JP2010533645A - 脂肪酸アミドヒドロラーゼの三環系阻害剤 - Google Patents

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Abstract

２位にアルファケト側鎖および５位に芳香族、ヘテロ芳香族またはヘテロ環の置換基を有する一連の置換オキサゾール化合物が開示される。これらの化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害を示し、その酵素を含む悪性状態の治療に有用である。一つの態様において、本発明は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、ある種のオキサゾール化合物、それらを含む薬学的組成物、および脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性によって媒介される疾患状態、障害、および状態の治療のためにそれを使用する方法に関する。
発明の背景
酵素脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、アナンダミド（１ａ）およびオレアミド（１ｂ）を含めて、インビボでのいくつかの生物活性脂質アミドの主要な異化調節因子である（Ｂｒａｃｅｙ， Ｍ． Ｈ．、Ｈａｎｓｏｎ， Ｍ． Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、２９８巻、１７９３〜１７９６頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｇｉａｎｇ， Ｄ． Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８４巻、８３〜８７頁；Ｇｉａｎｇ， Ｄ． Ｋ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９７年、９４巻、２２３８〜２２４２頁；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｖｉｔ． Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、２００１年、６２巻、９５〜１３１頁）。ＦＡＡＨの中枢神経系分布は、それがそれらの作用部位における神経調節脂肪酸アミドを分解し、それらの調節に密接に関与していることを示唆する（Ｅｇｅｒｔｏｖａ， Ｍ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、１１９巻、４８１〜４９６頁）。脂肪酸アミドヒドロラーゼは現在、異常な触媒Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ三つ組を担うアミダーゼシグニチャーファミリーの中にある唯一の特性決定された哺乳動物酵素である（Ｂｒａｃｅｙ， Ｍ． Ｈ．、Ｈａｎｓｏｎ， Ｍ． Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、２９８巻、１７９３〜１７９６頁；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｖｉｔ． Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、２００１年、６２巻、９５〜１３１頁；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、３８巻、１４１２５〜１４１３０頁；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２０００年、２７５巻、１９１７７〜１９１８４頁；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｌａｖａｔｏ， Ｍ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、３８巻、９８０４〜９８１２頁）。最近、不可逆的に結合したアラキドニルフルオロホスホネートと共結晶化したＦＡＡＨの結晶構造により、その異常な触媒三つ組が確認され、この酵素の構造の詳細が得られた（Ｂｒａｃｅｙ， Ｍ． Ｈ．、Ｈａｎｓｏｎ， Ｍ． Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、２９８巻、１７９３〜１７９６頁）。
アナンダミド（１ａ）（Ｄｅｒｖａｎｅ， Ｗ． Ａ．、Ｈａｎｕｓ， Ｌ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、２５８巻、１９４６〜１９４９頁）およびオレアミド（１ｂ）（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｈｅｎｒｉｋｅｓｅｎ， Ｓ． Ｊ．ら、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．、１９９８年、４巻、３０３〜３１４頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｌｅｒｎｅｒ， Ｒ． Ａ．、Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９９６年、１１８巻、５８０〜５９０頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６〜１５０９頁）の両方は、化学的メッセンジャーとしての機能を果す生物活性脂質アミドのクラスの原型的メンバーとして現れた（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｆｅｃｉｋ， Ｒ． Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２０００年、１０巻、２６１３〜２６１６頁；Ｌａｎｇ， Ｗ．、Ｑｉｎ， Ｃ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９９年、４２巻、８９６〜９０２頁）（図１）。内在性脂肪酸エタノールアミドの最も明らかなメンバーであるアナンダミド（１ａ）（Ｓｃｈｍｉｄ， Ｈ． Ｈ． Ｏ．、Ｓｃｈｍｉｄ， Ｐ． Ｃ．、Ｎａｔａｒａｊａｎ， Ｖ． Ｐｒｏｇ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、１９９０年、２９巻、１〜４３頁）は、中枢タイプ−１（ＣＢ１）および末梢タイプ−２（ＣＢ２）カンナビノイド受容体の両方に結合し、かつそれらを活性化させる。アナンダミド（１ａ）、およびカンナビノイドファミリーのメンバー（Ｌａｍｂｅｒｔ， Ｄ． Ｍ．、Ｆｏｗｌｅｒ， Ｃ．Ｊ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、５０５９〜５０８７頁）は、侵害受容（Ｃａｌｉｇｎａｎｏ， Ａ．、ＬａＲａｎａ， Ｇ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９４巻、２７７〜２８１頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｌｉｃｈｔｍａｎ， Ａ．Ｈ． Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００４年、６１巻、１４９〜１６０頁；Ｗａｌｋｅｒ， Ｊ． Ｍ．、Ｈｕａｎｇ， Ｓ． Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９９年、９６巻、１２１９８〜１２２０３頁）、摂食（Ｇｏｍｅｚ， Ｒ．、Ｎａｖａｒｒｏ， Ｍ．ら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２年、２２巻、９６１２〜９６１７頁、Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｃ． Ｍ．、Ｋｉｒｋｈａｍ， Ｔ． Ｃ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｂｅｈａｖ．、２００２年、７６巻、２４１〜２５０頁）、嘔吐、不安（Ｋａｔｈｕｒｉａ， Ｓ．、Ｇａｅｔａｎｉ， Ｓ．ら、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、２００３年、９巻、７６〜８１頁）、細胞増殖（Ｍｅｌｃｋ， Ｄ．、Ｒｕｅｄａ， Ｄ．ら、ＦＦＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９９９年、４６３巻、２３５〜２４０頁、Ｙａｍａｊｉ， Ｋ．、Ｓａｒｋｅｒ， Ｋ． Ｐ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２００３年、８９巻、８７５〜８８４頁）、炎症（Ｍａｓｓａ， Ｆ．、Ｍａｒｓｉｃａｎｏ， Ｇ．ら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年、１１３巻、１２０２〜１２０９頁）、記憶（Ｍａｌｌｅｔ， Ｐ． Ｆ；Ｂｅｎｉｎｇｅｒ， Ｒ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、１４０巻、１１〜１９頁）および脳損傷後の神経保護（Ｐａｎｉｋａｓｈｖｉｌｉ， Ｄ．、Ｓｉｍｅｏｎｉｄｏｕ， Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１３巻、５２７〜５３１頁）の調節に関与している。したがって、カンナビノイドは、無痛覚、不安、てんかん、悪液質、癌、アルツハイマー病ならびに他の神経変性障害に対して臨床的関連性を有する（Ａｘｅｌｒｏｄ， Ｊ．、Ｆｅｌｄｅｒ， Ｃ． Ｃ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．、１９９８年、２３巻、５７５〜５８１頁；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ， Ｖ．、Ｂｉｓｏｇｎｏ， Ｔ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９９年、６巻、７２１〜７４４頁；Ｍａｒｔｉｎ， Ｂ． Ｒ．、Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ， Ｒ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、１９９９年、６５巻、５７３〜５９５頁）。
オレアミド（１ｂ）は、睡眠不足の状態下で動物の脳脊髄液に蓄積し、用量依存性の仕方で生理的睡眠を誘導することが見いだされた（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ， Ｓ． Ｊ．ら、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．、１９９８年、４巻、３０３〜３１４頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６〜１５０９頁）。これは、セロトニン作動性系（Ｃｈｅｅｒ， Ｊ． Ｆ．、Ｃａｄｏｇａｎ， Ａ．−Ｋ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、３８巻、５３３〜５４１頁；Ｔｈｏｍａｓ， Ｅ． Ａ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９９９年、７２巻、２３７０〜２３７８頁；Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｅ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９８年、９５巻、４１０２〜４１０７頁）およびＧＡＢＡ作動性伝達（Ｌｅｅｓ， Ｇ．、Ｄｏｕｇａｌｉｓ， Ａ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、２００４年、９９７巻、１〜１４頁；Ｙｏｓｔ， Ｃ． Ｓ．、Ｈａｍｐｓｏｎ， Ａ． Ｊ．ら、Ａｎｅｓｔｈ． Ａｎａｌｇ．、１９９８年、８６巻、１２９４〜１２９９頁）を調節し、体温および自発運動を低下させ（Ｈｕｉｔｒｏｎ−Ｒｅｓｅｎｄｉｚ， Ｓ．、Ｇｏｍｂａｒｔ， Ｌ．ら、Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、１７２巻、２３５〜２４３頁）、グリアギャップジャンクション細胞間コミュニケーションを遮断する（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｅ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９８年、９５巻、４８１０〜４８１５頁；Ｇｕａｎ， Ｘ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９７年、１３９巻、１７８５〜１７９２頁）。シナプス前Ｎａ＋チャネルおよびシナプス後ＧＡＢＡＡ受容体の二重阻害は、オレアミド（１ｂ）が、不安、睡眠障害、およびてんかんの治療に広く使用されている薬剤に共通の作用方式を所有し得ること、ならびにそれは哺乳動物脳におけるこのような抑制剤部位に対する内在性リガンドを代表することを示唆する。オレアミド（１ｂ）は、体温および自発運動を低下させ（Ｈｕｉｔｒｏｎ−Ｒｅｓｅｎｄｉｚ， Ｓ．、Ｇｏｍｂａｒｔ， Ｌ．ら、Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．、２００１年、１７２巻、２３５〜２４３頁）、明らかなカンナビノイド受容体活性化はないにもかかわらず、アナンダミドの特徴的なｉｎ ｖｉｖｏ鎮痛効果およびカンナビノイド行動効果を示す（Ｃｈｅｅｒ， Ｊ． Ｆ．、Ｃａｄｏｇａｎ， Ａ．−Ｋ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、３８巻、５３３〜５４１頁；Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ， Ｒ．、Ｆｒｉｄｅ， Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、３８９巻、２５〜２６頁）。オレアミド（１ｂ）のカンナビノイド行動効果は、まだ知られていない別個の薬理学的標的によって媒介され得ることが示唆されている（Ｌｅｅｓ， Ｇ．、Ｄｏｕｇａｌｉｓ， Ａ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、２００４年、９９７巻、１〜１４頁）。オレアミド（１ｂ）は、睡眠において重要な役割を果し得るので、反跳不眠、前向性健忘症および自殺乱用可能性を含む、催眠鎮静薬（例えば、ベンゾジアゼペンのクラス）の副作用を欠く生理的睡眠を誘導する睡眠補助薬の開発の機会を与え得る。
アナンダミド（１ａ）およびオレアミド（１ｂ）の薬理作用は、ＦＡＡＨによって停止させられる（図１）（Ｂｒａｃｅｙ， Ｍ． Ｈ．、Ｈａｎｓｏｎ， Ｍ． Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、２９８巻、１７９３〜１７９６頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｇｉａｎｇ， Ｄ． Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８４巻、８３〜８７頁；Ｇｉａｎｇ， Ｄ． Ｋ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９７年、９４巻、２２３８〜２２４２頁；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｖｉｔ． Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、２００１年、６２巻、９５〜１３１頁）。ＦＡＡＨノックアウトマウスによる研究は、ＦＡＡＨがｉｎ ｖｉｖｏで脂肪酸アミドシグナル伝達の主要な調節因子であることだけでなく、その動物がＣＢ１−依存性鎮痛表現型と相関する、投与されたアナンダミド（１ａ）およびオレアミド（１ｂ）への顕著に増加した行動反応（例えば、増加した無痛覚、低運動性、強硬症）を示すことを示した（Ｃｌｅｍｅｎｔ， Ａ． Ｂ．、Ｈａｗｋｉｎｓ， Ｅ． Ｇ．ら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、２３巻、３９１６〜３９２３頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｄｅｍａｒｅｓｔ， Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、２００１年、９８巻、９３７１〜９３７６頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ， Ａ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、２００４年、１０１巻、１０８２１〜１０８２６頁；Ｌｉｃｈｔｍａｎ， Ａ． Ｈ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ， Ｃ． Ｃ．ら、Ｐａｉｎ、２００４年、１０９巻、３１９〜３２７頁）。したがって、ＦＡＡＨは、広範な臨床障害の興味ある新しい治療標的として現れている（Ｌａｍｂｅｒｔ， Ｄ． Ｍ．、Ｆｏｗｌｅｒ， Ｃ． Ｊ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、５０５９〜５０８７頁；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｌｉｃｈｔｍａｎ， Ａ． Ｈ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．、２００３年、７巻、４６９〜４７５頁）。
ＦＡＡＨを阻害する潜在的に刺激的な治療可能性のために、強力な阻害剤の開発への関心が増加している（図２）。（Ｋａｔｈｕｒｉａ， Ｓ．、Ｇａｅｔａｎｉ， Ｓ．ら、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、２００３年、９巻、７６〜８１頁；Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁；Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｓａｔｏ， Ｈ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、１９９９年、９巻、２６５〜２７０頁；Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｓａｔｏ， Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００年、９７巻、５０４４〜５０４９頁；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ， Ｌ．、Ｍｅｌｃｋ， Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７年、２３１巻、８２〜８８頁；Ｄｅｕｔｓｃｈ， Ｄ． Ｇ．、Ｏｍｅｉｒ， Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、５３巻、２５５〜２６０頁；Ｄｅｕｔｓｃｈ， Ｄ． Ｇ．、Ｌｉｎ， Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７年、２３１巻、２１７〜２２１頁；Ｄｕ， Ｗ．、Ｈａｒｄｏｕｒｉｎ， Ｃ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５巻、１０３〜１０６頁；Ｅｄｇｅｍｏｎｄ， Ｗ． Ｓ．、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｍ． Ｊ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９９８年、２８６巻、１８４〜１９０頁；Ｆｅｒｎａｎｄｏ， Ｓ． Ｒ．、Ｐｅｒｔｗｅｅ， Ｒ． Ｇ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、１２１巻、１７１６〜１７２０頁；Ｋｏｕｔｅｋ， Ｂ．、Ｐｒｅｓｔｉｗｉｃｈ， Ｇ． Ｄ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、１９９４年、２６９巻、２２９３７〜２２９４０頁；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｐ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８巻、６１３〜６１８頁；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｅ．、Ｏｌｌｍａｎｎ， Ｉ． Ｒ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９９６年、１９９６巻、５９３８〜５９４５頁；Ｔａｒｚｉａ， Ｇ．、Ｄｕｒａｎｔｉ， Ａ．ら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、２００６年、１巻、１３０〜１３９頁；Ｔａｒｚｉａ， Ｇ．、Ｄｕｒａｎｔｉ， Ａ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、２３５２〜２３６０頁；Ｍｏｒ， Ｍ．、Ｒｉｖａｒａ， Ｓ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７巻、４９９８〜５００８頁；Ｍｕｃｃｉｏｌｉ， Ｇ． Ｇ．、Ｆａｚｉｏ， Ｎ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００６年、４９巻、４１７〜４２５頁）。これらは、内在性睡眠誘導分子２−オクチルγ−ブロモアセトアセテートが有効なＦＡＡＨ阻害剤であるという発見（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｐ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８巻、６１３〜６１８頁）、他の哺乳動物のセリンヒドロラーゼと比較してＦＡＡＨに対して選択的であることが立証されていない（Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．、Ｄｕ， Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５巻、１４２３〜１４２８頁）、求電子性ケトンを担う一連の可逆的阻害剤（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｓａｔｏ， Ｈ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、１９９９年、９巻、２６５〜２７０頁；Ｋｏｕｔｅｋ， Ｂ．、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ， Ｇ． Ｄ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、１９９４年、２６９巻、２２９３７〜２２９４０頁；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｅ．、Ｏｌｌｍａｎｎ， Ｉ． Ｒ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９９６年、１９９６巻、５９３８〜５９４５頁）（例えば、トリフルオロメチルケトン系）および一組の不可逆的阻害剤（Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ， Ｌ．、Ｍｅｌｃｋ， Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７年、２３１巻、８２〜８８頁；Ｄｅｕｔｓｃｈ， Ｄ． Ｇ．、Ｏｍｅｉｒ， Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、５３巻、２５５〜２６０頁；Ｄｅｕｔｓｃｈ， Ｄ． Ｇ．、Ｌｉｎ， Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７年、２３１巻、２１７〜２２１頁；Ｅｄｇｅｍｏｎｄ， Ｗ． Ｓ．、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｍ． Ｊ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９９８年、２８６巻、１８４〜１９０頁；Ｆｅｒｎａｎｄｏ， Ｓ． Ｒ．、Ｐｅｒｔｗｅｅ， Ｒ． Ｇ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、１２１巻、１７１６〜１７２０頁）（例えば、フルオロホスホネートおよびフッ化スルホニル）を含む。最近、治療可能性を有する阻害剤の開発のための重要な機会を与える２つのクラスの阻害剤が開示されている。１つのクラスは、活性部位触媒セリンをアシル化するアリールカルバメート（例えば、ＵＲＢ−５９７ ２ａ；図２）であり、これは、抗不安効果を示し、鎮痛を誘発することが示された（Ｋａｔｈｕｒｉａ， Ｓ．、Ｇａｅｔａｎｉ， Ｓ．ら、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、２００３年、９巻、７６〜８１頁；Ｔａｒｚｉａ， Ｇ．、Ｄｕｒａｎｔｉ， Ａ．ら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、２００６年、１巻、１３０〜１３９頁；Ｔａｒｚｉａ， Ｇ．、Ｄｕｒａｎｔｉ， Ａ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、２３５２〜２３６０頁；Ｍｏｒ， Ｍ．、Ｒｉｖａｒａ， Ｓ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７巻、４９９８〜５００８頁；Ｈｏｈｍａｎｎ， Ａ． Ｇ．、Ｓｕｐｌｉｔａ， Ｒ． Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５年、４３５巻、１１０８〜１１１２頁）。しかし、このようなアリールカルバメート阻害剤の選択性は低く、最近の研究は、全くないか最小の選択性が得られることを示す（例えば、ＵＲＢ−５９７ ２ａの他の標的は、カルボキシルエステラーゼ６およびトリアシルグリセリドヒドロラーゼである）（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｊ． Ｐ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．、２００５年、１２巻、１１７９〜１１８７頁；Ｌｉｃｈｔｍａｎ， Ａ． Ｈ．、Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、２００４年、３１１巻、４４１〜４４８頁；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｊ． Ｐ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２００６年、１２８巻、９６９９〜９７０４頁）。第２のクラスは、一部が非常に強力であるα−ケトヘテロ環系阻害剤である（例えば、ＯＬ−１３５ ２ｂ；図２）（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁；Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｓａｔｏ， Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００年、９７巻、５０４４〜５０４９頁；Ｄｕ， Ｗ．、Ｈａｒｄｏｕｉｎ， Ｃ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５巻、１０３〜１０６頁；Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．、Ｄｕ， Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５巻、１４２３〜１４２８頁；Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００１年、１１巻、１５１７〜１５２０頁）。これらの競合的阻害剤は、活性部位セリンとの可逆的ヘミケタール形成を介してＦＡＡＨに結合し、強力であるだけでなく、他の哺乳動物のセリンヒドロラーゼに比較してＦＡＡＨに対して非常に選択的であるが（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁；Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．、Ｄｕ， Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５巻、１４２３〜１４２８頁）、多くはｉｎ ｖｉｖｏで有効であり、鎮痛を促進する（Ｌｉｃｈｔｍａｎ， Ａ． Ｈ．、Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、２００４年、３１１巻、４４１〜４４８頁；Ｃｈａｎｇ， Ｌ．、Ｌｕｏ， Ｌ．ら、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６年、１４８巻、１０２〜１１３頁）。
本発明は、候補阻害剤の全プロテオームの選択性スクリーニングの結果と共に、Ｃ２アシル側鎖において変形を有する系統的な一連のα−ケトオキサゾール阻害剤の合成および評価に関する。スクリーニングプロトコルは、Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．、Ｈａｒｄｏｕｉｎ， Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２００３年、２１巻、６８７〜６９１頁によって記載されている。
発明の要旨
本発明の新規な２−ケト−オキサゾール誘導体は、ＦＡＡＨ−調節活性を有する。一連の誘導体を調製し、ＦＡＡＨ阻害効力ならびに競合的セリンプロテアーゼ（例えば、ＴＧＨ、ＫＩＡＡ１３６３）に対するＦＡＡＨ選択性を評価した。アシル側鎖に沿ったアリール置換は、有効な阻害剤をもたらした。多くの一連のフェニル置換基は、一般に最大限まで結合親和性を増強する疎水性または電子求引性メタ置換基を有する有効な阻害剤であることが証明され、例えば、化合物５ｈｈ（アリール＝３−Ｃｌ−Ｐｈ、Ｋｉ＝９００ｐＭ）はきわめて強力な活性を示した。アシル側鎖内に位置した系統的な一連のヘテロ原子（Ｏ、ＮＭｅ、Ｓ）および電子求引性基（ＳＯ、ＳＯ２）を調査した。アシル側鎖に沿った最も受け入れやすい位置（６位）では有効な阻害剤が得られた（化合物１２ｐ、Ｘ＝Ｓ、Ｋｉ＝３ｎＭを参照）。一連の連結鎖内のアミドおよびその鎖上のヒドロキシル置換基も調査した。この側鎖にそった様々な位置にアミド配置を有する化合物の活性は、効力が変化した。２位および６位でのヒドロキシル置換により、非常に有効な阻害剤が得られた（１３ａ、２−位ＯＨ、Ｋｉ＝８ｎＭ）。同じくらい重要なことには、候補阻害剤の全プロテオーム選択性スクリーニングにより他のセリンヒドロラーゼおよびプロテアーゼすべてと比較してＦＡＡＨに対する非常な選択性が示された。
より特に、１つの一般的な態様において、本発明は、以下の構造によって示される、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 2010533645
式Ｉ中、Ａｒは、オキサゾールへのその結合点として炭素を有する５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃからなる群から独立して選択され；ここで、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；Ａｒ１は、以下の基：
Figure 2010533645
からなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる二価基の群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＮＨＢＯＣ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；Ｒ５は、−Ｈ、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−からなる二価基の群から選択され；
ｍは０から６の整数であり；ｎは０から６の整数である。しかし、以下の条件が適用される：ｍが０である場合、ｎは０であることができず；Ｘが−ＣＨ２−である場合、Ａｒ１はフェニルであることができない。好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジンジオン、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される。他の好ましい実施形態において、Ａｒは以下の群：
Figure 2010533645
Figure 2010533645
から選択され；ここで、Ｒ６＝（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。さらに他の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ２は−Ｈである。
本発明の別の態様は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの触媒活性を阻害する方法に関する。この方法は、脂肪酸アミドヒドロラーゼを、阻害濃度の式Ｉの化合物を有する溶液と接触させる工程を含む。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明において具体的に記載または例証される化合物である。
さらなる一般的な態様において、本発明は、それぞれ以下を含む薬学的組成物に関する：（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物から選択される薬剤ならびにその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、および薬学的に活性な代謝産物；および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤。
別の一般的な態様において、本発明は、式Ｉの化合物と、以下の項で詳細に記載されるようなＮＳＡＩＤＳ、Ｃｏｘ阻害剤などに加えて、例えば、別のＦＡＡＨ阻害剤などの別の生物活性剤との薬学的組合せに関する。
別の一般的な態様において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物に関する。
別の一般的な態様において、本発明は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む方法に関する。
本発明のある種の好ましい実施形態において、疾患、障害、または医学的状態は、以下から選択される：不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症および他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、卒中、アルツハイマー病、てんかん、トゥーレット症候群、ニーマン−ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ぶどう膜炎、薬の離脱症状、悪心、嘔吐、性機能不全、心的外傷後ストレス障害、脳血管痙攣、緑内障、過敏性腸管症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性イレウス、分泌性下痢、胃潰瘍、関節リウマチ、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒、および神経炎症。
本発明のさらなる実施形態、特徴、および利点は、参照によりこの概要に組み込まれる、添付の特許請求の範囲、ならびに以下の詳細な説明から明らかである。
アナンダミド（１ａ）およびオレアミド（１ｂ）の両者を、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）により、これらそれぞれのカルボン酸に加水分解することを例示する図である。両者共に、化学メッセンジャーとして作用するある種の生理活性脂質アミド類のプロトタイプメンバーとして明らかになった。アナンダミド（１ａ）およびオレアミド（１ｂ）の薬理作用は、ＦＡＡＨにより終了する。 これらそれぞれの活性と共にＵＲＢ−５９７およびＯＬ−１３５の構造を示す図である。ＵＲＢ−５９７は、活性部位触媒セリンをアシル化するアリルカルバメートを含む１つのクラスからであり、抗不安薬活性を示し、痛覚脱失を引き起こすことが知られている。ＯＬ−１３５は、ケトヘテロ環−基盤阻害剤の例である。 如何に多くの候補阻害剤を調製したかを例示する図である。 方法ＡまたはＢの何れによっても調製しなかった阻害剤の合成に用いた方法を例示する図である。 ＯＬ−１３５（２ｂ）の末端フェニル基としてアリール交換およびフェニル置換の体系化した系列を示す表の集まりを例示する図である。 連結鎖がメチレン部位をアリール環に結合させるアルキニル基を含む２種の表を例示する図である。 側鎖に沿った置換基の効果を示す一連の表を例示する図である。 連結鎖内の一連のアミド類および鎖上のヒドロキシ置換基も検討されていることを示す表を例示する図である。 試験された種々のさらなる側鎖修飾および前述の候補阻害剤を合成する際に誘導された本願中間体または副生物を示す表を例示する図である。 いくつかのより効果のある化合物に対するヒトＦＡＡＨとラットＦＡＡＨとの間の異なるＫｉを示す短い表を例示する図である。 ＦＡＡＨと共にＫｉを示し、他のカラムにはＦＡＡＨ、ＫＩＡＡ１３６３およびＴＧＨと共にＩＣ５０を示す表を例示する図である。
発明およびその実施形態の詳細な説明
本発明は、オキサゾールの２位にアルファケト側鎖およびオキサゾールの５位にアリールまたはヘテロアリール置換基を有する置換オキサゾール化合物に関する。アルファケト側鎖に沿った一連のアリールの変形は、有効な阻害剤（例えば、５ｃ、アリール＝１−ナフチル、Ｋｉ＝２．６ｎＭ）を与え、広範な一連のフェニル置換基が取り入れられ、結合親和性を最も著しく増強する疎水性または電子求引性のメタ置換基をもつ有効な阻害剤を与えた。例えば、下記される化合物５ｈｈ（アリール＝３−Ｃｌ−Ｐｈ、Ｋｉ＝９００ｐＭ）は極めて強い効力を有した。また、アルファケト側鎖（Ｏ、ＮＭｅ、Ｓ）に沿った一連のヘテロ原子の置換および電子求引性基（ＳＯ、ＳＯ２）も調査された。これらの置換は、求電子性カルボニルへのβ置換が効力を低下させるように効力に影響することが発見された。最も受け入れやすい位置（鎖に沿った６位）は、有効な阻害剤（１２ｐ、Ｘ＝Ｓ、Ｋｉ＝３ｎＭ）を与えた。連結鎖内の一連のアミドおよびその鎖上のヒドロキシル置換も調査された。側鎖内のアミド配置は、阻害効力の変化をもたらすが、一方、２位および６位でのヒドロキシル置換は有効な阻害剤（１３ｄ、２−位ＯＨ、Ｋｉ＝８ｎＭ）を与えた。選択された候補阻害剤の全プロテオームのスクリーニングは、これらの新規な阻害剤が他の哺乳動物のセリンプロテアーゼすべてと比較してＦＡＡＨに対して極めて選択的であることを明らかにした。
本発明は、以下の用語の用語解説および終末の実施例を含めて、以下の説明を参照することによってより十分に理解され得る。簡略のために、本明細書で引用された刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で用いられるように、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の用語は、それらの開かれた、非限定的意味において明細書で用いられる。
本出願の本文によって特に断りのない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という言語の単一の冠詞の使用は、それらが関連する名詞の単数形および複数形の両方を含む。例えば、「式Ｉの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ Ｉ）」という用語は、この用語が「式Ｉで表された化合物（複数）」および「式Ｉで表された個々の化合物」の表現を包含するように、それぞれ、単一の式Ｉの化合物、複数の式Ｉの化合物および一群の式Ｉで表された化合物を含む。
「アルキル」という用語は、鎖中に１から１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。代表的なアルキル基は、メチル（Ｍｅ、これは／によっても構造的に示され得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを含む。
「アリール」という用語は、炭素環当たり３から１２個の環原子を有する単環式、縮合二環式、または縮合多環式の芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を指す。（アリール基の炭素原子はｓｐ２混成である。）アリール基の具体的な例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ環当たり３から１２個の環原子を有する単環式、縮合二環式、または縮合多環式の芳香族ヘテロ環（炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄のヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体的な例は、以下の部分：
Figure 2010533645
を含む。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３から１２個の環原子を有する飽和もしくは部分飽和の、単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の具体的な例は、以下の部分：
Figure 2010533645
を含む。
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
「置換された」という用語は、特定の基または部分が１個または複数の置換基を担うことを意味する。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を全く担わないことを意味する。「場合によって置換された」という用語は、特定の基が非置換であるかまたは１個もしくは複数の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記載するために用いられる場合、その置換はその系上の任意の原子価許容位置で起こることが意味される。
本明細書で与えられるいずれの式も、その構造式で示される構造ならびにある種の変形または形態を有する化合物を表すことが意図される。特に、本明細書で与えられるいずれの式の化合物も不斉中心を有し、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の光学異性体および立体異性体のすべて、ならびにそれらの混合物は、その式の範囲内にあると考えられる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、ラセミ化合物、１つまたは複数のエナンチオマー形態、１つまたは複数のジアステレオマー形態、１つまたは複数のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことが意図される。
さらに、ある種の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書で与えられるいずれもの式も、このような化合物の水和物、溶媒和物、および多形、ならびにそれらの混合物を表すことが意図される。
本明細書で与えられるいずれの式も、本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられる式で示される構造を有する。本発明の化合物に取り入れられ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、および塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの同位体を含む。本発明の様々な同位体標識化合物は、例えば、その中に３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が取り入れられものである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（好ましくは１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、薬剤または基質組織分布アッセイを含む検出またはイメージング技術［例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など］、あるいは患者の放射線治療で有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に好ましくあり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期増加または投与所要量減少を与え得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を、容易に利用できる同位体標識試薬に置換することによる、以下に記載されるスキームまたは実施例および製剤において開示される手順を実施することによって調製され得る。
本明細書で与えられるいずれの式に言及する場合も、特定の可変要素に対する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他に現れるその可変要素に対する部分を定義することが意図されない。言い換えれば、可変要素が２回以上現れる場合、特定のリストからのその種の選択は、その式の他の所での同じ可変要素に対するその種の選択と無関係である。
本発明の好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジン−ジオン、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、例えば、上記されたものの薬学的に許容される塩も含む。例証される特定の化合物の薬学的に許容される塩は、特に好ましい。
「薬学的に許容される塩」は、毒性でない、生物学的に容認できる、またはそうでなければ生物学的に望ましい式（Ｉ）で表される化合物の遊離の酸または塩基の塩を意味することが意図される。一般的には、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｏｎｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ， Ｐ． Ｈ．、Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ｃ． Ｇ．編；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ；Ｚｕｒｉｃｈ、２００２年を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応なしに患者の組織との接触に対して薬学的に有効および好適であるものである。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の種類の官能基を有し得、したがって、多くの無機または有機塩基、および無機または有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。代表的な薬学的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む。
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含む場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などでの、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、または酒石酸など）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、または桂皮酸など）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸など）などでの遊離の塩基の処理によって調製され得る。
式（Ｉ）の化合物が酸、例えば、カルボン酸またはスルホン酸などである場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、無機または有機の塩基、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などでの遊離の酸の処理によって調製され得る。好適な塩の具体的な例は、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、および第三級アミン、および環状アミン（例えば、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン）由来の有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩を含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後に、加溶媒分解もしくは酵素切断などの化学的もしくは生理学的処理を介してまたは生理学的条件下にｉｎ ｖｉｖｏで本化合物を生じる指定化合物の前駆体（例えば、生理学的ｐＨになるとプロドラッグは式（Ｉ）の化合物に変換される）を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、毒性でなく、生物学的に容認でき、またはそうでなければ対象への投与に生物学的に適切であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
代表的なプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合した、アミノ酸残基または２個以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物を含む。アミノ酸残基の例は、通常３つの文字記号で表記される２０個の天然アミノ酸、ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモシステイン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む。
さらなる種類のプロドラッグは、例えば、アミドまたはアルキルエステルとして式（Ｉ）の構造の遊離のカルボキシル基を誘導体化することによって生成され得る。代表的なアミドは、アンモニア、第一級Ｃ１〜６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミン由来のものを含む。第二級アミンは、５員または６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの環部分を含む。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル第一級アミン、およびジ（Ｃ１〜２アルキル）アミン由来である。本発明の代表的なエステルは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルを含む。好ましいエステルは、メチルエステルを含む。プロドラッグはまた、例えば、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．、１９９６年、１９巻、１１５頁に概説されたものなどの手順に従って、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホルホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離のヒドロキシ基を誘導体化することによって調製され得る。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを得ることができる。ヒドロキシ基の炭酸エステル誘導体、スルホン酸エステル、および硫酸エステルもプロドラッグを与え得る。（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、１つもしくは複数のエーテル、アミン、もしくはカルボン酸の官能性で場合によって置換されたアルキルエステルであってもよく、またはアシル基は、上記のとおりのアミノ酸エステルである）も、プロドラッグを得るために有用である。この種のプロドラッグは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０頁に記載されたように調製され得る。遊離アミンも、アミド、スルホアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミン、およびカルボン酸の官能性を含む基を取り入れることができる。
薬学的に活性な代謝産物はまた、本発明の方法で使用され得る。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の身体における代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。プロドラッグおよび化合物の活性代謝産物は、当技術分野で知られているまたは利用できる日常的技術を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０巻、２０１１〜２０１６頁；Ｓｈａｎら Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．１９９７年、８６巻７号、７６５〜７６７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ．１９９５年、３４巻、２２０〜２３０頁；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９８４年、１３巻、２２４〜３３１頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、および薬学的に活性な代謝産物（集合的に、「薬剤」）は、本発明の方法においてＦＡＡＨ阻害剤として有用である。薬剤は、例えば、本明細書で記載されるものなどの、ＦＡＡＨの阻害または調節によって媒介される医学的状態、疾患または障害の治療または予防のための本発明方法で使用され得る。したがって、本発明による薬剤は、鎮痛薬、神経防護薬、鎮静薬、食欲刺激薬、または避妊薬として使用され得る。
代表的な医学的状態、疾患、および障害は、例えば、不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症および他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、卒中、アルツハイマー病、てんかん、トゥーレット症候群、てんかん、ニーマン−ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ぶどう膜炎、薬の離脱症状、悪心、嘔吐、性機能不全、心的外傷後ストレス障害、または脳血管痙攣を含む。
したがって、この薬学的薬剤は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または状態と診断された、またはそれらを患っている対象を治療するために使用され得る。本明細書で用いられるような「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｅａｔｉｎｇ）」は、ＦＡＡＨ活性の調節によって治療的または予防的利益をもたらすために対象への本発明の薬剤または組成物の投与を指すことを意図する。治療することは、ＦＡＡＨ活性の調節によって媒介される疾患、障害、もしくは状態、またはこのような疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を反転させる、改善させる、軽減させる、それらの進行を抑制する、それらの重症度を低減させる、またはそれらを予防することを含む。「対象」という用語は、このような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒトなどを指す。「調節因子」は、阻害剤および活性剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」はＦＡＡＨ発現または活性を低下、防止、不活性化、鈍感化または下方制御する化合物を指し、および「活性剤」はＦＡＡＨ発現または活性を増加、活性化、容易化、敏感化、または上方制御する化合物である。
したがって、本発明は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または状態、例えば、不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、または運動障害（例えば、多発性硬化症）などと診断されるまたはそれらを患っている対象を治療するために本明細書で記載される薬学的薬剤を使用する方法に関する。
症状または疾患状態は、「医学的状態、障害、または疾患」の範囲内に含まれることが意図される。例えば、疼痛は、様々な疾患、障害、または状態と関連し得、様々な病因を含み得る。本発明によるＦＡＡＨ−調節剤で治療可能な疼痛の具体的な種類は、癌性疼痛、術後痛、ＧＩ管痛、脊髄損傷痛、内臓痛覚過敏、視床痛、頭痛（ストレス頭痛および片頭痛を含む）、腰痛、頚痛、筋骨格痛、末梢神経障害痛、中枢神経因性疼痛、神経変性障害関連疼痛、および生理痛を含む。ＨＩＶ消耗性症候群は、例えば、食欲喪失および悪心などの関連症状を含む。パーキンソン病は、例えば、レボドパ誘導ジスキネジアを含む。多発性硬化症の治療は、例えば、痙縮、神経原性疼痛、中枢痛、または膀胱機能不全などの症状の治療を含み得る。薬の離脱症状は、例えば、アヘン剤またはニコチンに対する中毒によって引き起こされ得る。悪心または嘔吐は、化学療法、術後、またはオピオイド関連原因のためであり得る。性機能不全の治療は、性欲または射精遅延を改善することを含み得る。癌の治療は、神経膠腫の治療を含み得る。睡眠障害は、例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、および、鎮静または麻酔型効果を有する薬剤での治療を必要とする障害を含む。摂食障害は、例えば、癌またはＨＩＶ感染／ＡＩＤＳなどの疾患関連の食欲不振または食欲喪失を含む。
本発明による治療方法において、有効量の本発明による薬学的薬剤が、このような疾患、障害、または状態などを患っているまたはそれらと診断された対象に投与される。「有効量」は、このような治療を必要としている患者における所望の治療または予防利益を一般的にもたらすのに十分な量または用量を意味する。
本発明の薬剤の有効量または用量は、例えば、モデル化、用量増大試験または臨床試験などの日常的方法によって、および、日常的因子、例えば、投与または薬剤送達の様式または経路、薬剤の薬物動態学、疾患、障害、または状態の重症度および経過、対象の前または進行中の治療、対象の健康状態および薬剤への反応、ならびに治療医師の判断を考慮に入れることによって確定され得る。代表的な用量は、単回または分割投与量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日当たり対象の体重の１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇの薬剤、好ましくは、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０−ｋｇのヒトに対して、好適な投与量の具体的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約２．５ｇ／日である。
患者の疾患、障害、または状態の改善が起きるとすぐに、その用量は予防または維持治療のために調整され得る。例えば、投与の投与量もしくは頻度、またはその両方は、所望の治療または予防効果が維持されるレベルに、症状に応じて減少され得る。当然、症状が適当なレベルに軽減された場合、治療は中止させてもよい。しかし、患者は、症状の任意の再発後に長期ベースで断続的な治療を必要とし得る。
さらに、本発明の薬剤は、上記状態の治療においてさらなる活性化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる化合物は、式（Ｉ）の薬剤と別個に共投与され得るか、本発明による薬学的組成物中でさらなる活性成分としての薬剤などと一緒に含め得る。代表的な実施形態において、さらなる活性化合物は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される状態、障害、または疾患の治療に有効であることが知られているまたは見いだされているもの、例えば、別のＦＡＡＨ調節因子または特定の状態、障害、もしくは疾患に関連した別の標的に対して活性な化合物などである。この組合せは、効能を増加させる（例えば、本発明による薬剤の効力または有効性を増強させる化合物をこの組合せ中に含めることによって）、１種もしくは複数の副作用を減少させる、または本発明による薬剤の所要用量を減少させるために機能を果し得る。１つの具体的な実施形態において、本発明による組成物は、オピオイド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、およびナプロキセン）、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェン、およびアスピリンから選択される１種または複数のさらなる活性成分を含み得る。
本発明の薬剤は、本発明の薬学的組成物を配合するために、単独でまたは１種もしくは複数の他の活性成分と組み合わせて使用される。本発明の薬学的組成物は、（ａ）有効量の本発明による薬学的薬剤、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む。
「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への投与に対して毒性でない、生物学的に容認される、またはそうでなければ生物学的に適切である物質、例えば、薬理学的組成物に添加されるまたは別に、薬学的薬剤の投与を容易化するためにビヒクル、担体、もしくは希釈剤として使用される不活性物質などであり、かつその薬学的薬剤と適合する物質を指す。賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および品種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールを含む。
薬学的薬剤の１つまたは複数の投与量単位を含む薬学的組成物の送達形態は、適切な薬学的賦形剤および当業者に現在およびその後に知られているまたは利用できる混合技術を用いて調製され得る。この組成物は、経口、非経口、直腸、局所、もしくは眼球経路によって、または吸入によって本発明方法において投与され得る。
この製剤は、錠剤、カプセル、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液体製剤、または坐薬の形態であり得る。好ましくは、この組成物は、静脈内注入、局所投与、または経口投与のために配合される。
経口投与のために、本発明の化合物は、錠剤もしくはカプセルの形態で、または溶液、エマルジョン、懸濁液として与えられ得る。経口組成物を調製するために、本薬剤は、例えば、１日に約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの投与量を得るために配合され得る。
経口錠剤は、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、調味剤、着色剤および保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤は、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、乳糖、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。代表的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムデンプングリコール酸、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。必要に応じて、錠剤は、胃腸管での吸収を遅らせるために、例えば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの物質で被覆され得るか、または腸溶コーティングで被覆され得る。
経口投与のためのカプセルは、硬および軟ゼラチンカプセルを含む。硬ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分は、固体、半固体、または液体の希釈剤と混合され得る。軟ゼラチンカプセルは、活性成分を、水、油（例えば、ピーナッツ油またはオリーブ油）、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはポリプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンもしくはシロップの形態であり得るか、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成のために乾燥製品として提示され得る。このような液体組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル［例えば、油（例えば、アーモンド油または分留ココナッツ油）］、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）；湿潤剤（例えば、レシチンなど）；および、必要に応じて、調味剤または着色剤を場合によって含み得る。
本発明の薬剤は、非経口経路で投与することもできる。例えば、この組成物は、坐薬として直腸投与のために配合され得る。静脈内、筋内、腹腔内、または皮下経路を含む、非経口使用のために、本発明の薬剤は、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された、殺菌水溶液もしくは懸濁液で、または非経口的に許容される油で与えられ得る。好適な水性ビヒクルは、リンガー液および等張性塩化ナトリムを含む。このような形態は、例えば、アンプルもしくは使い捨て可能な注入装置などの単位用量形態で、適当な用量が引き出されうるバイアルなどの多用量形態で、または注射製剤を調製するために用いられ得る固体形態もしくは前濃縮物で提示される。具体的な輸液用量は、数分から数日の範囲の期間にわたって薬学的担体と混合して、約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の薬剤に及び得る。
局所投与のために、この薬剤は、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で薬学的担体と混合され得る。本発明の薬剤を投与する別の様式は、経皮送達に影響を与えるためにパッチ製剤を用い得る。
薬剤はあるいは、鼻または経口経路を介して、吸入によって、例えば、適切な担体も含むスプレー製剤で本発明の方法において投与され得る。
化学
本発明の方法に有用な代表的な薬剤は、以下の一般的な調製のための具体的な合成スキームおよび以下に続く具体的な実施例を参照することによってこれから説明される。当業者は、本明細書における種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が所望の生成物を得るように適切な保護をともなってまたはともなわずにこの反応スキームによって保持されるように出発物質が適切に選択され得ることを理解する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、この反応スキームによって保持され得、所望の置換基で適切に置き換えられ得る適切な基を用いることが望ましいこともある。特に断りのない限り、式（Ｉ）への言及においてその可変要素は上に定義されたとおりである。図３および図４もこれらのスキームを示す。
スキームＡ
Figure 2010533645
スキームＡを参照して、Ｐが適切なヒドロキシル保護基である、式（ＩＩＩ）のスタンナンは、前述のとおり調製される（Ｂｏｇｅｒ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９頁）。スタンナン（ＩＩＩ）は、スティルカップリング（Ｓｔｉｌｌｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）手順を用いて種々のアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物とカップリングされる。好ましい条件は、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２を用いる。次いで、式（ＩＶ）の化合物は脱保護され（例えば、Ｐがシリル保護基である場合、ＴＢＡＦなどのシリル脱保護剤により）、デス−マーチンペルヨージナンまたはＴＰＡＰ／ＮＭＯなどの酸化剤を用いて式（Ｉ）の化合物に酸化される。
スキームＢ
Figure 2010533645
スキームＢを参照して、式（Ｖ）の化合物は、スキームＡで示される方法によって得ることができる。ニトロ基は、標準ニトロ還元法、例えば、ＳｎＣｌ２への曝露またはＰｄ触媒の存在下での水素化によってなどを用いてアミノ基（式（ＶＩ））に還元され得る。アミン（ＶＩ）は、アルキル化または還元的アミノ化プロトコルによってアルキル化され、アミン（ＶＩＩ）を形成し得る。あるいは、アミン（ＶＩ）は、適切に置換された塩化スルホニルでスルホニル化されて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成し得る。適切に置換された酸クロリドとの、または適切な酸とのペプチドカップリング（例えば、ＨＯＡｔ／ＥＤＣＩの存在下）を介したアミン（ＶＩ）の反応は、アミド（ＩＸ）を生成する。Ｒａ置換基の導入は、スルホニル化／アシル化工程の前（アルキル化または還元アミノ化を介して）または後（アルキル化を介して）に達成され得る。当業者は、式（Ｉ）が式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、および式（ＩＸ）の化合物を含むことを理解する。
スキームＣ
Figure 2010533645
スキームＣを参照して、ＲがスキームＢにおけるように定義される、式（Ｘ）のアセテートは、スキームＡに示される方法によって得ることができる。例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＭｅなどの塩基を用いるアセテート基の脱保護は、対応するアルコール（ＸＩ）を与える。これらのアルコールは、そして次に、塩基の存在下で適切なハロゲン化アルキルでの、またはミツノブ条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（例えば、ＰＰｈ３／ＤＥＡＤ）下で適切なアルコールでの処理によって式（ＸＩＩ）のエーテルに変換され得る。当業者は、式（Ｉ）が式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）の化合物を含むことを理解する。
スキームＤ
Figure 2010533645
スキームＤを参照して、ＲがスキームＢにおけるように定義され、スキームＡによって調製される、式（ＸＩＩＩ）のエステルは、例えば、ＬｉＯＨなどの塩基を用いて酸（ＸＩＶ）に加水分解され得る。酸（ＸＩＶ）は、ペプチドカップリング条件（例えば、ＨＯＡｔ／ＥＤＣＩ）下で適切なアミンとの反応によってそれらの対応するアミド（ＸＶ）に変換され得る。当業者は、式（Ｉ）が式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、および式（ＸＶ）の化合物を含むことを理解する。
当業者は、Ｒ１に対して示される変換がＲ２に対して同じように行われ得ることを理解する。
スキームＥ
Figure 2010533645
スキームＥを参照して、スキームＡによって調製されるピリミジン（ＸＶＩ）は、例えば、ＴＭＳＩなどの脱メチル化剤の処理によってウラシル（ＸＶＩＩ）に変換され得る。当業者は、式（Ｉ）が、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）の化合物を含むことを理解する。
以下の実施例は、本発明および様々な好ましい実施形態をさらに説明するために提供される。
大部分の候補阻害剤は、２つの方法の一方によって調製した（図３）。一連のヨウ化アリールでの３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）または３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング（方法Ａ）は、阻害剤４ｅ、４ｆ、４ｐｐ、４ｑｑ、４ｏ〜４ｓ、４ｒｒ、４ｓｓ、４ｘ〜４ｃｃ、４ｇｇ〜４ｊｊを与えた（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．、Ｔｏｈｄａ， Ｙ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７５年、１６巻、４４６７〜４４７０頁）。このアルキンの水素化は、阻害剤５ｅ、５ｆ、５ｏ〜５ｓ、５ｐｐ、５ｑｑ、５ｘ〜５ｃｃ、５ｇｇ〜５ｊｊを与えた。あるいは、Ａｎｄｅｒｓｏｎらのプロトコル（Ｈａｒｎ， Ｎ． Ｋ．、Ｇｒａｍｅｒ， Ｃ． Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５年、３６巻、９４５３〜９４５６頁）に従うＺｎ／Ｃｕ−メタル化５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ， Ｈ．、Ｋｉｔａｇａｗａ， Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、１９６９年、２７巻、７９３〜７９６頁）（６）の直接酸クロリドアシル化（方法Ｂ）により、阻害剤５ａ〜５ｄ、５ｇ〜５ｌ、５ｔ〜５ｖ、５ｎｎ、５ｏｏ、１２ｅ、１２ｇ、１２ｉ、１２ｋ、１２ｎ、１２ｐを得た。
図４は、方法Ａまたは方法Ｂのいずれでも調製されなかった阻害剤の合成を要約する。オキサゾール６をＣ２においてリチオ化し、Ｂｕ３ＳｎＣｌでの処理後にそのＣ２−スタンナンに変換し、その後、対応する酸クロリドで処理して、１２ａおよび１２ｂを得た（Ｄｏｎｄｏｎｉ， Ａ．、Ｆａｎｔｉｎ， Ｇ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８８年、５３巻、１７４８〜１７６１頁；Ｄｏｎｄｏｎｉ， Ａ．、Ｍａｓｔｅｌｌａｒｉ， Ａ． Ｒ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６年、７５７〜７６０頁）。化合物１２ｆを、エノン７へのＮ−メチル−３−フェニルプロピルアミンのマイケル付加によって調製した。８をＴｉＣｌ４、続けて、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンで処理して１２ｈを得た（Ｐｏｃａｒ， Ｄ．、Ｓｔｒａｄｉ， Ｒ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７５年、３１巻、２４２７〜２４２９頁；Ｙｏｖｅｌｌ， Ｊ．、Ｈｉｒｓｃｈ， Ｄ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７７年、４２巻、８５０〜８５５頁）。２−ブタノン中Ｋ２ＣＯ３の存在下で対応するアミンで処理後に、または正味のアミンでの処理によって、化合物９ｊおよび９ｏを一連のアミノケトンに変換した。エステル１４ａ〜１４ｃは、それらの対応するアミド１３ａ〜１３ｃに容易に変換させた。Ｄａｖｉｓ試薬（Ｄａｖｉｓ， Ｆ． Ａ．、Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ， Ｌ． Ｃ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８４年、４９巻、３２４１〜３２４３頁）でのＯＬ−１３５（２ｂ）のα−ヒドロキシル化は、１３ｄを与えた。ＫＨＭＤＳでの１０のエノール化およびその後の５−フェニルペンタナルでの処理により、１３ｃを得た。阻害剤５ｋｋ〜５ｍｍ、１２ｃ、１２ｄ、１２ｌ、１２ｍ、１２ｑおよび１２ｒは、対応するスルフィド５ｔ〜ｖ、１２ｂ、１２ｋ、および１２ｐの酸化（ｍ−ＣＰＢＡ）によって調製した。
酵素アッセイ
１２５ｍＭトリス／１ｍＭＥＤＴＡ／０．２％グリセロール／０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／０．４ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ９．０緩衝液 （Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｐ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８巻、６１３〜６１８頁）中、Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた精製組換えラットＦＡＡＨ（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｌａｓｈｕｅｌ， Ｈ． Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、３７巻、１５１７７〜１５１８７頁）を用いて（特に断らない限り）またはヒトＦＡＡＨ ｃＤＮＡ（Ｇｉａｎｇ， Ｄ． Ｋ；Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９７年、９４巻、２２３８〜２２４２頁）で一時的にトランスフェクトした細胞由来の可溶化ＣＯＳ−７膜抽出物を用いて（特に断る場合）、２０〜２３℃で酵素アッセイを行った。加水分解の初期速度（≦１０〜２０％反応）は、１４Ｃ−オレアミドの分解に続けて、測定Ｋｉ未満で少なくとも３回酵素濃度を用いてモニターし、Ｋｉ’ｓ（標準偏差は支援情報表で提供される）を記載された（Ｄｉｘｏｎ ｐｌｏｔ）（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｓａｔｏ， Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００年、９７巻、５０４４〜５０４９頁）のとおり確立した。Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋ分析は以前に、可逆的で競合的阻害を確立した（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）。
Ｃ２側鎖末端フェニル基の置換。系統的な一連のアリール置き換えおよびフェニル置換、アリール置き換え誘導体（５ａ〜５ｆ）、チオフェン置き換え５ａおよび５ｂ、１−ナフチル置換５ｃ、２−ナフチル誘導体５ｄは、有効な阻害剤であることが証明された。より極性のピリジン置換基５ｅおよび５ｆの取入れは、Ｋｉの減少をもたらした。図５はこの一連を示す。
アルファアシル側鎖の末端フェニル環を含む置換は、有効な阻害を与え、オルト、メタ、またはパラの置換基の全範囲は、有効なＦＡＡＨ阻害剤を与えた（５ｇ〜５ｏｏ；図５）。しかし、アッセイ条件下で脱プロトン化されるカルボン酸誘導体（５ｄｄ〜ｆｆ）は強い結合を示さなかった。通常、疎水性または電子求引性置換基は、極性または電子供与性置換基より有意に阻害剤の結合親和性を増強させた。しかし、そして、２つの顕著な例外と共に、それぞれの置換基は、活性部位内のさらなる有利な結合性接触を示す結合親和性を増強させた。これは疎水性置換基（ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＳＣＨ３≧ＯＣＨ３、Ｈ）にとって驚くべきことではないかもしれないが、極性置換基（ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２）がこの疎水性ポケットに受け入れられ得ることおよび一部は阻害効力をさらに増強させることは特に興味深い。これは、メチルスルホン５ｌｌさえもかなりの効力の阻害剤を生じたｍ−位で特に当てはまるようにみえ、一方、対応するｏ−およびｐ−メチルスルホン誘導体（それぞれ、５ｋｋおよび５ｍｍ）は約１０倍有効性が少なかった。このような誘導体の効力は典型的には、５〜０．９ｎＭ（Ｋｉ）の範囲であり、結合の部位に対して可変で、弱い優先傾向を示し、最も強力なメンバーは典型的に、ｍ−置換誘導体であった。重要なことに、５ｈｈ（Ｒ＝Ｃｌ）は、ナノモルの効力障壁を打破し、９００ｐＭのＫｉを与えた。したがって、この領域は、阻害効力を増強し、ｉｎ ｖｉｖｏでの特性に寄与しまたは改善する特徴に影響を与え、選択性を実質的に増強するために、置換基または修飾を導入することができる豊富な領域を与える。したがって、本発明は、これらの位置における疎水性ならびに親水性およびイオン性置換のすべてを包含する。
アルキルｍ−またはｐ−置換基に拡大適用することにより、５ｎｎ（ｐ−置換基）が有意な効力を示すが、一方、５ｏｏ（ｍ−置換基）はあまり有効でないことが明らかになった。
最終的に、Ｓｈｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング（方法Ａ）によって調製したアルキン前駆体４から一連の５阻害剤もＦＡＡＨ阻害について調査し、結果を表６に要約する。対応するアルカン誘導体と比較してアルキンによる活性の喪失があることがみられ（図５）、この制限は、ＦＡＡＨ活性部位のあまり有利でない領域に末端アリール環を置くことを示唆する。
側鎖に沿った置換。アルファケト側鎖内に位置する系統的な一連のヘテロ原子および電子求引性置換基も調査した（図７）。求電子性カルボニルに対してβの側鎖（１２ａ〜１２ｄ）の２位にヘテロ原子または電子求引性置換基を配置することは、カルボニルの求電子特性を増強することが期待されるそれらの誘導性電子求引特性にもかかわらず、効力の喪失をもたらした。一連の中の最小電気陰性原子（Ｘ＝Ｓ、１２ｂ）のみが、有意な効力を示し、最大電気陰性官能性（Ｘ＝ＳＯ２、１２ｄ）は効力の有意な喪失をもたらした。鎖のそれぞれの末端（２位および６位）でのヘテロ原子が中間（３〜５位）におけるよりもより良く受け入れられる鎖に沿ってヘテロ原子が動くときに、Ｋｉの凡その傾向がみられる。それぞれの位置で、その置換は、ＣＨ２≧Ｓ＞Ｏ＞ＮＭｅ＞ＳＯ＞ＳＯ２の明確な傾向を示し、これは、ＦＡＡＨ活性部位のこの領域の疎水特性を反映する。硫黄の導入は、有意な効力を示す阻害剤を与えた（１２ｂ、２位；１２ｐ、６位、１２ｋ、５位）。上に表した傾向が示すように、他のヘテロ原子は効力の減少をもたらした。最も受け入れやすい位置（６位）において、硫黄、酸素、およびＮＭｅに対するこれらの効果の大きさは弱められ、それぞれ有効な阻害剤を与える。
連結鎖内の一連のアミドおよび鎖上のヒドロキシル置換基も探索した（図８）。側鎖におけるアミドの配置は、阻害効力の喪失をもたらした。予想と一致して、１３ｂまたは１３ｃではなく、１３ａは、安定なＮ−アシルヘミアミナルとして存在し、これは、ＦＡＡＨを阻害するその比較的低い能力に反映される。前の一連の阻害剤と一致して（図７）、側鎖のそれぞれの末端でのヒドロキシル基が側鎖の中間にあるものよりよく受け入れられる側鎖に沿ってヒドロキシル置換基が動くときに、Ｋｉの明確な傾向がみられる。この一連の内で、１３ｆ（５０％、ＣＤＣｌ３）および１３ｇ（５０％、ＣＤＣｌ３）のみがそれらの内部ヘミケタールと平衡して存在する。したがって、１３ｆはこの一連の他の化合物より低い効力を有するにもかかわらず、可逆的ヘミケタール形成のために、求電子性カルボニルが潜在的にあまり代謝還元されないｉｎ ｖｉｖｏで調べることが有用であることが分かる。
いくつかのさらなる側鎖修飾を調べた。前の候補阻害剤の合成由来の中間体または副生成物を表す。これらの調査の結果は図９に要約され、いくつかの特徴を明らかにする。側鎖の短縮および小規模の一連のメチルエステル（１４ａ〜１４ｃ）をもつＯＬ−１３５（２ｂ）のフェニル基の除去は、効力の有意な漸進的な低下をもたらした。延びた鎖およびフェニル基がない、シクロプロピルおよびシクロペンチル誘導体１４ｄおよび１４ｅは、活性の喪失を同様にもたらした。興味深いことに、かつ対照的に、単純なα−クロロケトン１４ｆは、ほとんどすべてのアルファケト側鎖がないが、依然としてＦＡＡＨのミクロモル未満の阻害剤であった。恐らく、この結果は、知られている不活性メチルケトンと比較してその効力を著しく増加させるその阻害剤の求電子性カルボニル反応性増加を反映する（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）。求電子性カルボニル（１４ｇ）に対してベータのケトンの配置は、阻害効力の有意な喪失をもたらした。この場合、１４ｇの求電子性Ｃ２カルボニルはエノール化され（＞９５％、ＣＤＣｌ３）、求核攻撃に対して非反応性である。
最終的に、２つのアルコール誘導体、例えば、１４ｈおよび１４ｉを調べ、両方とも阻害効力の実質的な喪失をもたらし、１４ｈはその対応するケトン１３ｄに比べて活性のより大きな喪失を示した。
本発明の化合物間で阻害効力は変化するが、なかんずく、例えば、副作用の欠如、他の酵素と比較してＦＡＡＨに対する選択性、バイオアベイラビリティー、生物学的障壁（例えば、腸−血液障壁、血液−細胞障壁および血液−脳障壁など）を通過する能力などの他の要因が、有効な薬学的化合物の開発にとって重要である。したがって、比較的低い効力は、式Ｉの個々の化合物が薬学的関心を欠くことを意味しない。例えば、アルファケト側鎖上のフェニルのピリジン置換は比較的低い効力をもたらしたが、ＦＡＡＨに対する選択性は以下に検討されるように増加した。それにもかかわらず、本明細書で記載される選択性または他の実験要因によって特に示されない限り、本発明による比較的高い阻害のＫｉ’ｓを有する式Ｉの化合物が好ましい。
組換えヒトＦＡＡＨの阻害。ラットおよびヒトＦＡＡＨは、非常に相同であり（８４％配列同一性）、今まで開示された研究においてほとんど同一の基質選択性および阻害剤選択性を示し（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｓａｔｏ， Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００年、９７巻、５０４４〜５０４９頁）、そして同一のアミダーゼシグニチャー配列を具体的に示し、ラットＦＡＡＨでなされた観察が、ヒト酵素でなされたものと類似であることを示唆した。したがって、本発明の一連の阻害剤を、ヒト酵素に対して調査し、前の観察（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁；Ｒｏｍｅｒｏ， Ｆ． Ａ．、Ｄｕ， Ｗ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００６年、提出）と一致して、同じ相対的および絶対的効力を示すことを見いだした（図１０）。
選択性スクリーニング。可能性がある競合的酵素（例えば、ホスホリパーゼＡ２、セラミダーゼ）に対するＦＡＡＨのα−ケトヘテロ環阻害剤の早期の評価は、阻害を示さなかった。したがって、哺乳動物のセリンヒドロラーゼのすべてを大域的にプロファイリングすることができる全プロテオームのスクリーニングのための方法が開発され（Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．、Ｈａｒｄｏｕｉｎ， Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２００３年、２１巻、６８７〜６９１頁）、研究は、阻害剤のα−ケトヘテロ環クラスが一般的にＦＡＡＨに対して卓抜して選択的であることを示した（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｈ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁；Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．、Ｄｕ， Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５巻、１４２３〜１４２８頁；Ｌｉｃｈｔｍａｎ， Ａ． Ｈ．、Ｌｅｕｎｇ， Ｄ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、２００４年、３１１巻、４４１〜４４８頁）。しかし、２つの酵素が可能性のある競合的標的としてまさに出現した：トリアシルグリセロールヒドロラーゼ（ＴＧＨ）および既知の基質または機能のない特性決定されていない膜関連ヒドロラーゼ（ＫＩＡＡ１３６３）。このスクリーンにおいて、ＩＣ５０値は通常、測定Ｋｉ値より高いが、相対的効力、結合親和性差の大きさ、およびアッセイで決定された順位結合は、標準基質アッセイで確立されたものと同等である。
選択候補阻害剤の選択性スクリーニングの結果は図１１に要約する。一般に、これらの阻害剤は、ＴＧＨおよびＫＩＡＡ１３６１と比較してＦＡＡＨに対して非常に選択的であった。アルファケト側鎖の末端フェニル基のピリジル置き換え（５ｅ、５ｆ）は、ＫＩＡＡ１３６３と比較してＦＡＡＨに対して非常に選択的であるが、ＴＧＨと比較してＦＡＡＨに対して単に中程度に選択的であることが証明された。２ｂの末端フェニル環上の置換も選択的阻害剤を与えたが、これは、置換位置（ｏ−、ｍ−、またはｐ−）に比較的依存せず、かつ電子供与性または電子求引性であるかにかかわらなかった（５ｊ〜５ｌ対５ｇｇ〜５ｉｉ）。
式Ｉの個々の化合物の以下の実験の記載は本発明をさらに説明する。これらの実施例およびそれらの対応する生物学的活性は、本発明について情報をさらに提供する。しかし、本発明は、前述の課題を解決するための手段および次の特許請求の範囲で十分に特性決定されている。実施例は本発明の限定として働くために意味されない。さらなる実施形態および実施例は、前述の課題を解決するための手段、合成スキームおよび以下に与えられる実施例に基づいて当技術分野の専門家に容易に明らかとなる。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−クロロフェニル）ヘプタン（５ｈｈ）
ヘプト−６−イン酸（１．９０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中２．３Ｍ、１４．５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）で処理した。２分間撹拌した後、ＴＭＳＣｌ（５．８ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にゆっくり加温し、１時間撹拌した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×６ｃｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸（２．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｓ，９Ｈ）。
５−（２−ピリジル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ， Ｈ．、Ｋｉｔａｇａｗａ， Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、１９６９年、２７巻、７９３〜７９６頁）（６００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃にてＮ２下ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン類中２．２Ｍ、２．４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１８ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に加温した。０℃で４５分間撹拌した後、ＣｕＩ（８５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イノイルクロリド（１．２当量、７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸および塩化オキサリルから調製）の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を滴下添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をヘキサン類とＥｔＯＡｃとの１：１混合物（６０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×６ｃｍ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ、８７５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、７４％）を黄褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８７．９，１５７．２，１５３．２，１５０．０，１４６．１，１３７．０，１２６．８，１２４．１，１２０．３，１０６．６，８４．８，３８．４，２７．９，２２．９，１９．６，０．０；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９５５，２８６７，２１７３，１６９９，１６０３，１５７６，１５０４，１４６９，１４２６，１３８３，１２４９，１１５２，１１１８，１０８３，１０２４，９２９，８４２，７８４，７６０ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３２７．１５３０（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ＋Ｈ＋計算値３２７．１５２３）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ、５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、０℃にてＢｕ４ＮＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３５分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×３ｃｍ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ、３４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７７％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ），１．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８７．９，１５７．２，１５３．２，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１２６．８，１２４．１，１２０．３，８３．８，６８．７，３８．４，２７．７，２２．９，１８．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３８，２８６７，２１１５，１６９８，１６０３，１５７５，１５０５，１４７０，１４２６，１３８５，１２８３，１２４５，１１２７，１０８６，１０２４，９９１，９６２，８５３，７８５，７４３ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ２５５．１１３５（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値２５５．１１２８）。
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（４９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で５分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３５分間撹拌し、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１４時間撹拌した後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｈｈ、２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５６％）を黄色固体として得た：融点５０〜５１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４９（ｔ２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）d１８７．９，１５７．２，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３３．９，１３１．４，１２９．６，１２９．３，１２７．８，１２６．８，１２５．５，１２４．１，１２０．３，９０．９，７９．８，３８．５，２７．８，２３．１，１９．１；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０６１，２９３２，２８６５，２２３０，１７０３，１５９２，１５７５，１５５８，１５０５，１４７１，１４２６，１３８５，１２８３，１２４３，１１５２，１０８１，１０６５，１０２３，９９０，９６２，９３０，８８０，７８４，７４０，６８３ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３６５．１０５８（Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４＋Ｈ＋計算値３６５．１０５１）。
オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｈｈ、１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、触媒量のラネーニッケル（使用前にＴＨＦで洗浄）で処理した。反応混合物をＨ２でパージし、２５℃で終夜撹拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濃縮した。粗製の生成物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、デス−マーチン試薬（２９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、標題化合物（５ｈｈ、１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た：融点９１〜９２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４６．３，１４４．７，１３７．１，１３３．９，１２９．５，１２８．５，１２６．８，１２６．６，１２４．１，１２０．４，３９．０，３５．５，３１．０，２８．９，２８．８，２３．８；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３０，２８５６，１６９８，１６０１，１５７５，１５０５，１４７０，１４２６，１３８５，１２８５，１０８１，１０３５，９９０，９６２，９３５，７８３，７４１，６９６ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３６９．１３６３（Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３６９．１３６４）。
一般手順Ａ
アルデヒド（１当量）とＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１、１．０５当量）との無水ＴＨＦ（２０ｍＬ／アルデヒド４．４６ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃にてｔ−ＢｕＯＫ（１．４当量）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液で処理した。反応混合物を０℃で加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、４ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を４ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、対応する不飽和酸を得た。異性体（１当量）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）で処理し、Ｈ２でパージした。２５℃で２４時間撹拌した後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、生成物を得た。
一般手順Ｂ
５−（２−ピリジル）オキサゾール（１．０当量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ／０．３４ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃にてＮ２下ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン類溶液（２．５Ｍ、１．２当量）で滴下処理し、得られた溶液を−７８℃で３５分間撹拌した。ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２当量）を混合物に加え、混合物を０℃に加温した。０℃で４５分間撹拌した後、ＣｕＩ（１．２当量）を混合物に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、酸クロリド（１．２当量、対応するカルボン酸および塩化オキサリルから調製）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。セライトを通して有機層を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。
一般手順Ｃ
５−（２−ピリジル）オキサゾール（１．０当量）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ／０．５１ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃にてＮ２下ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン類溶液（２．５Ｍ、１．１当量）で滴下処理し、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２．０当量）を混合物に加え、混合物を０℃に加温した。０℃で４５分間撹拌した後、ＣｕＩ（１．０当量）を混合物に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、酸クロリド（１．２当量、対応するカルボン酸および塩化オキサリルから調製）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をヘキサン類とＥｔＯＡｃとの１：１混合物（６０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｄ
アルキン（１．０当量）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ／アルキン０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、ヨウ化アリール（１．５当量）、Ａｇ２ＣＯ３（０．７当量）、Ｂｕ４ＮＣｌ（１．８当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０当量）で処理した。９０℃で２２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｅ
ヨウ化アリール（１．６当量）の無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ／アルキン０．１９ｍｍｏｌ）溶液を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７当量）で処理した。２５℃で５分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（９当量）およびＣｕＩ（０．３５当量）を加えた。懸濁液を３５分間撹拌し、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）、１当量）を加えた。２５℃で１４時間撹拌した後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｆ
アルキン（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ／アルキン０．０２７ｍｍｏｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）で処理した。反応混合物をＨ２でパージし、２５℃で終夜撹拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濃縮した。
一般手順Ｇ
アルキン（１当量）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ／アルキン０．０３８ｍｍｏｌ）溶液を、触媒量のラネーニッケル（使用前にＴＨＦで洗浄）で処理した。反応混合物をＨ２でパージし、２５℃で終夜撹拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濃縮した。粗製の生成物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で溶解し、デス−マーチン試薬（１．５当量）で処理した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｈ
スルフィド（１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ／スルフィド０．０５０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にてｍ−ＣＰＢＡ（２．２当量）で処理した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｉ
アルキン（１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（１ｍＬ、アルキン０．１２ｍｍｏｌに対して１／１）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）で処理した。懸濁液をＨ２下にパージし、２５℃で２０時間撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を再度加え、反応混合物を２５℃でさらに２０時間撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｊ
カルバメート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ／カルバメート０．０４５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にてＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｋ
酸（１当量、４−ヒドロキシ桂皮酸の水素化により調製）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ／酸４．２ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にてＢｕ４ＮＩ（０．０１当量）およびＮａＨ（鉱油中６０％、２．７当量）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液で処理した。１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（１．３当量）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で加温し、終夜撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、生成物を得た。
一般手順Ｌ
メチルエステル（１当量）をＴＨＦ（０．１５ｍＬ／０．０３３ｍｍｏｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。酸性の水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、純粋な酸を得た。
一般手順Ｍ
スルフィド（１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１Ｍ）を０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０または１．５当量）で処理した。懸濁液を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（６６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類、ＳｉＯ２）により、溶離の順でスルホン類およびスルホキシド類を合わせて良好な収率で得た。
一般手順Ｎ
メチルエステル（１．０当量）を１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／メチルエステル０．６２ｍｍｏｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．０当量）を加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を高真空下に乾燥させた。乾燥したリチウムカルボキシレート塩を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．０当量）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の必要なアミン（１．１当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．１当量）を含む溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＤＭＦを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を０．１ＮのＨＣｌ水溶液、０．１ＮのＮａＯＨおよびＨ２Ｏで順次洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製のアミド類をＰＴＬＣ（ＳｉＯ２）を用いて精製した。
一般手順Ｏ
ＴＩＰＳエーテル（１当量）を、Ａｒ下無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ／ＴＩＰＳエーテル０．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．３当量）を滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎ２の気流下にＴＨＦを除去し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２）により、アルコールを得た。
一般手順Ｐ
アルコール（１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）溶液を、０℃にてＰＣＣ（１．５当量）で処理し、混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を２５℃で加温し、３時間撹拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、アルデヒドを得た。
一般手順Ｑ
アルデヒド（１当量）の無水ＴＨＦ（６５ｍＬ／アルデヒド２０．０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にてグリニャール試薬（１．２当量）で処理した。３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）によりアルコールを得た。アルコール（１当量）の無水ＴＨＦ溶液を、０℃にてＮａＨ（１．２当量）で処理した。１５分後、ＴＩＰＳ−ＯＴｆ（１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を２５℃に加温した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によりＴＩＰＳ保護化アルコールを得た。
一般手順Ｒ
ベンジル保護化アルコール（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．２２Ｍ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）で処理した。反応混合物をＨ２でパージし、２５℃で終夜撹拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、アルコールを得た。
一般手順Ｓ
アルコール（１当量）の無水ＤＭＦ（０．１４Ｍ）溶液をＰＤＣ（３当量）で処理した。２５℃で２０時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によりカルボン酸を得た。
Figure 2010533645
２−オキサゾール−５−イル−ピリジン（６）（Ｓａｉｋａｃｈｉ， Ｈ．、Ｋｉｔａｇａｗａ， Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、１９６９年、２７巻、７９３〜７９６頁）
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液を、トシルメチルイソシアニド（４．４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）で処理した。還流状態で２時間後、混合物を濃縮し、飽和ＮＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配溶離）により、６を黄褐色油として得た（３．１０ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ８．５５−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2010533645
６−（トリフェニルホスホニウムブロミド）−ヘキサン酸（Ｓ１、（ＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ））
６−ブロモヘキサン酸（３．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）の無水アセトニトリル（１６ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、還流状態で２０時間加温した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５．５×８ｃｍ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配、次いで５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｓ１（８．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７８−７．６７（ｍ，１５Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2010533645
７−（チエン−２−イル）ヘプタン酸（Ｓ２）
一般手順Ａに従い、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３．５×７ｃｍ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ２（４４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、４７％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，３．１Ｈｚ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８０．２，１４５．５，１２８．０，１２６．６，１２３．９，３４．０，３０．４，３０．０，２８．６（２Ｃ），２４．４。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−チエニル）ヘプタン（５ａ）
一般手順Ｂに従い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（チエン−２−イル）ヘプタノイック（Ｓ２）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ａ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，３．３Ｈｚ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．５，１５７．３，１５３．３，１５０．１，１４６．３，１４５．５，１３７．１，１２６．８，１２６．６，１２４．１，１２４．０，１２２．８，１２０．４，３９．０，３１．５，２９．８，２８．８，２８．７，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２９，２８５４，１７００，１６０２，１５７６，１５０２，１４６８，１４２５，１３８２，１２８２，１２３６，１１１８，１０８１，１０４０，９８９，９６２，８４９，７８４，６９４ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４１．１３２４（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋計算値３４１．１３１８）。
Figure 2010533645
７−（チエン−３−イル）ヘプタン酸（Ｓ３）
一般手順Ａに従い、３−チオフェンカルボキシアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製せずに、Ｓ３（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４６％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，３．１Ｈｚ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８３．３，１４２．９，１２８．２，１２５．１，１１９．８，３４．０，３０．３，３０．１，２８．８（２Ｃ），２４．５．
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−チエニル）ヘプタン（５ｂ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（チエン−３−イル）ヘプタン酸（Ｓ３）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｂ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，３．１Ｈｚ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４６．２，１４２．９，１３７．１，１２８．２，１２６．８，１２５．１，１２４．１，１２０．３，１１９．８，３９．０，３０．３，３０．１，２８．９（２Ｃ），２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２９，２８５５，１６９９，１６０２，１５７６，１５０２，１４６８，１４２５，１３８２，１２８２，１１５１，１１１８，１０８１，１０３６，９８９，９６２，８５２，７８３ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４１．１３１６（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋計算値３４１．１３１８）．
Figure 2010533645
７−（１−ナフチル）ヘプタン酸（Ｓ４）
一般手順Ａに従い、１−ナフトアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製せずに、Ｓ４（２６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３３％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（１−ナフチル）ヘプタン（５ｃ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（ナフタレン−１−イル）ヘプタン酸（Ｓ４）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｃ（３３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２１％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４６．２，１３８．７，１３７．０，１３３．８，１３１．８，１２８．７，１２６．８，１２６．４，１２５．８，１２５．６，１２５．５，１２５．３，１２４．１，１２３．８，１２０．３，３９．０，３２．９，３０．６，２９．４，２９．０，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５４，２９３１，２８５６，１６９９，１６０２，１５７５，１５５８，１５０５，１４７０，１４２６，１３８５，１２８３，１２３８，１１５１，１１１８，１０８１，１０２９，９９０，９６３，９３６，８５２，７８２，７４０，７１２，６９４ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８５．１９１６（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３８５．１９１６）。
Figure 2010533645
７−（２−ナフチル）ヘプタン酸（Ｓ５）
一般手順Ａに従い、２−ナフトアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製せずに、Ｓ５（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３４％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８９−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−ナフチル）ヘプタン（５ｄ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（２−ナフチル）ヘプタン酸（Ｓ５）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｄ（３３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２１％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．４，１６３．９，１５７．３，１５３．２，１５０．０，１４６．２，１４０．１，１３７．０，１３３．５，１３１．８，１２７．７，１２７．５，１２７．３，１２６．８，１２６．２，１２５．７，１２４．９，１２４．０，１２０．３，３９．０，３５．９，３１．０，２８．９（２Ｃ），２３．８；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５４，２９３０，２８５５，１７００，１６５２，１６０２，１５７５，１５５８，１５０５，１４７１，１４２６，１３８５，１３００，１２８３，１２３９，１１５３，１１２２，１０８２，１０３７，９９０，９６３，８５２，８１７，７８４，７４２ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８５．１９１３（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３８５．１９１６）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−ピリジル）ヘプト−６−イン（４ｅ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および２−ヨードピリジンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類＋１％Ｅｔ３Ｎ）により、４ｅ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５４％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．６７（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．６０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．９，１５７．２，１５３．２，１５０．０，１４９．７，１４６．２，１４３．６，１３７．０，１３６．０，１２６．８（２Ｃ），１２４．１，１２２．３，１２０．３，９０．１，８０．７，３８．４，２７．６，２３．１，１９．１；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２８，２２３１，１６９９，１６０２，１５８２，１５０６，１４６５，１４２９，１３８６，１２８３，１１５１，１０８４，１０２３，９８９，９６２，７８２ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３３２．１３９６（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３３２．１３９３）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−ピリジル）ヘプタン（５ｅ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−ピリジル）ヘプト−６−イン（４ｅ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｅ（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、７８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．５９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，４．９Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８２−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．５，１６２．２，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４９．１，１４６．３，１３７．１，１３６．３，１２６．８，１２４．１，１２２．７，１２０．９，１２０．４，３９．０，３８．２，２９．６，２９．０，２８．９，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３０，２８５６，１６９９，１５０１，１４７０，１４２５，１２８３，１１１９，９９１，９６２，７８５ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３３６．１７０３（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３３６．１７０６）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−ピリジル）ヘプト−６−イン（４ｆ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および３−ヨードピリジンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類＋１％Ｅｔ３Ｎ）により、４ｆ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６６（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８７．９，１５７．２，１５３．３，１５２．２，１５０．１，１４７．９，１４６．２，１３８．５，１３７．１，１２６．８，１２４．１，１２２．９，１２０．９，１２０．４，９３．２，７７．８，３８．４，２７．８，２３．１，１９．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３２，２２３３，１６９９，１６０２，１５７３，１５０３，１４６９，１４２５，１４０７，１３８６，１２８３，１１１９，１０８３，１０２３，９８９，９６２，７８５，７０７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３３２．１４０３（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３３２．１３９３）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−ピリジル）ヘプタン（５ｆ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−ピリジル）ヘプト−６−イン（４ｆ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｆ（９．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６７−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．３，１５０．１，１４９．６，１４７．０，１４６．２，１３７．８，１３７．１，１３６．０，１２６．８，１２４．１，１２３．３，１２０．４，３９．０，３２．９，３０．９，２８．８（２Ｃ），２３．８；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２９，２８５６，１６９８，１６０２，１５７５，１５０３，１４６９，１４２５，１３８２，１２８３，１１１９，１０２７，９９０，９６３，７８５，７１３ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３３６．１７０６（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３３６．１７０６）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−ピリジル）ヘプト−６−イン（４ｐｐ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および４−ヨードピリジンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類＋１％Ｅｔ３Ｎ）により、４ｐｐ（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８７．８，１５７．２，１５３．３，１５０．１，１４９．５，１４６．１，１３７．１，１３２．０，１２８．４，１２６．８，１２６．０，１２４．１，１２０．３，９５．０，７８．８，３８．４，２７．６，２３．０，１９．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３９，２２３１，１６９９，１５９３，１５０５，１４７０，１４２５，１２８３，１２３９，１２１４，１１５２，１１１８，１０８２，１０２４，９９０，９６２，８２４，７８６，６９５ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３３２．１３９６（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３３２．１３９３）。
Figure 2010533645
７−（ｏ−トリル）ヘプタン酸（Ｓ６）
一般手順Ａに従い、ｏ−トルアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製せずに、Ｓ６（３６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４５％、２ステップ）を黄褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１３−７．１１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）d１８０．０，１４０．８，１３５．８，１３０．１，１２８．７，１２５．８，１２５．７，３４．０，３３．２，３０．０，２９．２，２８．９，２４．６，１９．３。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（ｏ−トリル）ヘプタン（５ｇ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（ｏ−トリル）ヘプタン酸（Ｓ６）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×６．５ｃｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｇ（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６８（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．５，１５３．２，１５０．０，１４６．２，１３７．０，１３５．７，１３０．０，１２８．７，１２６．８，１２５．８，１２５．６，１２４．０，１２０．３，３９．０，３４．９，３３．１，３０．０，２９．３，２９．０，２３．９，１９．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３１，２８５７，１６９９，１６０２，１５７５，１５５８，１５０５，１４７０，１４２６，１３８１，１２３７，１１５１，１１１８，１０８２，１０３３，９９０，９６３，９３６，８５１，７８５，７４１ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４９．１９２６（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３４９．１９１６）。
Figure 2010533645
７−（ｍ−トリル）ヘプタン酸（Ｓ７）
一般手順Ａに従い、ｍ−トルアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製せずに、Ｓ７（３１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３７％、２ステップ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．０１−６．９９（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）d１８０．１，１４２．６，１３７．６，１２９．２，１２８．１，１２６．３，１２５．４，３５．８，３４．１，３１．３，２８．９，２４．６，２１．４。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（ｍ−トリル）ヘプタン（５ｈ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（ｍ−トリル）ヘプタン酸（Ｓ７）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×４．５ｃｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｈ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６８（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００−６．９６（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．１，１５０．０，１４６．２，１４２．５，１３７．６，１３７．０，１２９．１，１２８．０，１２６．８，１２６．２，１２５．３，１２４．０，１２０．３，３９．０，３５．７，３１．２，２８．９（２Ｃ），２３．８，２１．３；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３０，２８５６，１７００，１６０５，１５７５，１５０５，１４７０，１４２６，１３８２，１２８３，１１５１，１１１８，１０８２，１０３７，９９０，９６３，９３６，８５１，７８４，７４０，７００ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４９．１９１０（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３４９．１９１６）。
Figure 2010533645
７−（ｐ−トリル）ヘプタン酸（Ｓ８）
一般手順Ａに従い、ｐ−トルアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製せずに、Ｓ８（２８５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３２％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１１−７．０６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１７９．８，１３９．５，１３５．０，１２８．９，１２８．２，３５．４，３３．９，３１．４，２８．９，２８．８，２４．６，２１．０。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（ｐ−トリル）ヘプタン（５ｉ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（ｐ−トリル）ヘプタン酸（Ｓ８）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×５ｃｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｉ（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．５，１５７．３，１５０．１，１４６．３，１３９．５，１３７．６，１３７．１，１３５．０，１２８．９，１２８．２，１２６．８，１２４．１，１２０．４，３９．１，３５．４，３１．４，２８．９（２Ｃ），２３．９，２１．０；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２１，２８４９，１６９８，１６０４，１５７５，１５５８，１５１５，１４７１，１４２７，１４０４，１３８６，１２６０，１２３５，１１２９，１０９４，１０７８，１０３５，９９０，９６１，９３３，８０９，７８４，７４２ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４９．１９１２（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３４９．１９１６）。
Figure 2010533645
７−（２−メトキシフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１０）
一般手順Ａに従い、ｏ−アニスアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、Ｓ１０（３７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５９％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８０．４，１５７．４，１３１．０，１２９．７，１２６．８，１２０．３，１１０．２，５５．２，３４．１，３０．０，２９．５，２９．１，２８．９，２４．６。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−メトキシフェニル）ヘプタン（５ｊ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（２−メトキシフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１０）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×６ｃｍ、１５〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｊ（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６７（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８８．５，１５７．３，１５３．１，１５０．０，１４６．２，１３７．０，１３１．０，１２９．７，１２６．８，１２６．７，１２４．０，１２０．３，１２０．２，５５．１，３９．１，３０．０，２９．５，２９．２，２８．９，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５３，２９３１，２８５６，１６９９，１６０１，１５７５，１４９４，１４５５，１４２７，１３８２，１２８８，１２４２，１１７７，１１５１，１１１９，１０８２，１０４９，１０２９，９９０，９６３，９３６，８５１，７８５，７５３ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３６５．１８７７（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３６５．１８６５）。
Figure 2010533645
７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１１）
一般手順Ａに従い、ｍ−アニスアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、Ｓ１１（４１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、６７％、２ステップ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８０．５，１５９．５，１４４．３，１２９．１，１２０．８，１１４．１，１１０．８，５５．０，３５．８，３４．０，３１．１，２８．８（２Ｃ），２４．５。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン（５ｋ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（３−メトキシフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１１）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２×６ｃｍ、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｋ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．５，１５７．３，１５３．１，１５０．０，１４６．２，１３７．０，１３１．０，１２９．７，１２６．８，１２６．７，１２４．０，１２０．３，１２０．２，５５．１，３９．１，３０．０，２９．５，２９．２，２８．９，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５２，２９３２，２８５５，１６９９，１６０１，１５０５，１４７１，１４５５，１４２７，１２８３，１２５９，１１５２，１１１８，１０８２，１０４５，９９０，９６３，９３６，８５１，７８４，７４０，６９６ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３６５．１８６８（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３６５．１８６５）。
Figure 2010533645
７−（４−メトキシフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１２）
一般手順Ａに従い、ｐ−アニスアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、Ｓ１２（４７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、７５％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８０．４，１５７．５，１３４．７，１２９．２，１１３．５，５５．０，３４．９，３４．０，３１．４，２８．８（２Ｃ），２４．６。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−メトキシフェニル）ヘプタン（５ｌ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（４−メトキシフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１２）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２×６ｃｍ、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｌ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６７（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．５，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３４．７，１２９．２，１２６．８，１２４．１，１２０．３，１１３．６，５５．２，３９．０，３４．９，３１．４，２８．９，２８．８，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２６，２８５１，１６９６，１６５２，１５０６，１４７０，１４５６，１４２８，１２３６，１０３５，９８４，９６１，９２７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３６５．１８５２（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３６５．１８６５）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）ヘプト−６−イン（４ｏ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））およびヨード−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンゼンから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×３．５ｃｍ、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、４ｏ（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．６７（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．０，１６３．１，１５７．３，１５３．２，１５２．６，１５０．１，１４６．２，１３８．２，１３７．１，１２８．８，１２６．８，１２６．２，１２４．５，１２４．１，１２１．３，１２０．４，１１７．８，８９．６，８０．８，３８．５，２９．６，２８．３，２８．０，２３．１，１９．１；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３３４４，３０５４，２９３０，２２３０，１７３１，１６９８，１６０５，１５８４，１５３８，１４７０，１４２７，１３６７，１２７６，１２３６，１１６０，１０５０，９９１，９６２，８５１，７８５，７４０，６９０ｃｍ−１。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）−ヘプタン（５ｏ）
手順Ｉに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）ヘプト−６−イン（４ｏ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｏ（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−アミノフェニル）ヘプタン（５ｍ）
手順Ｊに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）ヘプタン（５ｏ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、１％Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン類で前処理した、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｍ（２ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、６７％）を黄褐色フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．７７（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５０．１８６５（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３５０．１８６３）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）ヘプト−６−イン（４ｐ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））およびヨード−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンゼンから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３×５ｃｍ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、４ｐ（７０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．０，１５７．２，１５３．２，１５２．４，１５０．０，１４６．１，１３７．８，１３７．１，１３２．２，１２６．８，１２４．１，１２０．３，１１８．１，１１７．９，８８．５，８０．７，８０．６，３８．５，２８．２，２８．０，２３．１，１９．１；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３３３２，２９３２，２２７１，１７３２，１６９９，１５８８，１５２０，１５０５，１４７１，１４５６，１４２７，１３６７，１３１２，１２３２，１１５９，１０５２，１０２７，８３８，７８４，７３８ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４４６．２０７３（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋計算値４４６．２０７４）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）−ヘプタン（５ｐ）
一般手順Ｉに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）ヘプト−６−イン（４ｐ）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×４．５ｃｍ、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、５ｐ（４９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、８７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） d ８．６７ （ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）d１８８．５，１５７．３，１５３．１，１５２．９，１５０．０，１４６．２，１３７．４，１３７．２，１３５．９，１２８．８，１２６．９，１２４．１，１２０．４，１１８．６，８０．２，３９．０，３５．１，３１．３，２８．９，２８．８，２８．３，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３３４３，２９３１，２８５６，２２５２，１７３２，１６９４，１５９３，１４７０，１４２７，１３６６，１３６６，１３１１，１２３７，１１５９，１０５１，９９１，９６３，９１０，８３６，７８４，７２７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４７２．２２０５（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋Ｎａ＋計算値４７２．２２０７）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−アミノフェニル）ヘプタン（５ｎ）
一般手順Ｊに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル）ヘプタン（５ｐ）から標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン類で前処理したＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｎ（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６６％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６７（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．５，１５７．４，１５３．２，１５０．１，１４９．９，１４６．３，１３７．１，１３６．９，１２９．２，１２６．８，１２４．１，１２０．４，３９．１，３５．０，３１．５，２９．７，２８．９，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３３７２，３０５３，２９３０，２８５６，１６９９，１６１５，１５７６，１５１６，１４７１，１４２６，１３７３，１２６５，１１９４，１１５２，１１２２，９６４，７８５，７４１ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５０．１８７１（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３５０．１８６３）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｑ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−フルオロ−２−ヨードベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｑ（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、３８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）d８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．０，１６２．７（ｄ，Ｊ＝２４８．７Ｈｚ），１５７．３，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３３．５，１２９．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１２６．８，１２４．１，１２３．７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２０．４，１１５．２（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１１２．２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），９４．９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７４．４，３８．５，２７．９，２３．０，１９．４；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３１，２２３３，１７０５，１６０３，１５７５，１５５８，１５０５，１４９２，１４７１，１４５５，１４２５，１３８５，１２５５，１２１４，１１０４，１０２４，７８５，７５９ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４９．１３４３（Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４＋Ｈ＋計算値３４９．１３４７）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−ヘプタン（５ｑ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｑ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ｑ（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６９−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．５，１６１．１（ｄ，Ｊ＝２４２．７Ｈｚ），１５７．４，１５３．２，１５０．１，１４６．３，１３７．１，１３０．６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２９．４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２７．３（ｄ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ），１２６．８，１２４．１，１２３．８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１２０．４，１１５．１（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），３９．１，２９．９，２９．０，２８．９，２８．８，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３０，２８５８，１６９９，１６５２，１６０２，１５７５，１５５８，１５０６，１４９０，１４７０，１４５６，１４２５，１３８５，１２８２，１２２８，１１８１，１１５１，１０３６ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５３．１６６４（Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３５３．１６６５）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−フルオロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｒ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｒ（２２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．０，１６２．３（ｄ，Ｊ＝２４４．２Ｈｚ），１５７．２，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１２９．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２７．４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２６．８，１２５．６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１２４．１，１２０．４，１１８．３（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ），１１４．８（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），９０．６，８０．０，３８．５，２７．９，２３．１，１９．１；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３１，２２２２，１６９９，１６０９，１５７９，１５０５，１４７０，１４２６，１２８０，１１７１，１１５１，１０８２，１０２４，８７０，７８４ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４９．１３４８（Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４＋Ｈ＋計算値３４９．１３４７）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−フルオロフェニル）ヘプタン（５ｒ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−フルオロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｒ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ｒ（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．４，１６２．９（ｄ，Ｊ＝２４３．８Ｈｚ），１５７．４，１５３．３，１５０．１，１４６．３，１４５．２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１３７．１，１２９．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２６．８，１２４．１，１２０．０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１５．１（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），１１２．４（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），３９．０，３５．６，３０．９，２８．９，２８．８，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９３０，２８５６，１６９９，１６１５，１５８９，１５０６，１４７０，１４２５，１２５１，１１３９，１０３７，９６２，７８７，７４２，６９２ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５３．１６６３（Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３５３．１６６５）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−フルオロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｓ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｓ（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．０，１６２．５（ｄ，Ｊ＝２４７．２Ｈｚ），１５７．３，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３３．３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１２６．８，１２４．２，１２０．４，１１９．９，１１５．３（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），８９．１，８０．０，３８．５，２８．０，２３．１，１９．１；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９４０，２３５７，１６９９，１６５２，１６０１，１５５８，１５０６，１４７０，１４２４，１２１９，１１５６，１０９３，８３８，７８５ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４９．１３４３（Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４＋Ｈ＋計算値３４９．１３４７）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−フルオロフェニル）ヘプタン（５ｓ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−フルオロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｓ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ｓ（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．４，１６１．１（ｄ，Ｊ＝２４６．０Ｈｚ），１５７．４，１５３．２，１５０．１，１４６．３，１３８．２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１３７．１，１２９．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２６．８，１２４．１，１２０．４，１１４．９（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），３９．０，３５．０，３１．３，２８．９，２８．８，２３．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２４，２８５５，１７０３，１６０１，１５１０，１４６３，１４２２，１２１６，１１６０，１１１７，１０７９，９６２，９３４，８３１，７９０，７４４，６９４ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５３．１６６２（Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３５３．１６６５）。
Figure 2010533645
７−（２−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン酸（Ｓ１３）
一般手順Ａに従い、２−メチルチオベンズアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、Ｓ１３（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３８％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）d１８０．３，１４０．３，１３７．０，１２８．９，１２６．５，１２５．３，１２４．７，３４．０，３３．５，２９．６，２９．１，２８．８，２４．６，１５．６。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン（５ｔ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（２−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン酸（Ｓ１３）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×６ｃｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｔ（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６９−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１８８．５，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４６．２，１４０．３，１３７．１，１２８．９，１２６．８，１２６．４，１２５．２，１２４．７，１２４．１，１２０．３，３９．１，３３．５，２９．６，２９．２，２８．９，２３．９，１５．６；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５５，２９２６，２８５６，１７０４，１６０２，１５５７，１５０５，１４７１，１４２７，１３８５，１２８３，１１１９，１０４５，９９０，９６３，９３５，８５０，７８４，７４２ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８１．１６３１（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋計算値３８１．１６３１）。
Figure 2010533645
７−（３−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン酸（Ｓ１４）
一般手順Ａに従い、３−メチルチオベンズアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、Ｓ１４（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３１％、２ステップ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）d１８０．３，１４３．３，１３８．１，１２８．７，１２６．６，１２５．３，１２３．８，３５．８，３４．０，３１．１，２８．８（２Ｃ），２４．５，１５．８。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン（５ｕ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（３−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン酸（Ｓ１４）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２×５ｃｍ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、５ｕ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４６．２，１４３．２，１３８．０，１３７．０，１２８．６，１２６．８，１２６．５，１２５．２，１２４．１，１２３．８，１２０．３，３９．０，３５．７，３１．１，２８．９，２８．８，１５．８，１６．４；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２８，２８５５，１６９９，１５９１，１５７４，１５５８，１５０６，１４７１，１４２４，１１５２，１１１８，１０８６，９９０，９６３，９３６，７８３，７４１，６９７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８１．１６３７（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋計算値３８１．１６３１）。
Figure 2010533645
７−（４−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン酸（Ｓ１５）
一般手順Ａに従い、４−メチルチオベンズアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（Ｓ１）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、Ｓ１５（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２５％、２ステップ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）d１８０．１，１３９．８，１３４．５，１２８．９，１２７．１，３５．２，３４．０，３１．２，２８．８（２Ｃ），２４．５，１６．３。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン（５ｖ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（４−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン酸（Ｓ１５）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３×８ｃｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｖ（１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．２，１５０．１，１４６．３，１３９．８，１３７．１，１３４．９，１２８．９，１２７．１，１２４．１，１２０．４，３９．０，３５．２，３１．２，２８．９，２８．８，２３．９，１６．４；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０９７，２９２７，２８５５，１６９４，１６０３，１５５７，１５０５，１４９５，１４７１，１４２９，１２３６，１１２４，１０９３，９６２，９３５，７８６，７４３，６９７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８１．１６３５（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋計算値３８１．１６３１）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−ニトロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｒｒ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−ヨード−２−ニトロベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｒｒ（３９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ８．６７−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．８０ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．５８ （ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．３ Ｈｚ）， ７．５１ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４， １．３ Ｈｚ）， ７．３９ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４， １．３ Ｈｚ） ７．３３−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．５６ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０２−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ１８７．９， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １５０．０， １４６．２， １３７．１， １３４．８， １３２．５， １２７．９， １２６．８， １２４．３， １２４．１， １２０．４， １１９．１， ９８．４， ７６．４， ３８．５， ２７．６， ２３．０， １９．６； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３１， ２２３１， １７０５， １６０７， １５６８， １５２０， １５０５， １４７０， １４２５， １３４３， １２８７， １１５２， １０８４， １０２３， ９９０， ９６３， ８５２， ７８５， ７４５， ６９４ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７６．１２９８ （Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３７６．１２９２）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−ニトロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｓｓ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−ヨード−３−ニトロベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｓｓ（４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、７１％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ８．６７−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．３ Ｈｚ）， ７．８３−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．２ Ｈｚ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．５２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ１８７．９， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４８．０， １４６．２， １３７．３， １３７．１， １２９．１， １２６．８， １２６．３， １２５．６， １２４．１， １２２．３， １２０．４， ９２．６， ７９．０， ３８．４， ２７．７， ２３．１， １９．１； ＩＲ （フィルム） νｍａｘ ２９３３， ２２３２， １６９９， １６０２， １５７５， １５５８， １５３２， １５０６， １４７１， １４２５， １３４９， １２８２， １０８２， １０２４， ９９０， ９６３， ７８５， ７３７， ６７５ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７６．１２９５ （Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３７６．１２９２）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−ニトロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｗ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−ヨード−４−ニトロベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｗ（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６７％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．８７−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５４ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０１−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８７．８， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．６， １４６．１， １３７．１， １３２．２， １３０．６， １２６．８， １２４．１， １２４．２， １２３．４， １２０．３， ９５．７， ７９．７， ３８．４， ２７．６， ２３．０， １９．３； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９４３， ２２３１， １７０４， １５９３， １５１５， １４６７， １４２５， １３４２， １２８４， １１０７， １０８２， １０２５， ９８９， ９６３， ９３３， ８５４， ７９０， ７５０， ６９１ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７６．１３００ （Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３７６．１２９２）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−ニトロフェニル）ヘプタン（５ｗ）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−ニトロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｗ、１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（１／１、０．８ｍＬ）溶液を、ウィルキンソン触媒（Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ）０．０５当量で処理した。溶液をＨ２でパージし、２５℃で２０時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類＋１％Ｅｔ３Ｎ）により、５ｗ（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、７９％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６９−８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １．８１−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．３， １５７．３， １５３．３， １５０．５， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３５．０， １２９．１， １２７．７， １２４．２， １２３．６， １２０．４， ３８．９， ３５．７， ３０．７， ２８．８ （２Ｃ）， ２３．８； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２６， ２８５７， １７０５， １６０１， １５５７， １５１５， １４６６， １４２４， １３４４， ７９７ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３８０．１６１４ （Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３８０．１６１０）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｘ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および２−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｘ（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）d１８８．０，１５７．３，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３３．９，１３１．４（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ），１３１．２，１２７．２，１２６．９，１２５．６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１２４．１，１２３．６（ｄ，Ｊ＝２７１．９Ｈｚ），１２２．２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２０．４，９５．７，７７．３，３８．５，２７．３，２２．９，１９．３；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２９，２８６４，２２３４，１７０３，１６０３，１５７５，１５０４，１４９０，１４６９，１４２６，１３１８，１１６９，１１３３，１１１１，１０６２，１０３３，９６３，８４４，７８４，７６６ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３９９．１３２６（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３９９．１３２０）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタン（５ｘ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｘ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ｘ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、８０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６９−８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．９， １．８ Ｈｚ）， ７．４４−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．８３−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．３， １５０．１， １４６．３， １４３．８， １３７．１， １３１．８， １３０．５ （ｄ，Ｊ＝３１．５ Ｈｚ）， １２８．６， １２６．８， １２５．０ （ｑ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １２４．１， １２２．５ （ｔ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １２０．４， ３９．０， ３５．７， ３１．１， ２８．９ （２Ｃ）， ２３．８； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２９， ２８５７， １６９９， １６０６， １５７５， １５０５， １４７０， １４２６， １３１３， １１６５， １１１９， １０５９， １０３４， ９６３， ７８４， ７６９， ７４１ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４０３．１６２９ （Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ４０３．１６２８）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｙ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ）および３−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｙ（３１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．５ Ｈｚ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０１−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １８８．０， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３４．６， １２８．６， １２８．３ （ｑ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， １２６．８， １２５．１， １２４．１， １２４．０， １２２．３， １２０．４， ９１．４， ７９．７， ３８．５， ２７．８， ２３．１， １９．１； ＩＲ （フィルム） νｍａｘ ２９３４， ２８６６， ２２３３， １６９９， １６０３， １５７６， １５０４， １４６９， １４２６， １３３５， １２３７， １１６６， １１２７， １０７２， １０２４， ８０１， ７８４， ６９６ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３９９．１３２３ （Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３９９．１３２０）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタン（５ｙ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｙ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ｙ（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、８９％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ８．６９−８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．９， １．８ Ｈｚ）， ７．４４−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．８３−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．３， １５０．１， １４６．３， １４３．８， １３７．１， １３１．８， １３０．５ （ｄ，Ｊ＝３１．５ Ｈｚ）， １２８．６， １２６．８， １２５．０ （ｑ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １２４．１， １２２．５ （ｔ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ）， １２０．４， ３９．０， ３５．７， ３１．１， ２８．９ （２Ｃ）， ２３．８； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２９， ２８５９， １６９９， １６０３， １５７６， １５０５， １４６９， １４２６， １３２９， １１６３， １１２２， １０７４， ７８４， ７０２ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４０３．１６４１ （Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ４０３．１６２８）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｚ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および４−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｚ（２８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７．８８−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０１−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １８８．０， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３１．７， １２９．２ （ｄ，Ｊ＝３３．３ Ｈｚ）， １２７．７， １２６．８， １２５．１ （ｑ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ）， １２４．１， １２４．０ （ｄ，Ｊ＝２７０．０ Ｈｚ）， １２０．４， ９１．４， ７９．７， ３８．５， ２７．８， ２３．１， １９．１； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３４， ２８６６， ２２３２， １６９８， １６１４， １５７７， １５０３， １４６９， １４２６， １３２３， １１６６， １１２５， １０６７， １０１７， ９６３， ８４３， ７８４ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３９９．１３２６ （Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３９９．１３２０）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタン（５ｚ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｚ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ｚ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．４，１５７．３，１５３．３，１５０．１，１４６．７，１３７．１，１２８．６，１２８．１，１２７．９，１２６．８，１２５．１（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１２４．１，１２０．４，３９．０，３５．６，３０．９，２８．９（２Ｃ），２３．８；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３１０４，２９３３，２８５５，１６９８，１６０４，１５０３，１４６８，１４２８，１３８５，１３２７，１２３７，１１６２，１１０９，１０６８，９６２，８４５，８２１，７８３ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４０３．１６４０（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋ 計算値４０３．１６２８）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ａａ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））およびメチル２−ヨードベンゾエートから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ａａ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ７．８９−７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４， １．５ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．４２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．４， １．３ Ｈｚ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０４−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ１８８．１， １６６．９， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３４．３， １３１．８， １３１．５， １３０．１， １２７．２， １２６．８， １２４．２， １２４．１， １２０．４， ９５．０， ７９．７， ５２．１， ３８．６， ２８．０， ２３．１， １９．６； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９４８， ２３１３， １７２８， １６９３， １６００， １５０３， １４６８， １４２６， １２９４， １２５１， １１２９， １０８３， ７８５， ７６０ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３８９．１５０７ （Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３８９．１４９６）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタン（５ａａ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ａａ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ａａ（４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、５７％）を無色フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １ＨＪ＝４．８ Ｈｚ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．６， １．８ Ｈｚ）， ７．４１ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．５ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １．８１−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．５， １６９．９， １５３．０， １４４．０， １３７．９， １３４．７， １３３．３， １２７．１， １２０．７， １１８．６， １１７．６， １１６．３， １１３．２， ４５．４， ４１．５， ３９．１， ３７．３， ３７．０， ３２．８； ＩＲ （フィルム） νｍａｘ ２９２７， ２８５５， １７２２， １６９９， １６０２， １５７５， １５０４， １４６９， １４２６， １２５９， １０９４， ９６３， ７８５， ７５３， ７１１ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３９３．１８１３ （Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３９３．１８０９）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｂｂ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））およびメチル３−ヨードベンゾエートから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｂｂ（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ８．６７（ａｐｐ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，１．４Ｈｚ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）d１８８．０，１６６．５，１５７．３，１５３．２，１５０．０，１４６．２，１３７．２，１３５．８，１３２．７，１３０．２，１２８．６，１２８．３，１２６．９，１２４．３，１２４．２，１２０．４，９０．６，８０．１，５２．２，３８．５，２７．９，２３．１，１９．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９４９，２３５３，１７２２，１６９８，１６０１，１５７３，１５０３，１４６９，１４２６，１２９８，１２３０，１１０７，１０８３，１０２４，７８５，７５５ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８９．１５１０（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ＋ 計算値３８９．１４９６）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタン（５ｂｂ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｂｂ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｂｂ（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、７９％）を淡黄色フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．５ Ｈｚ）， ７．４０−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．６６ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １．８２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ１８８．５， １６９．８， １５３．０， １５０．１， １４３．０， １３７．１， １３３．１， １３０．１， １２９．５， １２８．３， １２７．０， １２６．８， １２０．４， ５２．１， ３９．０， ３５．６， ３１．１， ２９．７， ２８．９， ２３．９； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２７， ２８５５， １７１６， １６９９， １６０２， １５７５， １５０５， １４７０， １４２５， １２８３， １２０１， １１０８， １０３５， ７８５， ７５２ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３９３．１８１６ （Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３９３．１８０９）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｃｃ）
一般手順Ｄに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン（３ａ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））およびメチル４−ヨードベンゾエートから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｃｃ（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３４％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．８８−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０２−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．０， １６６．６， １５７．３， １５３．２， １５０．０， １４６．２， １３７．１， １３１．５， １２９．４， １２８．８， １２８．６， １２６．９， １２４．１， １２０．４， ９３．０， ８０．６， ５２．１， ３８．５， ２７．８， ２３．１， １９．３； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０９７， ２９４９， ２２２４， １７１５， １６９１， １６０４， １５７３， １５０１， １４７０， １４２７， １２７７， １１７７， １１０９， １０１９， ９６３， ８５６， ７８４， ７６９ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３８９．１４９５ （Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３８９．１４９６）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタン（５ｃｃ）
一般手順Ｆに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−６−イン（４ｃｃ）から標題化合物を調製した。さらには精製を必要とせずに、５ｃｃ（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．８２−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．４， １６７．１， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４８．２， １４６．２， １３７．１， １２９．６， １２８．４， １２７．６， １２６．８， １２４．１， １２０．４， ５１．９， ３９．０， ３５．８， ３０．９， ２８．９ （２Ｃ）， ２３．８； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２８， ２８５５， １７１６， １６９４， １６０２， １５０２， １４６９， １４３２， １３８３， １２８１， １１８０， １１１２， １０３７， ９８９， ９６２， ９３７， ７９１， ７５９ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３９３．１８０８ （Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３９３．１８０９）。
Figure 2010533645
２−（７−オキソ−７−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプチル）安息香酸（５ｄｄ）
一般手順Ｌに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタン（５ａａ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｄｄ（８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．７２ （ｂｒ ｓ）， ８．０１ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ａｐｐ ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．６， １７１．１， １５７．４， １５３．０， １５０．０， １４６．０， １４５．４， １３７．４． １３２．５， １３１．４， １３１．１， １２８．４， １２７．０， １２５．８， １２４．３， １２０．６， ３９．１， ３４．３， ３１．３， ２９．０， ２８．６， ２３．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７９．１６５９ （Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３７９．１６５２）。
Figure 2010533645
３−（７−オキソ−７−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプチル）安息香酸（５ｅｅ）
一般手順Ｌに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタン（５ｂｂ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｅｅ（５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．７２ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （五重線，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （五重線，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．４， １７０．６， １５７．４， １５３．０， １５０．１， １４６．１， １４３．０， １３７．３， １３３．８， １３０．１， １２９．３， １２８．４， １２７．６， １２７．０， １２４．２， １２０．６， ３９．０， ３５．４， ３１．０， ２８．７， ２８．５， ２３．８； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７９．１６５４ （Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３７９．１６５２）。
Figure 2010533645
４−（７−オキソ−７−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプチル）安息香酸（５ｆｆ）
一般手順Ｌに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（メトキシカルボニル）−フェニル）ヘプタン（５ｃｃ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｆｆ（６ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．６９ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （五重線，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （五重線，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．４， １７１．１， １５７．４， １５３．２， １５０．１， １４９．１， １４６．２， １３７．２， １３０．３， １２８．５， １２６．９， １２５．９， １２４．２， １２０．５， ３９．０， ３６．０， ３０．８， ２８．９， ２３．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７９．１６５２ （Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３７９．１６５２）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｇｇ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−クロロ−２−ヨードベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｇｇ（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．４４−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５６ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０５−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．０， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３５．７， １３３．２， １２９．１， １２８．５， １２６．８， １２６．３， １２４．１， １２３．６， １２０．４， ９５．２， ７８．０， ３８．５， ２７．９， ２３．０， １９．３； ＩＲ （フィルム） νｍａｘ ３０５５， ２９３１， ２８６５， ２２３２， １６９９， １６０２， １５７５， １５５８， １５０５， １４７１， １４２９， １３８５， １２８３， １１５２， １１１８， １０８３， １０６５，１０３２， ９９０， ９６２， ７８４， ７５６ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６５．１０５３ （Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６５．１０５１）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−クロロフェニル）ヘプタン（５ｇｇ）
一般手順Ｇに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｇｇ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｇｇ（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．５ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．３， １．８ Ｈｚ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．７３ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， １．８３−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．５， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４６．３， １４０．２， １３７．１， １３３．８， １３０．３， １２９．４， １２７．１， １２６．８， １２６．６， １２４．１， １２０．４， ３９．１， ３３．５， ２９．５， ２９．１， ２８．９， ２３．９； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０５６， ２９２９， ２８５７， １６９４， １６０２， １５７５， １５０５， １４７０， １４２５， １３８２， １２８３， １１５１， １１１８， １０８１， １０５０， ９８９， ９６２， ９３５， ７８４， ７５２ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６９．１３６６ （Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６９．１３６４）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｈｈ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−クロロ−３−ヨードベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｈｈ（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．４９ （ｔ ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．００−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８７．９， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３３．９， １３１．４， １２９．６， １２９．３， １２７．８， １２６．８， １２５．５， １２４．１， １２０．３， ９０．９， ７９．８， ３８．５， ２７．８， ２３．１， １９．１； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０６１， ２９３２， ２８６５， ２２３０， １７０３， １５９２， １５７５， １５５８， １５０５， １４７１， １４２６， １３８５， １２８３， １２４３， １１５２， １０８１， １０６５， １０２３， ９９０， ９６２， ９３０， ８８０， ７８４， ７４０， ６８３ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６５．１０５８ （Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６５．１０５１）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−クロロフェニル）ヘプタン（５ｈｈ）
一般手順Ｇに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｈｈ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｈｈ（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ３．１１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５９ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．８１−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４６．３， １４４．７， １３７．１， １３３．９， １２９．５， １２８．５， １２６．８， １２６．６， １２４．１， １２０．４， ３９．０， ３５．５， ３１．０， ２８．９， ２８．８， ２３．８； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３０， ２８５６， １６９８， １６０１， １５７５， １５０５， １４７０， １４２６， １３８５， １２８５， １０８１， １０３５， ９９０， ９６２， ９３５， ７８３， ７４１， ６９６ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６９．１３６３ （Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６９．１３６４）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｉｉ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１−クロロ−４−ヨードベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｉｉ（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ）， ７．８８−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．７ Ｈｚ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）， ３．２０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．４８ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０１−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．０， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３３．４， １３２．７， １２８．４， １２６．８， １２４．１， １２２．３， １２０．３， ９０．６， ８０．０， ３８．５， ２７．９， ２３．１， １９．２； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０９７， ２９４１， ２３５０， １６９８， １６０４， １４８８， １４７１， １４２６， １２８５， １２４３， １１９３， １０８８， １０２５， １０１２， ９５９， ９３３， ８２４， ７８５ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６５．１０４９ （Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６５．１０５１）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−クロロフェニル）ヘプタン（５ｉｉ）
一般手順Ｇに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−クロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｉｉ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｉｉ（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６９−８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ３．１１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．５８ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １．８２−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．３， １５０．１， １４６．３， １４１．０， １３７．１， １３１．２， １２９．７， １２８．３， １２６．８， １２４．１， １２０．４， ３９．０， ３５．１， ３１．１， ２８．９， ２８．８， ２３．８； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３３， ２８５８， １６９８， １６０２， １５７４， １５０５， １４７０， １４２６， １０９４， ８１７， ７８７， ７４１， ６９３ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６９．１３６７ （Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６９．１３６４）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２，３−ジクロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｊｊ）
一般手順Ｅに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−ヘプト−６−イン（３ｂ（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁））および１，２−ジクロロ−３−ヨードベンゼンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４ｊｊ（５９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７．８８−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．５７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０５−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８７．９， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １３４．１， １３３．０， １３１．４， １２９．４， １２６．８， １２５．７， １２４．１， １２０．３， ９６．２， ７７．８， ３８．４， ２７．７， ２３．０， １９．６； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３１， ２８６４， ２２３２， １７０８， １６０４， １５７９， １５０３， １４６９， １４２６， １４０８， １３８３， １２３８， １１９１， １１５４， １０８４， １０２４， ９９１， ９６３， ９１３， ７８３， ７４１ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３９９．０６６８ （Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３９９．０６６２）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２，３−ジクロロフェニル）ヘプタン（５ｊｊ）
一般手順Ｇに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２，３−ジクロロフェニル）ヘプト−６−イン（４ｊｊ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｊｊ（８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７．８９−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．７７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， １．８３−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．３， １５０．１， １４６．３， １４２．６， １３７．１， １３３．０， １３２．１， １２８．４， １２８．０， １２７．０， １２６．８， １２４．１， １２０．４， ３９．０， ３４．５， ２９．３， ２９．０， ２８．９， ２３．９； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２８， ２８５７， １６９８， １６０２， １５７５， １５０４， １４６９， １４２６， １３８２， １２８２， １２３７， １１８６， １１５２， １１１８， １０８１， １０４４， ９９０， ９６３， ９３６， ８５３， ７８３， ７４０ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４０３．０９６４ （Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ４０３．０９７５）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ヘプタン（５ｋｋ）
一般手順Ｈに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（２−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン（５ｔ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、３３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｋｋ（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．９， １．２ Ｈｚ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．５５ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．６， １．２ Ｈｚ）， ７．３９−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １．８４−１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．１， １５０．０， １４６．１， １４２．６， １３８．３， １３７．２， １３３．６， １３１．６， １２９．４， １２６．９， １２６．６， １２４．２， １２０．４， ４４．７， ３９．０， ３２．９， ３１．８， ２９．４， ２８．８， ２３．７； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３１， ２８５７， １６９９， １６０２， １５７５， １５０５， １４７０， １４２７， １３０６， １２４７， １１５１， １０８２， ９６２， ９１４， ７８５， ７５３ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４１３．１５２４ （Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ４１３．１５２９）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ヘプタン（５ｌｌ）
一般手順Ｈに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン（５ｕ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｌｌ（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６９ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８３ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．７８−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １．８３−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．３， １５７．３， １５３．０， １５０．０， １４６．０， １４４．４， １４０．４， １３７．３， １３３．８， １２９．２， １２６．９ （２Ｃ）， １２４．７， １２４．２， １２０．５， ４４．５， ３８．９， ３５．６， ３０．９， ２８．８ （２Ｃ）， ２３．７； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３０， ２８５７， １６９９， １６０２， １５７５， １５５８， １５０５， １４７０， １４５５， １４２８， １３００， １２５１， １１４４， １０８５， ９６３， ９１４， ７８６， ７５８， ６９７ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４１３．１５２９ （Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ４１３．１５２９）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヘプタン（５ｍｍ）
一般手順Ｈに従い、１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−（メチルチオ）フェニル）ヘプタン（５ｖ）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、５ｍｍ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．８２−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．３， １５７．３， １５３．１， １５０．０， １４９．２， １４６．１， １３７．８， １３７．２， １２９．３， １２７．４， １２６．８， １２４．２， １２０．４， ４４．５， ３８．９， ３５．７， ３０．８， ２８．８ （２Ｃ）， ２３．７； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３０， ２８５６， １６９９， １６５１， １６００， １５７５， １５０５， １４７０， １４２７， １３０４， １１４８， １０９０， ９６２， ７８７ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４１３．１５１６ （Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ４１３．１５２９）。
Figure 2010533645
４−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンゾニトリル（Ｓ１６）
ＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）４ＣＨ３（４．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．６当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液を、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中２．５Ｍ、４．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物を２５℃でゆっくり加温し、次いで−７８℃に冷却した。４−シアノベンズアルデヒド（９２０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下添加し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ１６（１．２０ｇ、９２％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．６０ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ）， ５．８３−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）。
Figure 2010533645
４−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンズアルデヒド（Ｓ１７）
４−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンゾニトリル（Ｓ１６、６２５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液を、０℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）で処理し、１５分間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ１７（５４０ｍｇ、８５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ １０．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ）， ５．９６−５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。
Figure 2010533645
７−（４−ヘキシルフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１８）
４−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンズアルデヒド（Ｓ１７、４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ（２．４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、２．４当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃にてｔ−ＢｕＯＫ（１．４当量）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液で処理した。１時間後、反応混合物を０℃で加温し、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、ジエン（４８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。物質（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）で処理した。懸濁液をＨ２でパージし、２５℃で終夜撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ１８（５４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ７．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， ４Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ２．４４ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．７５−１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６−１．３９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（４−ヘキシルフェニル）ヘプタン（５ｎｎ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（４−ヘキシルフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１８）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×７ｃｍ、２０〜５０％Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン類濃度勾配）により、５ｎｎ（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ）， ７．９０−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．９， １．７ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．５８ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．５６ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．８３−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．５， １５７．３， １５３．１， １５０．１， １４６．２， １４０．１， １３９．８， １３７．１， １２８．２， １２８．１， １２６．９， １２４．１， １２０．４， ３９．１， ３５．５， ３５．４， ３１．７， ３１．５， ３１．３， ２９．０ （２Ｃ）， ２３．９， ２２．６， １４．１； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２７， ２８５５， １６９９， １６０３， １５７６， １５０４， １４６８， １４２５， １３８０， １１５１， １１１７， １０３５， ９８９， ９６３， ７８４ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４４１．２５１０ （Ｍ ＋ Ｎａ＋， Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ２ 計算値 ４４１．２５１２）。
Figure 2010533645
３−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンゾニトリル（Ｓ１９）
４−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンゾニトリル（Ｓ１６）用に記載した手順に従い、３−シアノベンズアルデヒドおよびＢｒＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）４ＣＨ３から標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ１９（１．２０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、８６％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．６１−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）， ５．８３−５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）。
Figure 2010533645
３−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンズアルデヒド（Ｓ２０）
４−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンズアルデヒド（Ｓ１７）用に記載した手順に従い、３−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンゾニトリル（Ｓ１９）から標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ２０（２７０ｍｇ、５３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ １０．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）， ５．８２−５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。
Figure 2010533645
７−（３−ヘキシルフェニル）ヘプタン酸（Ｓ２１）
７−（４−ヘキシルフェニル）ヘプタン酸（Ｓ１８）用に記載した手順に従い、３−（（Ｚ）−ヘキス−１−エニル）ベンズアルデヒド（Ｓ２０）から標題化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ２１（３００ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ７．１９ （ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， ４Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ２．３７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９−１．３１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。
Figure 2010533645
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−（３−ヘキシルフェニル）ヘプタン（５ｏｏ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−（３−ヘキシルフェニル）ヘプタン酸（Ｓ２１）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×７ｃｍ、２０〜５０％Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン類濃度勾配）により、５ｏｏ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．００−６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６０−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７−１．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．５， １５７．４， １５３．１， １５０．０， １４６．２， １４２．９， １４２．６， １３７．２， １２８．５， １２８．１， １２７．０， １２５．７， １２５．６， １２４．１， １２０．４， ３９．１， ３６．０， ３５．９， ３１．７， ３１．５， ３１．３， ２９．１， ２９．０， ２３．９， ２２．６， １４．１； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９２８， ２８５５， １６９９， １６７３， １６０４， １５７６， １５０５， １４６８， １４２５， １３６１， １２６１， １０８２， １０２３， ７８５ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４１９．２６９５ （Ｍ ＋ Ｈ＋， Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ２ 計算値 ４１９．２６９３）。
Figure 2010533645
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フェニルブトキシ）アセテート（Ｓ５２）
１−フェニル−４−ブタノール（９００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２．７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理した。２５℃で３０時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×６ｃｍ、０〜２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、Ｓ５２（１．５０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、９５％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） d ７．２９−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ２．６５ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）。
Figure 2010533645
２−（４−フェニルブトキシ）酢酸（Ｓ５３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フェニルブトキシ）アセテート（Ｓ５２、１．４０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１８ｍＬ）で処理し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×５ｃｍ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ５３（１．０１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ２．６５ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．７５−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ） d １７５．６， １４２．１， １２８．３， １２８．２， １２５．７， ７１．８， ６７．６， ３５．５， ２８．９， ２７．６。
Figure 2010533645
２−（４−フェニルブトキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ａ）
一般手順Ｂに従い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および２−（４−フェニルブトキシ）酢酸（Ｓ５３）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１２ａ（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．２％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ２．６６ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １．７７−１．６９ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．３， １５０．１， １４６．１， １３７．２， １２８．４， １２８．３， １２８．２， １２６．８， １２５．７， １２４．３， １２０．５， ７３．１， ７２．０， ３５．６， ２９．１， ２７．８； ＩＲ （フィルム） νｍａｘ ２９２５， ２８５９， １７１２， １６０３， １５７３， １５０２， １４６９， １４２６， １２８２， １１５０， １０２０， ９６１， ７８４， ７４３， ７００ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３３７．１５５０ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３３７．１５４７）。
Figure 2010533645
３−（３−フェニルプロポキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１２ｅ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および３−（３−フェニルプロポキシ）プロパン酸（Ｓｈａｉｋｈ， Ａ． Ａ．、Ｔｈａｋｅｒ， Ｋ．、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６７年、５巻、５８５〜５８６頁）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、続いてＰＴＬＣ（１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、１２ｅ（６５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．５７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （五重線，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １８６．２， １５７．２， １５３．３， １５０．０， １４６．１， １４１．８， １３７．０， １２８．４， １２８．２， １２６．９， １２５．６， １２４．１， １２０．３， ７０．１， ６５．４， ３９．４． ３２．１， ３１．０； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３３７．１５４０ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３３７．１５４７）。
Figure 2010533645
４−フェネトキシ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ブタン−１−オン（１２ｇ）
４−ブロモブタン酸（９．７６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。イソブチレンを容量が倍になるまで溶液に吹き込んだ。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、−７８℃に冷却し、反応混合物にＮ２を吹き込んで過剰のイソブチレンを除去した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＫＯＨ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（４．１３ｇ、３２％）を得、これはさらには精製を必要としなかった。ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（２．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（３．０８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下３時間還流状態に加温した。アセトンを真空で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードブタノエート（２．２９ｇ、８３％）を得、これはさらには精製を必要としなかった。ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードブタノエート（１．３０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびフェネチルアルコール（２．９４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）およびＢｕ４ＨＳＯ４（１．６４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物をエーテルおよび水で希釈した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製のエステルを得た。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−フェネトキシブタノエート（３３２ｍｇ、２６％）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル４−フェネトキシブタノエート（３３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣をエーテルに溶解し、２ＮのＫＯＨ水溶液で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の酸を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、４−フェネトキシブタン酸（２１０ｍｇ、８０％）を得た。一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および４−フェネトキシブタン酸から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、１２ｇ（４０ｍｇ、２３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６０ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．８２ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （五重線，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ７５ ＭＨｚ）δ １８８．０， １５７．４， １５３．１， １５０．１， １４６．３， １３８．９， １３７．０， １２８．８， １２８．２， １２６．８， １２６．１， １２４．０， １２０．３， ７１．７， ６９．６， ３６．２， ３６．０， ２４．２； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３３７．１５４２ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３３７．１５４７）。
Figure 2010533645
５−（ベンジルオキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｉ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および５−（ベンジルオキシ）ペンタン酸（Ｌｅｒｍｅｒ， Ｌ． Ｌ．、Ｎｅｅｌａｎｄ， Ｅ． Ｇ．ら、Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．、１９９２年、７０巻、１４２７〜１４４５頁）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３×７ｃｍ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１２ｉ（６７ｍｇ、１９％）を淡白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６６ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．１， １５７．２， １５３．１， １５０．０， １４６．２， １３８．４， １３７．０， １２８．３， １２７．５， １２７．４， １２６．８， １２４．０， １２０．３， ７２．８， ６９．８， ３８．７， ２９．０， ２０．６； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３３７．１５４０ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３３７．１５４７）。
Figure 2010533645
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモヘキサノエート（Ｓ５４）
６−ブロモヘキサン酸（６．０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１滴）を、ＣＨＣｌ３：１，４−ジオキサンの混合物（３：１、３０ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。イソブチレンを容量が倍になるまで溶液に吹き込んだ。反応混合物を室温で３０日間撹拌した後、−７８℃に冷却し、反応混合物にＮ２を吹き込んで過剰のイソブチレンを除去した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＫＯＨ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、Ｓ５４（５．２ｇ、６８％）を得、これはさらには精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ３．４１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．２３ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．９０−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４５ （ｍ， １１Ｈ）。
Figure 2010533645
６−フェノキシ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｎ）
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモヘキサノエート（Ｓ５４、１．０３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（１．２３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下３時間還流状態で加温した。アセトンを真空で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードヘキサノエート（１．１６ｇ、９４％）を得、これはさらには精製を必要としなかった。ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードヘキサノエート（１．１６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびフェノール（７２６ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．６７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をエーテルに溶解した。溶液を２ＮのＫＯＨ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−フェノキシヘキサノエート（９５３ｍｇ、９３％）を薄黄色結晶性固体として得、これはさらには精製を必要としなかった。ｔｅｒｔ−ブチル６−フェノキシヘキサノエート（８７１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣をエーテルに溶解し、２ＮのＫＯＨ水溶液で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の酸を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により６−フェノキシヘキサン酸（６３４ｍｇ、９２％）を得た。一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および６−フェノキシヘキサン酸から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、１２ｎ（９３ｍｇ、２７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．５７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ，Ｊ＝７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．１， １５８．９， １５７．２， １５３．２， １５０．０， １４６．１， １３７．００， １２９．３， １２６．８， １２４．０， １２０．４， １２０．３， １１４．３， ６７．３， ３８．９， ２８．９， ２５．６， ２３．６； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３３７．１５４０ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３３７．１５４７）。
Figure 2010533645
メチル２−（４−フェニルブチルチオ）アセテート（Ｓ５５）
１−フェニル−４−ブタノール（１．０５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＣＢｒ４（２．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で５分間撹拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．０２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５．５×９ｃｍ、３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１−フェニル−４−ブロモブタン（１．４１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、９５％）を淡黄色油として得た。１−フェニル−４−ブロモブタン（１．３０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のアセトン／ＤＭＳＯ混合物（４／１、２０ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（０．６６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で３０時間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×１０ｃｍ、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ５５（１．３１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、９０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ７．３７−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５−１．６９ （ｍ， ４Ｈ）。
Figure 2010533645
２−（４−フェニルブチルチオ）酢酸（Ｓ５６）
メチル２−（４−フェニルブチルチオ）アセテート（Ｓ５５、７１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（１／１、６ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）水溶液で処理し、２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ５６（６３０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、９４％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ） δ ７．３０−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， １．７８−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）。
Figure 2010533645
２−（４−フェニルブチルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ｂ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および２−（４−フェニルブチルチオ）酢酸（Ｓ５６）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１２ｂ（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、６％）を黄褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．７３ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ７．８５−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ２．６０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， １．７６−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １６９．７， １５９．２， １５２．８， １５０．２， １４９．８， １４１．９， １３６．４， １２８．３ （２Ｃ）， １２７．８， １２５．８， １２４．８， １２４．６， ４７．９， ３５．２， ３１．６， ３０．１， ２９．８； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５３．１３２２ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５３．１３１８）。
Figure 2010533645
５−（ベンジルチオ）ペンタン酸（Ｓ５７）
α−メルカプトトルエン（９．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ吉草酸（４．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、４ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、４４時間還流状態で加温した。混合物を濃縮し、４ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）および１ＮのＫ３ＦｅＣＮ６水溶液（５０ｍＬ）で処理した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。固体をヘキサン中で再結晶して、Ｓ５７を白色結晶として得た（１．７２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）。母液および洗液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４．５×１０ｃｍ、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、さらにＳ５７（１．１７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、５２％合計収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．３２−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．３４ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．７４−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １７９．８， １３８．４， １２８．８ （２Ｃ）， １２８．４ （２Ｃ）， １２６．９， ３６．２， ３３．５， ３０．７， ２８．４， ２３．７。
Figure 2010533645
５−（ベンジルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｋ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および５−（ベンジルチオ）ペンタン酸（Ｓ５７）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３．５×８ｃｍ、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）、続いてＰＴＬＣ（２５％アセトン−石油エーテル）により、１２ｋ（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．４７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．８９−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８７．８， １５７．１， １５３．１， １５０．０， １４６．１， １３８．３， １３７．０， １２８．７ （２Ｃ）， １２８．３ （２Ｃ）， １２６．８， １２６．７， １２４．０， １２０．３， ３８．４， ３６．１， ３０．７， ２８．４， ２２．９； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０５９， ３０２７， ２９２５， ２８５６， １７９１， １７０３， １６９４， １６０２， １５７５， １５０４， １４６９， １４５４， １４２５， １３８３， １２８３， １２３８， １１５２， １１１８， １０７２， １０１８， ９９０， ９６２， ８５１， ７８４， ７０２ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５３．１３１９ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５３．１３１８）。
Figure 2010533645
ｔｅｒｔ−ブチル６−（フェニルチオ）ヘキサノエート（Ｓ５８）
チオフェノール（７００μＬ、６．８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２０ｍＬ）溶液をＤＢＵ（９２０μＬ、６．２ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモヘキサノエート（Ｓ５４、１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濃縮した。粗製物を２ＮのＫＯＨ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０×４．５ｃｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ５８（１．６２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、９６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．３４−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．２１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．７１−１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 2010533645
６−（フェニルチオ）ヘキサン酸（Ｓ５９）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（フェニルチオ）ヘキサノエート（Ｓ５８、１．１６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で処理した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ５９（８７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、９４％）を得、これはさらには精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．３４−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．３７ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．７２−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １７９．８， １３６．６， １２９．０ （２Ｃ）， １２８．８ （２Ｃ）， １２５．８， ３３．８， ３３．４， ２８．７， ２８．１， ２４．１。
Figure 2010533645
６−（フェニルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｐ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および６−（フェニルチオ）ヘキサン酸（Ｓ５９）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４．５×９ｃｍ、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、１２ｐ（１８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．３４−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．９４ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．８５−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．１，１５７．２，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３６．６，１２８．９（２Ｃ），１２８．８（２Ｃ），１２６．８，１２５．７，１２４．１，１２０．３，３８．８，３３．２，２８．８，２８．２，２３．４；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５５，２９３１，２８５８，１６９９，１６０２，１５７５，１５０４，１４８０，１４２５，１３８２，１２８３，１２３５，１１５２，１１１８，１０８５，１０２５，９９０，９６２，９３４，７８４，７３９，６９１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５３．１３２１（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５３．１３１８）。
Figure 2010533645
２−（４−フェニルブチルスルフィニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ｃ）
一般手順Ｍを用い、２−（４−フェニルブチルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ｂ）をｍ−ＣＰＢＡ（１．０当量）で酸化して、２−（４−フェニルブチルスルホニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ｃ、３ｍｇ、２５％）および１２ｄ（４ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｔ，Ｊ＝７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝６．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｑ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １７８．９， １５７．９， １５７．０， １５０．２， １４５．７， １４１．４， １３７．２， １２８．４， １２８．３， １２７．６， １２５．９， １２４．５， １２０．７， ５９．３， ５３．１， ３５．３， ３０．４， ２２．０； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６９．１２６１ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６９．１２６７）。
Figure 2010533645
２−（４−フェニルブチルスルホニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ｄ）
一般手順Ｍを用い、２−（４−フェニルブチルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ｂ）をｍ−ＣＰＢＡ（１．０当量）で酸化して、１２ｃ（３ｍｇ、２５％）および２−（４−フェニルブチルスルフィニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１２ｄ、４ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．７０ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８， （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３８５．１２０８ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３８５．１２１６）。
Figure 2010533645
５−（ベンジルスルフィニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｌ）
一般手順Ｍを用い、５−（ベンジルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｋ）をｍ−ＣＰＢＡ（１．０当量）で酸化して、５−（ベンジルスルフィニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｌ、１０ｍｇ、４５％）および１２ｍ（１０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．６ Ｈｚ）， ７．４１−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ）， ３．９６ （ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ）， ３．１６ （ａｐｐ ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．６３ （ａｐｐ ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．９５−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０５７， ２９２２， ２８５２， １７０４， １６９４， １６０３， １５７５， １５０５， １４７０， １４５５， １４２６， １３８６， １２８４， １１５３， １１１９， １０７４， １０２８， ９６２， ９３６， ７８６， ７３９， ７００ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６９．１２６８ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６９．１２６７）。
Figure 2010533645
５−（ベンジルスルホニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｍ）
一般手順Ｍを用い、５−（ベンジルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｋ）をｍ−ＣＰＢＡ（１．５当量）で酸化して、１２ｌ（７ｍｇ、２７％）および５−（ベンジルスルホニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｍ、１９ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６９−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．８ Ｈｚ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．９６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８７．２， １５７．０， １５３．４， １５０．１， １４６．１， １３７．１， １３０．５ （２Ｃ）， １２９．１ （２Ｃ）， １２９．０， １２８．０， １２６．９， １２４．２， １２０．４， ５９．５， ５０．６， ３８．１， ２２．５， ２１．３； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ２９３３， １６９９， １６０１， １５７５， １５０５， １４６９， １４５６， １４２６， １２８２， １１１８， １０２９， ９６１， ９３４， ７８４， ７３９， ６９６ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３８５．１２１１ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３８５．１２１６）。
Figure 2010533645
６−（フェニルスルフィニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｑ）
一般手順Ｍを用い、６−（フェニルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｐ）をｍ−ＣＰＢＡ（１．０当量）で酸化して、６−（フェニルスルフィニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｑ、１０ｍｇ、２６％）および１２ｒ（２７ｍｇ、７３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６５ （ａｐｐ ｄ， １Ｈ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ）， ７．８６−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．７ Ｈｚ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ２．８１ （ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．８６−１．４５ （ｍ， ６Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８７．９， １５７．１， １５３．３， １５０．１， １４６．１， １４３．７， １３７．１， １３０．９， １２９．２ （２Ｃ）， １２６．８， １２４．１， １２３．９ （２Ｃ）， １２０．３， ５６．８， ３８．６， ２８．０， ２３．３， ２１．８； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０５７， ２９３８， ２８６５， １７０４， １６９４， １６０２， １５７５， １５０５， １４７１， １４２７， １２８４， １１５４， １０８７， １０３０， ９６２， ９３３， ７８７， ７４４， ６９２ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３６９．１２７１ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３６９．１２６７）。
Figure 2010533645
６−（フェニルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｒ）
一般手順Ｍを用い、６−（フェニルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｐ）をｍ−ＣＰＢＡ（１．５当量）で酸化して、１２ｑ（８ｍｇ、２０％）および６−（フェニルチオ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｒ、３１ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２−７．８９ （ｍ， ２Ｈ），７．８６−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｔｄ， １Ｈ，Ｊ＝７．７， １．７ Ｈｚ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８７．７， １５７．１， １５３．３， １５０．１， １４６．１， １３９．０， １３７．１， １３３．７， １２９．３ （２Ｃ）， １２８．０ （２Ｃ）， １２６．８， １２４．２， １２０．４， ５６．０， ３８．５， ２７．７， ２３．２， ２２．５； ＩＲ （フィルム）νｍａｘ ３０６２， ２９３７， ２８７０， １６９９， １６０３， １５７５， １５０５， １４７０， １４２６， １３８５， １３０３， １１４８， １０８６， １０２６， ９６３， ９１４， ７８６， ７２９， ６９０ ｃｍ−１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３８５．１２２１ （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３８５．１２１６）。
Figure 2010533645
３−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１２ｆ）
一般手順Ｂを用い、５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール（６）および３−ブロモプロピオニルクロリドから１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを調製した。１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミン（３８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、反応混合物をＰＴＬＣプレート上に仕込み、ＥｔＯＡｃ中３％Ｅｔ３Ｎで溶離した。粗製の生成物をさらにＰＴＬＣ（第１回、１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、第２回、３％Ｅｔ３Ｎ−ＥｔＯＡｃ）に供して、１２ｆ（４ｍｇ、７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ｄｄｄ，Ｊ＝５．０， １．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．４， ４．８． １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５８．２， １５７．３， １５０．１， １４６．３， １４２．２， １３７．１， １２８．４， １２８．３， １２６．９， １２５．７， １２４．１， １２０．４， ５６．８， ５２．３， ４１．９， ３６．８， ３３．５， ２８．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５０．１８６０ （Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５０．１８６３）。
Figure 2010533645
シクロプロピル（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）メタノン（１４ｄ）
一般手順Ｂに従い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および４−ブロモブチロイルクロリドから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（５０％ヘキサン類−ＥｔＯＡｃ）により、１４ｄ（２０ｍｇ、８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ｄｄｄ，Ｊ＝５．０， １．８， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｔ，Ｊ＝７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．５， ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．１， １５７．９， １５３．２， １５０．１， １４６．４， １３７．１， １２７．０， １２４．１， １２０．４， １８．３， １３．１； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２１５．０８１４ （Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ２１５．０８１５）。
Figure 2010533645
４−（メチル（フェネチル）アミノ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ブタン−１−オン（１２ｈ）
シクロプロピルケトン１４ｄ（２４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルフェネチルアミン（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液、６２μＬ、０．５５当量）を滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．０５ＮのＮａＯＨ水溶液および水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。連続して２回のＰＴＬＣ精製（第１回、３％Ｅｔ３Ｎ−ＥｔＯＡｃ、第２回、５０％ヘキサン類−ＥｔＯＡｃ）を行い、１２ｈ（１１ｍｇ、２８％）を薄黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ｄｄｄ，Ｊ＝４．８， １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｔＪ＝７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｔ，Ｊ＝７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．４， ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８７．３， １５７．９， １５２．９， １５０．１， １４６．４， １４０．３， １３７．１， １２８．７， １２８．３， １２６．７， １２５．９， １２４．０， １２０．３， ５９．１， ５６．５， ４１．２， ３３．２， ２９．７； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５０．１８６３ （Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５０．１８６３）。
Figure 2010533645
５−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１２ｊ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および５−ブロモペンタノイルクロリドから５−ブロモ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オンを調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類により、５−ブロモ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３３９ｍｇ、３１％）を無色油として得た。５−ブロモ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下２−ブタノン（０．３４ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＰＴＬＣ（３％Ｅｔ３Ｎ−ＥｔＯＡｃ）により、僅かに不純物を含む生成物を得、これを第２のプレート（５０％ヘキサン類−ＥｔＯＡｃ）上で再度精製して、１２ｊ（１６ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ｄｄｄ，Ｊ＝４．８， １．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｔ，Ｊ＝７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， ５Ｈ） ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．３， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４６．３， １３９．０， １３７．１， １２９．０， １２８．２， １２６．９， １２６．８， １２４．１， １２０．４， ６２．２， ５６．８， ４２．１， ３８．９， ２６．７， ２１．７； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５０．１８６９ （Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５０．１８６３）。
Figure 2010533645
６−ブロモ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（Ｓ６０）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および６−ブロモヘキサノイルクロリドから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ６０（８２４ｍｇ、７０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ａｐｐ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．０， ４．８ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ１８８．０， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １２６．８， １２４．１， １２０．３， ３８．７， ３３．４， ３２．４， ２７．６， ２３．０； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３２３．０３８６ （Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３２３．０３９０）。
Figure 2010533645
６−（メチル（フェニル）アミノ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１２ｏ）
６−ブロモ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（Ｓ６０、５４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下乾燥１／２ドラムバイアルに加え、Ｎ−メチルアニリン（５３．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を無溶媒で終夜撹拌した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＰＴＬＣプレート上に直接仕込んだ。１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、１２ｏ（３０ｍｇ、５２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ｄｄｄ，Ｊ＝４．８， １．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８１ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．４， ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １８８．３， １５７．３， １５３．３， １５０．１， １４９．２， １４６．２， １３７．１， １２９．１， １２６．８， １２４．１， １２０．４， １１５．９， １１２．１， ５２．５， ３９．０， ３８．３， ２６．７， ２６．４， ２３．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５０．１８６８ （Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５０．１８６３）。
Figure 2010533645
メチル４−オキソ−４−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ブタノエート（１４ａ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）およびコハク酸メチルから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１４ａ（４３３ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １８６．３， １７２．６， １５７．０， １５３．４， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １２７．０， １２４．２， １２０．４， ５２．０， ３３．９， ２７．７； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２６１．０８６５ （Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ２６１．０８７０）。
Figure 2010533645
４−オキソ−Ｎ−フェネチル−４−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ブタンアミド（１３ａ）
一般手順Ｎを用い、メチル４−オキソ−４−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ブタノエート（１４ａ）およびフェネチルアミンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（６６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１３ａ（５３ｍｇ、４０％）を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６４ （ｄｄｄ，Ｊ＝４．８， １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ，Ｊ＝７．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．６， ４．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８， １０．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０， １０．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３５ （ｍ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １７４．４， １６３．０， １５２．６， １５０．０， １４６．４， １３８．６， １３７．０， １２８．７， １２８．４， １２６．３， １２４．８， １２３．６， １１９．５， ８７．９， ４１．６， ３４．５， ３３．３， ２９．０； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５０．１４９９ （Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５０．１４９９）。
Figure 2010533645
メチル５−オキソ−５−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタノエート（１４ｂ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および４−メトキシカルボニルペンタン酸から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１４ｂ（４３０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ｄｄｄ，Ｊ＝４．８， １．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２， （ｄｄｄ，Ｊ＝７．６， ４．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９， （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７， （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （五重線，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １８７．４， １７３．３， １５７．１， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １２６．９， １２４．１， １２０．４， ５１．６， ３８．０， ３２．９， １８．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２７５．１０２３ （Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ２７５．１０２６）。
Figure 2010533645
Ｎ−ベンジル−５−オキソ−５−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタンアミド（１３ｂ）
一般手順Ｎを用い、メチル５−オキソ−５−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタノエート（１４ｂ）およびベンジルアミンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（６７％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１３ｂ（１２ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｔ，Ｊ＝７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （五重線，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １８７．７， １７１．８， １５７．１， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３８．２， １３７．１， １２８．７， １２７．８， １２７．５， １２６．９， １２４．２， １２０．４， ４３．７， ３８．１， ３５．３， １９．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５０．１４９５ （Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５０．１４９９）。
Figure 2010533645
メチル６−オキソ−６−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサノエート（１４ｃ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および５−メトキシカルボニルヘキサン酸から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１４ｃ（２４６ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） d ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．６， ５．０， １．２ Ｈｚ）， ３．６８ （２， ３Ｈ）， ３．１５ （ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １８７．８， １７３．７， １５７．２， １５３．３， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １２６．８， １２４．１， １２０．４， ５１．５， ３８．６， ３３．７， ２４．３， ２３．３； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２８９．１１７８ （Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ４ ＋ Ｈ＋ 計算値 ２８９．１１８３）。
Figure 2010533645
６−オキソ−Ｎ−フェニル−６−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサンアミド（１３ｃ）
一般手順Ｎを用い、メチル６−オキソ−６−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタノエート（１４ｃ）およびアニリンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（６６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１３ｃ（１３２ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） d １８８．１， １７０．７， １５７．２， １５３．４， １５０．１， １４６．２， １３７．９， １３７．１， １２９．０， １２６．９， １２４．２， １２０．４， １１９．８， ３８．７， ３７．３， ２４．９， ２３．２； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５０．１４９７ （Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５０．１４９９）。
Figure 2010533645
２−ヒドロキシ−７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１３ｄ）
ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．２８５ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．７ｍＬ）を含む乾燥フラスコに加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＯＬ−１３５（２ｂ、３４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を滴下添加し、溶液を１５分間撹拌した後、調製したてのデービス試薬（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を０℃に加温し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を加えた。０℃で５分間撹拌を続けた後、反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。再度室温で１５分間撹拌を続けた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２回連続してＰＴＬＣ精製（１回目、５０％ヘキサン類−ＥｔＯＡｃ、２回目、１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、１３ｄ（１４ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ） d ８．６９ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ，Ｊ＝６．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．３５ （ｍ， ７Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８９．４， １５５．３， １５３．６， １５０．２， １４５．９， １４２．６， １３７．２， １２８．３， １２８．２， １２７．１， １２５．６， １２４．４， １２０．６， ７４．９， ３５．８， ３５．０， ３１．２， ２８．９， ２４．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５１．１７０３ （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５１．１７０３）。
Figure 2010533645
１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（Ｓ６１）（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）
５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール（Ｘ、１．５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ、０．１７Ｍ）に溶解し、Ａｒ下−７８℃に冷却した。次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中２．１８Ｍ、５．６５ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。添加後、ドライアイス／アセトン浴を氷浴に置き換え、ＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１２．８３ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。滴下完了後、０℃でさらに４５分間撹拌を続けた後、ＣｕＩ（２．９３２ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１５分間続けた後、塩化アセチル（２．１２ｇ、２７ｍｍｏｌ、２．６３当量、ＰＣｌ５上で還流し、続いて蒸留し、引き続き蒸留したキノリンから再度蒸留することにより精製して直ぐに）を滴下添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）、続いて再結晶（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ６１（９６０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝６．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ） d １８５．６， １５７．５， １５３．４， １５０．１， １４６．２， １３７．１， １２７．０， １２４．２， １２０．４， ２６．６； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ １８９．０６６１ （Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 １８９．０６５９）。
Figure 2010533645
３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１３ｅ）
１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（Ｓ６１、３５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下−７８℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．４Ｍ、０．５１２ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７８℃で３０分間撹拌を続けた後、５−フェニルペンタナール（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下添加した。１５分後、冷却した反応混合物を直接フラスコからオーブン乾燥させたシリカゲルのプラグ上にカヌーレ移液することにより反応物をクエンチした。シリカプラグをＥｔＯＡｃで濯ぎ、有機濾液を濃縮した。ＰＴＬＣ（６６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により１３ｅ（２３ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．３， ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ，Ｊ＝１７， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ，Ｊ＝１７， ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５−２．８０ （ｂｒ ｓ）， ２．６４ （ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２−１．４０ （ｍ， ６Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．０， １５７．３， １５３．６， １５０．２， １４６．１， １４２．５， １３７．１， １２８．４， １２８．３， １２７．０， １２５．７， １２４．３， １２０．５， ６７．８， ４６．３， ３６．７， ３５．９， ３１．３， ２５．２； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５１．１７０６ （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５１．１７０３）。
Figure 2010533645
４−ヒドロキシ−７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１３ｆ）
一般手順Ｐに従い、４−（ベンジルオキシ）ブタン−１−オールを４−（ベンジルオキシ）ブタナール（７．３５ｇ、７９％）に酸化した。一般手順Ｑに従い、４−（ベンジルオキシ）ブタナールを、（３−フェニルプロピル）マグネシウムブロミドを含む（１−（ベンジルオキシ）−７−フェニルヘプタン−４−イルオキシ）トリイソプロピルシランに変換した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、（１−（ベンジルオキシ）−７−フェニルヘプタン−４−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（５．８２ｇ、８１％）を淡黄色油として得た。一般手順Ｒに従い、（１−（ベンジルオキシ）−７−フェニルヘプタン−４−イルオキシ）トリイソプロピルシランから７−フェニル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オールを調製した。カラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、７−フェニル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オール（３．３１ｇ、７３％）を透明油として得た。一般手順Ｓに従い、７−フェニル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オールから、７−フェニル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸を調製した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、７−フェニル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸（１．５２、４７％）を白色固体として得た。一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−フェニル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸から、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オンを調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オン（６８９ｍｇ、５４％）を透明油として得た。一般手順Ｏを用い、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１３ｆ（１６ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．６６ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．６２ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．８６ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．８０ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．７３ （ａｐｐ ｑ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．６５−７．６１ （ｍ， ０．７５Ｈ）， ７．５７， （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ０．２５Ｈ）， ７．３２−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５−４．４３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３５−４．３０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．２９−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５９ （ｍ， ２．７５Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， ０．７５Ｈ）， ２．２３−２．１９ （ｍ， ０．２５Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， １．２５Ｈ）， １．８９−１．５３ （ｍ， ３．５Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ１８８．６，１６３．８，１６３．７，１５７．３，１５３．３，１５１．４，１５０．１，１４９．９，１４７．０，１４６．２，１４２．２，１４２．１，１３７．１，１３６．８，１３６．７，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２６．９，１２５．８，１２５．７，１２５．６，１２５．０，１２４．９，１２４．１，１２３．０，１２０．４，１１９．４，１１９．３，１００．９，１００．５，８２．４，８０．４，７０．９，３７．６，３７．１，３６．９，３６．５，３５．８，３５．７，３５．５，３４．９，３１．６，３０．４，３０．３，２７．８，２７．５，２７．４；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５１．１７０１ （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５１．１７０３）。
Figure 2010533645
５−（ベンジルオキシ）ペンタナール（Ｓ６２）
一般手順Ｐに従い、５−（ベンジルオキシ）−１−ペンタノールから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ６２（１１．０ｇ、６８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ９．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．６３ （ｍ， ４Ｈ）。
Figure 2010533645
（７−（ベンジルオキシ）−１−フェニルヘプタン−３−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｓ６３）
一般手順Ｑに従い、５−（ベンジルオキシ）ペンタナール（Ｓ６２）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ６３（２．７ｇ、８５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．３７−７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２１−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， １８Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ １４２．８， １３８．６， １２８．３ （４Ｃ）， １２７．６ （４Ｃ）， １２７．４， １２５．６， ７２．９， ７１．８， ７０．４， ３８．４， ３６．３， ３１．２， ３０．０， ２１．６， １８．２， １２．７。
Figure 2010533645
７−フェニル−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オール（Ｓ６４）
（７−（ベンジルオキシ）−１−フェニルヘプタン−３−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（Ｓ６３、２．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理した。反応混合物をＨ２でパージし、２５℃で終夜撹拌した。懸濁液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により精製して、Ｓ６４（１．０ｇ、５０％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ７．３８−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， １８Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ１４２．７，１２８．３ （４Ｃ），１２５．６，７１．８，６２．９，３８．２，３６．３，３３．０，３１．２，２１．０，１８．２，１２．７。
Figure 2010533645
７−フェニル−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸（Ｓ６５）
一般手順Ｓに従い、７−フェニル−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オール（Ｓ６４）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ６５（４４５ｍｇ、４９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３０−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， １８Ｈ）。
Figure 2010533645
７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オン（Ｓ６６）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−フェニル−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸（Ｓ６５）から、標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ６６（５５ｍｇ、２１％）を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １．５Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．８１ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （五重線，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ２１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．２， １５７．３， １５３．３， １５０．１， １４６．３， １４２．５， １３７．１， １２８．４， １２８．３， １２６．９， １２５．６， １２４．１， １２０．４， ７１．６， ３９．３， ３８．３， ３５．８， ３１．２， １９．３， １８．２， １２．７； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５０７．３０３３ （Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ ＋ Ｈ＋ 計算値 ５０７．３０３７）。
Figure 2010533645
５−ヒドロキシ−７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１３ｇ）
一般手順Ｏを用い、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オン（Ｓ６６）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１３ｇ（１５ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．６４ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ０．７Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．８１ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， ０．７Ｈ）， ７．３５−７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｅｘ ｓ， １Ｈ）， ４．１５−４．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２−３．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．２２−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−１．３７ （ｍ， ７Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ） δ１８８．３，１６４．７，１５７．２，１５３．３，１５１．１，１５０．１，１４９．９，１４７．１，１４６．２，１４２．１，１４２．０，１３７．１，１３６．９，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２６．９，１２５．８，１２５．７，１２４．９，１２４．２，１２３．１，１２０．４，１１９．５，９３．２，７０．７，７０．５，３９．１，３８．８，３７．４，３６．７，３２．１，３２．０，３１．６，３０．４，２０．０，１８．５； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５１．１７０５ （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｈ＋ 計算値 ３５１．１７０３）。
Figure 2010533645
６−ヒドロキシ−７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１３ｈ）
一般手順Ｐに従い、６−（ベンジルオキシ）ヘキサン−１−オールを６−（ベンジルオキシ）ヘキサナールに酸化した。一般手順Ｑに従い、６−（ベンジルオキシ）ヘキサナールを、ベンジルマグネシウムクロリドを含む（７−（ベンジルオキシ）−１−フェニルヘプタン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシランに変換した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、（７−（ベンジルオキシ）−１−フェニルヘプタン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシラン（２．７ｇ、８５％）を淡黄色油として得た。一般手順Ｒに従い、（７−（ベンジルオキシ）−１−フェニルヘプタン−２−イルオキシ）トリイソプロピルシランから７−フェニル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オールを調製した。カラムクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、７−フェニル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オール（８１０ｍｇ、８０％）を透明油として得た。一般手順Ｓに従い、７−フェニル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オールから、７−フェニル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸を調製した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、７−フェニル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸（４００ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−フェニル−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸から、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オンを調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オン（８４ｍｇ、２６％）を透明油として得た。一般手順Ｏを用い、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−６−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オンから標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１３ｈ（７ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ，Ｊ＝１３．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ，Ｊ＝１３．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ １８８．３， １５７．３， １５０．１， １４６．３， １３８．４， １３７．１， １２９．４， １２８．６， １２６．９， １２６．５， １２４．１， １２０．４， ７２．４， ４４．１， ３９．０， ３６．４， ２５．３， ２３．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７３．１５２２ （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｎａ＋ 計算値 ３７３．１５２３）。
Figure 2010533645
エチル７−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタノエート（Ｓ６７）
エチル６−ブロモヘキサノエート（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をＡｒ下無水アセトン（３５ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（６．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で１時間加温し、その後アセトンを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、定量的収率でエチル６−ヨードヘキサノエートを得た。エチル６−ヨードヘキサノエート（１．６２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ベンズアルデヒド（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に溶解し、次いでこの混合物を、ＣｒＣｌ２（１．４７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびコバルトフタロシアニド（３４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）の暗青／緑色懸濁液に３０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。セライトをＥｔ２Ｏで濯ぎ、濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）によりＳ６７（５０４ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．２８−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ１７３．５， １４４．８， １２７．８， １２６．８， １２５．５， ７３．７， ５９．８， ３８．６， ３３．８， ２８．６， ２５．０， ２４．４， １３．８。
Figure 2010533645
エチル７−フェニル−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタノエート（Ｓ６８）
エチル７−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタノエート（Ｓ６７、２５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＡｒ下無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＩＰＳ−ＯＴｆ（５０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２分間撹拌した後、ＮａＨ（油中６０％分散液、５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分後、Ｈ２Ｏを加えることにより反応物をクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜４％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ６８（３６８ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．２９−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．２１ （ｍ， ７Ｈ）， １．０６−０．９５ （ｍ， ２１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ１７３．７， １４５．４， １２７．８， １２６．８， １２６．１， ７５．０， ６０．０， ４０．５， ３４．２， ２９．２， ２４．９， ２４．３， １８．０， １７．９， １４．２， １２．３。
Figure 2010533645
７−フェニル−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸（Ｓ６９）
エチル７−フェニル−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタノエート（Ｓ６８、３１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中３６２ｍｇのＬｉＯＨ、１．０ｍＬ使用、０．８６３ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を加えて溶液を均一にした。室温で８時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。酸性水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）によりＳ６９（２７０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ７．２９−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０６−１．００ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８０．３， １４５．５， １２７．８， １２６．８， １２６．１， ７５．０， ４０．６， ３４．０， ２９．１， ２４．６， ２４．４， １８．０， １７．９， １２．３。
Figure 2010533645
７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オン（Ｓ７０）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および７−フェニル−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン酸（Ｓ６９）から、標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ７０（４７ｍｇ、２１％）を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ） δ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．００ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９５ （ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １８８．４， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４６．３， １４５．５， １３７．１， １２７．８， １２６．８， １２６．７， １２６．１， １２４．１， １２０．３， ７５．０， ４０．７， ３９．０， ２９．２， ２４．５， ２３．９， １８．０， １７．９， １２．３； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５２９．２８４９ （Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ ＋ Ｎａ＋ 計算値 ５２９．２８５７）。
Figure 2010533645
７−ヒドロキシ−７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１３ｉ）
一般手順Ｏを用い、７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプタン−１−オン（Ｓ７０）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１３ｉ（７ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６， （ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝７．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ，Ｊ＝７．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．３２ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ）δ１８８．４， １５７．３， １５３．２， １５０．１， １４６．２， １４４．８， １３７．２， １２８．４， １２７．５， １２６．９， １２５．８， １２４．１， １２０．４， ７４．５， ３９．０， ３８．８， ２９．０， ２５．５， ２３．９； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３７３．１５２５ （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ ＋ Ｎａ＋ 計算値 ３７３．１５２３）。
Figure 2010533645
シクロペンチル（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）メタノン（１４ｅ）
６−ブロモ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（Ｓ６０、８９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）に溶解し、ＫＩ（４６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−メチルアニリン（２９．５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ混合物をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＰＴＬＣ（６６％ヘキサン類−ＥｔＯＡｃ）により、１４ｅ（３４ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ） δ ８．６７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝７．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （五重線，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ）δ １９０．９， １５７．５， １５３．１， １５０．０， １４６．３， １３７．０， １２６．８， １２４．０， １２０．３， ４７．４， ２９．７， ２６．２； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２４３．１１３３ （Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 ２４３．１１２８）。
Figure 2010533645
２−クロロ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１４ｆ）
５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール（６、２６９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（５．０ｍＬ、０．３７Ｍ）に溶解し、Ａｒ下−７８℃に冷却した。次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．５Ｍ、１．３５ｍＬ、１．１当量）を滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで無水Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＢｕ３ＳｎＣｌ（５９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、冷却浴を除去し、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いでオーブン乾燥したセライトを通して反応物を濾過し、無水Ｅｔ２Ｏを用いて濾過ケーキを濯いだ。濾液を真空で濃縮し、５−（ピリジン−２−イル）−２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを得、これを直ちにＡｒ下無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に再度溶解した。クロロアセチルクロリドのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）、続いてＰＴＬＣ（１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、１４ｆ（１０５ｍｇ、２６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ８．６８ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｔ，Ｊ＝７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．２， ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １２５ ＭＨｚ） δ １７８．８， １５５．２， １５４．１， １５０．１， １４５．７， １３７．１， １２７．１， １２４．４， １２０．５， ４５．７； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２２３．０２６９ （Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ２Ｃｌ ＋ Ｈ＋ 計算値 ２２３．０２６９）。
Figure 2010533645
２−（オキシラン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール（Ｓ７１）
２−クロロ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１４ｆ、７０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノール（７０ｍｇ、９９％）を得た。２−クロロ−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノール（５２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、５０％ＮａＯＨのＨ２Ｏ溶液（３７ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＰＴＬＣ（５０％ヘキサン類−ＥｔＯＡｃ）により、Ｓ７１（２６ｍｇ、５９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ８．６３ （ｄｄｄ，Ｊ＝４．６， １．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ，Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｔ，Ｊ＝８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄｄ，Ｊ＝７．６， ４．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，Ｊ＝４．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ，Ｊ＝５．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ，Ｊ＝５．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ）δ１６０．１， １５１．７， １５０．０， １４６．８， １３６．９， １２５．９， １２３．２， １１９．３， ４８．０， ４５．５； ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ １８９．０６６２ （Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２ ＋ Ｈ＋ 計算値 １８９．０６５９）。
Figure 2010533645
２−（メチル（４−フェニルブチル）アミノ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノール（１４ｉ）
２−（オキシラン−２−イル）−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール（Ｓ７１、２３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＡｒ下無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチル−４−フェニルブチルアミン（Ｄｉｎｇ， Ｃ． Ｚ．、Ｌｕ， Ｘ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６巻、１７１１〜１７１５頁）（４０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で加温し、終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＰＴＬＣプレート上に直接仕込み、ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨで溶離して、１４ｉ（３９ｍｇ、９１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６３（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１６３．９，１５１．２，１４９．９，１４７．２，１４２．２，１３６．８，１２８．４，１２８．３，１２５．８，１２５．３，１２２．９，１１９．４，６３．７，６０．９，５７．７，４１．８，３５．７，２９．０，２６．７；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５２．２０２３（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋計算値３５２．２０１９）。
Figure 2010533645
７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１，３−ジオン（１４ｇ）
３−ヒドロキシ−７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１３ｅ、１２ｍｇ、０．０３４２ｍｍｏｌ）をＡｒ下無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１７．４ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、セライトを通して濾過した。セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濾液を濃縮した。ＰＴＬＣ（５０％ヘキサン類−ＥｔＯＡｃ）により、１４ｇ（８．２ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．６８（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１９５．３，１７１．７，１５７．０，１５３．１，１５０．１，１４６．３，１４１．９，１３７．１，１２８．４，１２８．３，１２７．４，１２５．８，１２３．９，１２０．２，９８．３，３８．３，３５．６，３０．９，２５．３；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３４９．１５４９（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３４９．１５４７）。
Figure 2010533645
７−フェニル−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１，３−ジオール（１４ｈ）
α−ヒドロキシケトン１３ｄ（１１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１．５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）でクエンチし、さらに１０分間撹拌した。さらにＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１４ｈ（９ｍｇ、９９％）を４種のジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、エナンチオマーのｓｙｎ（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｒ）およびａｎｔｉ（Ｒ，Ｓ：Ｓ，Ｒ）対が０．６３：０．３７比で存在していることを示した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．６２ （ａｐｐ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．２，０．６３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．３７Ｈ），２．５９（ａｐｐｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．５１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１４９．５，１４９．４，１４６．５，１４６．５，１４２．７，１４２．６，１３９．６，１３７．４，１３７．３，１２８．４，１２８．２，１２５．６，１２５．３，１２５．３，１２３．２，１２３．２，１１９．６，１１９．６，７３．９，７２．７，７０．３，６９．９，３５．８，３５．８，３２．７，３２．６，３１．４，３１．３．，２９．１，２９．１，２５．５，２５．５；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５３．１８６０（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３５３．１８６８）。
化合物５ｊ、５ｋ、５ａａ、５ｊｊ、５ｍｍ、４ｓｓ、４ｊｊ、１２ａ、１２ｆ、１２ｎ、１４ａ、および１４ｄは、９９％を越える純度を有していた。化合物５ｆ、５ｌ、５ｏ、５ｆｆ、５ｉｉ、４ｙ、４ｚ、４ａａ、４ｃｃ、４ｇｇ、１２ｇ、１２ｉ、および１３ｂは、９９％の純度を有していた。化合物５ｇ、５ｈ、５ｉ、５ｖ、５ｗ、５ｙ、５ｇｇ、４ｆ、４ｑｑ、４ｐ、４ｑ、４ｒ、４ｘ、１２ｋ、１２ｌ、１２ｍ、１２ｐ、１２ｑ、１２ｒ、１３ａ、１３ｆ、１４ｃ、１４ｆ、および１４ｇは、９８％の純度を有していた。化合物５ｅ、５ｎ、５ｒ、５ｕ、５ｂｂ、５ｅｅ、５ｈｈ、５ｌｌ、４ｅ、４ｐｐ、１２ｃ、１２ｄ、１２ｅ、１２ｈ、１４ｂ、１４ｈ、および１４ｉは、９７％の純度を有していた。化合物５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｐ、５ｔ、５ｘ、５ｚ、５ｋｋ、５ｎｎ、４ｓ、４ｒｒ、４ｗ、４ｂｂ、４ｈｈ、４ｉｉ、１２ｂ、１２ｊ、１２ｏ、１３ｃ、および１３ｅは、９６％の純度を有していた。化合物５ａ、５ｍ、５ｑ、５ｓ、５ｃｃ、５ｄｄ、５ｏｏ、４ｏ、１３ｄ、１３ｇ、１３ｈ、１３ｉ、および１４ｅは、９５％の純度を有していた。それぞれの化合物の純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ／ＭＳ装置（ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８、３．５ｍｍ、４．６×５０上、流速０．７５ｍＬ／分、２２０および２５４ｎｍにて検出、１０〜９８％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸濃度勾配および５０〜９８％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸濃度勾配を用いて）で決定した。
ＦＡＡＨ阻害
１４Ｃ−標識オレアミドを、記載されている通りに（Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６〜１５０９頁）１４Ｃ−標識オレイン酸から調製した。切断型ラットＦＡＡＨ（ｒＦＡＡＨ）は大腸菌内で発現し、記載されている通りに（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ， Ｍ． Ｐ．、Ｌａｓｈｕｅｌ， Ｈ． Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、３７巻、１５１７７〜１５１８７頁）精製した。他に示さない限り、精製した組換え型ｒＦＡＡＨを阻害アッセイに使用した。全長ヒトＦＡＡＨ（ｈＦＡＡＨ）は、記載されている通りに（Ｇｉａｎｇ， Ｄ． Ｋ．、Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９７年、９４巻、２２３８〜２２４２頁）ＣＯＳ−７細胞内で発現し、ｈＦＡＡＨ−形質移入されたＣＯＳ−７細胞の溶菌液を、明確に示された阻害アッセイに使用した。
記載されている通りに（Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６〜１５０９頁）阻害アッセイを行った。簡単に言えば、３種の異なる濃度の阻害剤の存在下、室温で１ｎＭのｒＦＡＡＨ（Ｋｉ≦１〜２ｎＭである阻害剤のため、８００、５００、または２００ｐＭのｒＦＡＡＨ）を反応緩衝液（１２５ｍＭのトリスＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％グリセロール、０．０２％トリトンＸ−１００、０．４ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ９．０）５００μＬ中１０μＭの１４Ｃ−標識オレアミドと混合することにより、酵素反応を開始した。３種の異なる時間点で、反応混合物２０μＬを０．１ＮのＨＣｌ（５００μＬ）に移すことにより、酵素反応を終了させた。１４Ｃ−標識オレアミド（基質）およびオレイン酸（生成物）をＥｔＯＡｃで抽出し、詳述されている通りに（Ｃｒａｖａｔｔ， Ｂ． Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６〜１５０９頁）ＴＬＣにより分析した。阻害剤のＫｉは、記載されている通りに（標準偏差は支援情報表に提供されている）（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｓａｔｏ， Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００年、９７巻、５０４４〜５０４９頁）ディクソンプロットを用いて計算した。競合する可逆的阻害剤を確認する記載されている通りに（Ｂｏｇｅｒ， Ｄ． Ｌ．、Ｍｉｙａｕｃｈｉ， Ｈ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）ラインウィーバー−バーク分析を行った。

Claims (35)

  1. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     ［式中、Ａｒは、オキサゾールへのその結合点として炭素を有する５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択され；
    ここで、ＲａおよびＲｂは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＮ、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃからなる群から独立して選択され；
    ここで、ＲｃおよびＲｄは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ａｒ１は、
    Figure 2010533645
     からなる基の群から選択され；
    Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる二価基の群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＮＨＢＯＣ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ５は、−Ｈ、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
    Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−からなる二価基の群から選択され；
    ｍは０から６の整数であり；
    ｎは０から６の整数であり；
    ただし：
    ｍが０である場合、ｎは０であることができず；
    Ｘが−ＣＨ２−である場合、Ａｒ１はフェニルであることができない］
    を有する化合物、および式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝産物。
  2. Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジンジオン、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒが、以下：
    Figure 2010533645
    Figure 2010533645
     ［式中、Ｒ６＝（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）］
    に表された基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ２が−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｒ２が−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
  10. Ｒ２が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
  11. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  12. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  13. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  14. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  15. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  16. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  17. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  18. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  19. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  20. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  21. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  22. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  23. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  24. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  25. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  26. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  27. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  28. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  29. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  30. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  31. 以下の構造：
    Figure 2010533645
     を有する、請求項１１に記載の化合物。
  32. 脂肪酸アミドヒドロラーゼの触媒活性を阻害する方法であって、前記脂肪酸アミドヒドロラーゼを阻害濃度の請求項１に記載の化合物を有する溶液と接触させる工程を含む方法。
  33. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  34. 請求項１に記載の化合物を別のＦＡＡＨ調節因子または別の生物学的に活性な薬剤と組み合わせて含む薬学的組合せ。
  35. 前記活性成分が、オピオイド、ＮＳＡＩＤ、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェン、またはアスピリンである、請求項３４に記載の薬学的組合せ。
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