CN104592144B - 制备噁唑衍生物的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及合成噁唑衍生物的方法，属于杂环化合物的合成领域。本发明所采用的技术方案为：以式(Ⅰ)所示的对甲苯磺酰甲基异腈衍生物为原料与式(Ⅱ)所示的酰氯反应制得α‑酮亚胺氯化物式(Ⅲ)；将中间体α‑酮亚胺氯化物式(Ⅲ)和醛(Ⅳ)在质子性溶剂和碱存在条件下反应得到2‑取代噁唑(Ⅴ)。与现有技术相比，本发明的方法所用原料价廉易得；避免使用催化剂，降低了成本，减少了环境污染；反应条件温和，操作简便，利于工业化生产。

Description

制备噁唑衍生物的新方法
技术领域
本发明涉及杂环化合物的合成，具体涉及噁唑衍生物的化学合成新方法。
背景技术
噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，其含有氧、氮两种杂原子，可发生多种非共价键相互作用，具有某些特殊的性能，因此在医药中间体、药物合成、农药、化学、材料科学等众多领域具有广泛的应用价值。此外，作为生物电子等排体噁唑环可广泛用于替代三唑、咪唑、吡唑、噻唑等基团设计开发新型药物，其在改善化合物的生物活性方面(如抗真菌、抗菌、抗癌、抗病毒、抗结核、降血糖、抗惊厥、消炎镇痛等)起着重要作用。因此，有关噁唑环的合成研究受到化学家们的广泛关注和重视。Robinson-Gabriel合成法是合成噁唑的一种典型方法(参考文献CN101903353B、CN101903378B、WO2009077990)，它以3-酮基-丙酸酯衍生物为原料，经酮肟还原、酰化反应来制备α-酰胺基取代的酮，然后再由H2SO4、P2O5、SOCl2或PCl5等脱水剂处理，环合而成噁唑环，其合成路线如下所示：
或者由3-酮基-丙酸酯衍生物为原料，经重氮化作用、酰化反应制得α-酰胺基取代的酮，再经H2SO4、P2O5、SOCl2或PCl5等脱水剂处理，环合而成噁唑环，其合成路线如下所示：
。
但上述反应需要使用亚硝酸钠，亚硝酸钠是致癌物质，易对人体和环境造成伤害；同时在脱水环合步骤中需要使用H2SO4、P2O5、SOCl2或PCl5等作为脱水剂，导致废水处理困难，不利于环保和大规模工业化生产；最后操作步骤不够简单。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的合成噁唑衍生物的方法。该方法操作简单，反应条件温和，原料成本低，环保，利于工业化生产。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下所示：
。
具体地，本发明制备噁唑衍生物的方法包括以下步骤：
(1)、以式(Ⅰ)所示的对甲苯磺酰甲基异腈衍生物为原料与式(Ⅱ)所示的酰氯反应制得α-酮亚胺氯化物式(Ⅲ)；(2)、将中间体α-酮亚胺氯化物式(Ⅲ)和醛(Ⅳ)在质子性溶剂和碱存在条件下反应得到2-取代噁唑(Ⅴ)。
式(Ⅰ)、式(Ⅲ)和式(Ⅴ)中的R1为氢、苯基、萘基、联苯基或取代苯基；所述的取代苯基为在可取代的位置上具有相同或不同的1~5个取代基，所述的取代基为卤原子(例如氟、氯、溴)，硝基，C1~C6的烷基等。
式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅴ)中的R2为烷基、环烷基、卤代烷基或芳香基；所述的烷基优选C1~C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。环烷基优选3~4个碳原子的环烷基，例如环丙基或环丁基。芳香基为苯基、苄基或取代苯基，所述的取代苯基为在可取代的位置上具有相同或不同的1~5个取代基，所述的取代基为卤原子(例如氟、氯、溴)，硝基，C1~C6的烷基等。
进一步地，式(Ⅰ)、式(Ⅲ)和式(Ⅴ)中的R1优选氢、苯基或萘基；式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅴ)中的R2优选甲基、乙基、苯基、溴甲基、氯甲基、苄基、叔丁基或环丙基。
步骤(1)中，溶剂为氯化溶剂如二氯甲烷、氯仿；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酯；C2~C8的醚类溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙基醚；酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺；酮类溶剂如丙酮；二甲基亚砜；吡啶或芳香烃如甲苯、苯、二甲苯、硝基苯。溶剂优选二氯甲烷或甲苯。
步骤(1)的反应温度控制在0~80℃。酰氯(Ⅱ)的加入量为对甲苯磺酰甲基异腈衍生物(Ⅰ)的1~1.3倍当量。
步骤(2)中，所述的醛为低级脂肪醛、芳香醛或酮醛化合物；所述的碱为无机碱或有机碱；溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺或C2~C8的醚类溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环。
进一步地，所述的低级脂肪醛为甲醛、乙醛、异丁醛或戊醛；所述的芳香醛为苯甲醛、苯乙醛、取代苯甲醛、取代苯乙醛或3-吲哚甲醛；所述的酮醛化合物为丙酮醛。
进一步地，所述的无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者碱金属醇盐。
进一步地，所述的有机碱为三烷基胺或芳香胺，所述的三烷基胺为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或二异丙基乙胺，所述的芳香胺为吡啶、甲基吡啶、喹啉等。
进一步地，碱的量为对甲苯磺酰甲基异腈衍生物(Ⅰ)的2~3倍当量，醛的量为对甲苯磺酰甲基异腈衍生物式(Ⅰ)的3~10倍当量。
更进一步，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的碱金属氢化物为氢化钠或氢化钾；所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；所述的碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的碱金属醇盐为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾或甲醇钠。优选碳酸钠或者碳酸钾。
进一步地，所述式(Ⅴ)化合物所示的2-取代噁唑的制备方法为将式(Ⅰ)所示的对甲苯磺酰甲基异腈衍生物与溶剂混合搅拌，向反应体系中滴加式(Ⅱ)所示的酰氯，式(Ⅱ)所示的酰氯为式(Ⅰ)所示的对甲苯磺酰甲基异腈衍生物的1~1.3倍当量。在一定温度下搅拌反应，TLC检测反应完全，将反应液浓缩除去溶剂，得到中间体式(Ⅲ)α-酮亚胺氯化物。将式(Ⅲ)α-酮亚胺氯化物溶解在溶剂中，冰浴冷却，加入适量的醛(Ⅳ)，醛的量为式(Ⅰ)化合物对甲苯磺酰甲基异腈衍生物的3~10倍当量。加入完毕后，向反应体系里滴加适量的碱，碱的量为式(Ⅰ)化合物对甲苯磺酰甲基异腈衍生物的2~3倍当量。在一定温度下搅拌反应，TLC检测反应完全。
本发明提供了一种制备噁唑衍生物的新方法，与现有技术相比，本发明的方法所用原料价廉易得；避免使用催化剂，降低了成本，减少了环境污染；反应条件温和，操作简便，利于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，下面以本发明的较佳实施例详细说明。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。实施例中所述的室温为10~18℃。
具体实施方式
实施例一1-(噁唑-2)-乙酮的制备
。
将5.0g对甲基苯磺酰甲基异腈(0.0256mol)加入到250mL三口烧瓶中，加入50mL二氯甲烷，搅拌混合均匀，在冰浴条件下滴加2.2g乙酰氯(0.0278mol)，加完后室温搅拌至反应完全。将反应液浓缩除去二氯甲烷，加入50mL四氢呋喃，冰浴冷却到0℃，向体系中加入3.0g甲醛(0.1mol)，然后滴加12.9g DBU(0.0514mol)，保持反应温度不超过0℃，加完后0℃搅拌4小时，然后室温搅拌至反应完全。再向体系中加入50mL饱和食盐水，静置分层，乙醚萃取3次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，保持30℃以下的温度浓缩掉溶剂，柱层析(己烷:乙醚=3:2)得到白色固体0.9g，收率31.7%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.64(s, 3H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.82-7.84(m,1H).
实施例二 (噁唑-2-基) 环丙基甲酮
。
将5.0g对甲基苯磺酰甲基异腈(0.0256mol)加入到250mL三口烧瓶中，加入50mL二氯甲烷，搅拌混合均匀，在冰浴条件下滴加3.3g(0.0310mol)环丙甲酰氯，加完后室温搅拌至反应完全。将反应液浓缩除去二氯甲烷，加入50mL四氢呋喃，冰浴冷却到0℃，向体系中加入5.6g(0.187mol)甲醛，然后滴加16.0gDBU(0.0638mol)，保持反应温度不超过0℃，加完后0℃搅拌4小时，然后室温搅拌至反应完全。再向体系中加入50mL饱和食盐水，静置分层，乙醚萃取3次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，保持30℃以下的温度浓缩掉溶剂，柱层析(己烷:乙醚=2:1)得到白色固体1.0g，收率28.5%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.03-1.21(m, 2H), 1.27-1.41(m, 2H), 3.08-3.24(m, 1H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.89-7.90(m, 1H).
实施例三 噁唑-2-基-(苯基)甲酮
。
向250mL三口瓶中依次加入40mL 甲苯，5.0g对甲基苯磺酰甲基异腈(0.0256mol)，搅拌混合均匀，在冰浴条件下滴加4.3g苯甲酰氯(0.0305mol)，加完后室温搅拌30分钟，再升温至50℃条件下搅拌至反应完全。将反应液浓缩除去甲苯，加入70mL乙腈，冰浴冷却到0℃以下，向体系中加入5.0g甲醛(0.167mol)，然后加入7.1g 碳酸钾(0.0514mol)，保持反应温度不超过0℃，加完后温度不超过0℃搅拌3~4小时，然后室温搅拌至反应完全，浓缩除去乙腈，加入50mL水，乙醚萃取3次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，保持30℃以下的温度浓缩掉溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=9:1)得到白色固体1.4g，收率31.6%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.37-7.38(m, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.58-7.63(m, 1H), 7.86-7.88(m, 1H), 8.40-8.44(m, 2H).
实施例四 1-(噁唑-2-基)-2-苯基乙酮
。
将5.0g对甲基苯磺酰甲基异腈(0.0256mol)加入到250mL三口烧瓶中，加入50mL甲苯，搅拌混合均匀，在冰浴条件下滴加4.0g2-苯乙酰氯(0.0258mol)，加完后室温搅拌30分钟，再升温至60℃条件下搅拌至反应完全。将反应液浓缩除去甲苯，加入70mL四氢呋喃，冰浴冷却到0℃，向体系中加入3.6g甲醛(0.12mol)，然后滴加17.7gDBU(0.0705mol)，保持反应温度不超过0℃，加完后0℃搅拌4小时，然后室温搅拌至反应完全。再向体系中加入50mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，保持30℃以下的温度浓缩掉溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=7:1)得到黄色油状物1.4g，收率29.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.38(s, 2H), 7.25-7.40(m, 6H), 7.79-7.83(m,1H).
实施例五 2,5-二乙酮-4-苯基-噁唑的制备
。
将7.0g1-[(异氰基甲基苯基) 磺酰基]-4-甲基苯(0.0258mol)加入反应器中，加入80mL二氯甲烷，搅拌，混合均匀，在冰浴条件下，向体系中滴加2.1g乙酰氯(0.0266mol)，加入完毕，室温搅拌至反应完全，将反应液浓缩除去二氯甲烷，加入50mL1,4-二氧六环，降温至0℃左右，向体系中滴加5.6g(0.077 mol)丙酮醛，然后加入7.2g碳酸钾(0.052mol)，注意温度控制在0℃以下，加毕，让其在0℃以下搅拌3~4 小时，然后停止制冷，让其升温至室温，继续搅拌直至反应完全，浓缩除去1,4-二氧六环，向体系中加入50mL水，用乙醚萃取(100mL×3)，合并有机相，水洗2次，饱和盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到白色固体1.6 g，收率27.07%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.66(s, 3H), 2.79(s, 3 H), 7.44-7.47(m, 3H),8.18-8.21(m, 2H).
实施例六 1-(4-(萘-2-基)噁唑-2-基)乙酮
。
将6.4g2-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)萘(0.020mol)加入反应器中，加入50mL二氯甲烷，搅拌，混合均匀，在冰浴条件下滴加2.0g乙酰氯(0.0253 mol)，加入完毕，室温搅拌至反应完全，将反应液浓缩除去二氯甲烷，加入60mL1,4-二氧六环，降温至0℃左右，向体系中滴加3.1g(0.103 mol)甲醛，然后滴加12.8gDBU(0.051mol)，注意温度控制在0℃以下，加毕，让其在0℃以下搅拌3~4 小时，然后停止制冷，让其升温至室温，继续搅拌直至反应完全，浓缩除去1,4-二氧六环，向体系中加入60mL水，用乙醚萃取(100mL×3)，合并有机相，水洗2次，饱和盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：二氯甲烷=5:1)得到白色固体1.2g，收率25.3%。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ3.79(s, 3H), 7.47-7.54(m, 2H), 7.71-7.76(m,1H), 7.80-7.89(m, 4H), 8.10(s, 1H).
实施例七 (5-(1H-吲哚-3-基)-4-苯基噁唑-2-基)(环丙基)甲酮
。
将7.0g1-[(异氰基甲基苯基) 磺酰基]-4-甲基苯(0.0258mol)加入反应器中，加入80mL二氯甲烷，搅拌，混合均匀，在冰浴条件下滴加3.0g环丙甲酰氯(0.0284mol)，加入完毕，室温搅拌至反应完全，将反应液浓缩除去二氯甲烷，加入70mL1,4-二氧六环，降温至0℃左右，向体系中滴加34.2g(0.236mol) 3-吲哚甲醛，然后加入9.7g碳酸钾(0.0708mol)，注意温度控制在0℃以下，加毕，让其在0℃以下搅拌3~4 小时，然后停止制冷，让其升温至50℃，继续搅拌直至反应完全，浓缩除去1,4-二氧六环，向体系中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，水洗2次，饱和盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=7:1)得到黄色油状物2.1g，收率24.8%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.98-1.17(m, 2H), 1.29-1.38(m, 2H), 3.10-3.25(m, 1H), 7.11–7.20(m, 3H), 7.36-7.49(m, 4H), 7.81-7.84(m, 1H), 8.14-8.21(m, 2H).
实施例八 5-甲基噁唑-2-基-(苯基)甲酮
。
向250mL三口瓶中依次加入40mL甲苯，5.0g对甲基苯磺酰甲基异腈(0.0256mol)，搅拌混合均匀，在冰浴条件下滴加4.3g苯甲酰氯(0.0305mol)，加完后室温搅拌30分钟，再升温至50℃条件下搅拌至反应完全。将反应液浓缩干除去甲苯，加入50mL乙腈，冰浴冷却到0℃以下，向体系中加入5.2g乙醛(0.119mol)，然后加入7.1g 碳酸钾(0.0514mol)，保持反应温度不超过0℃，加完后温度不超过0℃搅拌3~4小时，然后室温搅拌至反应完全，浓缩除去乙腈，向体系中加入50mL水，乙醚萃取3次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚=1:4)得到灰白色固体1.5g，收率31.3%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.68(s, 3H), 7.34(s, 1H), 7.42-7.59(m, 3H),8.42-8.45(m, 2H).
实施例九 (5-苯基噁唑-2-基) 苯基甲酮
。
向250mL三口瓶中依次加入50mL 甲苯，5.0g对甲基苯磺酰甲基异腈(0.0256mol)，搅拌混合均匀，在冰浴条件下滴加3.6g苯甲酰氯(0.0255mol)，加完后室温搅拌30分钟，再升温至50℃条件下搅拌至反应完全。将反应液浓缩除去甲苯，加入50mL乙腈，冰浴冷却到0℃以下，向体系中加入1.3g苯甲醛(0.118mol)，然后加入8.8g碳酸钾(0.0638mol)，保持反应温度不超过0℃，加完后温度不超过0℃搅拌3~4小时，然后室温搅拌至反应完全，浓缩除去乙腈，向体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙醚=10:1)得到淡黄色固体1.9g，收率29.8%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.43-7.48(m, 3H), 7.52-7.57(m, 2H), 7.60(s,1H), 7.63-7.66(m, 1H), 7.80-7.84(m, 2H), 8.49-8.51(m, 2H).
实施例十 (4,5-二苯基噁唑-2-基)-2-(苯基)乙酮
。
将8.2g1-[(异氰基甲基苯基)磺酰基]-4-甲基苯(0.0303mol)加入到250mL三口烧瓶中，加入70mL甲苯，搅拌混合均匀，在冰浴条件下滴加4.7g2-苯乙酰氯(0.0303mol)，加完后室温搅拌30分钟，再升温至60℃条件下搅拌至反应完全。将反应液浓缩除去甲苯，加入70mL 四氢呋喃，冰浴冷却到0℃，向体系中加入1.5g苯甲醛(0.14mol)，然后加入7.8g碳酸钾(0.0688mol)，保持反应温度不超过0℃，加完后0℃搅拌4小时，然后室温搅拌至反应完全，加入70mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，保持30℃以下的温度浓缩掉溶剂，柱层析(石油醚：乙醚=10:1)得到白色固体2.1g，收率20.5%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.36(s, 2H), 7.23-7.62(m, 9H), 8.68-8.74(m,6H).

Claims (10)

1.一种制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、以式(Ⅰ)所示的对甲苯磺酰甲基异腈衍生物为原料与式(Ⅱ)所示的酰氯反应制得α-酮亚胺氯化物式(Ⅲ)，(2)、将中间体α-酮亚胺氯化物式(Ⅲ)和醛(Ⅳ)在非质子性溶剂和碱存在条件下反应得到2-取代噁唑(Ⅴ)；
；
其中，R1为氢、苯基、萘基、联苯基或取代苯基，所述的取代苯基为在可取代的位置上具有相同或不同的1~5个取代基，所述的取代基为卤原子，硝基，C1~C6烷基；
R2为烷基、环烷基、卤代烷基或芳香基，所述的烷基为C1~C6烷基，所述的环烷基为3~4个碳原子的环烷基，所述的芳香基为苯基、苄基或取代苯基，所述的取代苯基为在可取代的位置上具有相同或不同的1~5个取代基，所述的取代基为卤原子，硝基，C1~C6烷基；
所述的醛为低级脂肪醛、芳香醛或酮醛化合物。
2.如权利要求1所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，R1优选氢、苯基或萘基，R2优选甲基、乙基、苯基、苄基、叔丁基或环丙基。
3.如权利要求1所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂选自氯化溶剂、酯类溶剂、C2~C8的醚类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂或芳香烃，所述的氯化溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯，所述的C2~C8的醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或异丙基醚，所述的酰胺类溶剂为二甲基甲酰胺；所述的酮类溶剂为丙酮，所述的芳香烃为甲苯、苯、二甲苯或硝基苯。
4.如权利要求1~3中任一一项所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂优选二氯甲烷或甲苯。
5.如权利要求1所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度控制在0~80℃，式(Ⅱ)所示的酰氯为式(Ⅰ)所示的对甲苯磺酰甲基异腈衍生物的1~1.3倍当量。
6.如权利要求1所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，所述的低级脂肪醛为甲醛、乙醛、异丁醛或戊醛，所述的芳香醛为苯甲醛、苯乙醛、取代苯甲醛、取代苯乙醛或3-吲哚甲醛，所述的酮醛化合物为丙酮醛。
7.如权利要求6所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，醛优选甲醛、乙醛、苯甲醛、丙酮醛或3-吲哚甲醛。
8.如权利要求1所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，碱优选为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯或碳酸钾。
9.如权利要求1所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中，溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
10.如权利要求1所述的制备噁唑衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中，碱的量为式(Ⅰ)化合物对甲苯磺酰甲基异腈衍生物的2~3倍当量，醛的量为式(Ⅰ)化合物对甲苯磺酰甲基异腈衍生物的3~10倍当量。
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