JP2022513592A - ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用 - Google Patents
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Abstract
本公開は、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用を提供する。本公開のビフェニル系化合物はPD-1及び/又はPD-L1に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができる。【化1】TIFF2022513592000195.tif39168
Description
本願は出願日が2018年11月2日の中国特許出願201811301041.9の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
[技術分野]
本公開は、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用に関する。
[技術分野]
本公開は、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用に関する。
[背景技術]
PD-1(programmed death 1)、即ち、プログラム細胞死受容体1は、重要な免疫抑制分子である。CD28スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスT細胞ハイブリドーマ2B4.11からクローニングされたものである。PD-1を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。そのリガンドであるPD-L1も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。
PD-1(programmed death 1)、即ち、プログラム細胞死受容体1は、重要な免疫抑制分子である。CD28スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスT細胞ハイブリドーマ2B4.11からクローニングされたものである。PD-1を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。そのリガンドであるPD-L1も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。
PD-1/PD-L1は負の免疫調節作用を発揮する。細胞表面のPD-1がPD-L1と結合すると、T細胞の細胞質領域の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ(immunoreceptor tyrosin-based switch motif、ITSM)ドメインのTyrのリン酸化を引き起こし、さらにリン酸化したTyrはホスファターゼプロテインチロシナーゼ2とプロテインチロシナーゼ1を集め、細胞外シグナル調節キナーゼに対する活性化を阻害するだけでなく、阻断ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)とセリン・スレオニンプロテインキナーゼ(Akt)の活性化を遮断することができ、最終的にT細胞の増殖及び関連サイトカインの分泌を抑制する。PD-1/PD-L1シグナルはT細胞の活性化と増殖を抑制でき、それと同時に、サイトカインのインターロイキン2(IL2)、インターフェロンγ及びIL-10の分泌も減少する(Eur. J. Immunol., 2002, 32(3), 634-643.)。さらに、PD-1/PD-L1シグナルはB細胞の免疫機能に対してもT細胞に類似し、PD-1がB細胞の抗原受容体と架橋結合すると、PD-1の細胞質領域がプロテインチロシナーゼ2結合部位を含有するチロシナーゼと作用し、最終的にB細胞の活性化を阻害する。免疫負調節分子であるPD-1/PD-L1の腫瘍の免疫逃避における作用は注目されてきた。大量の研究では、腫瘍微小環境における腫瘍細胞の表面のPD-L1が増加し、同時に活性化したT細胞におけるPD-1と結合し、負の調節シグナルを伝達し、腫瘍抗原特異的T細胞のアポトーシス又は免疫不応答につながることで、免疫反応を抑制し、さらに腫瘍細胞の逃避を促進することが実証された。
現在すでに市販のPD-1/PD-L1抗体阻害剤はBMSのNivolumab(2014)、MerckのLambrolizumab(2014)及びロシュのAtezolizumab(2016)がある。研究中のPD-1/PD-L1抗体阻害剤はCure TechのPidilizumab、GSKのAMP-224及びアストラゼネカのMEDI-4736がある。以上のこれらはいずれも生物大分子で、小分子PD-1/PD-L1阻害剤は現在まだ初期の研究・開発段階にあり、Curisのポリペプチド類のPD-L1小分子阻害剤AC-170(WO2012168944、WO2015033299、WO2015033301、WO2015036927、WO2015044900)は臨床I期に入ったばかりで、BMSのベンジルフェニルエーテル類の小分子PD-1/PD-L1阻害剤(WO2015034820、WO2015160641、WO2017066227、WO2018009505、WO2018044963、WO2018118848)はまだ臨床前の研究段階にあり、Incyteも一連の小分子P
D-1/PD-L1阻害剤(WO2017070089、WO2017087777、WO2017106634、WO2017112730、WO2017192961、WO2017205464、WO2017222976、WO2018013789、WO2018044783、WO2018119221、WO2018119224、WO2018119263、WO2018219266、WO2018119286)が臨床前の研究にある。生物大分子と比べ、小分子化合物は細胞膜を通過して細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。
D-1/PD-L1阻害剤(WO2017070089、WO2017087777、WO2017106634、WO2017112730、WO2017192961、WO2017205464、WO2017222976、WO2018013789、WO2018044783、WO2018119221、WO2018119224、WO2018119263、WO2018219266、WO2018119286)が臨床前の研究にある。生物大分子と比べ、小分子化合物は細胞膜を通過して細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。
現在、既存技術にはまだビフェニル系化合物が小分子PD-1/PD-L1阻害剤として市販に成功した報告がなく、この現状の解決が期待されている。
[発明の開示]
[発明が解決しようとする課題]
本公開の目的は、既存技術とまったく異なる、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用を提供することである。本公開のビフェニル系化合物はPD-1及び/又はPD-L1に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができる。
[発明の開示]
[発明が解決しようとする課題]
本公開の目的は、既存技術とまったく異なる、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用を提供することである。本公開のビフェニル系化合物はPD-1及び/又はPD-L1に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができる。
本公開は、一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体を提供する。
ここで、
環A及び環Bは独立に芳香環又はヘテロ芳香環である。
L1及びL2は独立に化学結合、アルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基或いは置換又は無置換のヘテロアリール基である。
環A及び環Bは独立に芳香環又はヘテロ芳香環である。
L1及びL2は独立に化学結合、アルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基或いは置換又は無置換のヘテロアリール基である。
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、或いは置換又は無置換のアルキル基である。
R1及びR2は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基或いは置換又は無置換のアルキル基である。
R1及びR2は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基或いは置換又は無置換のアルキル基である。
各R3及び各R4は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、-SR11、-NR12R13、ハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、-CONH2、-COR14、-COOR15又は-OCOR16である。R11、R12及びR13は独立に水素、C1-C4アルキル基、置換のC1-C4アルキル基又は-CORaで、Raは水素、ヒドロキシ基、C1-C4アルキル基又はC1-C4アルコキシ基である。
R14、R15及びR16は独立に水素、C1-C4アルキル基又は置換のC1-C4アルキル基である。
R11、R12、R13、R14、R15及びR16では、前記置換のC1-C4アルキル基における置換とはC6-C14アリール基、置換のC6-C14アリール基、C1-C10ヘテロアリール基及び置換のC1-C10ヘテロアリール基のうちの1つ又は複数で置換されることである。
R11、R12、R13、R14、R15及びR16では、前記置換のC1-C4アルキル基における置換とはC6-C14アリール基、置換のC6-C14アリール基、C1-C10ヘテロアリール基及び置換のC1-C10ヘテロアリール基のうちの1つ又は複数で置換されることである。
L1及びL2における前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換のヘテロシクロアルキル基、前記の置換のアリール基、前記の置換のヘテロアリール基、R1及びR2における前記の置換のアルキル基、各R3及び各R4における前記の置換のアルキル基又は前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
R17及びR18における前記の置換のC1-C4アルキル基、前記の置換のC6-C14アリール基、前記の置換のC3-C6シクロアルキル基、前記の置換のC1-C4アルコキシ基及び前記の置換の5~7員炭素複素環における置換基はハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、置換のC1-C4アルキル基、C6-C14アリール基、置換のC6-C14アリール基、C1-C10ヘテロアリール基、置換のC1-C10ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、
R17及びR18では、前記の置換のC1-C4アルキル基、前記の置換のC6-C14アリール基、前記の置換のC3-C6シクロアルキル基、前記の置換のC1-C4アルコキシ基及び前記の置換の5~7員炭素複素環における置換基が置換のC1-C4アルキル基である場合、置換基では、前記の置換のC1-C4アルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、C6-C14アリール基、置換のC6-C14アリール基、C1-C10ヘテロアリール基、置換のC1-C10ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、
上記すべてのC1-C10ヘテロアリール基とはヘテロ原子がN、O及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1~4個であるC1-C10ヘテロアリール基である。
上記すべての置換のC6-C14アリール基及び置換のC1-C10ヘテロアリール基における置換基はシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4アルキル基及びC1-C4アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である。
上記すべての置換のC6-C14アリール基及び置換のC1-C10ヘテロアリール基における置換基はシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4アルキル基及びC1-C4アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である。
置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。
mは1、2又は3である。
nは1、2又は3である。
mは1、2又は3である。
nは1、2又は3である。
本公開において、すべての用語の芳香環とは任意の安定した各環に多くとも7個の原子があってもよい単環式又は二環式の炭素環で、そのうちの少なとも1つの環は芳香環である。すべての用語の芳香環はC6-C20芳香環が好ましく、C6-C14芳香環がより好ましく、C6-C10芳香環がさらに好ましい。芳香環の実例はベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、2,3-ジヒドロインデン、ビフェニル、フェナントレン、アントラセン又はアセナフテンを含むが、これらに限定されない。
本公開において、すべての用語のヘテロ芳香環とは各環に多くとも7個の原子があってもよい安定した単環又は二環で、その少なくとも1つの環は芳香環でO、N、及びSから選ばれる1~4個のヘテロ原子を含有する。本公開において、「ヘテロ芳香環」は、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C10ヘテロ芳香環が好ましく、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C8ヘテロ芳香環がより好ましく、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C6ヘテロ芳香環がさらに好ましい。ヘテロ芳香環の実例は、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、カルボリン、キノキサリン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、インドール、ジヒドロインドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、イソチオフェン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラザン、ベンゾピラゾール、キノリン、イソインドリン、イソキノリン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピラジン、ピリドピリジン、テトラゾロピリジン、ピリダジン、ピリジン、ナフチリジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾール及びジヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。
本公開において、すべての用語のシクロアルキル基は、C3-C20シクロアルキル基が好ましく、C3-C10シクロアルキル基がより好ましく、C3-C6シクロアルキル基が最も好ましい。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基及びシクロドデシル基及びシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。
本公開において、すべての用語のヘテロシクロアルキル基とは、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC2-C10の非芳香環である。本公開において、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC2-C8ヘテロシクロアルキル基が好ましく、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC2-C6ヘテロシクロアルキル基がより好ましい。ヘテロシクロアルキル基の実例は、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、1,4-ジオキサニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロアゼチジニル基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基及びそのN-オキシドを含むが、これらに限定されない。
本公開において、すべての用語のアリール基は、C6-C20アリール基が好ましく、C6-C14アリール基がより好ましく、C6-C10アリール基が最も好ましい。アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、2,3-ジヒドロインデニル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基及びアセナフチル基(acenaphthyl)を含むが、これらに限定されない。
本公開において、すべての用語のヘテロアリール基は、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C10ヘテロアリール基が好ましく、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C
8ヘテロアリール基がより好ましく、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C6ヘテロアリール基がさらに好ましい。ヘテロアリール基の実例は、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、シンノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリドピリジル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、テトラゾリル基、テトラゾロピリジル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びトリアゾリル基を含むが、これらに限定されない。
8ヘテロアリール基がより好ましく、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C6ヘテロアリール基がさらに好ましい。ヘテロアリール基の実例は、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、シンノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリドピリジル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、テトラゾリル基、テトラゾロピリジル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びトリアゾリル基を含むが、これらに限定されない。
本公開において、すべての用語のハロゲンはフッ素、塩素、臭素まはたヨウ素が好ましい。
本公開において、すべての用語のアルキル基は1~20個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~8個の炭素原子の分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、4,4-ジメチルペンチル基、2,2,4-トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、及びこれらの様々な異性体を含むが、これらに限定されない。本公開において、アルキル基は、C1-C4アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基又はt-ブチル基がより好ましい。
本公開において、すべての用語のアルキル基は1~20個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~8個の炭素原子の分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、4,4-ジメチルペンチル基、2,2,4-トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、及びこれらの様々な異性体を含むが、これらに限定されない。本公開において、アルキル基は、C1-C4アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基又はt-ブチル基がより好ましい。
本公開において、すべての用語のアルコキシ基は、酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状又は非環状アルキル基を表す。よって、アルコキシ基は以上のアルキル基及びシクロアルキル基の定義を含む。本公開において、アルコキシ基はC1-C4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基又はt-ブトキシ基がより好ましい。
本公開において、すべての用語の5~7員炭素複素環とは、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3、4、5又は6個の5~7員炭素複素環である。前記の5~7員炭素複素環における環原子は、5、6又は7個である。本公開において、前記の5~7員炭素複素環は、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基及びジヒドロアゼチジニル基を含むが、これらに限定されない。
一つの好適な実施形態において、L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、アルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-が好ましく、-C(R5)=C(R6)-がより好ましく、-CH=CH-が最も好ましい。
一つの好適な実施形態において、L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、アルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-が好ましく、-C(R5)=C(R6)-がより好ましく、-CH=CH-が最も好ましい。
一つの好適な実施形態において、L2は存在しない。
一つの好適な実施形態において、R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素である。
一つの好適な実施形態において、R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素である。
一つの好適な実施形態において、R1はハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIである。
一つの好適な実施形態において、R1はシアノ基である。
一つの好適な実施形態において、R1はアルキル基で、C1-C4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一つの好適な実施形態において、R1はシアノ基である。
一つの好適な実施形態において、R1はアルキル基で、C1-C4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一つの好適な実施形態において、R1は置換のアルキル基である。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン又はヒドロキシ基が好ましい。R1はハロゲンで置換されたアルキル基が好ましい。前記のハロゲンで置換されたアルキル基は、F、Cl、Br及びIのうちの1つ又は複数で置換されたC1-C4アルキル基が好ましく、-CH2F、-CHF2又は-CF3がより好ましい。
一つの好適な実施形態において、R2は重水素である。
一つの好適な実施形態において、R2はハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIである。
一つの好適な実施形態において、R2はシアノ基である。
一つの好適な実施形態において、R2はハロゲン、例えばF、Cl、Br又はIである。
一つの好適な実施形態において、R2はシアノ基である。
一つの好適な実施形態において、R2はアルキル基で、C1-C4アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基又はt-ブチル基がより好ましい。
一つの好適な実施形態において、R2は置換のアルキル基で、置換のC1-C4アルキル基が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、C1-C4エステル基及びC1-C4アミド基のうちの1つ又は複数が好ましく、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。前記のハロゲンで置換されたアルキル基は、F、Cl、Br及びIのうちの1つ又は複数で置換されたC1-C4アルキル基が好ましく、-CH2F、-CHF2又は-CF3がより好ましい。
一つの好適な実施形態において、R2はベンゼン環の1位にある。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、-SR11、-NR12R13、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基が好ましい。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、-SR11、-NR12R13、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基が好ましい。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基が好ましい。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は-SR11が好ましく、R11は置換のC1-C4アルキル基である。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は-SR11が好ましく、R11は置換のC1-C4アルキル基である。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4はハロゲンが好ましい。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換又は無置換のアルキル基が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換又は無置換のアルキル基が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換のアルキル基が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、
一つの好適な実施形態において、R3及びR4はハロゲンで置換されたアルキル基が好ましい。前記のハロゲンで置換されたアルキル基は、F、Cl、Br及びIのうちの1つ又は複数で置換されたC1-C4アルキル基が好ましく、-CF3がより好ましい。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は
一つの好適な実施形態において、R17及びR18の一方はHで、もう一方はC1-C4アルコキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基のうちの1つ又は複数で置換されたアルキル基である。
一つの好適な実施形態において、R3及びR4が
一つの好適な実施形態において、R3及びR4が
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換のC6-C14アリール基で置換されたアルキル基が好ましく、
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換のC1-C10ヘテロアリール基で置換されたアルキル基が好ましく、
一つの好適な実施形態において、R3が置換又は無置換のアルキル基(
一つの好適な実施形態において、R4が置換又は無置換のアルキル基(例えば
一つの好適な実施形態において、R3が置換又は無置換のアルキル基(例えば
一つの好適な実施形態において、R4が置換又は無置換のアルキル基(例えば
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換又は無置換のアルコキシ基である。前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換又は無置換のアルコキシ基である。前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基はC1-C10ヘテロアリール基及び置換のC1-C10ヘテロアリール基のうちの1つ又は複数で置換されるのが好ましく、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。前記の置換のアルコキシ基は
一つの好適な実施形態において、R3及びR4は置換のアルコキシ基が好ましく、前記の置換のアルコキシ基における置換基はC1-C4アルコキシ基で置換されるのが好ましい。前記の置換のアルコキシ基は
一つの好適な実施形態において、R3が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、R3は環AにおけるL1と連結した原子のo-位又はm-位に位置する。
一つの好適な実施形態において、R4が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、R4は環BにおけるL2と連結した原子のo-位又はm-位に位置する。
一つの好適な実施形態において、R4が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、R4は環BにおけるL2と連結した原子のo-位又はm-位に位置する。
一つの好適な実施形態において、基
一つの好適な実施形態において、基
一つの好適な実施形態において、
好ましくは、M1及びN1は
より好ましくは、M1及びN1は
一つの好適な実施形態において、
一つの好適な実施形態において、
一つの好適な実施形態において、
一つの好適な実施形態において、
一つの好適な実施形態において、
一つの好適な実施形態において、
L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-で、
L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-であるか、存在せず、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
R1はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、
R2はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、並びに
R3及びR4は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、-SR11、-NR12R13、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基である。
L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-で、
L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-であるか、存在せず、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
R1はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、
R2はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、並びに
R3及びR4は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、-SR11、-NR12R13、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基である。
一つの好適な実施形態において、
L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-で、
L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-であるか、存在せず、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
R1はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、
R2はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、並びに
R3及びR4は独立にハロゲン、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、R11は置換のC1-C4アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-で、
L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-であるか、存在せず、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
R1はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、
R2はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、並びに
R3及びR4は独立にハロゲン、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、R11は置換のC1-C4アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
一つの好適な実施形態において、
L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-で、
L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-であるか、存在せず、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
R1はハロゲン、置換又は無置換のアルキル基で、
R2はハロゲン又はアルキル基で、
R3及びR4は独立にハロゲン、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、R11は置換のC1-C4アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、
L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-で、
L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-であるか、存在せず、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
R1はハロゲン、置換又は無置換のアルキル基で、
R2はハロゲン又はアルキル基で、
R3及びR4は独立にハロゲン、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、R11は置換のC1-C4アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、
一つの好適な実施形態において、
L1は-C(R5)=C(R6)-(好ましくは-CH=CH-)で、
L2は-C(R5)=C(R6)-であるか、存在せず(好ましくは-CH=CH-)、
R5及びR6は独立に水素又はハロゲンで、
R1はハロゲン、アルキル基(好ましくはC1-C4アルキル基、より好ましくはメチル基)、又はハロゲンで置換されたアルキル基で、
R2はハロゲン又はアルキル基(好ましくはC1-C4アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基又はt-ブチル基)で、
R3及びR4は独立にハロゲン、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、R11は置換のC1-C4アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、
L1は-C(R5)=C(R6)-(好ましくは-CH=CH-)で、
L2は-C(R5)=C(R6)-であるか、存在せず(好ましくは-CH=CH-)、
R5及びR6は独立に水素又はハロゲンで、
R1はハロゲン、アルキル基(好ましくはC1-C4アルキル基、より好ましくはメチル基)、又はハロゲンで置換されたアルキル基で、
R2はハロゲン又はアルキル基(好ましくはC1-C4アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基又はt-ブチル基)で、
R3及びR4は独立にハロゲン、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、R11は置換のC1-C4アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、
本公開において、前記の一般式Iで表されるビフェニル系化合物は、以下から選ばれるいずれかの化合物が好ましい:
一つの好適な実施形態において、前記の一般式Iで表されるビフェニル系化合物は、一般式I-A又はIIで表されるビフェニル系化合物が好ましい。
ここで、環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、M1、N1、R17及びR18nの定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2である。
本公開において、一般式IIで表されるビフェニル系化合物では、環Aにおける
本公開において、一般式IIで表されるビフェニル系化合物では、環Aにおける
また、本公開は、前記の一般式I-A又はIIで表されるビフェニル系化合物の製造方法を提供する。
一般式I-Aで表される化合物では、M1及びN1に-NH-又は-COOHが含まれる場合、一般式II-Fで表される化合物に以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式I-Aで表されるビフェニル系化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
一般式I-Aで表される化合物では、M1及びN1に-NH-又は-COOHが含まれる場合、一般式II-Fで表される化合物に以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式I-Aで表されるビフェニル系化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
ここで、環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、M1及びN1の定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、RIIFはM1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、RIIF1とN1は同様であるか、或いは、RIIFとM1は同様で、RIIF1はN1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基であるか、或いはRIIFはM1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、RIIF1はN1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基である。
一般式IIで表されるビフェニル系化合物の製造方法は以下のいずれかの方法を使用する。
(1)方法1は、一般式II-Aで表される化合物と化合物II-A1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。
(1)方法1は、一般式II-Aで表される化合物と化合物II-A1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。
ここで、化合物II-A1の構造は、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、この方法では、環Aと環Bにおける
(2)方法2は、一般式II-Bで表される化合物と化合物II-B1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。
ここで、化合物II-B1の構造は、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、Mはハロゲンで、この方法では、環Aと環Bにおける
(3)方法3は、一般式II-Cで表される化合物と化合物II-C1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。
ここで、化合物II-C1の構造は、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、RIIC及びRIIC1の一方は
(4)方法4は、一般式II-Dで表される化合物と化合物II-D1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。
ここで、化合物II-D1の構造は、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、RIID及びRIID1の一方は
(5)方法5は、一般式II-Eで表される化合物を以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、一般式IIで表される化合物におけるR17又はR18にカルボキシ基が含まれる。
ここで、環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、RIIE及び
RIIE1は
RIIE1は
また、本公開は、一般式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E及びII-Fで表される化合物を提供する。
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、M1、N1、R17及びR18の定義はいずれも前記の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2である。Mはハロゲンで、RIIC及びRIIC1の一方は
また、本公開は、以下に示される化合物を提供する。
また、本公開は、PD-1阻害剤及び/又はPD-L1阻害剤の製造における前記の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体の使用を提供する。
また、本公開は、癌、感染、自己免疫性疾患又はその関連疾患を予防、緩和又は治療する薬物の製造における前記の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体及び薬物前駆体のうちの1種又は複数種の使用を提供する。
前記癌は、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌及び骨癌のうちの1種又は複数種が好ましい。
また、本公開は、治療及び/又は予防の有効量の前記の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体と、薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本公開は、治療及び/又は予防の有効量の前記の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体と、薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本公開において、治療の目的によって、医薬組成物を様々な種類の投与単位剤形、例えば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤(溶液や懸濁液)など、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤や注射剤(溶液や懸濁液)などにすることができる。
錠剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
丸剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、例えば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。
坐剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、例えばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。
注射剤の形態の医薬組成物を調製するために、溶液又は懸濁液を消毒した後(好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ)、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。
前記医薬組成物において、前記希釈剤は本分野における通常の希釈剤でもよい。
前記医薬組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与又は注射の組成物を製造することができる。
前記医薬組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与又は注射の組成物を製造することができる。
別途に説明しない限り、本公開の明細書と請求の範囲に出た以下のすべての用語は下記の意味を有する。
すべての用語のシクロアルキル基(単独で使用される場合及びほかの基に含まれる場合を含む)は飽和又は部分不飽和(1又は2個の二重結合を含む)の1~3個の環を含む環状炭化水素基を含み、単環式アルキル基、二環式アルキル基及び三環式アルキル基を含む。
すべての用語のシクロアルキル基(単独で使用される場合及びほかの基に含まれる場合を含む)は飽和又は部分不飽和(1又は2個の二重結合を含む)の1~3個の環を含む環状炭化水素基を含み、単環式アルキル基、二環式アルキル基及び三環式アルキル基を含む。
すべての用語のアルコキシ基は酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状又は非環状アルキル基を表す。よって、アルコキシ基は以上のアルキル基及びシクロアルキル基の定義を含む。
すべての用語のアルケニル基とは指定された数の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは1個の炭素-炭素二重結合が存在し、かつ多くとも4個の非芳香族炭素-炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基はC2-12アルケニル基が好ましく、C2-6アルケニル基がより好ましい。よって、C2-12アルケニル基とは2~12個の炭素原子を有するアルケニル基である。C2-6アルケニル基とは2~6個の炭素原子を有するアルケニル基をいうが、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、2-メチルブテニル基及びシクロヘキセニル基を含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環の部分に二重結合を含んでもよく、かつ置換のアルケニル基と表示すると、置換されてもよい。
すべての用語のアルキニル基とは指定された数の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基をいう。多くとも3個の炭素-炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基はC2-12アルキニル基が好ましく、C2-6アルキニル基がより好ましい。よって、C2-12アルキニル基とは2~12個の炭素原子を有するアルキニル基である。C2-6アルキニル基とは2~6個の炭素原子を有するアルキニル基をいうが、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基及び3-メチルブチニル基などを含む。
すべての用語のヒドロキシ基は
すべての用語のアミノ基は
すべての用語のシアノ基は-CNを表す。
すべての用語のカルボキシ基は-COOHを表すが、ここで、C1-C4カルボキシ基とは-(CH2)nCOOHで、nは0、1、2又は3である。すべての用語のC1-C4カルボキシ基は、
すべての用語のカルボキシ基は-COOHを表すが、ここで、C1-C4カルボキシ基とは-(CH2)nCOOHで、nは0、1、2又は3である。すべての用語のC1-C4カルボキシ基は、
すべての用語のエステル基は-COO-を表すが、ここで、C1-C4エステル基とは-COORxで、RxはC1-C4アルキル基である。
すべての用語のアミド基は「-CONRx1Rx2」又は「-NRx3CORx4」を表し、Rx1、Rx2、Rx3及びRx4は独立にH又はC1-C4アルキル基である。
すべての用語のアミド基は「-CONRx1Rx2」又は「-NRx3CORx4」を表し、Rx1、Rx2、Rx3及びRx4は独立にH又はC1-C4アルキル基である。
すべての用語のヘテロ芳香環は任意の窒素含有ヘテロ芳香環のN-オキシド誘導体が含まれると理解される。中では、ヘテロアリール置換基は二環式置換基で、かつ1つの環が非芳香環か、又はヘテロ原子を含まない場合、連結はそれぞれ芳香環又は環を含むヘテロ原子を介するものであると理解される。
すべての用語の治療有効量とは被験者に投与する場合、有効に本明細書に記載の疾患又は病症を治療するに十分な化合物の量をいう。「治療有効量」となる化合物の量は化合物、病症及びその重篤度、及び治療しようとする被験者の年齢によるが、当業者は通常の手段で決めることができる。
具体的な塩、医薬組成物、組成物、補助剤などの「薬学的に許容される」が言及される場合、当該塩、医薬組成物、組成物、補助剤などが一般的に無毒で、安全で、かつ被験者
、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
すべての用語の薬学的に許容される塩とは本公開の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩(即ち、1,1’-メチレンビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))などを含むが、これらに限定されない。
すべての用語の薬物前駆体とは生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件(体外又は体内)において、生物反応官能基は化合物から分解するか、又はほかの形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、薬物前駆体は活性がないか、或いは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解又は酸化して前記化合物を提供することができる。例えば、薬物前駆体は生物加水分解可能な基を含んでもよい。生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。
本公開の化合物は1つ又は複数の不斉中心を含有してもよい(「立体異性体」)。本明細書で用いられるように、すべての用語「立体異性体」とはシス-及びトランス-異性体、R-及びS-鏡像異性体及びジアステレオマーをいう。これらの立体異性体は非対称合成法又はキラル分割法(例えば、分離、結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー)によって製造することができる。これらの立体異性体は鏡像異性体又はラセミ体の混合物が適切なキラル化合物と反応したジアステレオマーから誘導し、さらに結晶又は任意のほかの適切な通常の方法によって得られる。
すべての用語の被験者とは本公開の実施例による、当該化合物又は医薬組成物の投与を受ける直前か受けた任意の動物で、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書で用いられるように、すべての用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、ヒトが最も好ましい。
一部の実施例において、治療又は治療中とは疾患又は病症又はその少なくとも1つの識別可能な症状の改善、予防又は逆転をいう。もう一部の実施例において、治療又は治療中とは哺乳動物において前記疾患又は病症が確認されていなくても、治療中の疾患又は病症の少なくとも1つの測量可能な身体パラメーターの改善、予防又は逆転をいう。しかし、もう一つの実施例において、治療又は治療中とは疾患又は病症の進行の遅延、或いは身体的に、例えば識別可能な症状の安定化、又は生理学的に、例えば身体パラメーターの安定化、或いはこの両者をいう。もう一部の実施例において、治療又は治療中とは疾患又は病症の発作の遅延をいう。
一部の実施例において、本公開の化合物は予防措置として投与することができる。本明細書で用いられるように、「予防」又は「予防中」とは所定の疾患又は病症のリスクを低下させることをいう。実施例の好適な形態において、所定の化合物を予防措置として被験
者、例えば癌又は自己免疫性疾患の家族史又は傾向がある被験者に投与する。
者、例えば癌又は自己免疫性疾患の家族史又は傾向がある被験者に投与する。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本公開の各好適な実例が得られる。
本公開で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。
本公開で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。
本公開の積極的な進歩効果は、本公開のビフェニル系化合物はPD-1及びPD-L1に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができることである。
以下、実施例の形によってさらに本公開を説明するが、これによって本公開を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
下記実施例において、室温とは10℃~30℃で、還流とは溶媒の還流温度で、一晩とは8~24時間、好ましくは12~18時間である。
化合物の構造は核磁気共鳴(NMR)又は質量分析(MS)によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはBruker Avance-500装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準とした。質量分析は液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)計Agilent Technologies 6110によって得られ、ESIイオン源を使用した。
化合物の構造は核磁気共鳴(NMR)又は質量分析(MS)によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはBruker Avance-500装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準とした。質量分析は液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)計Agilent Technologies 6110によって得られ、ESIイオン源を使用した。
マイクロ波反応は米国CEM社製のExplorer全自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は2450MHzで、連続マイクロ波出力は300Wであった。
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はGilson 281で、使用された分取カラムはShimadazu Shim-Pack、PRC-ODS、20×250 mm、15 μmであった。
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はGilson 281で、使用された分取カラムはShimadazu Shim-Pack、PRC-ODS、20×250 mm、15 μmであった。
実施例1
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-1-エタノール 1
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-1-エタノール 1
化合物1-fの合成
室温の条件において、2-ブロモ-6-クロロトルエン(15.67 g,76.26
mmol)及びビニルピナコールボロナート(14.30 g,91.51 mmol)のトルエン(300 mL)溶液にビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.73 g,5.34 mmol)及びトリエチルアミン(61.74 g,610.08 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し(100 mL)、水(100 mL)及び飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物1-fを得た(10.5 g,収率:49.4%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.62 (d, J=18.5Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=7.5Hz,1H), 7.31-7.30 (d, J=7.5Hz,1H), 7.12-7.09
(t, 1H), 6.06-6.02 (d, J=18.0Hz,1H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
室温の条件において、2-ブロモ-6-クロロトルエン(15.67 g,76.26
mmol)及びビニルピナコールボロナート(14.30 g,91.51 mmol)のトルエン(300 mL)溶液にビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.73 g,5.34 mmol)及びトリエチルアミン(61.74 g,610.08 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し(100 mL)、水(100 mL)及び飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物1-fを得た(10.5 g,収率:49.4%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.62 (d, J=18.5Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=7.5Hz,1H), 7.31-7.30 (d, J=7.5Hz,1H), 7.12-7.09
(t, 1H), 6.06-6.02 (d, J=18.0Hz,1H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
化合物1-eの合成
室温の条件において、3-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(4.16 g,16.45 mmol)及び化合物1-f(5.5 g,19.74 mmol)の1,4-ジオキサン(40 mL)及び水(2 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(1.423 g,1.645 mmol)及び炭酸ナトリウム(4.36 g,41.13 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの条件において16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(50 mL)を入れて希釈し、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=40:1)化合物1-eを得た(4.16 g,収率:78%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.47-7.40
(m, 2H), 7.37-7.36 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
室温の条件において、3-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(4.16 g,16.45 mmol)及び化合物1-f(5.5 g,19.74 mmol)の1,4-ジオキサン(40 mL)及び水(2 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(1.423 g,1.645 mmol)及び炭酸ナトリウム(4.36 g,41.13 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの条件において16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(50 mL)を入れて希釈し、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=40:1)化合物1-eを得た(4.16 g,収率:78%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.47-7.40
(m, 2H), 7.37-7.36 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
化合物1-dの合成
100 mL反応瓶に化合物1-e (3.24 g, 10 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.05 g, 12 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(458 mg, 0.5 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(952 mg,2.0 mmol)、酢酸カリウム(3.0 g, 112 mmol)及びトルエン(80 mL)を入れた。混合物を90℃で窒素ガスの保護下において16時間反応させた。室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=25:1)化合物1-dを得た(3.06 g,収率:82%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.50(d, J=18Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
100 mL反応瓶に化合物1-e (3.24 g, 10 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.05 g, 12 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(458 mg, 0.5 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(952 mg,2.0 mmol)、酢酸カリウム(3.0 g, 112 mmol)及びトルエン(80 mL)を入れた。混合物を90℃で窒素ガスの保護下において16時間反応させた。室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=25:1)化合物1-dを得た(3.06 g,収率:82%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.50(d, J=18Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
化合物1-cの合成
室温において、化合物1-d(416.24 mg,1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に過酸化水素(30%、1 mL)を入れ、反応液を常温の条件において16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物1-cを得た(220 mg,収率:71.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.48-7.45
(d, J=16.0Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.23-7.21 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.16-7.13 (t,
1H), 6.82-6.80 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
室温において、化合物1-d(416.24 mg,1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に過酸化水素(30%、1 mL)を入れ、反応液を常温の条件において16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物1-cを得た(220 mg,収率:71.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.48-7.45
(d, J=16.0Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.23-7.21 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.16-7.13 (t,
1H), 6.82-6.80 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
化合物1-bの合成
室温において、化合物1-c(529 mg,1.73 mmol)及びフェニルビス(トリフルオロメタンスルホン)イミド(618 mg,1.73 mmol)のアセトン(20 mL)溶液に炭酸カリウム(358 mg,2.59 mmol)を入れ、反応液を常温の条件において16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=40:1~20:1)化合物1-bを得た(391 mg,収率:51.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H
), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 2.39
(t, 3H).
室温において、化合物1-c(529 mg,1.73 mmol)及びフェニルビス(トリフルオロメタンスルホン)イミド(618 mg,1.73 mmol)のアセトン(20 mL)溶液に炭酸カリウム(358 mg,2.59 mmol)を入れ、反応液を常温の条件において16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=40:1~20:1)化合物1-bを得た(391 mg,収率:51.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H
), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 2.39
(t, 3H).
化合物1-aの合成
窒素ガスの保護下において、化合物1-b(391 mg,0.892 mmol)及び化合物1-d(445.4 mg,1.070 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(77.2 mg,0.0892 mmol)及び炭酸ナトリウム(236.4 mg,2.23 mmol)を入れた。反応液を80℃に加熱し、そして16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル溶液(20 mL)で希釈した後、水(20 mL)で3回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物1-aを得た(116 mg,収率:22.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.80 (s, 4H), 7.57-7.55
(d, J=7.5Hz, 2H), 7.46-7.43 (d, J=15.5Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26- 7.21 (m, 2H), 7.08-7.07 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.11 (s, 6H).
窒素ガスの保護下において、化合物1-b(391 mg,0.892 mmol)及び化合物1-d(445.4 mg,1.070 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(77.2 mg,0.0892 mmol)及び炭酸ナトリウム(236.4 mg,2.23 mmol)を入れた。反応液を80℃に加熱し、そして16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル溶液(20 mL)で希釈した後、水(20 mL)で3回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物1-aを得た(116 mg,収率:22.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.80 (s, 4H), 7.57-7.55
(d, J=7.5Hz, 2H), 7.46-7.43 (d, J=15.5Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26- 7.21 (m, 2H), 7.08-7.07 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.11 (s, 6H).
化合物1の合成
室温において、化合物1-a(100 mg,0.27 mmol)及びアミノエタノール(64.3 mg,0.54 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(32.4 mg,0.54 mmol)を入れ、反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84.8
mg,1.35 mmol)を入れて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20
mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物1を得た(24 mg,収率:18.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 669.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 2H), 7.84-7.83 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.67-7.59
(m, 6H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.14-7.13 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.41 (s, 4H), 3.88- 3.86 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.20 (s, 6H).
室温において、化合物1-a(100 mg,0.27 mmol)及びアミノエタノール(64.3 mg,0.54 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(32.4 mg,0.54 mmol)を入れ、反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84.8
mg,1.35 mmol)を入れて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20
mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物1を得た(24 mg,収率:18.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 669.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 2H), 7.84-7.83 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.67-7.59
(m, 6H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.14-7.13 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.41 (s, 4H), 3.88- 3.86 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.20 (s, 6H).
実施例2
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 2
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 2
化合物2-eの合成
室温において、化合物1-b(559 mg,1.275 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(96.5 mg,2.551 mmol)を入れ、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物2-eを得た(517 mg,収率:92.5%)。
室温において、化合物1-b(559 mg,1.275 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(96.5 mg,2.551 mmol)を入れ、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物2-eを得た(517 mg,収率:92.5%)。
化合物2-dの合成
室温において、化合物2-e(517 mg, 1.174 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に塩化チオニル(698.4 mg, 5.87 mmol)及び2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを入れ、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物2-dを得た(500 mg,収率:92.9%)が、そのまま次の工程の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.62-7.60 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29- 7.25 (m,
2H), 4.69 (s, 2H), 2.47 (m, 3H).
室温において、化合物2-e(517 mg, 1.174 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に塩化チオニル(698.4 mg, 5.87 mmol)及び2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを入れ、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物2-dを得た(500 mg,収率:92.9%)が、そのまま次の工程の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.62-7.60 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29- 7.25 (m,
2H), 4.69 (s, 2H), 2.47 (m, 3H).
化合物2-cの合成
化合物2-d(500 mg,1.09 mmol)及び(S)-2-メチルセリンメチルエステル-p-トルエンスルホン酸塩(332.8 mg,1.09 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(32.7 mg,0.218
mmol)及び炭酸カリウム(753.2 mg,5.45 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)を入れて希釈した後、水(20 mL)で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)化合物2-cを得た(471 mg,収率:77.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.61-7.60 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.35- 7.31 (t,
1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.84-3.83 (d, J=2.0Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.77 (d,
J=11.0Hz, 1H), 3.68-3.66 (d, J=11.0Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
化合物2-d(500 mg,1.09 mmol)及び(S)-2-メチルセリンメチルエステル-p-トルエンスルホン酸塩(332.8 mg,1.09 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(32.7 mg,0.218
mmol)及び炭酸カリウム(753.2 mg,5.45 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)を入れて希釈した後、水(20 mL)で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)化合物2-cを得た(471 mg,収率:77.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.61-7.60 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.35- 7.31 (t,
1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.84-3.83 (d, J=2.0Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.77 (d,
J=11.0Hz, 1H), 3.68-3.66 (d, J=11.0Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
化合物2-bの合成
化合物2-c(471 mg,0.848 mmol)及び化合物1-d(423.3
mg,1.017 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(73.4 mg,0.0848 mmol)及び炭酸ナトリウム(224.7 mg,2.12 mmol)を入れ、窒素ガスの保護下で80℃に加熱し、そして16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル溶液(20 mL)で希釈した後、水(20 mL)で3回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)化合物2-bを得た(459 mg,収率:77.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 696.0 [M+H]+.
化合物2-c(471 mg,0.848 mmol)及び化合物1-d(423.3
mg,1.017 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(73.4 mg,0.0848 mmol)及び炭酸ナトリウム(224.7 mg,2.12 mmol)を入れ、窒素ガスの保護下で80℃に加熱し、そして16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル溶液(20 mL)で希釈した後、水(20 mL)で3回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)化合物2-bを得た(459 mg,収率:77.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 696.0 [M+H]+.
化合物2-aの合成
室温において、化合物2-b(459 mg,0.66 mmol)及びアミノエタノール(80.6 mg,1.32 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(79.3 mg,1.32 mmol)を入れ、反応液を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(207.4 mg,3.30 mmol)を入れ、16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物2-aを得た(32 mg,収率:6.6%)。LC-MS
(ESI): m/z = 741.0 [M+H]+.
室温において、化合物2-b(459 mg,0.66 mmol)及びアミノエタノール(80.6 mg,1.32 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(79.3 mg,1.32 mmol)を入れ、反応液を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(207.4 mg,3.30 mmol)を入れ、16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物2-aを得た(32 mg,収率:6.6%)。LC-MS
(ESI): m/z = 741.0 [M+H]+.
化合物2の合成
室温において、化合物2-a(100 mg,0.27 mmol)のメタノール(10 mL)及び水(10 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(32.4 mg,0.54 mmol)を入れ、続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を水(20 mL)で希釈し、希塩酸(1.0 M)でpHが4~5になるように調整し、白色の沈殿が析出した。ろ過し、ケーキを水(5 mL)で洗浄した後、真空乾燥して化合物2を得た(30 mg,収率:98%)。LC-MS (ESI): m/z = 727.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20-8.16 (d
, J=19.0Hz, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 6H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.30 (m,
2H), 4.05-4.02 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.21- 2.20 (d, J= 4.0Hz, 6H), 1.59 (s, 3H).
室温において、化合物2-a(100 mg,0.27 mmol)のメタノール(10 mL)及び水(10 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(32.4 mg,0.54 mmol)を入れ、続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を水(20 mL)で希釈し、希塩酸(1.0 M)でpHが4~5になるように調整し、白色の沈殿が析出した。ろ過し、ケーキを水(5 mL)で洗浄した後、真空乾燥して化合物2を得た(30 mg,収率:98%)。LC-MS (ESI): m/z = 727.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20-8.16 (d
, J=19.0Hz, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 6H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.30 (m,
2H), 4.05-4.02 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.21- 2.20 (d, J= 4.0Hz, 6H), 1.59 (s, 3H).
実施例3
(2S)-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-[5-({[(1S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}メチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 3
(2S)-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-[5-({[(1S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}メチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 3
化合物3-cの合成
室温において、化合物1-a(381 mg,0.659 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(124.6 mg,3.293 mmol)を入れ、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)化合物3-cを得た(367 mg,収率:96.3%)。
室温において、化合物1-a(381 mg,0.659 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(124.6 mg,3.293 mmol)を入れ、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させた後、水(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)でそれぞれ1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)化合物3-cを得た(367 mg,収率:96.3%)。
化合物3-bの合成
室温において、化合物3-b(367 mg, 0.63 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に塩化チオニル(374.7 mg, 3.15 mmol)及び2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを入れ、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物3-bを得た(333
mg,収率:85.4%)が、そのまま次の工程の反応に使用した。
室温において、化合物3-b(367 mg, 0.63 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に塩化チオニル(374.7 mg, 3.15 mmol)及び2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを入れ、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物3-bを得た(333
mg,収率:85.4%)が、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物3-aの合成
化合物3-b(333 mg,0.538 mmol)及び(S)-2-メチルセリンメチルエステル-p-トルエンスルホン酸塩(328.3 mg,1.075 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に炭酸カリウム(743.6 mg,5.38 mmol)及びヨウ化ナトリウム(40.3 mg,0.269 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)を入れて希釈した後、水(20 mL)で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物3-aを得た(360 mg,収率:82.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 813.0 [M+H]+.
化合物3-b(333 mg,0.538 mmol)及び(S)-2-メチルセリンメチルエステル-p-トルエンスルホン酸塩(328.3 mg,1.075 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に炭酸カリウム(743.6 mg,5.38 mmol)及びヨウ化ナトリウム(40.3 mg,0.269 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)を入れて希釈した後、水(20 mL)で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物3-aを得た(360 mg,収率:82.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 813.0 [M+H]+.
化合物3の合成
室温において、化合物3-a(360 mg,0.443 mmol)のメタノール(20 mL)及び水(2 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(88.6 mg,2.215 mmol)を入れ、続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を水(20 mL)で希釈し、希塩酸(1.0 M)でpHが4~5になるように調整し、白色の沈殿が析出した。ろ過し、ケーキを水(5 mL)で洗浄した後、真空乾燥して化合物3を得た(264 mg,収率:74.8%)。LC-MS (ESI): m/z
= 785.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.19 (s, 2H), 7.82-7.81 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.69-7.61
(m, 6H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.14-7.13 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 4H), 4.06-4.03 (d, J=12.5Hz, 2H), 3.88-3.86 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.60 (s, 6H).
室温において、化合物3-a(360 mg,0.443 mmol)のメタノール(20 mL)及び水(2 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(88.6 mg,2.215 mmol)を入れ、続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を水(20 mL)で希釈し、希塩酸(1.0 M)でpHが4~5になるように調整し、白色の沈殿が析出した。ろ過し、ケーキを水(5 mL)で洗浄した後、真空乾燥して化合物3を得た(264 mg,収率:74.8%)。LC-MS (ESI): m/z
= 785.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.19 (s, 2H), 7.82-7.81 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.69-7.61
(m, 6H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.14-7.13 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 4H), 4.06-4.03 (d, J=12.5Hz, 2H), 3.88-3.86 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.60 (s, 6H).
実施例4
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-1-エタノール 4
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-1-エタノール 4
化合物4-fの合成
3-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(4.0 g,15.8 mmol)及びビニルボロナート(2.92 g,18.9 mmol)をトルエン(100
mL)に溶解させ、溶液にビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(807 mg,1.58 mmol)及びトリエチルアミン(4.78 g,47.4 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において80℃で5時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50~10:1)、褐色粘稠物4-fを得た(300 mg,収率:58%)。
3-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(4.0 g,15.8 mmol)及びビニルボロナート(2.92 g,18.9 mmol)をトルエン(100
mL)に溶解させ、溶液にビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(807 mg,1.58 mmol)及びトリエチルアミン(4.78 g,47.4 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において80℃で5時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50~10:1)、褐色粘稠物4-fを得た(300 mg,収率:58%)。
化合物4-eの合成
化合物1-ブロモ-2-クロロ-3-ヨードベンゼン(2.0 g,8.2 mmol)及び化合物4-f(3.0 g,9 mmol)を1,4-ジオキサン及び水の混合溶液(50 mL/5 mL)に溶解させ、溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(947 mg,0.82 mmol)、炭酸ナトリウム(2.60 g,24.6 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において70℃で12時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=100~10:1)、白色固体の化合物4-eを得た(1.15 g,収率:36%)。
化合物1-ブロモ-2-クロロ-3-ヨードベンゼン(2.0 g,8.2 mmol)及び化合物4-f(3.0 g,9 mmol)を1,4-ジオキサン及び水の混合溶液(50 mL/5 mL)に溶解させ、溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(947 mg,0.82 mmol)、炭酸ナトリウム(2.60 g,24.6 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において70℃で12時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=100~10:1)、白色固体の化合物4-eを得た(1.15 g,収率:36%)。
化合物4-dの合成
化合物4-e(760 mg,2.0 mmol)及び2-メトキシエチルアミン(450 mg,6.0 mmol)をジクロロメタン(30 mL)及びMeOH(10 mL)の混合溶液に溶解させ、常温で反応液に氷酢酸(360 mg,6.0 mmol)を入れ、反応液を2時間撹拌した後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(152
mg,4.0 mmol)を入れ、続いて18時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン(80 mL)溶解させ、水(50 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20~5:1)、褐色固体4-d
を得た(700 mg,収率:78%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.79 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.19 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.56 (t, J =4.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.86 (t, J =4.0 Hz, 2H).
化合物4-e(760 mg,2.0 mmol)及び2-メトキシエチルアミン(450 mg,6.0 mmol)をジクロロメタン(30 mL)及びMeOH(10 mL)の混合溶液に溶解させ、常温で反応液に氷酢酸(360 mg,6.0 mmol)を入れ、反応液を2時間撹拌した後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(152
mg,4.0 mmol)を入れ、続いて18時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン(80 mL)溶解させ、水(50 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20~5:1)、褐色固体4-d
を得た(700 mg,収率:78%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.79 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.19 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.56 (t, J =4.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.86 (t, J =4.0 Hz, 2H).
化合物4-cの合成
化合物4-d (350 mg, 0.78 mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(340 mg, 1.56 mmol)をジクロロメタン(30 ml)に溶解させ、順にトリエチルアミン(315.1 mg, 3.12 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(9.5 mg, 0.078 mmol)を入れ、反応液を常温で一晩撹拌した。反応系にジクロロメタン(60 mL)を入れて希釈し、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20~10:1)、黄色油状物4-cを得た(400 mg,収率:93%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69-7.60 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.54-1.39 (m, 9H).
化合物4-d (350 mg, 0.78 mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(340 mg, 1.56 mmol)をジクロロメタン(30 ml)に溶解させ、順にトリエチルアミン(315.1 mg, 3.12 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(9.5 mg, 0.078 mmol)を入れ、反応液を常温で一晩撹拌した。反応系にジクロロメタン(60 mL)を入れて希釈し、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20~10:1)、黄色油状物4-cを得た(400 mg,収率:93%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69-7.60 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.54-1.39 (m, 9H).
化合物4-bの合成
化合物4-c(165 mg,0.3 mmol)及び化合物1-d(137 mg,0.33 mmol)をジオキサン及び水の混合溶液(40 mL/4 mL)に溶解させ、溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(44 mg,0.06 mmol)、炭酸ナトリウム(127 mg,1.2 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において85℃で12時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20~5:1)、黄色固体4-bを得た(150 mg,収率:66%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.17(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.60-7.34 (m, 6H),
7.25-7.18 (m, 3H), 4.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.56-3.39 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 9H).
化合物4-c(165 mg,0.3 mmol)及び化合物1-d(137 mg,0.33 mmol)をジオキサン及び水の混合溶液(40 mL/4 mL)に溶解させ、溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(44 mg,0.06 mmol)、炭酸ナトリウム(127 mg,1.2 mmol)を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において85℃で12時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20~5:1)、黄色固体4-bを得た(150 mg,収率:66%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.17(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.60-7.34 (m, 6H),
7.25-7.18 (m, 3H), 4.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.56-3.39 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 9H).
化合物4-aの合成
化合物4-b(130 mg,0.17 mmol)及びエタノールアミン(52 mg,0.85 mmol)をジクロロメタン(10 mL)及びメタノール(3 mL)の混合溶液に溶解させ、反応液に氷酢酸を1滴入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21 mg,0.33 mmol)を入れ、添加終了後、室温で続いて12時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン:メタノール=20~10:1)、黄色油状物4-aを得た(130 mg,収率:94%)。
化合物4-b(130 mg,0.17 mmol)及びエタノールアミン(52 mg,0.85 mmol)をジクロロメタン(10 mL)及びメタノール(3 mL)の混合溶液に溶解させ、反応液に氷酢酸を1滴入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21 mg,0.33 mmol)を入れ、添加終了後、室温で続いて12時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン:メタノール=20~10:1)、黄色油状物4-aを得た(130 mg,収率:94%)。
化合物4の合成
化合物4-a(130 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下して30℃に維持して5時間撹拌し
た。減圧で濃縮し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体4を得た(65 mg、収率:58%)。LC-MS (ESI): m/z=703.2[M-1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.66-7.47 (m, 6H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J
=10.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H),3.43 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
化合物4-a(130 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下して30℃に維持して5時間撹拌し
た。減圧で濃縮し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体4を得た(65 mg、収率:58%)。LC-MS (ESI): m/z=703.2[M-1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.66-7.47 (m, 6H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J
=10.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H),3.43 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
実施例5
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 5
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 5
化合物5-aの合成
化合物(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(72 mg,
0.60 mmol)をメタノール(20 ml)に入れ、室温で撹拌しながら、ゆっくり水酸化ナトリウム(24 mg, 0.6 mmol)水溶液(5 mL)を滴下すると、反応系が段々清澄になった。続いて1時間撹拌した後、反応系に化合物4-b(150 mg, 0.2 mmol)のTHF(5 ml)溶液を滴下した。滴下終了後、続いて一晩撹拌した。反応系にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.2 mg,0.4
mmol)を入れ、2時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を水(3 mL)で洗浄し、粗製物5-a(160 mg)を得た。そのまま次の工程の反応に使用した。LC-MS (ESI): m/z = 861[M+H]+.
化合物(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(72 mg,
0.60 mmol)をメタノール(20 ml)に入れ、室温で撹拌しながら、ゆっくり水酸化ナトリウム(24 mg, 0.6 mmol)水溶液(5 mL)を滴下すると、反応系が段々清澄になった。続いて1時間撹拌した後、反応系に化合物4-b(150 mg, 0.2 mmol)のTHF(5 ml)溶液を滴下した。滴下終了後、続いて一晩撹拌した。反応系にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.2 mg,0.4
mmol)を入れ、2時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を水(3 mL)で洗浄し、粗製物5-a(160 mg)を得た。そのまま次の工程の反応に使用した。LC-MS (ESI): m/z = 861[M+H]+.
化合物5の合成
化合物5-a(160 mg)をジクロロメタン(15 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、30℃で5時間撹拌した。TCLによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体5を得た(31 mg、収率:20%)。LC-MS (ESI): m/z = 761.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (s, 1H)
, 7.97 (s, 1H), 7.80-7.61 (m, 7H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.30-4.22 (q, 2H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.56 (t, J =4.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.85 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.53(s, 3H).
化合物5-a(160 mg)をジクロロメタン(15 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、30℃で5時間撹拌した。TCLによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体5を得た(31 mg、収率:20%)。LC-MS (ESI): m/z = 761.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (s, 1H)
, 7.97 (s, 1H), 7.80-7.61 (m, 7H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.30-4.22 (q, 2H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.56 (t, J =4.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.85 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.53(s, 3H).
実施例6
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 6
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 6
化合物6-dの合成
化合物4-e(450 mg,1.15 mmol)及び2-アミノエタノール(211 mg,3.47 mmol)をジクロロメタン(30 mL)及びメタノール(10
mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.1 mL)を入れ、反応混合物を室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(114 mg,2.30 mmol)を入れ、添加終了後、続いて撹拌しながら18時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン(50 mL)に溶解させ、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(30
mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:酢酸エチル=1~20:100)、白色固体6-dを得た(430 mg,収率:86%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (t, J=4.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J =4.0 Hz, 2H).
化合物4-e(450 mg,1.15 mmol)及び2-アミノエタノール(211 mg,3.47 mmol)をジクロロメタン(30 mL)及びメタノール(10
mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.1 mL)を入れ、反応混合物を室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(114 mg,2.30 mmol)を入れ、添加終了後、続いて撹拌しながら18時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン(50 mL)に溶解させ、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(30
mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:酢酸エチル=1~20:100)、白色固体6-dを得た(430 mg,収率:86%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (t, J=4.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J =4.0 Hz, 2H).
化合物6-cの合成
化合物6-d(430 mg, 1.0 mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(436 mg, 2.0 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解させ、順にトリエチルアミン(404 mg, 4.0 mmol)及び4-N,N-ジメチルピリジン(122 mg, 1.0 mmol)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応系にジクロロメタン(60 mL)を入れて希釈し、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50~15:1)、黄色油状物6-cを得た(100 mg,収率:18%)。LC-MS (ESI): m/z = 536.0 [M+H]+.
化合物6-d(430 mg, 1.0 mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(436 mg, 2.0 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解させ、順にトリエチルアミン(404 mg, 4.0 mmol)及び4-N,N-ジメチルピリジン(122 mg, 1.0 mmol)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応系にジクロロメタン(60 mL)を入れて希釈し、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50~15:1)、黄色油状物6-cを得た(100 mg,収率:18%)。LC-MS (ESI): m/z = 536.0 [M+H]+.
化合物6-bの合成
化合物6-c(100 mg,0.2 mmol)及び化合物1-d(100 mg,0.24 mmol)をジオキサン及び水の混合溶液(20 mL/2 mL)に溶解させ、溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(29.2 mg,0.04 mmol)、炭酸ナトリウム(63.6 mg,0.6
mmol)を入れた。反応液を85℃で10時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=10~2:1)、透明油状産物6-bを得た(100 mg,収率:66%)。LC-MS (ESI): m/z = 744.1[M+H]+.
化合物6-c(100 mg,0.2 mmol)及び化合物1-d(100 mg,0.24 mmol)をジオキサン及び水の混合溶液(20 mL/2 mL)に溶解させ、溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(29.2 mg,0.04 mmol)、炭酸ナトリウム(63.6 mg,0.6
mmol)を入れた。反応液を85℃で10時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=10~2:1)、透明油状産物6-bを得た(100 mg,収率:66%)。LC-MS (ESI): m/z = 744.1[M+H]+.
化合物6-aの合成
化合物(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(47.6 mg, 0.40 mmol)をメタノール(10 ml)に入れ、室温で撹拌しながら、ゆっくり水酸化ナトリウム(16 mg, 0.4 mmol)水溶液(3 mL)を滴下すると、反応系が段々清澄になり、続いて1時間撹拌した後、ゆっくり化合物6-b(100 mg, 0.13 mmol)のTHF(4 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、一晩撹拌を続けた。反応系にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.6 mg,0.2 mmol)を入れ、2時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られたものを水(3 mL)で洗浄し、粗製物6-a(160 mg)を得た。そのまま次の工程に使用した。LC-MS (ESI): m/z = 861.0[M+H]+.
化合物(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(47.6 mg, 0.40 mmol)をメタノール(10 ml)に入れ、室温で撹拌しながら、ゆっくり水酸化ナトリウム(16 mg, 0.4 mmol)水溶液(3 mL)を滴下すると、反応系が段々清澄になり、続いて1時間撹拌した後、ゆっくり化合物6-b(100 mg, 0.13 mmol)のTHF(4 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、一晩撹拌を続けた。反応系にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.6 mg,0.2 mmol)を入れ、2時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られたものを水(3 mL)で洗浄し、粗製物6-a(160 mg)を得た。そのまま次の工程に使用した。LC-MS (ESI): m/z = 861.0[M+H]+.
化合物6の合成
化合物6-a(160 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、30℃で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体の産物6を得た(9 mg、収率:10%)。LC-MS (ESI): m/z = 374.2[M/2+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.55-7.34 (m, 4H), 7.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.1 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 4H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.85 (m,
2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.64(s, 3H).
化合物6-a(160 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、30℃で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体の産物6を得た(9 mg、収率:10%)。LC-MS (ESI): m/z = 374.2[M/2+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.55-7.34 (m, 4H), 7.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.1 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 4H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.85 (m,
2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.64(s, 3H).
実施例7
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル
}メチル)アミノ]-1-エタノール 7
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-クロロフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル
}メチル)アミノ]-1-エタノール 7
化合物7-aの合成
化合物6-b(168 mg,0.2 mmol)及び2-アミノエタノール(35 mg,0.6 mmol)をジクロロメタン(20 mL)及びMeOH(5 mL)の混合溶液に溶解させ、反応液に氷酢酸(0.1 mL)を入れ、室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25 mg,0.4 mmol)を入れ、添加終了後、続いて撹拌しながら18時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン(50 mL)で溶解させ、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:酢酸エチル=1~20:100)、無色粘稠物7-aを得た(120 mg,収率:67%)。LC-MS (ESI): m/z = 789.2[M+H]+.
化合物6-b(168 mg,0.2 mmol)及び2-アミノエタノール(35 mg,0.6 mmol)をジクロロメタン(20 mL)及びMeOH(5 mL)の混合溶液に溶解させ、反応液に氷酢酸(0.1 mL)を入れ、室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25 mg,0.4 mmol)を入れ、添加終了後、続いて撹拌しながら18時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン(50 mL)で溶解させ、順に水(50 mL)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール:酢酸エチル=1~20:100)、無色粘稠物7-aを得た(120 mg,収率:67%)。LC-MS (ESI): m/z = 789.2[M+H]+.
化合物6の合成
化合物7-a(120 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、30℃で5時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られたものを高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体の産物7を得た(40 mg、収率:43%)。LC-MS (ESI): m/z =689.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.72-7.31 (m, 8H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J 6.0 Hz,
1H), 3.93 (s, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
化合物7-a(120 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、30℃で5時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られたものを高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体の産物7を得た(40 mg、収率:43%)。LC-MS (ESI): m/z =689.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.72-7.31 (m, 8H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J 6.0 Hz,
1H), 3.93 (s, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
実施例8
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-[3-(3-(E)-{2-[2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ビニル}-2-メチルフェニル)-2-メチルフェニル]ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 8
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[({3-[(E)-2-[3-(3-(E)-{2-[2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ビニル}-2-メチルフェニル)-2-メチルフェニル]ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-2-メチルプロピオン酸 8
化合物8-gの合成
常温の条件において、3-ブロモ-4-フルオロフェノール(1.0 g,5.24 mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(800 mg,5.76 mmol)のDMF(20 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(157 mg, 1.05 mmol)及び炭酸カリウム(3.62 g, 26.2 mmol)を入れ、反応混合物を80℃の条件において一晩撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水(100
mL)で洗浄し、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)化合物8-gを得た(1.263 g,収率:96.9%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.12 (1H, dd, J= .0 Hz, J= .5 Hz), 7.07-7.03 (1H, dd, J= .5 Hz, J= 9.5 Hz), 6.88-6.85 (1H, m), 4.10-4.08 (2H, m), 3.76-3.75 (2H, m), 3.47 (3H, s).
常温の条件において、3-ブロモ-4-フルオロフェノール(1.0 g,5.24 mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(800 mg,5.76 mmol)のDMF(20 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(157 mg, 1.05 mmol)及び炭酸カリウム(3.62 g, 26.2 mmol)を入れ、反応混合物を80℃の条件において一晩撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水(100
mL)で洗浄し、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)化合物8-gを得た(1.263 g,収率:96.9%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.12 (1H, dd, J= .0 Hz, J= .5 Hz), 7.07-7.03 (1H, dd, J= .5 Hz, J= 9.5 Hz), 6.88-6.85 (1H, m), 4.10-4.08 (2H, m), 3.76-3.75 (2H, m), 3.47 (3H, s).
化合物8-fの合成
化合物8-g(1.263 g,5.07 mmol)及び化合物1-f(1.694
g,6.08 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(438 mg,0.507 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.344 g,12.67 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=50:1~10:1)、化合物8-fを得た(1.20 g,収率:73.9%)。
化合物8-g(1.263 g,5.07 mmol)及び化合物1-f(1.694
g,6.08 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(438 mg,0.507 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.344 g,12.67 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し(PE:EA=50:1~10:1)、化合物8-fを得た(1.20 g,収率:73.9%)。
化合物8-eの合成
化合物8-g(1.20 g,3.74 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.14 g,4.49 mmol)のトルエン(20 mL)溶液にトリス(ジベン
ジリデンアセトン)ジパラジウム(171 mg,0.187 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(356.6 mg,0.748 mmol)及び酢酸カリウム(1.101 g,11.22 mmol)を入れ、反応液を90℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、化合物8-eを得た(336 mg,収率:21.7%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.72 (d, J= .5 Hz, 1H), 7.68-7.67 (d, J= .5 Hz,
1H), 7.49-7.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.08-7.05 (d, J= 16.5 Hz,
1H), 7.02-6.99 (t, J=9.0Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.64 (3H, s), 1.39 (s, 12H).
化合物8-g(1.20 g,3.74 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.14 g,4.49 mmol)のトルエン(20 mL)溶液にトリス(ジベン
ジリデンアセトン)ジパラジウム(171 mg,0.187 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(356.6 mg,0.748 mmol)及び酢酸カリウム(1.101 g,11.22 mmol)を入れ、反応液を90℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、化合物8-eを得た(336 mg,収率:21.7%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.72 (d, J= .5 Hz, 1H), 7.68-7.67 (d, J= .5 Hz,
1H), 7.49-7.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.08-7.05 (d, J= 16.5 Hz,
1H), 7.02-6.99 (t, J=9.0Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.64 (3H, s), 1.39 (s, 12H).
化合物8-dの合成
化合物8-e(336 mg,0.815 mmol)及び化合物1-b(297 mg,0.679 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(10 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(58
mg,0.068 mmol)及びフッ化セシウム(258 mg,1.70 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)、化合物8-dを得た(100 mg,収率:25.6%)。
化合物8-e(336 mg,0.815 mmol)及び化合物1-b(297 mg,0.679 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(10 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(58
mg,0.068 mmol)及びフッ化セシウム(258 mg,1.70 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)、化合物8-dを得た(100 mg,収率:25.6%)。
化合物8-cの合成
化合物8-d(100 mg,0.174 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)及びメタノール(5 mL)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(13 mg,0.348 mmol)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)、化合物8-cを得た(80 mg,収率:80%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.39-7.36 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.28-7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.93-6.89 (t, J=9.0 H, 1Hz),
6.72-6.70 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.38 (s,
3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
化合物8-d(100 mg,0.174 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)及びメタノール(5 mL)の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(13 mg,0.348 mmol)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)、化合物8-cを得た(80 mg,収率:80%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.39-7.36 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.28-7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.93-6.89 (t, J=9.0 H, 1Hz),
6.72-6.70 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.38 (s,
3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
化合物8-bの合成
化合物8-c(80 mg, 0.139 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に塩化チオニル(82 mg, 0.694 mmol)を入れ、反応液を一晩撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥し、残留物をオイルポンプで吸引乾燥した後、化合物8-b(82 mg,収率:99%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物8-c(80 mg, 0.139 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に塩化チオニル(82 mg, 0.694 mmol)を入れ、反応液を一晩撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥し、残留物をオイルポンプで吸引乾燥した後、化合物8-b(82 mg,収率:99%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物8-aの合成
化合物8-d(82 mg,0.138 mmol)及び(S)-2-メチルセリンメチルエステル-p-トルエンスルホン酸塩(84 mg,0.28 mmol)のアセト
ニトリル(10 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(10 mg,0.068 mmol)及びK2CO3(191 mg,1.38 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で80℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を酢酸エチル(100 mL)で溶解させ、順に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100 mL×2)、飽和食塩水(100 mL×1)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して(石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)目的の化合物8-aを得た(23 mg、収率:24.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 692.0 [M+H]+.
化合物8-d(82 mg,0.138 mmol)及び(S)-2-メチルセリンメチルエステル-p-トルエンスルホン酸塩(84 mg,0.28 mmol)のアセト
ニトリル(10 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(10 mg,0.068 mmol)及びK2CO3(191 mg,1.38 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で80℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を酢酸エチル(100 mL)で溶解させ、順に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100 mL×2)、飽和食塩水(100 mL×1)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して(石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)目的の化合物8-aを得た(23 mg、収率:24.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 692.0 [M+H]+.
化合物8の合成
化合物8-a(23 mg,0.033 mmol)のメタノール(10 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(6 mg,0.15 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物に水を入れて希釈した後、希塩酸(1M)で溶液をpH=4~5になるように調整し、沈殿が析出して白色固体であった。ろ過し、乾燥し、化合物8(20 mg)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 678.0 [M+H]+ .
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.22 (1H, s), 7.84-7.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 5H), 7.41-7.25 (m, 4H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
化合物8-a(23 mg,0.033 mmol)のメタノール(10 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(6 mg,0.15 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物に水を入れて希釈した後、希塩酸(1M)で溶液をpH=4~5になるように調整し、沈殿が析出して白色固体であった。ろ過し、乾燥し、化合物8(20 mg)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 678.0 [M+H]+ .
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.22 (1H, s), 7.84-7.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 5H), 7.41-7.25 (m, 4H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
実施例9
2-({[(3-(E)-2-{3-[3-( 3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-メチルフェニル]-2-メチルフェニル}ビニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-1-エタノール 9
2-({[(3-(E)-2-{3-[3-( 3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-メチルフェニル]-2-メチルフェニル}ビニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-1-エタノール 9
化合物9-bの合成
3-ホルミルフェニルボロン酸(1.0 g,6.67 mmol)及び2,6-ジブロモトルエン(2.5 g,10.0 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(577 mg,0.667 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.768 g,16.675 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、目的の化合物9-bを得た(1.106 g,収率:60.1%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.0 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.11-7.09 (dd, J=1.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.06-7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
3-ホルミルフェニルボロン酸(1.0 g,6.67 mmol)及び2,6-ジブロモトルエン(2.5 g,10.0 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(577 mg,0.667 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.768 g,16.675 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、目的の化合物9-bを得た(1.106 g,収率:60.1%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.0 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.11-7.09 (dd, J=1.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.06-7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
化合物9-aの合成
化合物9-b(1.106 g,4.02 mmol)及び化合物1-d(2.00 g,4.8 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(20 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(348 mg,0.402 mmol)及びフッ化セシウム(1.527 g,10.05 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)、化合物9-aを得た(1.69 g,収率:86.7%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ10.07 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83-7.79
(m, 4H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46-7.43 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
化合物9-b(1.106 g,4.02 mmol)及び化合物1-d(2.00 g,4.8 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(20 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(348 mg,0.402 mmol)及びフッ化セシウム(1.527 g,10.05 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)、化合物9-aを得た(1.69 g,収率:86.7%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ10.07 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83-7.79
(m, 4H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46-7.43 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
化合物9の合成
常温の条件において、化合物9-a(100 mg,0.206 mmol)及びエタノールアミン(25 mg,0.41 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(25 mg,0.41 mmol)を入れ、反応混合物を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して目的の化合物9を得た(54 mg、45%)。LC-MS (ESI): m/z = 575.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ8.14 (s, 1H),
7.85-7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.47
(m, 7H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.26 (dd, J=1.5 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
常温の条件において、化合物9-a(100 mg,0.206 mmol)及びエタノールアミン(25 mg,0.41 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(25 mg,0.41 mmol)を入れ、反応混合物を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して目的の化合物9を得た(54 mg、45%)。LC-MS (ESI): m/z = 575.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ8.14 (s, 1H),
7.85-7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.47
(m, 7H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.26 (dd, J=1.5 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
実施例10
2-({[(3-(E)-2-{3-[3-( 5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-フルオロ-フェニル)-2-メチルフェニル]-2-メチルフェニル}ビニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-1-エタノール 10
2-({[(3-(E)-2-{3-[3-( 5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-フルオロ-フェニル)-2-メチルフェニル]-2-メチルフェニル}ビニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-1-エタノール 10
化合物10-cの合成
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.0 g,4.93 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.5 g,5.91 mmol)のトルエン(30 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(426 mg,0.493 mmol)及び酢酸カリウム(1.452 g,14.79 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、化合物10-cを得た(1.1 g,収率:90.2%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H),
7.22-7.19 (t, J=9.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 12H).
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.0 g,4.93 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.5 g,5.91 mmol)のトルエン(30 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(426 mg,0.493 mmol)及び酢酸カリウム(1.452 g,14.79 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において80℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、化合物10-cを得た(1.1 g,収率:90.2%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H),
7.22-7.19 (t, J=9.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 12H).
化合物10-bの合成
化合物10-c(1.11 g,4.439 mmol)及び2,6-ジブロモトルエン(1.664 g,6.658 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(384 mg,0.444 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.177 g,11.1 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、目的の化合物10-bを得た(605 mg,収率:46.5%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.94 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.58-7.56 (dd, J=2.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.26-7.23 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
化合物10-c(1.11 g,4.439 mmol)及び2,6-ジブロモトルエン(1.664 g,6.658 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)及び水(1 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(384 mg,0.444 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.177 g,11.1 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)、目的の化合物10-bを得た(605 mg,収率:46.5%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.94 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.58-7.56 (dd, J=2.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 7.26-7.23 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
化合物10-aの合成
化合物10-b(0.605 g,2.064 mmol)及び化合物1-d(1.031 g,2.477 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(20 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(178.2 mg,0.206 mmol)及びフッ化セシウム(784 mg,5.16 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~3:1)、目的の化合物10-aを得た(0.587 g,収率:56.4%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88-7.80
(m, 4H), 7.56-7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.16-7.11 (m,
3H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
化合物10-b(0.605 g,2.064 mmol)及び化合物1-d(1.031 g,2.477 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(20 mL)溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(178.2 mg,0.206 mmol)及びフッ化セシウム(784 mg,5.16 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~3:1)、目的の化合物10-aを得た(0.587 g,収率:56.4%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88-7.80
(m, 4H), 7.56-7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.16-7.11 (m,
3H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
化合物10の合成
化合物10-a(100 mg,0.199 mmol)及びエタノールアミン(24.3 mg,0.398 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(23.9 mg,0.398 mmol)を入れ、反応混合物を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(62.5 mg,0.995 mmol)を入れ、一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して目的の化合物10を得た(112 mg、収率:95%)。LC-MS (ESI): m/z = 593.0 [M+H]+ .
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ8.15 (s, 1H),
7.84-7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 5H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
化合物10-a(100 mg,0.199 mmol)及びエタノールアミン(24.3 mg,0.398 mmol)のメタノール(10 mL)及びジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に氷酢酸(23.9 mg,0.398 mmol)を入れ、反応混合物を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(62.5 mg,0.995 mmol)を入れ、一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して目的の化合物10を得た(112 mg、収率:95%)。LC-MS (ESI): m/z = 593.0 [M+H]+ .
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ8.15 (s, 1H),
7.84-7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 5H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
実施例11
(2S)-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[5-({[(1S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 11
(2S)-2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[5-({[(1S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルフェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 11
化合物11の合成
(S)-2-メチルセリン(189.6 mg, 1.592 mmol)をメタノール(5 mL)に懸濁させ、ゆっくり水酸化ナトリウム(63.7 mg, 1.592
mmol)を5 mLの水に溶解させた溶液を滴下した。清澄になるまで反応液を撹拌した後、化合物10-a(100 mg,0.199 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を入れ、撹拌しながら一晩反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム(3
mg,1.0 mmol)を入れ、続いて半時間撹拌した。LC/MSによって反応の進行をモニタリングし、反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物11を得た(48 mg、収率:34.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 709.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ8.18 (s, 1H),
7.85-7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.57
(m, 5H), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.44-4.38 (dd, J=12.5 Hz, J=4.5 Hz, 2H), 4.37-4.31 (dd, J=13.0 Hz, J=4.5
Hz, 2H), 4.15-4.10 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).
(S)-2-メチルセリン(189.6 mg, 1.592 mmol)をメタノール(5 mL)に懸濁させ、ゆっくり水酸化ナトリウム(63.7 mg, 1.592
mmol)を5 mLの水に溶解させた溶液を滴下した。清澄になるまで反応液を撹拌した後、化合物10-a(100 mg,0.199 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を入れ、撹拌しながら一晩反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム(3
mg,1.0 mmol)を入れ、続いて半時間撹拌した。LC/MSによって反応の進行をモニタリングし、反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物11を得た(48 mg、収率:34.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 709.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ8.18 (s, 1H),
7.85-7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.57
(m, 5H), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.44-4.38 (dd, J=12.5 Hz, J=4.5 Hz, 2H), 4.37-4.31 (dd, J=13.0 Hz, J=4.5
Hz, 2H), 4.15-4.10 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).
実施例12
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-(フルオロメチル)フェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-1-エタノール 12
2-[({3-[(E)-2-(3-{3-[(E)-2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-2-(フルオロメチル)フェニル}-2-メチルフェニル)ビニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)アミノ]-1-エタノール 12
化合物12-bの合成
2,6-ジブロモベンジルアルコール(2.40 g,9.06 mmol)を乾燥ジクロロメタン(60 mL)に懸濁させ、-78℃でゆっくり三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.90 mg,11.8 mmol)を滴下し、添加終了後、-78℃で続いて1時間撹拌した。TLCによって完全に反応するのをモニタリングした。反応液をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)に入れ、有機相を取り出し、水相をジクロロメタンで抽出した(30 mL×2)。有機相を合併し、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤:石油エーテル)、白色固体の産物12-bを得た(1.86 g,収率:78%)。
2,6-ジブロモベンジルアルコール(2.40 g,9.06 mmol)を乾燥ジクロロメタン(60 mL)に懸濁させ、-78℃でゆっくり三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.90 mg,11.8 mmol)を滴下し、添加終了後、-78℃で続いて1時間撹拌した。TLCによって完全に反応するのをモニタリングした。反応液をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)に入れ、有機相を取り出し、水相をジクロロメタンで抽出した(30 mL×2)。有機相を合併し、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤:石油エーテル)、白色固体の産物12-bを得た(1.86 g,収率:78%)。
化合物12-aの合成
100 mL三口フラスコに化合物12-b(268 mg,1.0 mmol)、化合物4-f(391mg,1.2 mmol)、1-d(541 mg,1.3 mmol)、フッ化セシウム(600 mg,4.0 mmol)、リン酸カリウム(848 mg,4.0 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(120 mg,0.16 mmol)及びトルエン(25 mL)を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において80℃で撹拌しながら6時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=100:1~8:1)、浅黄色固体の化合物12-aを得た(306 mg,収率:44%)。
100 mL三口フラスコに化合物12-b(268 mg,1.0 mmol)、化合物4-f(391mg,1.2 mmol)、1-d(541 mg,1.3 mmol)、フッ化セシウム(600 mg,4.0 mmol)、リン酸カリウム(848 mg,4.0 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(120 mg,0.16 mmol)及びトルエン(25 mL)を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において80℃で撹拌しながら6時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=100:1~8:1)、浅黄色固体の化合物12-aを得た(306 mg,収率:44%)。
化合物12の合成
化合物12-a(150 mg,0.25 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、エタノールアミン(61 mg,1.0 mmol)、メタノール(10 mL)、氷酢酸(20 mg,0.34 mmol)を入れた。反応混合物を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れた。添加終了後、続いて16時間撹拌した。減圧で溶媒を回転で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン:7Nアンモニアのメタノール溶液 = 15:1)、オフホワイト色固体12を得た(54 mg,収率:31%)。LC-MS (ESI): m/z = 687 [M+H]+ .
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H),7.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.69-7.72(m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.45~7.48 (m, 2H), 7.37~7.42(m, 1H), 7.31~7.35(m, 1H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.15(d, J=7.2Hz, 1H), 5.36~5.45 (m, 1H), 5.24~5.33 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (d, J=5.2Hz, 4H), 2.76-2.79 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
化合物12-a(150 mg,0.25 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、エタノールアミン(61 mg,1.0 mmol)、メタノール(10 mL)、氷酢酸(20 mg,0.34 mmol)を入れた。反応混合物を1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れた。添加終了後、続いて16時間撹拌した。減圧で溶媒を回転で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン:7Nアンモニアのメタノール溶液 = 15:1)、オフホワイト色固体12を得た(54 mg,収率:31%)。LC-MS (ESI): m/z = 687 [M+H]+ .
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H),7.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.69-7.72(m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.45~7.48 (m, 2H), 7.37~7.42(m, 1H), 7.31~7.35(m, 1H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.15(d, J=7.2Hz, 1H), 5.36~5.45 (m, 1H), 5.24~5.33 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (d, J=5.2Hz, 4H), 2.76-2.79 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
効果実施例
均相ホモジニアス時間分解蛍光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence、HTRF)結合試験によってPD-1/PD-L1に対する本公開の化合物の結合能力を検出した。
均相ホモジニアス時間分解蛍光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence、HTRF)結合試験によってPD-1/PD-L1に対する本公開の化合物の結合能力を検出した。
購入されたキット(CisBio、#64CUS000C-1)にPD-1、PD-L1、anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer及びDetection Bufferなどの実験に必要な試薬が含まれる。
実験手順
1.化合物を100%のDMSOで濃度勾配が3倍の10個の濃度に調製した。
2.化合物のDMSO溶液を希釈緩衝溶液(Dilute Buffer)に入れ、均一に混合した後、96ウェルプレートに移した。
1.化合物を100%のDMSOで濃度勾配が3倍の10個の濃度に調製した。
2.化合物のDMSO溶液を希釈緩衝溶液(Dilute Buffer)に入れ、均一に混合した後、96ウェルプレートに移した。
3.PD-L1を希釈緩衝溶液(Dilute Buffer)で希釈した後、上記96ウェルプレートに入れた。
4.PD-1を希釈緩衝溶液(Dilute Buffer)で希釈した後、上記96ウェルプレートに入れ、そして室温で30分間培養した。
4.PD-1を希釈緩衝溶液(Dilute Buffer)で希釈した後、上記96ウェルプレートに入れ、そして室温で30分間培養した。
5.1つのanti-tag1-Eu及び1つのAnti-tag2-XL665を検
出緩衝溶液(Detection Buffer)に入れ、均一に混合した後、上記96ウェルプレートに移した。
出緩衝溶液(Detection Buffer)に入れ、均一に混合した後、上記96ウェルプレートに移した。
6.当該96ウェルプレートにおける混合液を室温で1~24時間培養した。
7.EnvisionによってHTRF数値を読み取った。
実験結果
本公開の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである(表1)。
7.EnvisionによってHTRF数値を読み取った。
実験結果
本公開の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである(表1)。
Claims (16)
- 一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
環A及び環Bは独立に芳香環又はヘテロ芳香環である。
L1は化学結合、アルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、L1は化学結合、アルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基であるか、存在しない。
R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、或いは置換又は無置換のアルキル基である。
R1及びR2は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基或いは置換又は無置換のアルキル基である。
各R3及び各R4は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、-SR11、-NR12R13、ハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、-CONH2、-COR14、-COOR15又は-OCOR16である。R11、R12及びR13は独立に水素、C1-C4アルキル基、置換のC1-C4アルキル基又は-CORaで、Raは水素、ヒドロキシ基、C1-C4アルキル基又はC1-C4アルコキシ基である。
R14、R15及びR16は独立に水素、C1-C4アルキル基又は置換のC1-C4アルキル基である。
R11、R12、R13、R14、R15及びR16では、前記置換のC1-C4アルキル基における置換とはC6-C14アリール基、置換のC6-C14アリール基、C1-C10ヘテロアリール基及び置換のC1-C10ヘテロアリール基のうちの1つ又は複数で置換されることである。
L1及びL2における前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換のヘテロシクロアルキル基、前記の置換のアリール基、前記の置換のヘテロアリール基、R1及びR2における前記の置換のアルキル基、各R3及び各R4における前記の置換のアルキル基又は前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、アルコキシ基、
R17及びR18における前記の置換のC1-C4アルキル基、前記の置換のC6-C14アリール基、前記の置換のC3-C6シクロアルキル基、前記の置換のC1-C4アルコキシ基及び前記の置換の5~7員炭素複素環における置換基はハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、置換のC1-C4アルキル基、C6-C14アリール基、置換のC6-C14アリール基、C1-C10ヘテロアリール基、置換のC1-C10ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、
R17及びR18では、前記の置換のC1-C4アルキル基、前記の置換のC6-C14アリール基、前記の置換のC3-C6シクロアルキル基、前記の置換のC1-C4アルコキシ基及び前記の置換の5~7員炭素複素環における置換基が置換のC1-C4アルキル基である場合、置換基では、前記の置換のC1-C4アルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、C6-C14アリール基、置換のC6-C14アリール基、C1-C10ヘテロアリール基、置換のC1-C10ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、
上記すべてのC1-C10ヘテロアリール基とはヘテロ原子がN、O及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1~4個であるC1-C10ヘテロアリール基である。
上記すべての置換のC6-C14アリール基及び置換のC1-C10ヘテロアリール基における置換基はシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4アルキル基及びC1-C4アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数である。
置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。
mは1、2又は3である。
nは1、2又は3である。) - 前記芳香環はC6-C20芳香環、好ましくはC6-C14芳香環、より好ましくはC6-C10芳香環、最も好ましくはベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、2,3-ジヒドロインデン、ビフェニル、フェナントレン、アントラセン又はアセナフテンで、
並びに/或いは、前記のヘテロ芳香環とは、ヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C10ヘテロ芳香環で、好ましくはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C8ヘテロ芳香環で、より好ましくはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C6ヘテロ芳香環で、最も好ましくはアクリジン、カルバゾール、シンノリン、カルボリン、キノキサリン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、インドール、ジヒドロインドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、イソチオフェン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラザン、ベンゾピラゾール、キノリン、イソインドリン、イソキノリン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピラジン、ピリドピリジン、テトラゾロピリジン、ピリダジン、ピリジン、ナフチリジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾール又はジヒドロキノリンで、
並びに/或いは、前記のシクロアルキル基はC3-C20シクロアルキル基で、好ましくはC3-C10シクロアルキル基で、より好ましくはC3-C6シクロアルキル基で、最も好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基及びシクロドデシル基又はシクロヘキセニル基で、
並びに/或いは、前記のヘテロシクロアルキル基とはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC2-C10ヘテロシクロアルキル基で、好ましくはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC2-C8ヘテロシクロアルキル基で、より好ましくはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC2-C6ヘテロシクロアルキル基で、最も好ましくはテトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、1,4-ジオキサニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロアゼチジニル基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基又はそのN-オキシドで、
並びに/或いは、前記のアリール基はC6-C20アリール基で、好ましくはC6-C14アリール基で、より好ましくはC6-C10アリール基で、最も好ましくはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、2,3-ジヒドロインデニル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基やアセナフチル基で、
並びに/或いは、前記のヘテロアリール基とはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C10ヘテロアリール基で、好ましくはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C8ヘテロアリール基で、より好ましくはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3又は4個のC1-C6ヘテロアリール基で、最も好ましくはベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、シンノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリドピリジル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、テトラゾリル基、テトラゾロピリジル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基又はトリアゾリル基で、
並びに/或いは、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素まはたヨウ素で
並びに/或いは、前記のアルキル基とは1~20個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~8個の炭素原子を含む分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基で、最も好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、4,4-ジメチルペンチル基、2,2,4-トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、及びこれらの様々な異性体で、
並びに/或いは、前記のアルコキシ基は酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状又は非環状アルキル基を表し、好ましくはC1-C4アルコキシ基で、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基又はt-ブトキシ基で、
並びに/或いは、前記の5~7員炭素複素環とはヘテロ原子がO、N及びSから選ばれ、ヘテロ原子数が1、2、3、4、5又は6個の5~7員炭素複素環で、好ましくはアゼチジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基又はジヒドロアゼチジニル基であることを特徴とする請求項1に記載の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。 - L1はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、好ましくはアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-又は-CR7R8-CR9R10-で、より好ましくは-C(R5)=C(R6)-で、最も好ましくは-CH=CH-で、
並びに/或いは、L2はアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基であるか、或いは存在せず、好ましくはアルキニル基、-C(R5)=C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-であるか、或いは存在せず、より好ましくは-C(R5)=C(R6)-であるか、或いは存在せず、最も好ましくは-CH=CH-であるか、或いは存在せず、
並びに/或いは、R5、R6、R7、R8、R9及びR10はそれぞれ独立に水素又は
重水素で、
並びに/或いは、R1はハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基で、前記のアルキル基は好ましくはC1-C4アルキル基で、より好ましくはメチル基で、前記の置換のアルキル基における置換基は好ましくはハロゲン又はヒドロキシ基で、
並びに/或いは、R2は重水素、ハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基で、前記のアルキル基は好ましくはC1-C4アルキル基で、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基又はt-ブチル基で、前記の置換のアルキル基における置換基は好ましくはハロゲン、シアノ基、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、C1-C4エステル基及びC1-C4アミド基のうちの1つ又は複数で、
並びに/或いは、R3及びR4は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、-SR11、-NR12R13、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、好ましくは重水素、ハロゲン、シアノ基、-SR11、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。 - R1及びR2は独立にハロゲン、アルキル基又はハロゲンで置換されたアルキル基で、
或いは、R3及びR4はハロゲンで、
或いは、R3及びR4は置換又は無置換のアルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
或いは、R3及びR4は置換又は無置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
は薬物前駆体。 - R1及びR2は独立にハロゲン、C1-C4アルキル基或いはF、Cl、Br及びIのうちの1つ又は複数で置換されたC1-C4アルキル基(例えば-CH2F、-CHF2又は-CF3)で、或いは、R3及びR4はハロゲンで置換されたアルキル基で、前記のハロゲンで置換されたアルキル基は好ましくはF、Cl、Br及びIのうちの1つ又は複数で置換されたC1-C4アルキル基で、より好ましくは-CF3で、
或いは、R3及びR4は
或いは、R3及びR4は置換のC6-C14アリール基で置換されたアルキル基で、好ましくは
或いは、R3及びR4は置換のC1-C10ヘテロアリール基で置換されたアルキル基で、好ましくは
或いは、R3が置換又は無置換のアルキル基である場合、R3は環AにおけるL1と連結した原子のm-位又はp-位に位置し、
或いは、R4が置換又は無置換のアルキル基である場合、R4は環BにおけるL2と連結した原子のm-位又はp-位に位置し、
或いは、R3が置換又は無置換のアルキル基である場合、環Aにさらに0、1又は2個の置換基があってもよく、さらに1個の置換基があってもよい場合、当該置換基は置換又は無置換のアルキル基のp-位、m-位又はo-位に位置し、
或いは、R4が置換又は無置換のアルキル基である場合、環Bにさらに0、1又は2個の置換基があってもよく、さらに1個の置換基があってもよい場合、当該置換基は置換又は無置換のアルキル基のp-位、m-位又はo-位に位置し、
或いは、R3及びR4は置換又は無置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
ある場合、前記の置換基は同様か異なり、前記に置換のアルコキシ基は好ましくは
或いは、R3が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、R3は環AにおけるL1と連結した原子のo-位又はm-位に位置し、
或いは、R4が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、R4は環BにおけるL2と連結した原子のo-位又はm-位に位置することを特徴とする請求項1~4のいずれかに記載の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。 - 基
或いは、
好ましくは、M1及びN1は
のいずれかに記載の通りで、
より好ましくは、M1及びN1は
- 請求項10に記載の一般式I-A又はIIで表されるビフェニル系化合物の製造方法であって、
一般式I-Aで表される化合物では、M1及びN1に-NH-又は-COOHが含まれる場合、一般式II-Fで表される化合物に以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式I-Aで表されるビフェニル系化合物を製造する工程を含む方法によって製造され、
IIFはM1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、RIIF1はN1と同様であるか、或いは、RIIFとM1は同様で、RIIF1はN1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基であるか、或いはRIIFはM1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、RIIF1はN1に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基である。)
一般式IIで表されるビフェニル系化合物の製造方法は以下のいずれかの方法を使用する:
(1)方法1は、一般式II-Aで表される化合物と化合物II-A1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも請求項10に記載の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、この方法では、環Aと環Bにおける
(2)方法2は、一般式II-Bで表される化合物と化合物II-B1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも請求項10に記載の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、Mはハロゲンで、この方法では、環Aと環Bにおける
(3)方法3は、一般式II-Cで表される化合物と化合物II-C1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも請求項10に記載の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、RIIC及びRIIC1の一方は
(4)方法4は、一般式II-Dで表される化合物と化合物II-D1を以下に示される反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
環A、環B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R17及びR18の定義はいずれも請求項10に記載の通りで、n1は0、1又は2で、m1は0、1又は2で、RIID及びRIID1の一方は
(5)方法5は、一般式II-Eで表される化合物を以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式IIで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、一般式IIで表される化合物におけるR17又はR18にカルボキシ基が含まれ、
ことを特徴とする方法。 - 一般式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E及びII-Fで表される化合物。
- PD-1阻害剤及び/又はPD-L1阻害剤の製造における請求項1~9のいずれかに記載の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体の使用。
- 癌、感染、自己免疫性疾患又はその関連疾患を予防、緩和又は治療する薬物の製造にお
ける請求項1~9のいずれかに記載の前記の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体及び薬物前駆体のうちの1種又は複数種の使用であって、前記癌は好ましくは肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌及び骨癌のうちの1つ又は複数である。 - 治療及び/又は予防の有効量の請求項1~9のうちのいずれかに記載の一般式Iで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体と、薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物。
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