CN104768936B - 制备替米沙坦的方法及其中间体 - Google Patents

制备替米沙坦的方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN104768936B
CN104768936B CN201380053511.3A CN201380053511A CN104768936B CN 104768936 B CN104768936 B CN 104768936B CN 201380053511 A CN201380053511 A CN 201380053511A CN 104768936 B CN104768936 B CN 104768936B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
formula
solvent
telmisartan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380053511.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104768936A (zh
Inventor
吴明军
李剑峰
陈伟铭
田广辉
朱富强
索瑾
沈敬山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Topharman Shanghai Co Ltd
Topharman Shandong Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Topharman Shanghai Co Ltd
Topharman Shandong Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS, Topharman Shanghai Co Ltd, Topharman Shandong Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201380053511.3A priority Critical patent/CN104768936B/zh
Publication of CN104768936A publication Critical patent/CN104768936A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104768936B publication Critical patent/CN104768936B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Abstract

本发明公开了一种制备替米沙坦的方法，其特征在于：2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑(式I化合物)与4'‑卤代甲基联苯‑2‑取代化合物(式II化合物)经亲核取代反应得到式III化合物，当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物水解得到替米沙坦。

Description

制备替米沙坦的方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物替米沙坦(Telmisartan)的制备方法及其中间体，还涉及这些中间体的制备方法。
背景技术
替米沙坦为一种新型非肽类血管紧张素II(AT II)受体拮抗剂，临床用于高血压的治疗，其化学名为4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，结构如下：
已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)，I与4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯(V)经亲核取代、水解两步反应得到最终产物替米沙坦(反应式1)(J Med Chem，1993，36：4040-4051)。
反应式1
之后有报道采用4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(或乙酯)(VI)或4′-溴甲基联苯-2-腈(VII)制备替米沙坦(CN01126367.9，CN01131915.1)。
上述合成方法均为两步，仍有进一步简化工艺、降低成本的可能。而且，在实际生产过程中，有必要寻找更环保、经济、实用且可减少杂质的形成的合成方法，以提高工艺稳定性，减少环境污染、降低合成成本、提高产品质量。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能提高收率和产品质量、降低成本、操作简便、环保、适合工业生产的替米沙坦的新的合成路线。
本发明的另一目的在于提供用于制备替米沙坦的中间体。本发明的还一目的在于提供用于制备替米沙坦的中间体的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种制备替米沙坦的方法，所述方法通过如下反应式实施：
其中，
R为COOH、COOR'或CN；
R’为C1～C12的直链或支链烷基、C2～C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等；
当R为COOH时，X为Cl、Br或I；
此时，式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到替米沙坦；
当R为COOR'或CN时，X为Cl；此时
(1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物；
(2)式III化合物经水解反应得到替米沙坦。
在本发明优选的实施方案中：
R为COOH、COOR'或CN；
R’为C1～C5的直链或支链烷基或者苯基。
在本发明更优选的实施方案中：
其中，R为COOH；X为Cl、Br或I。
在本发明另一优选实施方案中：R为COOR’，X为Cl，R’为C3～C12的直链或支链烷基、C2～C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。
本发明的特征在于：式I化合物与4′-卤代甲基联苯-2-取代化合物(式II化合物)经亲核取代反应得到式III化合物，当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR'或CN时，式III化合物再经水解反应得到替米沙坦。
具体地，该方法包括如下步骤：
当R为COOH时，
1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到替米沙坦；
或者，当R为COOR'或CN时，
1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物；
2)式III化合物水解得到替米沙坦。
其中，式II化合物按以下方法制备，其反应式如下：
其中，R和X的定义同上。
更具体地，本发明包括下列步骤：
(1)式II化合物的制备
由2′-取代甲基联苯化合物(式IV化合物)与卤代试剂反应制备式II化合物。其中，当X为氯时，氯代试剂可以为氯气、磺酰氯/叔丁氧基过氧化氢、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、二氯海因、氯磺酸/氯化亚砜、三氯异氰尿酸、CuCl2/Pb(OAc)2、NaOCl等。当X为溴时，溴代试剂可以为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因等。进行卤代反应时可以加入引发剂，例如偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰等，或者在光照条件下进行反应。卤代反应溶剂可以为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、苯、醋酸等。当X为碘时，可以通过X为溴的式II化合物经碘代反应制备，所述碘代试剂为NaI，或者通过加入I2/NaOBu-t制备，所述溶剂同上。
(2)式III化合物的制备
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(式I化合物)与4′-卤代甲基联苯-2-取代化合物(式II化合物)经亲核取代反应生成式III化合物。更具体地说，亲核取代反应是在碱存在条件下进行，其中，所述碱可以是有机碱或无机碱，其中，有机碱可以为醇钠(例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等)、醇钾(例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等)、丁基锂、金属氢化物(例如NaH、KH、CaH2等)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、有机胺(例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基乙胺等)等；无机碱可以为NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等；且更优选醇钠、醇钾、金属氢化物、NaOH、KOH或碳酸钾。反应溶剂可选用芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；所述其他溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈等，也可以是上述溶剂的混合溶剂，但本发明不局限于上述溶剂。反应温度不限，优选-78～120℃的温度范围，更优选-30～120℃。反应时间不限，优选1～10小时。
当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR'或CN时，式III化合物再经下述步骤(3)水解得到替米沙坦。
(3)替米沙坦的制备
1)当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦。
2)当R为COOR’时，式III化合物的酯基水解脱保护基得4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，即替米沙坦。式III化合物可在酸性条件下水解，所述酸可以是有机酸或无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸等，但不局限于上述酸；溶剂可以是水、冰醋酸等，但不局限于上述溶剂。反应温度可控制在-20℃至回流状态的范围内，但不局限于该温度范围。式III化合物也可在碱性条件下水解，更具体地说，是在无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如醇钠、醇钾、丁基锂、NaH、DBU、吡啶或DMAP、有机胺等，其中醇钠例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等；醇钾例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等，其中有机胺例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基乙胺等)存在下，以水、C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等)与水的任意比例的混合溶剂为溶剂，在0～200℃(优选60～100℃)的温度范围内反应1～20小时，水解为目的物替米沙坦。
3)当R为CN时，式III化合物的氰基水解得到替米沙坦。式III化合物可在酸性条件下水解，所述酸可以为有机酸或无机酸，例如是硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸等，但不局限于上述酸；溶剂可以是水、冰醋酸等，但不局限于上述溶剂。反应温度可控制在室温至200℃的范围内。式III化合物也可在碱性条件下水解，更具体地说，是在无机碱或有机碱存在下，在含水溶剂中水解得到替米沙坦。其中，所述无机碱例如NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3；所述有机碱例如醇钠、醇钾、丁基锂、NaH等，所述醇钠例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等，醇钾例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等；所述含水溶剂例如水、C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等)与水的任意比例的混合溶剂。上述反应温度可以为30～250℃的温度范围，反应时间10～20小时，水解为目的物替米沙坦。
本发明还可以通过一锅法方式实施，即，当R为COOR'或CN时，由式I化合物与式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物后，不经后处理或纯化，直接在反应体系中加入质子性溶剂，在碱性条件下水解，得到替米沙坦。
具体如下：
(1)当R为COOR’时，反应式如下：
式I化合物与式IIb化合物经亲核取代反应得到式IIIb化合物，不经后处理，直接在反应体系中加入质子性溶剂，例如水、醇-水混合溶剂、或其他溶剂与水的混合溶剂等，继续进行水解反应，一锅法合成替米沙坦。反应条件同前。
更具体地，在式I化合物与式IIb化合物制备得到式IIIb化合物后，在反应体系中直接加入水、C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等)与水的任意比例的混合溶剂，水解酯基，得到替米沙坦。所述温度范围可以是0～200℃的温度范围，反应时间可以为1～20小时，但反应温度和反应时间不限于此。
(2)当R为CN时，反应式如下：
式I化合物与式IIc化合物经亲核取代反应得到式IIIc化合物，不经后处理，在反应体系中加入质子性溶剂，例如水、醇-水混合溶剂、其他溶剂与水的混合溶剂等，继续进行水解反应，一锅法合成替米沙坦。反应条件同前。
更具体地，在式I化合物与式IIc化合物制备得到式IIIc化合物后，在反应体系中直接加入水、C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等)与水的任意比例的混合溶剂，水解氰基，得到替米沙坦。所述反应温度范围可以为30～250℃的温度范围，反应时间可以为10～20小时，但温度和反应时间不限于此。
更优选地，替米沙坦按以下方式制备：
或者，
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(式I化合物)与4′-氯甲基联苯-2-羧酸或者4′-溴甲基联苯-2-羧酸(式II化合物)经亲核取代反应生成替米沙坦。
更具体地，亲核取代反应是在碱存在条件下进行，其中，所述碱可以是有机碱或无机碱，其中，有机碱可以为醇钠(例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等)、醇钾(例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等)、丁基锂、金属氢化物(例如NaH、KH、CaH2等)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、有机胺(例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基乙胺等)等；无机碱可以为NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等；所述碱中，更优选醇钠、醇钾、金属氢化物、NaOH、KOH或K2CO3。
亲核取代反应的溶剂可选用芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；所述其他溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈等，也可以是上述溶剂的混合溶剂，但本发明不局限于上述溶剂。
亲核取代反应的反应温度不限，优选在-78～120℃范围，更优选在-30～120℃的范围。反应时间不限，优选1～10小时。
特别地，当R为COOH，且X为溴时，即，替米沙坦按以下方法进行制备时，
发明人通过大量实验发现，反应温度和碱的选择是本反应的关键。发明人详细比较了反应温度、碱对本反应的影响，具体如下：
(1)碱的选择：发明人通过大量实验发现，在其他反应条件相同的情况下，采用金属氢化物或醇钾作为碱时反应更易实现，可以明显加快反应速度、提高产品收率。而采用其他碱则反应进行很慢或副反应较多，产生较多杂质且杂质所占比例较大。因此，本反应最优选金属氢化物、醇钾。所述金属氢化物可以是NaH、KH、CaH2等，所述醇钾可以是甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等。
(2)反应温度：在本反应中，在其他反应条件相同的情况下，反应温度过高，易产生杂质1和杂质2(结构见下)，杂质1为替米沙坦的异构体，杂质2为替米沙坦的羧基继续酯化形成的杂质；然而，反应温度过低，反应进行时间长且反应进行不完全，替米沙坦的收率下降明显。为了更好地平衡收率及纯度，我们进行了大量实验以寻找合适的温度范围。实验发现，当反应不加热或在低温下进行时，反应液中产生的杂质随着温度的降低明显减少，主产物含量明显增加，相应地，也更易于纯化，且收率提高(表1)。合适的温度范围为-50～50℃，更优选-30～30℃的温度范围。
为了比较不同温度对反应的影响，本发明采用NaH为碱，并固定其他反应条件且采用相同的后处理操作，仅改变反应温度进行反应，同时以HPLC比较反应液和产品(替米沙坦粗品，未经重结晶)的杂质情况，试验结果见表1。
表1 反应条件的比较
试验发现，反应温度低于-30℃后，反应速度随温度降低而变慢，同时反应液明显变粘稠，不利于反应，低于-50℃后，该现象更明显，反应液粘稠难以搅拌，放大生产的实际应用价值不大。当反应温度在50℃时，反应有另一较大杂质生成，而且当反应温度在50℃以上时，则杂质个数更多且杂质所占比例更大。因此，综合考虑收率、纯度、反应时间等因素，反应温度以-50～50℃比较合适，更优选-30～30℃。在-30～30℃的温度范围，产品杂质含量小，后续纯化更容易，相应地精制品收率更高。
类似的，改用醇钾后，反应温度上也有类似的规律。
当R为COOH，且X为氯时，即，替米沙坦按以下方法进行制备时，
本反应中的碱最优选金属氢化物、醇钾。所述金属氢化物可以是NaH、KH、CaH2等，所述醇钾可以是甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等。
本反应中最优选温度范围为20～120℃。
本发还涉及用于制备替米沙坦的中间体。
一种如下式II所示的化合物：
其中，当R为COOH时，X为I；当R为COOR’时，X为C1，R’为C3～C12的直链或支链烷基、C2～C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。
一种如下式III所示的化合物：
其中，R为COOR’，R’为C3～C12的直链或支链烷基、C2～C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等；
本发明具有如下优点：
(1)当R为COOH时，X为Cl、Br或I，该方法具有如下优点：
1)本方法操作简便，通过式I化合物与式II化合物反应，一步即可得到最终产物替米沙坦，减少了一步反应，也节省了合成成本，缩短了生产周期。
2)在本法中，对式II化合物的纯度要求不高，例如X为溴时，式II化合物的纯度在85％以上即可，通过反应制得式II化合物后可不经进一步精制直接用于下步投料，从而大大节省合成成本，也简化了操作。
3)本方法适于大规模生产。
(2)当R为COOR'或CN时，X为Cl，该方法具有如下优点：
1)本发明采用氯甲基联苯衍生物(式II化合物，X为Cl)代替溴甲基联苯衍生物作为关键中间体进行替米沙坦的制备，避免了使用溴甲基联苯衍生物。而溴甲基联苯衍生物(V、VI、VII)是由甲基联苯衍生物溴化而得，在大生产中，相对于氯代反应来说，溴代试剂及溴化反应对皮肤刺激性大，对人员和环境污染大，且溴代反应对车间设备腐蚀性也较大，本发明改用氯化物后，更环保，原子更经济，也减少了对设备的腐蚀。
2)溴甲基联苯衍生物(V、VI、VII)反应活性比氯甲基联苯衍生物(式II化合物，R为COOR'或CN，X为Cl)高，在式I化合物与溴甲基联苯衍生物(V、VI、VII)的亲核取代反应中容易在苯并咪唑环的N上形成二取代物，即生成季铵盐，从而产生杂质，尤其在大量制备时，该杂质含量可达3-5％，控制不好甚至可达10％，导致反应不易控制且提高纯化成本；而采用氯甲基联苯衍生物(式II化合物，X为Cl)可避免上述副反应，因此反应过程中减少了杂质的生成，为此收率和产品质量提高，也降低了合成成本。
3)可通过一锅法得到替米沙坦，减少了操作步骤。
4)本方法适于大规模生产。
实施例
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1：4′-氯甲基联苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝CI)的制备
将4′-甲基联苯2-羧酸(IV)(10g，0.047mol)、偶氮二异丁氰(AIBN)(0.11g，1.5mol％)加入到氯苯(35mL)中，搅拌，加热到90℃，缓慢滴加SO2Cl2(3.8mL，0.047mol)的氯苯溶液(15mL)，滴加完毕后再搅拌1小时，TLC检测反应结束；将反应液自然冷却至室温，有固体析出，再冰浴冷却1小时，抽滤，所得滤物用甲苯洗涤(10mL×2)，烘干，得白色颗粒状固体II(9.5g，收率82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.79(s，1H，OH)，7.21-7.75(m，8H，ArH)，4.81(s，2H，CH2)，MS：246.1。
实施例2：4′-氯甲基联苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Cl)的制备
将4′-甲基联苯2-羧酸(IV)(10g，0.047mol)、偶氮二异丁氰(AIBN)(0.11g，1.5mol％)加入到氯苯(70mL)中，搅拌，加热到80℃，加入三氯异氰脲酸(10.9g，0.047mol)，搅拌反应12小时，热滤出不溶物；将反应液自然冷却至室温，有固体析出，所得滤物用甲苯洗涤(10mL×2)，烘干，得白色颗粒状固体II(6g，收率52％)。
实施例3：4′-氯甲基联苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Cl)的制备
将4′-甲基联苯2-羧酸(IV)(10g，0.047mol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入过氧化苯甲酰(0.23g，2mol％)，加入1.1当量的氯气，搅拌反应12小时；向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取，分出有机层，蒸干溶剂得灰白色固体II(6g，收率52％)。
实施例4：替米沙坦(III，R＝COOH)的制备
将60％NaH(1.0g，0.025mol)加入到DMF(10mL)中，冰水浴下搅拌均匀，加入式I化合物(3.05g，0.01mol)，室温搅拌30分钟；将实施例1的标题化合物(II)(2.46g，0.01mol)溶于DMF(10mL)后，缓慢加入到上述反应液中，室温搅拌1小时；再加热到50℃反应4小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入冰水(100mL)中，搅拌，用浓盐酸调pH至固体析出；抽滤，所得滤物用水洗一次，烘干，得白色固体替米沙坦(4.3g，收率84％)。可根据需要重结晶。
实施例5：替米沙坦(III，R＝COOH)的制备
将叔丁醇钾(2.8g，0.025mol)加入到DMF(25mL)中，冰水浴下搅拌均匀，加入式I化合物(3.05g，0.01mol)，室温搅拌30分钟；将实施例1的标题化合物(II)(2.46g，0.01mol)加入到上述反应液中，室温搅拌1小时；再加热到80℃反应12小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入冰水(120mL)中，搅拌，用浓盐酸调pH至固体析出；抽滤，所得滤物用水洗一次，烘干，得白色固体替米沙坦(4.0g，收率78％)。可根据需要重结晶。
实施例6：4′-溴甲基联苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Br)的制备
室温下依次将4′-甲基联苯2-羧酸(21.2g，1eq)和二溴海因(15g，0.53eq)加入二氯甲烷(210ml)中，将温度保持在0-10℃，光照下反应约5-10小时，TLC检测原料基本反应完全后，有机相用水(120ml)洗两次。有机相浓缩至小体积(约30ml)，加入石油醚(50ml)加热回流后，缓慢冷却至0℃左右，所得固体过滤，得到标题化合物II(23g)，收率80％，纯度87％(HPLC)，可不经进一步纯化直接用于下步反应。
实施例7：4′-溴甲基联苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Br)的制备
室温下将4′-甲基联苯2-羧酸(21.2g，1eq)和NBS(1.1eq)加入三氯甲烷(210ml)中，再加入过氧化苯甲酰，加热回流，TLC检测原料基本反应完全后，有机相用水(120ml)洗两次。有机相浓缩至小体积(约30ml)，加入石油醚(50ml)加热回流后，缓慢冷却至0℃左右，所得固体过滤，得到标题化合物II，收率75％，可不经进一步纯化直接用于下步反应。
实施例8：替米沙坦(III，R＝COOH)的制备
将式I化合物(10g，1eq)加入到DMF(50ml)中搅拌溶解，再冷却至0-5℃，分批缓慢加入55％的NaH(3.4g，2.5eq)，加入后，在同样温度下搅拌1小时左右，将反应液温度控制在10度以下，再将实施例6的标题化合物(9.5g)溶于DMF(10ml)中，缓慢滴入，继续在此温度下搅拌1-2小时，TLC或HPLC检测原料基本反应完全后，将温度保持在10度以下，加入稀盐酸调pH值使固体析出，搅拌，所得固体过滤，水洗，烘干后得到替米沙坦(15.2g)，收率95％。
实施例9：替米沙坦(III，R＝COOH)的制备
在室温下将式I化合物(10g，1eq)加入到乙腈(50ml)中，加入KH(2.5eq)，再将实施例6的标题化合物(9.5g)加入，40度下搅拌2～3小时，待TLC或HPLC检测原料基本反应完全后，浓缩至小体积，加水(150ml)，滴入稀盐酸(1.5eq)调pH值至固体析出，所得固体过滤，水洗，烘干后得到替米沙坦，收率80％。
实施例10：4′-氯甲基联苯-2-羧酸甲酯(II，R＝COOCH3，X＝Cl)的制备
带有干燥管的250ml三口烧瓶中，加入4′-甲基联苯2-羧酸甲酯(IV)(22.6g，0.1mol)，二氯甲烷(44mL)，搅拌溶解。水浴控制温度20-30℃，同时缓慢滴加65％叔丁氧基过氧化氢(4.7g，0.5eq)和磺酰氯(19g，1.4eq)，放热，大量酸性气体放出，约30分钟滴加完毕，1小时后取样，HPLC检测原料小于5％后，加二氯甲烷稀释(10ml)，加饱和亚硫酸钠洗，碳酸钠溶液调PH为6-7，水洗3次，干燥，过滤，减压浓缩除去二氯甲烷得黄色油状物24g，加无水乙醇(30ml)搅拌，冰浴降温，析出大量白色固体，抽滤得白色固体(II，R＝COOCH3)23.4g，HPLC检测纯度95％，乙醇(40mL)重结晶，得产品21g，液相纯度98.2％。
实施例11：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(III，R＝COOCH3)的制备
将式I化合物(0.62g，1eq)加入到乙腈(7ml)中，搅拌均匀后，将KOH(0.14g，1.1eq)缓慢加入，加完后搅拌10分钟左右，将实施例10的标题化合物(II，R＝COOCH3)(0.5g，1eq)缓慢加入，搅拌3-4小时后，TLC检测反应完全后，将温度降至-5～5℃，搅拌4-5小时，将固体过滤，滤饼用少量乙腈淋洗，水洗，烘干(50-60℃)，得到化合物(III，R＝COOCH3)(0.93g，收率92％)，液相纯度大于98％。
实施例12：替米沙坦的制备
将实施例ll的标题化合物(III，R＝COOCH3)(52.8g，0.1mol)与冰乙酸(200ml)和浓盐酸(250ml)混合，100℃反应5～6小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到碎冰中，冰水冷却下以饱和K2CO3水溶液调pH至中性，有固体析出，过滤，滤物水洗，得替米沙坦粗品，重结晶得替米沙坦(40.1g)，液相纯度大于99％。
实施例13：替米沙坦的制备
将式I化合物(0.62g，1eq)加入到乙腈(10ml)中，搅拌均匀后，将KOH(0.14g，1.1eq)缓慢加入，加完后搅拌10分钟左右，将实施例10的标题化合物(II，R＝COOCH3)(0.5g，1eq)缓慢加入，搅拌3-4小时后，TLC检测反应完全后，直接加入50％乙醇(30mL)，回流反应6小时。TLC检测反应完全后，减压回收有机溶剂，剩余溶液滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得替米沙坦粗品，重结晶得替米沙坦(收率75.1％)，液相纯度大于98％。
实施例14：4′-氯甲基联苯-2-腈(II，R＝CN)的制备
参照实施例1～3同法制备。
实施例15：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-腈(III，R＝CN)的制备
将I(30.4g，0.10mol)、实施例14的标题化合物4′-氯甲基联苯-2-腈(0.11mol)、K2CO3(或如前所述其它无机碱)(0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(300ml)混合，70℃反应约5～6小时。TLC检测无原料后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下加入石油醚，有固体析出，过滤，得标题化合物。。
实施例16：替米沙坦的制备
将实施例15的标题化合物(III，R＝CN)(24.8g，0.05mol)加入丙二醇(100ml)和水(100ml)(或如前所述其它含水混合溶剂)、氢氧化钾(或如前所述其它无机碱)(0.2mol)，回流反应10小时。TLC检测无原料后冷至室温，减压浓缩至小体积，滴加盐酸调pH为5～6，有固体析出，过滤，水洗，得替米沙坦。
实施例17：替米沙坦的制备
将I(30.4g，0.10mol)、实施例14的标题化合物4′-氯甲基联苯-2-腈(0.12mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)(0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(200ml)混合，65℃反应约5小时。TLC检测无原料后，加入乙二醇(100ml和水(50ml)(或其他含水溶剂)，加热至160℃。TLC检测无原料后，冰水冷却下以浓盐酸调pH至5～6，析出固体，所得固体过滤，水洗，得替米沙坦粗品，经重结晶得替米沙坦。
实施例18～24：替米沙坦的制备
参照实施例8的方法，以式I化合物(10g，1eq)和实施例6的标题化合物为反应物，以NaH为碱，在不同反应温度条件下进行反应，对反应液进行液相检测，经常规后处理得到替米沙坦(粗品)，计算收率，并对替米沙坦的纯度进行液相检测。试验结果示于表2。
表2反应条件比较

Claims (7)

1.一种制备式III化合物的方法，所述方法通过如下反应式实施：
式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物；
其中，R为COOH；
X为Br，反应在NaH、KH或CaH2的存在下在-50℃至10℃的反应温度下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，反应在金属氢化物的存在下在-30℃至0℃的反应温度下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲核取代反应的溶剂为芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲核取代反应的溶剂选自苯、甲苯、氯苯、硝基苯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮和乙腈，或者上述溶剂的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，式II化合物按如下方法制备：
式IV化合物与卤代试剂反应得到式II化合物，
其中R和X定义同权利要求1。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，卤代试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，必要时加入引发剂偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰；或者在光照条件下进行反应。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应的溶剂为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、苯或醋酸。
CN201380053511.3A 2012-10-31 2013-10-31 制备替米沙坦的方法及其中间体 Active CN104768936B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201380053511.3A CN104768936B (zh) 2012-10-31 2013-10-31 制备替米沙坦的方法及其中间体

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210428346 2012-10-31
CN2012104283462 2012-10-31
CN201310028069.0A CN103787982A (zh) 2012-10-31 2013-01-24 制备替米沙坦的方法及其中间体
CN2013100280690 2013-01-24
PCT/CN2013/001320 WO2014067237A1 (zh) 2012-10-31 2013-10-31 制备替米沙坦的方法及其中间体
CN201380053511.3A CN104768936B (zh) 2012-10-31 2013-10-31 制备替米沙坦的方法及其中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104768936A CN104768936A (zh) 2015-07-08
CN104768936B true CN104768936B (zh) 2017-07-28

Family

ID=50626390

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310028069.0A Pending CN103787982A (zh) 2012-10-31 2013-01-24 制备替米沙坦的方法及其中间体
CN201380053511.3A Active CN104768936B (zh) 2012-10-31 2013-10-31 制备替米沙坦的方法及其中间体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310028069.0A Pending CN103787982A (zh) 2012-10-31 2013-01-24 制备替米沙坦的方法及其中间体

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN103787982A (zh)
WO (1) WO2014067237A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086480A (zh) * 2014-06-20 2014-10-08 沈阳化工研究院有限公司 一种制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法
CN111004234A (zh) * 2019-11-28 2020-04-14 湖南农业大学 一种2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的C3位卤化方法
CN111454148A (zh) * 2020-04-23 2020-07-28 东南大学 一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法
CN114436833A (zh) * 2021-12-27 2022-05-06 南京红太阳医药研究院有限公司 一种替米沙坦关键中间体4′-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2123648A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
WO2010018441A2 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of substantially pure telmisartan
WO2011077444A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Inogent Laboratories Private Limited A new process for the preparation of pure telmisartan
CN102267949A (zh) * 2011-06-14 2011-12-07 张长利 替米沙坦制备新工艺
WO2012028925A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Ogene Systems (I) Pvt Ltd An improved process for the preparation of telmisartan
CN102731407A (zh) * 2012-07-04 2012-10-17 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种制备替米沙坦的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69332736T2 (de) * 1992-12-07 2004-03-25 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
KR20090113979A (ko) * 2008-04-29 2009-11-03 김근식 4-클로로메틸-비페닐 유도체의 제조 방법
PL2443094T3 (pl) * 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
EP2305650A1 (en) * 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2123648A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
WO2010018441A2 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of substantially pure telmisartan
WO2011077444A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Inogent Laboratories Private Limited A new process for the preparation of pure telmisartan
WO2012028925A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Ogene Systems (I) Pvt Ltd An improved process for the preparation of telmisartan
CN102267949A (zh) * 2011-06-14 2011-12-07 张长利 替米沙坦制备新工艺
CN102731407A (zh) * 2012-07-04 2012-10-17 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种制备替米沙坦的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
替米沙坦合成路线图解;徐桂清，等;《中国医药工业杂志》;20091231;第40卷(第9期);第714-716页 *
替米沙坦的合成工艺改进;常选妞，等;《精细化工》;20060731;第23卷(第7期);第661-663页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103787982A (zh) 2014-05-14
CN104768936A (zh) 2015-07-08
WO2014067237A1 (zh) 2014-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2698245C (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CN104768936B (zh) 制备替米沙坦的方法及其中间体
CN106866553A (zh) 一种法匹拉韦的合成方法
WO2015154637A1 (zh) 一种制备西洛多辛中间体的方法
JP7038263B2 (ja) モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体
CN103880830B (zh) 一种阿齐沙坦的合成方法
CN104177331B (zh) 比拉斯汀的制备方法
CN102229570B (zh) 替米沙坦中间体的合成新方法
CN102351778A (zh) 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
WO2022161469A1 (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN101531654B (zh) 一种卢帕他定的制备方法
WO2022242278A1 (zh) 乌帕替尼及其中间体的制备方法
CN101367736A (zh) 一种2-氨基联苯类化合物的合成方法
CN104163786B (zh) 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN102267949A (zh) 替米沙坦制备新工艺
CN102216274A (zh) (R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮及其中间体的制备方法
CN108147972B (zh) 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
CN105294415A (zh) 一种3-卤代芴酮类化合物的制备方法
CN108191849B (zh) 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用
CN105294573B (zh) 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN106317060B (zh) 一种盐酸考尼伐坦的制备方法
CN102382053B (zh) 一种制备托伐普坦中间体的方法
CN112707868B (zh) 基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法
CN108017522B (zh) 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant