时，用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，然后加入甲醇溶解，用1-2M盐酸溶液调节pH＝5.5-6.5，搅拌1-2小时，减压浓缩干，然后加入甲醇和乙醚(2∶1)混合溶剂重结晶，得盐酸法舒地尔。
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