CN112707868B - 基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种式II所示的基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法。根据本公开的方法避免了硝化和多聚磷酸环合反应，从源头上避免了大量废酸反应液的产生。

Description

基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法

技术领域

本公开涉及一种药物化合物及其制备方法。具体而言，本公开涉及基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII型)受体拮抗剂，是一种用于临床治疗的降血压药物。替米沙坦由勃林格殷格翰制药公司(BoehringerIngelheim)首先研制出来，并于1999年3月首先在美国上市，随后又在许多其他国家上市。替米沙坦的化学名为4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基[2,6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1,1’-联苯]-2-羧酸，结构如下：

替米沙坦分子结构中含有两个相连的苯并咪唑环，该双苯并咪唑环结构的构建是替米沙坦分子合成的策略重点。在诸多双苯并咪唑中间体化合物中，最具代表性的为2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并[d]咪唑-2-基)苯并咪唑，为已知的替米沙坦合成路线中涉及最多的中间体化合物。目前在已报道的合成方法路线中，主要采用先构建居于结构中间的苯并咪唑环，再构建另一个居于结构端位的苯并咪唑环的合成策略。

勃林格殷格翰制药公司报道的合成路线主要以取代的正丁酰苯胺为原料，经过正丁酰胺基的芳环邻位硝化引入硝基、硝基还原为氨基、缩合关环等步骤制备得双咪唑化合物I，即1,7’-二甲基-2’-丙基-1H,3’H-2,5’-二苯并[d]咪唑(J.Med.Chem.1993,36,4040-4051)。

该种合成策略的主要不足之处在于：(1)使用了硝酸/硫酸混酸硝化条件，在反应过程中伴有冲料的发生，不仅存在安全性问题，同时也产生大量废酸；(2)在多聚磷酸PPA条件下进行关环，同样存在废酸问题。

广东东阳光药业有限公司公开了以2-甲基-4(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺为原料，经酰化脱水成脒、酸性条件关环构建得双咪唑化合物I。

该种合成策略避免了使用硝酸/硫酸混酸硝化条件，但在构建脒基的脱水过程中仍然使用了P₂O₅-甲磺酸、PPA或三氯氧磷，同样存在产生大量废酸的问题(CN107434786A)。

威海迪素制药有限公司公开了以3-甲基-4-氨基苯甲酸为原料，经与亚胺酯中间体在乙酸条件下成脒、次氯酸钠条件下关环制备得2-正丙基-4-甲基6-羧酸苯并咪唑环(CN109320461A)。

该种合成策略避免了使用硝酸/硫酸混酸硝化条件和多聚磷酸等强酸条件，但亚胺酯关键中间体的合成原料为剧毒品正丁腈(CN107434786A)。

因此发现并开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的替米沙坦双苯并咪唑中间体化合物的新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。同时新方法也要满足ESH管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。

发明内容

发明目的

本公开的一个目的是提供基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物或其盐。

本公开的一个目的是提供基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物的制备方法。

本公开的一个目的是提供由苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物来制备双苯并咪唑中间体的方法。

技术方案

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种式II所示的化合物或其盐：

其中，

X为卤素，特别为氯、溴、碘；

R为氢或

R3选自-COOR4、-COOM、-C(＝O)-NR5R6、-CN、氯、溴和碘；

R4选自氢、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、苄基、和C6-C20芳基；特别选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和苄基；

R₅和R₆各自独立地选自氢、C₁-C₂₀直链或支链烷基、C₃-C₂₀环状烷基、苄基、和C₆-C₂₀芳基；特别选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和苄基；

M为碱金属离子或铵根离子，特别地，所述碱金属为Li、Na、K或Cs；

特别地，所述盐是式II所示的化合物与酸形成的盐II·HY，所述HY选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸和乙酸。

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种制备式II所示的化合物的方法，所述方法为下列方法之一：

方法一：由式III所示化合物制备，

其中，X和R的定义与上文所述相同，Z为氯(Cl)、溴(Br)、正丁酰氧基(OCOCH₂CH₂CH₃)、羟基(OH)、甲氧基(OMe)、或乙氧基(OEt)；

步骤(1)，由式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物；

步骤(2)，由式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应，获得式VI所示的化合物；

步骤(3)，由式VI所示的化合物与氯代试剂反应，得到反应混合物；

步骤(4)，步骤(3)获得的反应混合物与式VII所示的胺类试剂反应，获得式II所示的化合物；

特别地，在步骤(1)中，所述的卤代试剂选自卤素单质、亲电卤代试剂和亲核性卤代试剂，更特别地，所述卤代试剂选自氯气、溴素、碘、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙、氯化碘、氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化氢(盐酸)、氯化铵、四丁基氯化铵、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化氢(氢溴酸)、溴化铵、四丁基溴化铵、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化氢(氢碘酸)、碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(3)中，氯代反应使用的氯代试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯中的一种或几种的混合物，所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(4)中，反应在加入或不加入碱性试剂的条件下进行，所述的碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(4)中，反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；

方法二：由式VIII所示的化合物制备式II所示化合物，

其中，X和R的定义与上文所述相同，Z为氯(Cl)、溴(Br)、正丁酰氧基(OCOCH₂CH₂CH₃)、羟基(OH)、甲氧基(OMe)、或乙氧基(OEt)；R₁为羟基(OH)、甲氧基(OMe)、或乙氧基(OEt)，

步骤(1)，由式VIII所示的化合物与式V所示的化合物反应，获得式IX所示的化合物；

步骤(2)，由式IX所示的化合物与N-甲基邻苯二胺反应，获得式VI所示的化合物；

步骤(3)，由式VI所示的化合物与氯代试剂反应，获得反应混合物；

步骤(4)，步骤(3)获得的反应混合物与式VII所示的化合物反应，获得式II所示的化合物；

特别地，在步骤(3)中使用的反应试剂与反应条件与上述方法一的步骤(3)中的反应试剂与反应条件相同；

特别地，在步骤(4)中使用的反应试剂与反应条件与上述方法一的步骤(4)中的反应试剂与反应条件相同。

根据本公开的一个实施方式，其中，方法一的步骤(3)获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应，或

方法二的步骤(3)获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应，或

方法一的步骤(3)获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应，且方法二的步骤(3)获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应。

根据本公开的一个实施方式，其中，在方法一中，步骤(1)按照如下三种方法之一进行：

条件(1)，式III所示的化合物与卤素单质反应，

特别地，在条件(1)中，所用的卤素单质包括氯气、溴素、碘；

条件(2)，式III所示的化合物与亲电性卤代试剂反应；

特别地，在条件(2)中，所用的亲电性卤代试剂包括并且不限于N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙、氯化碘中的一种或几种的混合物；

条件(3)，式III所示的化合物与亲核性卤代试剂在氧化剂存在下反应；

特别地，在条件(3)中，所用的亲核性卤代试剂为有机或者无机的氯化物、溴化物和碘化物，包括并且不限于氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化氢(盐酸)、氯化铵、四丁基氯化铵、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化氢(氢溴酸)、溴化铵、四丁基溴化铵、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化氢(氢碘酸)、碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或几种的混合物；

特别地，在条件(3)中，所用的氧化剂选自过氧化氢(双氧水)、过二硫酸钠、过二硫酸钾、过二硫酸铵、过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过氧乙酸中的一种或几种的混合物。

根据本公开的一个实施方式，其中，在方法一中，步骤(2)按照如下三种方法之一进行：

方法(a)，当Z为氯、溴或者正丁酰氧基时，

特别地，方法(a)在加入或不加入碱性试剂下进行，所用的碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；

特别地，方法(a)在溶剂中进行，所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；

方法(b)，当Z为羟基时，式IV所示的化合物或其与酸形成的盐与正丁酸在酸性试剂或者缩合试剂下反应，制备式VI所示化合物，

特别地，在方法(b)中，所用的酸性试剂选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中，特别为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛(的一种或几种的混合物；

特别地，方法(b)中，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，特别地，在使用酸性试剂时，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或几种的混合物；

特别地，在方法(b)中，所用的缩合试剂选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5-二氰基咪唑(DCI)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯等中的一种或几种的混合物。

特别地，在方法(b)在溶剂中进行，所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，中的一种或几种的混合物；

方法(c)，当Z为甲氧基或乙氧基时，式IV所示的化合物或其与酸形成的盐与正丁酸甲酯或正丁酸乙酯反应，制备式VI所示化合物，

特别地，方法(c)在酸性试剂或碱性试剂存在下进行；

特别地，在方法(c)中，所用的酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；

特别地，在方法(c)中，在使用酸性试剂时，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，特别地，在使用酸性试剂时，所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或几种的混合物，

特别地，在方法(c)中，所用的碱性试剂为选自甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物，优选为甲醇钠；

特别地，在方法(c)中，在使用碱性试剂时，反应在溶剂中进行，特别地，在使用碱性试剂时，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。

根据本公开的一个实施方式，其中，方法二的步骤(1)中包括三种反应条件，这三种条件与方法一种的步骤(2)中的所述的方法(a)、方法(b)和方法(c)相同。

根据本公开的一个实施方式，其中，在方法二中，步骤(2)按照如下三种条件之一进行：

条件(a)：

步骤(1)，当R₁为羟基时，式IX-1所示的化合物通过氯代反应制备酰氯中间体式X所示的化合物；

步骤(2)，式X所示的化合物与N-甲基邻苯二胺反应，获得式XI-1和XI-2所示的化合物；

步骤(3)，式XI-1和XI-2所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂或缩合试剂的存在下发生缩合反应得到式VI所示的化合物；

特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应使用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；

特别地，在步骤(2)中，使用碱性试剂作为缚酸剂，特别地，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(2)中，在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；

特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即步骤(1)制备的式X所示的化合物不经分离，直接进行步骤(2)的反应；

特别地，在步骤(3)中，使用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(3)中，使用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(3)中，使用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5-二氰基咪唑、N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(3)中，使用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件；

条件(b)：

步骤(1)，当R₁为羟基时，式IX-1所示的化合物与N-甲基邻苯二胺在酸性试剂或者缩合试剂下反应，获得式XI-1和XI-2所示的化合物；

步骤(2)，式XI-1和XI-2所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、缩合试剂条件下，或者碱性试剂下，反应得式VI所示的化合物；

特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或缩合试剂条件下，经步骤(1)制备的式XI-1和XI-2所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式VI所示化合物；

特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(1)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5-二氰基咪唑、N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂或缩合试剂与步骤(1)中的定义相同；

特别地，在步骤(2)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(1)和步骤(2)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件；

条件(c)：

步骤(1)，当R₁为甲氧基或者乙氧基时，式IX-2或IX-3所示的化合物与N-甲基邻苯二胺在酸性试剂或者碱性试剂下反应，获得式XI-1和XI-2所示的化合物；

步骤(2)，式XI-1和XI-2所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、碱性试剂，或者缩合试剂条件下，反应得式VI所示化合物；

特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或缩合试剂条件下，经步骤(1)制备的式XI-1和XI-2所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式VI所示化合物；

特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(1)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂或碱性试剂与步骤(1)中的定义相同；

特别地，在步骤(2)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5-二氰基咪唑、N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；

特别地，在步骤(1)和步骤(2)中，反应在所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件。

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种制备式II-1所示的化合物的方法，

其中，X的定义与上文中所述相同，R为氢；

步骤(1)，由式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物；

步骤(2)，由式IV所示的化合物与正丁腈反应，获得式II-1所示的化合物；

特别地，步骤(1)的反应条件与方法一的步骤(1)中所述相同；

特别地，步骤(2)包括两种反应条件：

条件(a)，式IV所示的化合物或其盐与正丁腈在酸性试剂的存在下反应，该反应使用的酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；

特别地，在使用酸性试剂时，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，反应所用的溶剂通常为干燥无水溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或几种的混合物；

条件(b)，式IV所示的化合物或其盐与正丁腈在碱性试剂的存在下反应，即碱性试剂与正丁腈先反应获得正丁亚胺酯中间体，再与式IV所示的化合物反应获得式II-1所示的化合物；

特别地，在条件(b)中，所用的碱性试剂选自甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁中的一种或几种的混合物；

特别地，在条件(b)中，反应在溶剂中进行，所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种用于制备式II所示的化合物的中间体或其盐，所述中间体选自下列化合物：

其中，X的定义与上文所述相同；R1为羟基(OH)、甲氧基(OMe)、或乙氧基(OEt)。

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种制备式I所示的化合物的方法，该方法包括：

其中，R的定义与上文所述相同，

式II所示化合物在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；

特别地，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；

特别地，该反应可以加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物。所用的配体选自乙二胺、N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、(顺)-1,2-环己二胺、(反)-1,2-环己二胺、1,2-环己二胺外消旋体、(反)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二乙基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二异丙基-1,2-环己二胺、2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉中的一种或几种的混合物；

特别地，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物。

有益效果

本发明提供了苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物的制备方法及其应用。其主要特征在于，以4-氨基-3-氯-5-甲基苯甲酸为起始物料，通过多种方法制备苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒。该化合物最为重要的应用之一，为通过多步合成可以方便地获得替米沙坦(Telmisartan)的双苯并咪唑中间体，而且该方法可以避免硝化反应、多聚磷酸环合反应、P₂O₅-甲磺酸或多聚磷酸脱水成脒反应和能够替代正丁腈剧毒品使用，从源头上保证了反应的安全性，并避免了大量废酸反应液的产生。本公开所体现的合成方法具有物料成本低、污染物少、操作简便、条件温和等优点，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。该发明也是本研究团队“源头控制”策略指导下的研发成果之一

具体实施方式

为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。

在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。

在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。

若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。

在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。

在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X₁、X₂及X₃所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X₁的主张与X为X₁及/或X₂的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X₁、X₂及X₃所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y₁、Y₂及Y₃所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X₁或X₂或X₃而Y为Y₁或Y₂或Y₃的主张。

以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。

通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的，都被视为包括在本发明中。

实施例1：从化合物III出发，经过中间体IV-1、VI-1、II-1-Br制备化合物I-1的方法。

1)中间体IV-1的制备

化合物III(10.0g,42.2mmol)难溶于60ml乙腈，室温加入NBS(7.9g,44.3mmol)，加毕，回流反应。TLC检测，反应约1小时反应完。将乙腈旋干，氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，拌样，以二氯甲烷、甲醇体系过柱，得到中间体IV-1，淡黄色粉末固体11.4g,收率85.5％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)δ7.76–7.82(m,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.49(m,1H),7.33–7.38(m,1H),7.27–7.32(m,2H),4.34(s,2H),3.85(s,3H),2.29(s,3H)。LR-MS(ESI)m/z:316.3(M+H)⁺.

2)中间体VI-1的制备

化合物IV-1(9.2g，29.2mmol)难溶于60ml乙腈，冰浴滴加丁酰氯(3.4g,32.1mmol)，加毕，回流反应。TLC检测，反应约2小时反应完。后处理：直接过滤，母液洗涤滤饼，将滤饼转移至圆底烧瓶中，加入适量二氯甲烷，再加入碳酸钠至pH至10，萃取分液，干燥，过滤，旋干有机溶剂，称重，再以甲醇溶解固体，加入1.1当量的盐酸成一分子盐酸盐，甲醇带水两次，乙腈带水两次，得到中间体VI-1的盐酸盐，淡黄色粉末状固体11.5g，收率93％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6,单盐酸盐)δ10.05(s,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),8.04–8.08(m,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.86–7.90(m,1H),7.60–7.68(m,2H),4.07(s,3H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.63–1.73(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z:386.2(M+H)⁺.

3)中间体II-1-Br的制备

化合物VI-1(211.4mg，0.5mmol)难溶于6ml乙腈，加入1滴DMF，加入三光气(76mg，0.255mmol)，N₂保护，TLC检测，半小时反应完毕。将该反应液滴入到冰浴的氨甲醇溶液中，再加入水、二氯甲烷，调节pH至12，分液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，石油醚、少量乙酸乙酯打浆，过滤，得到中间体II-1-Br，180mg，收率93.6％。¹H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ7.77(d,J＝5.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.34–7.40(m,1H),7.26–7.34(m,2H),4.51(sbr,2H),3.86(s,3H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),1.76–1.91(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z:385.2(M+H)⁺.

4)化合物I-1的制备

三口瓶中加入化合物II-1-Br(3.9g，10mmol)、碘化亚铜(190mg，1mmol，0.1eq)、N,N’-二甲基乙二胺(176mg，2mmol，0.2eq)、磷酸钾(4.2g，20mmol，2.0eq)、和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，氮气置换三次，搅拌均匀。在125～130℃下密闭体系下加热搅拌12小时。反应冷却后加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，充分萃取后，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯再萃取两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次，分液得到有机相，浓缩蒸干至油状残余物，用二氯甲烷充分打浆，收集析出的固体并充分干燥，得到化合物I-1，类白色固体2.3g，收率75％。¹H NMR(一水合物)(400MHz,CDCl₃)δ:0.79(t,J＝8Hz,3H),1.68(m,2H),2.47(s,3H),2.70(t,J＝8Hz,2H),3.85(s,3H),7.26(s,1H),7.30-7.42(m,3H),7.68(s,1H),7.74-7.77(m,1H).LR-MS(ESI)m/z:305.4(M+H)⁺.

实施例2：由化合物III出发，经过中间体IV-2、VI-2制备化合物II-1-Cl的方法。

1)中间体IV-2的制备

化合物III(4.0g,16.87mmol)难溶于20ml乙腈，室温加入NCS(2.5g，18.56mmol)，加毕，回流反应。TLC检测，反应约1.5小时反应完。将乙腈旋干，氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，拌样，以二氯甲烷、甲醇体系过柱，得到中间体IV-2，淡黄色粉末固体3.5g，收率76.4％。¹H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ7.76–7.81(m,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.32–7.38(m,1H),7.27-7.30(m,2H),4.29(s,2H),3.84(s,3H),2.26(s,3H).LR-MS(ESI)m/z:272.1(M+H)⁺.

2)中间体VI-2的制备

化合物IV-2(2.0g,7.35mmol)难溶于15ml乙腈，冰浴滴加丁酰氯(866mg,8.08mmol)，加毕，回流反应。TLC检测，反应约2小时反应完。后处理：直接过滤，母液洗涤滤饼，将滤饼转移至圆底烧瓶中，加入适量二氯甲烷，再加入碳酸钠至pH至10，萃取分液，干燥，过滤，旋干有机溶剂，称重，再以甲醇溶解固体，加入1.1当量的盐酸成一分子盐酸盐，甲醇带水两次，乙腈带水两次，得到中间体VI-2，淡黄色粉末状固体2.48g，收率89.2％。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6,盐酸盐):δ10.08(s,1H),8.05–8.09(m,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.87–7.91(m,2H),7.61–7.68(m,2H),4.07(s,3H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.62–1.72(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z:342.2(M+H)⁺.

3)化合物II-1-Cl的制备

化合物VI-2(1.9g,4.96mmol)难溶于15ml乙腈，加入DMF(18mg，0.25mmol)，加入三光气(738mg,2.48mmol)，N₂保护，TLC检测，半小时反应完毕。将该反应液滴入到冰浴的氨甲醇溶液中，再加入水、二氯甲烷，调节pH至12，分液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，石油醚、少量乙酸乙酯打浆，过滤，得1.56g目标化合物II-1-Cl，收率92.3％。¹H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ7.75-7.80(m,1H),7.58–7.62(m,1H),,7.48–7.52(m,1H),7.34–7.39(m,1H),7.27–7.33(m,2H),4.54(br,2H),3.85(s,3H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.71–1.90(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z:341.2(M+H)⁺.

实施例3由化合物VI-1出发，经中间体II-2，制备得化合物I-2。

1)由化合物VI-1制备中间体II-2

化合物VI-1(423mg，1eq)难溶于5ml乙腈，加入1滴DMF，加入三光气(119mg，0.4mmol，0.4eq)，N₂保护，外温82度加热10min，溶清，原料反应完，氰基联苯苄胺(208mg，1mmol，1eq)溶于5ml DCM，加入三乙胺(303mg，3mmol，3eq)，化合物1与三光气反应液冰浴下滴入氰基联苯苄胺溶液中，室温搅拌5min，TLC显示原料基本反应完，反应液旋干，10mlEA加入残液中，有机相饱和氯化铵洗，饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干，柱层析得到中间体II-2，白色蜡状物514mg，收率89.1％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.94(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.83-7.87(m,1H),7.78(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.55-7.67(m,9H)7.27(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.22(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.88(s,3H),1.94-2.10(m,5H),1.51(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z:576.3(M+H)⁺.

2)由中间体II-2制备化合物I-2

三口瓶中加入化合物II-2(5.77g，10mmol)、碘化亚铜(190mg，1mmol，0.1eq)、N,N’-二甲基乙二胺(176mg，2mmol，0.2eq)、磷酸钾(4.2g，20mmol，2.0eq)、和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，氮气置换三次，搅拌均匀。在125～130℃下密闭体系下加热搅拌12小时。反应冷却后加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，充分萃取后，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯再萃取两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次，分液得到有机相，浓缩蒸干至油状残余物，用二氯甲烷充分打浆，收集析出的固体并充分干燥，得到化合物I-2，类白色固体3.96g，收率80％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.78–7.82(m,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.47–7.52(m,2H),7.40–7.47(m,4H),7.32–7.36(m,1H),7.25–7.30(m,2H),7.15–7.19(m,2H),5.46(s,2H),3.77(s,3H),2.87–2.99(m,2H),2.78(s,3H),1.81–1.94(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z:305.4(M+H)⁺.

实施例4：从化合物VIII-1经过IX-1制备VI-1的方法。

1)中间体IX-1-Br的制备

化合物VIII-1-Br(4.6g，20mmol)难溶于30ml乙腈，加入碳酸氢钠(5g，60mmol)，冰浴下滴加丁酰氯(3.2g，30mmol)，氮气保护下外温85度加热6h，原料VIII-1-Br反应完，反应液加入60ml水，浓盐酸调PH至1-2，大量固体析出，得到IX-1-Br白色固体5.6g,收率93.3％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:0.96(t,J＝7.4Hz,3H),1.65(m,2H),2.23(s,3H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.96(s,1H),9.68(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:298.2(M-H)⁺.

2)化合物VI-1的制备

化合物IX-1-Br(5.6g，18.7mmol)难溶于30ml甲苯，加入游离的碱式N-甲基邻苯二胺(2.39g，19.6mmol,对甲苯磺酸一水合物(3.6g，18.7mmol)，130度加热回流分水10h，原料IX-1-Br大部分反应完，浓缩甲苯，反应液加入30ml乙酸乙酯，5M NaOH溶液调PH至10，有机相饱和食盐水洗，干燥，旋干，硅胶柱层析，得到淡黄色固体5.7g，收率79.2％。

实施例5：从化合物IV-1制备II-1-Br的方法。

化合物IV-1(632mg,2mmol)加入10ml丁腈，三氯化铝(800mg，6mmol)，氮气保护，外温110度加热6h，反应液倒入冰水中，NaOH调PH至12以上，20ml乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，干燥旋干，硅胶柱层析，得到淡黄色固体350mg，收率45.5％。

Claims (6)

1.一种制备式II所示的化合物的方法，所述方法为下列方法之一：

方法一：由式III所示化合物制备，

其中，

X为卤素；R为氢或，Z为氯或溴；

步骤（1-1），由式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物；

步骤（1-2），由式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应，获得式VI所示的化合物；

步骤（1-3），由式VI所示的化合物与氯代试剂反应，得到反应混合物；

步骤（1-4），步骤（1-3）获得的反应混合物与式VII所示的胺类试剂反应，获得式II所示的化合物；

在步骤（1-1）中，所述卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺；

在步骤（1-3）中，氯代反应使用的氯代试剂为二（三氯甲基）碳酸酯，所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物；

在步骤（1-4）中，反应在加入碱性试剂的条件下进行，所述的碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶中的一种或几种的混合物；

在步骤（1-4）中，反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；

方法二：由式VIII所示的化合物制备式II所示化合物，

其中，X为卤素；R为氢或，Z为氯或溴；R₁为羟基，

步骤（2-1），由式VIII所示的化合物与式V所示的化合物反应，获得式IX所示的化合物；

步骤（2-2），由式IX所示的化合物与N-甲基邻苯二胺反应，获得式VI所示的化合物；

步骤（2-3），由式VI所示的化合物与氯代试剂反应，获得反应混合物；

步骤（2-4），步骤（2-3）获得的反应混合物与式VII所示的化合物反应，获得式II所示的化合物；

在步骤（2-3）中使用的反应试剂与反应条件与上述方法一的步骤（1-3）中的反应试剂与反应条件相同；

在步骤（2-4）中使用的反应试剂与反应条件与上述方法一的步骤（1-4）中的反应试剂与反应条件相同，

步骤（2-2）按照如下条件进行：

条件（b）：

步骤（b-1），式IX-1所示的化合物与N-甲基邻苯二胺在酸性试剂下反应，获得式XI-1和XI-2所示的化合物；

步骤（b-2），式XI-1和XI-2所示的化合物在步骤（b-1）中所述的酸性试剂下，反应得式VI所示的化合物；

所述步骤（b-1）和步骤（b-2）使用一锅法进行，即在酸性试剂条件下，经步骤（b-1）制备的式XI-1和XI-2所示的化合物不经分离，继续在步骤（b-1）的反应条件下制备得式VI所示化合物；

在步骤（b-1）中，所用的酸性试剂为对甲基苯磺酸；

在步骤（b-2）中，所用的酸性试剂与步骤（b-1）中的定义相同；

在步骤（b-1）和步骤（b-2）中，所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件。

2. 根据权利要求1所述的方法，其中，

方法一的步骤（1-3）获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应，或

方法二的步骤（2-3）获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应，或

方法一的步骤（1-3）获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应，且方法二的步骤（2-3）获得的反应混合物不经分离直接用于下一步骤反应。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，

在方法一中，步骤（1-2）按照如下方法进行：

方法（a），

方法（a）在加入碱性试剂下进行，所用的碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶中的一种或几种的混合物；

方法（a）在溶剂中进行，所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物。

4.一种制备式II-1所示的化合物的方法，

其中，X为卤素，R为氢；

步骤（1），由式III所示的化合物与卤代试剂反应，获得式IV所示的化合物；

在步骤（1）中，所述卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺；

步骤（2），式IV所示的化合物与正丁腈在酸性试剂的存在下反应，获得式II-1所示的化合物；该反应使用的酸性试剂为三氯化铝；

在使用酸性试剂时，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，反应所用的溶剂为干燥无水溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或几种的混合物。

5.一种由式IV、式VI或式IX所示的中间体在制备式II化合物中的用途：

所述式II化合物如权利要求1中所示，其中，X为卤素；R₁为羟基；

其中，所述中间体IV、VI或IX通过权利要求1的方法一或方法二来制备式II化合物。

6.一种制备式I所示的化合物的方法，该方法包括：

其中，R为氢或，

式II所示化合物在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；

所用的碱性试剂为磷酸钾；

该反应在加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺中的一种或几种的混合物；

反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物。