JP2021513561A - Pd−1/pd−l1阻害剤 - Google Patents
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- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下で、米国仮出願第62/630,187号(2018年2月13日)、米国仮出願第62/640,534号(2018年3月8日出願)、米国仮出願第62/763,116号(2018年4月19日出願)および米国仮出願第62/747,029号(2018年10月17日に出願)の利益を主張し、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、概して、PD−1、PD−L1またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が、本明細書中に提供される。
プログラム死−1(CD279)は、T細胞上のレセプターであり、そのリガンドであるプログラム死−リガンド1(PD−L1、CD274、B7−H1)またはPD−L2(CD273、B7−DC)のいずれかに結合すると、このT細胞レセプターからの活性化シグナルを抑制することが示されている。PD−1を発現しているT細胞が、そのリガンドを発現している細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害性をはじめとする抗原性の刺激に応答する機能活性が低下する。PD−1/PD−リガンドの相互作用は、感染症もしくは腫瘍の消散中または自己寛容の発生中の免疫応答をダウンレギュレートする。慢性的な抗原刺激(例えば、腫瘍疾患または慢性感染症において生じるもの)は、高レベルのPD−1を発現し、慢性抗原に対する活性に関して正常に機能しないT細胞をもたらす。これは、「T細胞の疲弊」と呼ばれる。B細胞も、PD−1/PD−リガンドの抑制および「疲弊」を示す。
するがゆえにがん、HIV、HCVおよび/またはHBVを有する患者の処置に有用であり得る小分子化合物を発見した。
本開示は、以下を提供する:式(I)の化合物:
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、−SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シ
クロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REおよびRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6ア
ルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)
NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−N−RaC1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−SC1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アル
キルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからな
る群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
その薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
定義
本開示において使用されるとき、以下の語および句は、別段明確に示されないか、またはそれらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。
、チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造(例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基によって置換される、置換アリールなど)は、その置換基が同じであろうと異なろうと、本明細書中における包含を意図されていない。別段述べられない限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換の最大数は、3である。例えば、他の2つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン(例えば、5つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した2つの酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。例えば、用語「置換アリール」には、「アルキルアリール」が含まれるが、これに限定されない。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体は非置換である。
たはそれを超える環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指す。ヘテロシクロアルキルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクロアルキルは、2〜20個の環炭素原子(すなわち、C2−20ヘテロシクロアルキル)、2〜12個の環炭素原子(すなわち、C2−12ヘテロシクロアルキル)、2〜10個の環炭素原子(すなわち、C2−10ヘテロシクロアルキル)、2〜8個の環炭素原子(すなわち、C2−8ヘテロシクロアルキル)、3〜12個の環炭素原子(すなわち、C3−12ヘテロシクロアルキル)、3〜8個の環炭素原子(すなわち、C3−8ヘテロシクロアルキル)または3〜6個の環炭素原子(すなわち、C3−6ヘテロシクロアルキル)を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される1〜5個の環ヘテロ原子、1〜4個の環ヘテロ原子、1〜3個の環ヘテロ原子、1〜2個の環ヘテロ原子または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する1つまたはそれを超える(例えば、1または2つの)4〜10員の環状部分を有する、ヘテロシクロアルキルの隣接しない2つの原子において接続された4〜10員の環状部分のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクロアルキルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、用語「スピロ−ヘテロシクロアルキル」とは、3〜10員のヘテロシクロアルキルが1つまたはそれを超えるさらなる環を有する環系であって、その1つまたはそれを超えるさらなる環は、3〜10員のシクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクロアルキルであり、その1つまたはそれを超えるさらなる環の単一の原子は、その3〜10員のヘテロシクロアルキルの原子でもある、環系のことを指す。スピロ−ヘテロシクロアルキルの例としては、二環式環系および三環式環系、例えば、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルおよび6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニルが挙げられる。
2−オン(例えば、化合物36)、ピペラジン−2−オン(例えば、化合物41)、5−オキサ−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン(例えば、化合物50)、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(例えば、化合物52)、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン(例えば、化合物53)、テトラヒドロ−2H−ピラン(例えば、化合物55)、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−オン(例えば、化合物61)、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(例えば、化合物114)、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン(例えば、化合物119)、ピペリジン(例えば、化合物158)、1,2,4−オキサジアゾル−5(2H)−オン(例えば、化合物161)、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン(例えば、化合物168)、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン(例えば、化合物193)、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン(例えば、化合物197)、2−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オン(例えば、化合物202)、1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(例えば、化合物203)、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン(例えば、化合物208)、オキサゾリジン−2−オン(例えば、化合物210)、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール(例えば、化合物216)、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(例えば、化合物230)、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(例えば、化合物232)、6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン(例えば、化合物234)、ピペラジン(例えば、化合物250)、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン(例えば、化合物286)、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン(例えば、化合物287)、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(例えば、化合物290)、2−メチル−1.3.7−トリアザスピロ[4.5]デク−2−エン−4−オン(例えば、化合物291)、1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(例えば、化合物292)、1,3,7−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(例えば、化合物293)、6−アザスピロ[3.4]オクタン(例えば、化合物298)、1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン1,1−ジオキシド(例えば、化合物301)、ピリジン−2(1H)−オン(例えば、化合物305)、イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(例えば、化合物306)、チエタン1,1−ジオキシド(例えば、化合物311)、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−2(1H)−オン(例えば、化合物312)、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン(例えば、化合物313)、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(例えば、化合物324)、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(例えば、化合物331)、オキセタン(例えば、化合物333)、モルホリン(例えば、化合物351)、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド(例えば、化合物363)、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2(1H)−オン(例えば、化合物388)、ピロリジン−2,5−ジオン(例えば、化合物403)、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(例えば、化合物414)、および1,3−ジオキソラン(例えば、化合物433)が挙げられるが、これらに限定されない。
たは「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、1つの部分として本明細書中で言及される場合(例えば、アリールアルキル)、最後に述べられる基が、その部分がその分子の残部に結合する原子を含んでいる。
に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
ン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよび混合トリアミン)の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アミン上の置換基のうちの少なくとも2つは、異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などから選択される。2つまたは3つの置換基がアミノ窒素と一体となって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造N(R30)(R31)(R32)のものであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうちの2つを水素として有し、二置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうちの1つを水素として有し、三置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうちのいずれも水素として有しない。R30、R31およびR32は、種々の置換基(例えば、水素、必要に応じて置換されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなど)から選択される。
味する。
PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤および/またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害剤として機能する化合物、そのような化合物ならびにそのような化合物を含む組成物を、必要に応じて1つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または抗がん治療と併用して使用する方法が、本明細書中に提供される。ある基または変数が1つより多く出現する本明細書中で論じられるすべての実施形態において、その基または変数は、独立して、その後のリストから選択されると意図されている。化合物に関するすべての実施形態が、その任意の薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、プロドラッグまたは互変異性体を含むことがさらに企図される。
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、−SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O
)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REおよびRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRa
C(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf
および−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキルまたは単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり、
各Qは、単環式基であり、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、単環式アリールおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、単環式アリール、およびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり;
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、単環式C3−8シクロアルキルおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルで置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、単環式−C3−8シクロアルキルおよび単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Raおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、同一の原子に結合されている場合、それらが結合している原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる単環式環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−C8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−O−C3−8シクロアルキル、単環式−O−アリール、単環式−O−ヘテロアリール、単環式−O−ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
式(Ia)の化合物:
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(Ib)の化合物:
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(Ic)の化合物:
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(Id)の化合物:
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z1、Z3、RE、RWおよびnは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(II)の化合物:
Z1、Z3、REおよびRWは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式(III)の化合物:
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ならびに
R1、R2、Z1、Z3、REおよびRWは、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換されており、
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換されており、
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、
−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、
−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、
−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換されており、
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換されており、
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;
各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、
−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、
−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換されており、
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
Z1、Z3、R1およびR2は、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
Z1、Z3、R1およびR2は、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
Z1、Z3、R1およびR2は、本明細書中に定義されているとおりである)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
からなる群から独立して選択される。
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REまたはRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有する。
−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)および−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)から独立して選択され;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、
−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリールであり;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ならびに
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ならびに
各uは、独立して、0、1、2または3である。
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Rcは、H、OH、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
Rdは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−C8シクロアルキルから独立して選択され;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgから独立して選択され;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;ならびに
zは、0、1または2であり;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し、
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである。
(式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2または3であり;
qは、独立して、0、1、2または3であり;
zは、0、1、2または3であり;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−C8シクロアルキルから独立して選択され;
Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgから選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択される。
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Rcは、H、OH、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
Rdは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−C8シクロアルキルから独立して選択され;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Bは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgから選択され;
Rfは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
Rgは、H、−C1−6アルキルおよび−C3−8シクロアルキルから独立して選択され;
pは、独立して、0、1、2または3であり;
qは、独立して、0、1、2または3であり;
zは、0、1、2または3であり;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有する。
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaまたは−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから独立して選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される1もしくは2つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである。
各R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;または
R1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される1もしくは2つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、
−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
各Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである。
R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;または
R1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される1もしくは2つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである、式(I)の化合物が提供される。
R1は、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよび−C1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
R2は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORaおよび−C1−6アルキルC(O)ORaから選択され;
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−3ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C(O)NRaRbおよびC1−6アルキルC(O)NRaRbから独立して選択される1〜2つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRbおよび−C(O)NRaRbから独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
Raは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびに
Rbは、独立して、Hまたは−C1−6アルキルである、式(I)の化合物が提供される。
各R1は、独立して、−C1−6アルキルヘテロシクリルであり;
各ヘテロシクリルは、独立して、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン、アゼチジン、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ピロリジン−2−オン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン−2−オン(36)、ピペラジン−2−オン、5−オキサ−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、テトラヒドロ−2H−ピラン、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−オン、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、ピペリジン、1,2,4−オキサジアゾル−5(2H)−オン、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6−オン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン、2−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オン、1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、オキサゾリジン−2−オン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン、ピペラジン、1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、2−メチル−1.3.7−トリアザスピロ[4.5]デク−2−エン−4−オン、1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン、1,3,7−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、6−アザスピロ[3.4]オクタン、1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン1,1−ジオキシド、ピリジン−2(1H)−オン、イソチアゾリジン1,1−ジオキシド、チエタン1,1−ジオキシド、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−2(1H)−オン、2,5,7−トリアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン、オキセタン、モルホリン、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2(1H)−オン、ピロリジン−2,5−ジオン、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンまたは1,3−ジオキソランであり、それぞれは、−ORa、−CN、ハロ、−C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに
各R2は、Hである。
PD−1およびそのリガンドPD−L1は、T細胞阻害および疲弊において重大な役割を果たす単量体I型膜貫通タンパク質である。PD−L1は、2つの細胞外免疫グロブリン(Ig)様ドメインから構成されるのに対して、PD−1は、単一の細胞外Ig様ドメインおよび細胞内尾部から構成される。PD−1/PD−L1複合体の結晶構造は、PD−1が、1:1の化学量論でPD−L1に結合して、単量体複合体を形成することを明らかにする(例えば、Chengら、J Biol Chem,2013;288(17);11771−85、Linら、Proc Natl Acad Sci USA,2008;105(8);3011−6、Zakら、Structure,2015;23(12);2341−8参照)。この配置は、オリゴマー化がシグナル伝達において重要な役割を果たしているCTLA−4/B7などの他の共阻害的レセプター/リガンド相互作用とは異なる顕著なリガンド結合様式およびシグナル伝達機構を表す(例えば、Schwartzら、Nature,2001;410(6828);604−8参照)。PD−L1へのPD−1の結合は、TCRシグナル伝達とともに、PD−1上の細胞質ドメインのチロシンのリン酸化およびSrc相同2含有チロシンホスファターゼ(SHP−1およびSHP−2)の動員をもたらす。これらのホスファターゼは、TCR関連タンパク質を脱リン酸化し、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)およびAktキナーゼ活性化の遮断、グルコース代謝の破壊ならびにIL−2およびIFN−γ分泌の阻害などの、下流のシグナル伝達の変化をもたらす(例えば、Hofmeyerら、J Biomed Biotechnol,2011;2011;451694,Latchmanら、Nature immunology,2001,2(3);261−8参照)。
1つの実施形態において、本開示は、PD−1、PD−L1および/またはPD−1/PD−L1相互作用の阻害剤として有用な式(I)の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、PD−L1を二量体化するかまたはPD−L1の二量体形成を誘導もしくは安定化することによって、PD−1/PD−L1相互作用を阻害する。
on more)化合物と1つまたはそれを超えるさらなる(例えば、第2、第3、第4または第5の)抗がん剤または他の治療薬との投与も含まれ得る。式(I)の1つまたはそれを超える化合物と1つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または他の治療薬とのそのような併用は、各作用物質または組み合わせの薬物動態学的特性および/または薬力学特性に応じて、同時に投与され得るか、または各投与の合理的な時間内(例えば、約1分以内〜24時間以内)に順番に(一方の後に他方が)投与され得る。同時投与は、固定された組み合わせによる処置も含み得、ここで、その処置レジメンの作用物質は、一定投与量で併用可能であるか、または組み合わされた投与媒体、例えば、固体、液体もしくはエアロゾルで併用可能である。1つの実施形態において、キットを用いて、薬物または薬物構成要素が投与され得る。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、薬学的製剤として投与され得る。本開示によって企図される薬学的製剤/組成物は、キャリアに加えて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩または式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを、例えばイピリムマブなどのさらなる作用物質またはその薬学的に許容され得る塩と必要に応じて併用して含む。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアが含められている容器を含む製造品が提供される。その製造品は、本開示に提供される薬学的組成物を含んでいる、ボトル、バイアル、アンプル、一度使用するだけの使い捨てアプリケーターなどであり得る。その容器は、種々の材料(例えば、ガラスまたはプラスチック)から形成され得、1つの態様において、がんまたは炎症症状の処置において使用するための指示を示すラベルをその容器上に含むか、またはその容器と関連した状態で含む。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、1またはそれを超えるさらなる活性な作用物質または治療と併用して患者に与えられる、処置の方法も提供される。本明細書に記載されている化合物は、さらなる治療剤の1またはそれより多くとともに使用され得、または組み合わされ得る。1またはそれを超える治療剤としては、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、調節因子、刺激因子、遮断薬、遺伝子の活性化因子または抑制因子、リガンド、レセプター、タンパク質、因子、例えば、エーベルソンマウス白血病ウイルス発がん遺伝子相同体1遺伝子(ABL、例えば、ABL1など)、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC1/2など)、活性化されたCDCキナーゼ(ACK、例えば、ACK1など)、アデノシンデアミナーゼ、アデノシンレセプター(A2B、A2a、A3など)、アデニル酸シクラーゼ、ADPリボシルシクラーゼ−1、副腎皮質刺激ホルモンレセプター(ACTH)、アエロリジン、AKT1遺伝子、Alk−5タンパク質キナーゼ、アルカリホスファターゼ、α1アドレナリンレセプター、α2アドレナリンレセプター、α−ケトグルタル酸脱水素酵素(KGDH)、アミノペプチダーゼN、AMP活性化タンパク質キナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK、例えば、ALK1など)、アンドロゲンレセプター、アンギオポエチン(リガンド−1、リガンド−2など)、アンギオテンシノーゲン(AGT)遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス発がん遺伝子相同体1(AKT)タンパク質キナーゼ(AKT1、AKT2、AKT3など)、アポリポタンパク質A−I(APOA1)遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質(1、2など)、アポトーシスシグナル制御キナーゼ(ASK、例えば、ASK1など)、アルギナーゼ(I)、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイドホモログ1(ASTE1)遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症およびRad3関連(ATR)セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ、オーロラタンパク質キナーゼ(1、2など)、Axlチロシンキナーゼレセプター、バキュロウイルスIAPリピート含有5(BIRC5)遺伝子、ベイシジン、B細胞リンパ腫2(BCL2)遺伝子、Bcl2結合成分3、Bcl2タンパク質、BCL2L11遺伝子、BCR(ブレークポイントクラスター領域(breakpoint cluster region))タンパク質および遺伝子、βアドレナリンレセプター、β−カテニン、B−リンパ球抗原CD19、Bリンパ球抗原CD20、Bリンパ球細胞接着分子、Bリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質−10リガンド、骨形成タンパク質−9リガンド調節因子、ブラキュリータンパク質、ブラジキニンレセプター、B−Rafがん原遺伝子(BRAF)、Brc−Ablチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよびエクスターナルドメイン(BET(Bromodomain and external domain))ブロモドメイン含有タンパク質(BRD2、BRD3、BRD4など)、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ(CaMK、例えば、CAMKIIなど)、がん精巣抗原2、がん精巣抗原NY−ESO−1、がん/精巣抗原1B(CTAG1)遺伝子、カンナビノイドレセプター(CB1、CB2など)、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ(CK、例えば、CKI、CKIIなど)、カスパーゼ(カスパーゼ−3、カスパーゼ−7、カスパーゼ−9など)、カスパーゼ8アポトーシス関連システインペプチダーゼCASP8−FADD様制御因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−15、カテプシンG、CCR5遺伝子、CDK活性化キナーゼ(CAK)、チェックポイントキナーゼ(CHK1、CHK2など)、ケモカイン(C−Cモチーフ)レセプター(CCR2、CCR4、CCR5、CCR8など)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)レセプター(CXCR4、CXCR1およびCXCR2など)、ケモカインCC21リガンド、コレシストキニンCCK2レセプター、絨毛性ゴナドトロピン、c−Kit(チロシンタンパク質キナーゼKitまたはCD117)、クローディン(6、18など)、CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40リガンドレセプター、CD40リガンド、CD40LG遺伝子、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70遺伝子、CD74、CD79、CD79b、CD79B遺伝子、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原などの表面抗原分類(CD);クラスタリン(CLU)遺伝子、クラスタリン、c−Met(肝細胞増殖因子レセプター(HGFR))、補体C3、結合組織増殖因子、COP9 シグナロソームサブユニット5、CSF−1(コロニー刺激因子1レセプター)、CSF2遺伝子、CTLA−4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4)レセプター、サイクリンD1、サイクリンG1、サイクリン依存性キナーゼ(CDK、例えば、CDK1、CDK1B、CDK2−9など)、シクロオキシゲナーゼ(1、2など)、CYP2B1遺伝子、システインパルミトイル転移酵素ヤマアラシ、シトクロムP450 11B2、シトクロムP450 17、シトクロムP450 17A1、シトクロムP450 2D6、シトクロムP450 3A4、シトクロムP450還元酵素、サイトカインシグナル伝達−1、サイトカインシグナル伝達−3、細胞質イソクエン酸脱水素酵素、シトシン脱アミノ酵素、シトシンDNAメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4、DDR2遺伝子、デルタ様(Delta−like)タンパク質リガンド(3、4など)、デオキシリボヌクレアーゼ、ディックコップ−1(Dickkopf−1)リガンド、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)、ジヒドロピリミジン脱水素酵素、ジペプチジルペプチダーゼIV、ディスコイジンドメインレセプター(DDR、例えば、DDR1など)、DNA結合タンパク質(HU−βなど)、DNA依存性タンパク質キナーゼ、DNAジャイレース、DNAメチルトランスフェラーゼ、DNAポリメラーゼ(αなど)、DNAプライマーゼ、dUTPピロホスファターゼ、L−ドパクロムトートメラーゼ、棘皮動物微小管様タンパク質4、EGFRチロシンキナーゼレセプター、エラスターゼ、伸長因子1α2、伸長因子2、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン(ET−A、ET−Bなど)、zesteホモログ2エンハンサー(EZH2)、エフリン(EPH)チロシンキナーゼ(Epha3、Ephb4など)、エフリンB2リガンド、上皮増殖因子、上皮増殖因子レセプター(EGFR)、上皮増殖因子レセプター(EGFR)遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子(EpCAM)、Erb−b2(v−erb−b2トリ赤芽球性白血病ウイルス発がん遺伝子ホモログ2)チロシンキナーゼレセプター、Erb−b3チロシンキナーゼレセプター、Erb−b4チロシンキナーゼレセプター、E−セレクチン、エストラジオール17β脱水素酵素、エストロゲンレセプター(α、βなど)、エストロゲン関連レセプター、真核生物翻訳開始因子5A(EIF5A)遺伝子、エクスポーチン1、細胞外シグナル関連キナーゼ(1、2など)、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)、因子(Xa、VIIaなど)、ファルネソイドXレセプター(FXR)、Fasリガンド、脂肪酸合成酵素(FASN)、フェリチン、FGF−2リガンド、FGF−5リガンド、繊維芽細胞増殖因子(FGF、例えば、FGF1、FGF2、FGF4など)、フィブロネクチン、Fms関連チロシンキナーゼ3(Flt3)、FMS様チロシンキナーゼ−3リガンド(FLT3L)、接着斑キナーゼ(FAK、例えば、FAK2など)、葉酸加水分解酵素前立腺特異的膜抗原1(FOLH1)、葉酸レセプター(αなど)、葉酸(Folate)、葉酸トランスポーター1、FYNチロシンキナーゼ、塩基性アミノ酸対切断酵素(paired basic amino acid cleaving enzyme)(フューリン)、β−グルクロニダーゼ、ガラクトース転移酵素、ガレクチン−3、ガングリオシドGD2、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質GITRレセプター、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミナーゼ、グルタチオンS−転移酵素P、グリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK、例えば、3−βなど)、グリピカン3(GPC3)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GNRH)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)レセプター、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)リガンド、増殖因子レセプター結合タンパク質2(GRB2)、Grp78(78kDaグルコース制御タンパク質)カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンgroEL2遺伝子、ヘムオキシゲナーゼ1(HO1)、熱ショックタンパク質(27、70、90α、βなど)、熱ショックタンパク質遺伝子、耐熱性エンテロトキシンレセプター、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞増殖因子、HERV−H LTR関連タンパク質2(HERV−H LTR associating protein 2)、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンH2レセプター、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(DOT1L)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC、例えば、1、2、3、6、10、11など)、ヒストンH1、ヒストンH3、HLAクラスI抗原(A−2α)、HLAクラスII抗原、ホメオボックスタンパク質NANOG、HSPB1遺伝子、ヒト白血球抗原(HLA)、ヒトパピローマウイルス(E6、E7など)タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子−1α(HIF1α)、インプリントされた(Imprinted)母性発現転写物(H19)遺伝子、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1(MAP4K1)、チロシンタンパク質キナーゼHCK、I−Κ−Bキナーゼ(IKK、例えば、IKKbeなど)、IL−1α、IL−1β、IL−12、IL−12遺伝子、IL−15、IL−17、IL−2遺伝子、IL−2レセプターαサブユニット、IL−2、IL−3レセプター、IL−4、IL−6、IL−7、IL−8、免疫グロブリン(G、G1、G2、K、Mなど)、免疫グロブリンFcレセプター、免疫グロブリンγFcレセプター(I、III、IIIAなど)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO、例えば、IDO1など)、インドールアミンピロール2,3−ジオキシゲナーゼ1阻害剤、インシュリンレセプター、インシュリン様増殖因子(1、2など)、インテグリンα−4/β−1、インテグリンα−4/β−7、インテグリンα−5/β−1、インテグリンα−V/β−3、インテグリンα−V/β−5、インテグリンα−V/β−6、細胞間接着分子1(ICAM−1)、インターフェロン(α、α2、β、γなど)、メラノーマ中欠損インターフェロン誘導性タンパク質2(Interferon inducible
protein absent in melanoma 2)(AIM2)、インターフェロンI型レセプター、インターロイキン1リガンド、インターロイキン13レセプターα2、インターロイキン2リガンド、インターロイキン−1レセプター関連キナーゼ4(IRAK4)、インターロイキン−2、インターロイキン−29リガンド、イソクエン酸脱水素酵素(IDH1、IDH2など)、ヤヌスキナーゼ(JAK、例えば、JAK1、JAK2など)、JunN末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ3(KLK3)遺伝子、キラー細胞Ig様レセプター、キナーゼ挿入ドメインレセプター(KDR)、キネシン様タンパク質KIF11、カーステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ(
KRAS)遺伝子、キスペプチン(KiSS−1)レセプター、KIT遺伝子、v−kitハーディ・ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ(KIT)チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−14脱メチル化酵素、LDLレセプター関連ンパク質−1、ロイコトリエンA4加水分解酵素、リステリオリジン、L−セレクチン、黄体ホルモンレセプター、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG−3)、リンパ球抗原75、リンパ球機能抗原−3レセプター、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リンホタクチン、Lyn(Lck/Yes novel)チロシンキナーゼ、リジン脱メチル化酵素(KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/Dなど)、リソホスファチデート−1レセプター、リソソーム結合型膜タンパク質ファミリー(LAMP)遺伝子、リシルオキシダーゼホモログ2、リシルオキシダーゼタンパク質(LOX)、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL、例えば、LOXL2など)、造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)、肝細胞増殖因子レセプター(MET)遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)リガンド、マクロファージ遊走阻止因子(fact)、MAGEC1遺伝子、MAGEC2遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、MAPK活性化タンパク質キナーゼ(MK2など)、Mas関連Gタンパク質共役型レセプター、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP、例えば、MMP2、MMP9など)、Mcl−1分化タンパク質、Mdm2p53−結合タンパク質、Mdm4タンパク質、メラン−A(MART−1)メラノーマ抗原、メラニン形成細胞タンパク質Pmel 17、メラニン形成細胞刺激ホルモンリガンド、メラノーマ抗原ファミリーA3(MAGEA3)遺伝子、メラノーマ関連抗原(1、2、3、6など)、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、METチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸レセプター1、メタロレダクターゼSTEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原1)、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア3ケトアシルCoAチオラーゼ、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(mitogen−activated protein kinase)(MEK、例えば、MEK1、MEK2など)、mTOR(ラパマイシン標的タンパク質(セリン/スレオニンキナーゼ)、mTOR複合体(1,2など)、ムチン(1、5A、16など)、mutT相同体(MTH、例えば、MTH1など)、Mycがん原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病1(MCL1)遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼC基質(MARCKS)タンパク質、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチドレセプターC、神経細胞接着分子1、ニューロキニン1(NK1)レセプター、ニューロキニンレセプター、ニューロピリン2、NFΚB活性化タンパク質、NIMA関連キナーゼ9(NEK9)、一酸化窒素合成酵素、NK細胞レセプター、NK3レセプター、NKG2 A B 活性化NKレセプター、ノルアドレナリントランスポーター、Notch(Notch−2レセプター、Notch−3レセプター、Notch−4レセプターなど)、核赤血球2−関連因子2、核内因子(NF)ΚB、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン−未分化リンパ腫キナーゼ(NPM−ALK)、2オキソグルタル酸脱水素酵素、2,5−オリゴアデニル酸合成酵素、O−メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ、オピオイドレセプター(δなど)、オルニチン脱炭酸酵素、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核内ホルモンレセプター NR4A1、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、OX−40(腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー4TNFRSF4またはCD134)レセプター、P3タンパク質、p38キナーゼ、p38MAPキナーゼ、p53腫瘍抑制タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR、例えば、α、δ、γなど)、P−糖タンパク質(1など)、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K、例えば、α、δ、γなど)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、PKN3遺伝子、胎盤増殖因子、血小板由来増殖因子(PDGF、例えば、α、βなど)、血小板由来増殖因子(PDGF、例えば、α、βなど)、多剤耐性輸送体、プレキシンB1、PLK1遺伝子、ポロ様キナーゼ(PLK)、ポロ様キナーゼ1、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP、例えば、PARP1、2および3など)、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)遺伝子、プレニル結合タンパク質(PrPB)、推定転写因子(Probable
transcription factor)PML、プロゲステロンレセプター、プログラム細胞死1(PD−1)、プログラム細胞死リガンド1阻害剤(PD−L1)、プロサポシン(PSAP)遺伝子、プロスタノイドレセプター(EP4)、前立腺特異抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質E7、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ(PK、例えば、A、B、Cなど)、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼβ、がん原遺伝子セリン/スレオニン−タンパク質キナーゼ(PIM、例えば、PIM−1、PIM−2、PIM−3など)、P−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリンレセプターP2Xリガンド開口型イオンチャンネル7(P2X7)、ピルビン酸脱水素酵素(PDH)、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ、ピルビン酸キナーゼ(PYK)、5−α−還元酵素、Rafタンパク質キナーゼ(1、Bなど)、RAF1遺伝子、Ras遺伝子、RasGTPアーゼ、RET遺伝子、Retチロシンキナーゼレセプター、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸レセプター(γなど)、レチノイドXレセプター、Rheb(脳に豊富なRasホモログ)GTPアーゼ、Rho(Rasホモログ)関連タンパク質キナーゼ2、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチド還元酵素(M2サブユニットなど)、リボソームタンパク質S6キナーゼ、RNAポリメラーゼ(I、IIなど)、Ron(Recepteur d’Origine Nantais)チロシンキナーゼ、ROS1(ROSがん原遺伝子1、レセプターチロシンキナーゼ)遺伝子、Ros1チロシンキナーゼ、Runt関連転写因子3、γ−セクレターゼ、S100カルシウム結合タンパク質A9、筋小胞体カルシウムATPアーゼ、カスパーゼの第二ミトコンドリア由来活性化因子(Second mitochondria−derived activator of caspases)(SMAC)タンパク質、分泌型frizzled関連タンパク質−2、セマフォリン−4D、セリンプロテアーゼ、セリン/スレオニンキナーゼ(STK)、セリン/スレオニン−プロテインキナーゼ(TBK、例えば、TBK1など)、シグナル伝達性転写(STAT、例えば、STAT−1、STAT−3、STAT−5など)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリーメンバー7、前立腺の6回膜貫通上皮抗原(six−transmembrane epithelial antigen of the prostate)(STEAP)遺伝子、SLサイトカインリガンド、スムーズンド(SMO)レセプター、ヨウ化ナトリウム共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体2B、ソマトスタチンレセプター(1、2、3、4、5など)、ソニックヘッジホッグタンパク質、セブンレスの息子(SOS)、特異的タンパク質1(Sp1)転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ(1、2など)、スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、SRC遺伝子、Srcチロシンキナーゼ、STAT3遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)レセプター、インターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質、ストロマ細胞由来因子1リガンド、SUMO(small ubiquitin−like modifier)、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン3、シンデカン−1、シヌクレインα、T細胞表面糖タンパク質CD28、tank結合キナーゼ(TBK)、TATAボックス結合タンパク質関連因子RNAポリメラーゼIサブユニット B(TAF1B)遺伝子、T細胞CD3糖タンパク質Ζ鎖、T細胞分化抗原CD6、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−3(T−cell immunoglobulin and mucin−domain containing−3)(TIM−3)、T細胞表面糖タンパク質CD8、Tecタンパク質チロシンキナーゼ、Tekチロシンキナーゼレセプター、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素(TERT)遺伝子、テネイシン、TGFβ2リガンド、トロンボポエチンレセプター、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸合成酵素、サイモシン(α1など)、甲状腺ホルモンレセプター、甲状腺刺激ホルモンレセプター、組織因子、TNF関連アポトーシス誘導リガンド、TNFR1関連デスドメインタンパク質、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)レセプター、TNFSF11遺伝子、TNFSF9遺伝子、Toll様レセプター(TLR、例えば、1−13など)、トポイソメラーゼ(I、II、IIIなど)、転写因子、転移酵素、トランスフェリン、トランスフォーミング増殖因子(TGF、例えば、βなど)キナーゼ、トランスフォーミング増殖因子TGF−βレセプターキナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB、Trop−2カルシウムシグナル伝達因子、栄養膜糖タンパク質(trophoblast glycoprotein)(TPBG)遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシンレセプターキナーゼ(Trk)レセプター(TrkA、TrkB、TrkCなど)、トリプトファン5−水酸化酵素、チューブリン、腫瘍壊死因子(TNF、例えば、α、βなど)、腫瘍壊死因子13Cレセプター、腫瘍進行遺伝子座2(TPL2)、腫瘍タンパク質53(TP53)遺伝子、腫瘍抑制因子候補2(TUSC2)遺伝子、チロシナーゼ、チロシン水酸化酵素、チロシンキナーゼ(TK)、チロシンキナーゼレセプター、免疫グロブリン様およびEGF様ドメインを有するチロシンキナーゼ(Tyrosine kinase with immunoglobulin−like and EGF−like domains)(TIE)レセプター、チロシンタンパク質キナーゼABL1阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムL5、ユビキチンチオエステラーゼ−14、ユビキチン結合酵素E2I(UBE2I、UBC9)、ウレアーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドVR1、血管細胞接着タンパク質1、血管内皮増殖因子レセプター(VEGFR)、T細胞活性化のVドメインIg抑制因子(V−domain Ig suppressor of T−cell activation)(VISTA)、VEGF−1レセプター、VEGF−2レセプター、VEGF−3レセプター、VEGF−A、VEGF−B、ビメンチン、ビタミンD3レセプター、がん原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼYes、Wee−1タンパク質キナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原1、ウィルムス腫瘍タンパク質、X連鎖アポトーシス抑制タンパク質、ジンクフィンガータンパク質転写因子またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されている化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫治療剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体など)、抗体薬物結合体(ADC)、放射線治療剤、抗新生物剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾因子または編集因子(CRISPR/Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ、TALENsなど)、CAR(キメラ抗原レセプター)T細胞免疫治療剤、改変操作されたT細胞レセプター(TCR−T)の1つもしくはそれより多くまたはこれらのあらゆる組み合わせとともに使用され得または組み合わされ得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの形態であり得る。一実施形態において、本願は、治療における同時、分離または順次使用のための組み合わされた調製物として、本明細書に記載されている化合物とさらなる治療剤とを含む製品を提供する。
代謝拮抗剤/抗がん剤、例えば、ピリミジンアナログフロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、CPX−351(リポソームシタラビン、ダウノルビシン)およびTAS−118;
プリンアナログ、フォレートアンタゴニスト(プララトレキサートなど)および関連阻害剤;
抗増殖性/有糸分裂阻害剤、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)
ならびにタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)などの微小管かく乱剤などの天然産物を含む;
DNA損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシドおよびトリエチレンチオホスホルアミド;
DNA低メチル化剤、例えば、グアデシタビン(SGI−110)、ASTX727;
抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミスラマイシン);
酵素、例えば、L−アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くL−アスパラギナーゼ;
抗血小板剤;
Bcl−2を標的とするDNAiオリゴヌクレオチド、例えば、PNT2258;
潜伏性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化または再活性化させる薬剤、例えば、パノビノスタットおよびロミデプシン;
アスパラギナーゼ刺激物質、例えば、クリサンタスパーゼ(Erwinase(登録商標)およびGRASPA(ERY−001、ERY−ASP)、カラスパルガーゼペゴル;
pan−Trk、ROS1およびALK阻害剤、例えば、エヌトレクチニブ、TPX−0005;
未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、例えば、アレクチニブ、セリチニブ;
抗増殖性/有糸分裂阻害アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよびアナログ(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)およびアナログ、ストレプトゾシンならびにトリアゼン(ダカルバジン);
抗増殖性/有糸分裂阻害代謝拮抗剤、例えば、葉酸アナログ(メトトレキサート);
白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチニムおよびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタンおよびアミノグルテチミド;
ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミドおよびニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);
抗凝固剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤;
繊維素溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジンおよびクロピドグレル;
抗遊走剤;
抗分泌剤(ブレベルジン(breveldin));
免疫抑制剤、例えば、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノレート;
成長因子阻害剤および血管内皮増殖因子阻害剤;
繊維芽細胞増殖因子阻害剤、例えば、FPA14;
抗VEGFR抗体、例えば、IMC−3C5、GNR−011、タニビルマブ;
抗VEGF/DDL4抗体、例えば、ABT−165;
抗カドヘリン抗体、例えば、HKT−288;
抗CD70抗体、例えば、AMG−172;
抗ロイシンリッチリピート含有15(LRRC15)抗体、例えば、ABBV−085およびARGX−110;
アンギオテンシンレセプター遮断薬、一酸化窒素供与体;
アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、AEG35156、IONIS−KRAS−2.5Rx、EZN−3042、RX−0201、IONIS−AR−2.5Rx、BP−100(プレキシゲベルセン(prexigebersen))、IONIS−STAT3−2.5Rx;
DNA干渉オリゴヌクレオチド、例えば、PNT2258、AZD−9150;
抗ANG−2抗体、例えば、MEDI3617およびLY3127804;
抗ANG−1/ANG−2抗体、例えば、AMG−780;
抗MET/EGFR抗体、例えば、LY3164530;
抗EGFR抗体、例えば、ABT−414、AMG−595、ネシツムマブ、ABBV−221、デパツキシズマブマホドチン(ABT−414)、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ABT−806、ベクティビックス、モドツキシマブ、RM−1929;
抗CSF1R抗体、例えば、エマクツズマブ、LY3022855、AMG−820、FPA−008(カビラリズマブ);
抗CD40抗体、例えば、RG7876、SEA−CD40、APX−005M、ABBV−428;
抗エンドグリン抗体、例えば、TRC105(カロツキシマブ);
抗CD45抗体、例えば、131I−BC8(lomab−B);
抗HER3抗体、例えば、LJM716、GSK2849330;
抗HER2抗体、例えば、マルゲツキシマブ、MEDI4276、BAT−8001;
抗HLA−DR抗体、例えば、IMMU−114;
抗IL−3抗体、例えば、JNJ−56022473;
抗OX40抗体、例えば、MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(タボリキシズマブ(tavolixizumab))、MOXR0916、PF−04518600、RG−7888、GSK−3174998、INCAGN1949、BMS−986178、GBR−8383、ABBV−368;
抗EphA3抗体、例えば、KB−004;
抗CD20抗体、例えば、オビヌツズマブ、IGN−002;
抗CD20/CD3抗体、例えば、RG7828;
抗CD37抗体、例えば、AGS67E、オトレルツズマブ(TRU−016);
抗ENPP3抗体、例えば、AGS−16C3F;
抗FGFR−3抗体、例えば、LY3076226、B−701;
抗FGFR−2抗体、例えば、GAL−F2;
抗C5抗体、例えば、ALXN−1210;
抗CD27抗体、例えば、バルリルマブ(CDX−1127);
抗TROP−2抗体、例えば、IMMU−132;
抗NKG2a抗体、例えば、モナリズマブ;
抗VISTA抗体、例えば、HMBD−002;
抗PVRIG抗体、例えば、COM−701
抗EpCAM抗体、例えば、VB4−845;
抗BCMA抗体、例えば、GSK−2857916;
抗CEA抗体、例えば、RG−7813;
抗表面抗原分類3(CD3)抗体、例えば、MGD015;
抗葉酸レセプターα抗体、例えば、IMGN853;
MCL−1阻害剤、例えば、AMG−176、AMG−397、S−64315およびAZD−5991、483−LM、A−1210477、UMI−77、JKY−5−037;
epha2阻害剤、例えば、MM−310;
抗LAG−3抗体、例えば、レラチマブ(ONO−4482)、LAG−525、MK
−4280、REGN−3767;
rafキナーゼ/VEGFR阻害剤、例えば、RAF−265;
ポリコームタンパク質(EED)阻害剤、例えば、MAK683;
抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)/IL−2R抗体、例えば、RG7461;
抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)/TRAIL−R2抗体、例えば、RG7386;
抗フコシルGM1抗体、例えば、BMS−986012;
p38MAPキナーゼ阻害剤、例えば、ラリメチニブ;
PRMT1阻害剤、例えば、MS203;
スフィンゴシンキナーゼ2(SK2)阻害剤、例えば、オパガニブ;
FLT3−ITD阻害剤、例えば、BCI−332;
核赤血球転写因子(Nuclear erythroid)2関連転写因子2刺激物質、例えば、オマベロキソロン(RTA−408);
トロポミオシンレセプターキナーゼ(TRK)阻害剤、例えば、LOXO−195、ONO−7579;
抗ICOS抗体、例えば、JTX−2011、GSK3359609;
抗DR5(TRAIL2)抗体、例えば、DS−8273;
抗GD2抗体、例えば、APN−301;
抗インターロイキン−17(IL−17)抗体、例えば、CJM−112;
抗炭酸脱水酵素IX抗体、例えば、TX−250;
抗CD38アテニュカイン(attenukine)、例えば、TAK573;
抗ムチン1抗体、例えば、ガチポツズマブ;
ムチン1阻害剤、例えば、GO−203−2C;
MARCKSタンパク質阻害剤、例えば、BIO−11006;
フォレートアンタゴニスト、例えば、アルフォリチキソリン;
ガレクチン−3阻害剤、例えば、GR−MD−02;
リン酸化されたP68阻害剤、例えば、RX−5902;
CD95/TNF調節因子、例えば、オフラネルゲン・オバデノベク(ofranergene obadenovec);
PI3K/Akt/mTOR阻害剤、例えば、ABTL−0812;
汎PIM(pan−PIM)キナーゼ阻害剤、例えば、INCB−053914;
IL−12遺伝子刺激物質、例えば、EGEN−001、タボキノゲン・テルセプラスミド(tavokinogene telseplasmid);
熱ショックタンパク質HSP90阻害剤、例えば、TAS−116、PEN−866;
VEGF/HGFアンタゴニスト、例えば、MP−0250;
SYKチロシンキナーゼ/FLT3チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、TAK−659;
SYKチロシンキナーゼ/JAKチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ASN−002;
FLT3チロシンキナーゼ、例えば、FF−10101;
FMS様チロシンキナーゼ−3リガンド(FLT3L)、例えば、CDX−301;
FLT3/MEK1阻害剤、例えば、E−6201;
IL−24アンタゴニスト、例えば、AD−IL24;
RIG−Iアゴニスト、例えば、RGT−100;
アエロリジン刺激物質、例えば、トプサリジン(topsalysin)など、
P−糖タンパク質1阻害剤、例えば、HM−30181A;
CSF−1アンタゴニスト、例えば、ARRY−382、BLZ−945;
CCR8阻害剤、例えば、I−309、SB−649701、HG−1013、RAP−310;
抗メソテリン抗体、例えば、SEL−403;
チミジンキナーゼ刺激物質、例えば、アグラチマゲン・ベサデノベク(aglatimagene besadenovec);
ポロ様キナーゼ1阻害剤、例えば、PCM−075;
TLR−7アゴニスト、例えば、TMX−101(イミキモド);
NEDD8阻害剤、例えば、ペボネジスタット(MLN−4924)、TAS−4464;
多面的経路調節因子、例えば、アバドミド(CC−122);
FoxM1阻害剤、例えば、チオストレプトン;
抗MUC1抗体、例えば、Mab−AR−20.5;
抗CD38抗体、例えば、イサツキシマブ、MOR−202;
UBA1阻害剤、例えば、TAK−243;
Srcチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、VAL−201;
VDAC/HK阻害剤、例えば、VDA−1102;
BRAF/PI3K阻害剤、例えば、ASN−003;
Elf4a阻害剤、例えば、ロヒニチブ(rohinitib)、eFT226;
TP53遺伝子刺激物質、例えば、ad−p53;
PD−L1/EGFR阻害剤、例えば、GNS−1480;
レチノイン酸レセプターα(RARα)阻害剤、例えば、SY−1425;
SIRT3阻害剤、例えば、YC8−02;
ストロマ細胞由来因子1リガンド阻害剤、例えば、オラプテセド・ペゴル(olaptesed pegol)(NOX−A12);
IL−4レセプター調節因子、例えば、MDNA−55;
アルギナーゼ−I刺激物質、例えば、ペグジルアルギナーゼ(pegzilarginase);
トポイソメラーゼI阻害剤/低酸素誘導因子−1α阻害剤、例えば、PEG−SN38(フィルテカン・ペゴル(firtecan pegol));
低酸素誘導因子−1α阻害剤、例えば、PT−2977、PT−2385;
CD122アゴニスト、例えば、NKTR−214;
p53腫瘍抑制タンパク質刺激物質、例えば、ケベトリン(kevetrin);
Mdm4/Mdm2 p53結合タンパク質阻害剤、例えば、ALRN−6924;
キネシンスピンドルタンパク質(KSP)阻害剤、例えば、フィラネシブ(ARRY−520);
CD80−fc融合タンパク質阻害剤、例えば、FPT−155;
メニンおよび混合系統白血病(MLL)阻害剤、例えば、KO−539;
肝臓xレセプターアゴニスト、例えば、RGX−104;
IL−10アゴニスト、例えば、AM−0010;
EGFR/ErbB−2阻害剤、例えば、バルリチニブ;
VEGFR/PDGFR阻害剤、例えば、ボロラニブ(vorolanib);
IRAK4阻害剤、例えば、CA−4948;
抗TLR−2抗体、例えば、OPN−305;
カルモジュリン調節因子、例えば、CBP−501;
グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、例えば、レラコリラント(CORT−125134);
第二ミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子(SMAC;Second mitochondria−derived activator of caspases)タンパク質阻害剤、例えば、BI−891065;
ラクトフェリン調節因子、例えば、LTX−315;
Kitチロシンキナーゼ/PDGFレセプターαアンタゴニスト、例えば、DCC−2618;
KIT阻害剤、例えば、PLX−9486;
エキスポーチン1阻害剤、例えば、エルタネキソール;
EGFR/ErbB2/Ephb4阻害剤、例えば、テセバチニブ;
抗CD33抗体、例えば、IMGN−779;
抗KMA抗体、例えば、MDX−1097;
抗TIM−3抗体、例えば、TSR−022、LY−3321367、MBG−453;
抗CD55抗体、例えば、PAT−SC1;
抗PSMA抗体、例えば、ATL−101;
抗CD100抗体、例えば、VX−15;
抗EPHA3抗体、例えば、フィバツズマブ(fibatuzumab);
抗Erbb抗体、例えば、CDX−3379、HLX−02、セリバンツマブ;
抗APRIL抗体、例えば、BION−1301;
抗Tigit抗体、例えば、BMS−986207、RG−6058;
CHST15遺伝子阻害剤、例えば、STNM−01;
RAS阻害剤、例えば、NEO−100;
ソマトスタチンレセプターアンタゴニスト、例えば、OPS−201;
CEBPA遺伝子刺激物質、例えば、MTL−501;
DKK3遺伝子調節因子、例えば、MTG−201;
p70s6k阻害剤、例えば、MSC2363318A;
メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害剤、例えば、M8891、APL−1202;
アルギニンN−メチルトランスフェラーゼ5阻害剤、例えば、GSK−3326595;
抗プログラム細胞死タンパク質1(抗PD−1)抗体、例えば、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、BMS−936558、MDX−1106)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、MK−3477、SCH−900475、ラムブロリズマブ、CAS登録番号1374853−91−4)、ピディリズマブ、PF−06801591、BGB−A317、GLS−010(WBP−3055)、AK−103(HX−008)、MGA−012、BI−754091、REGN−2810(セミプリマブ)、AGEN−2034、JS−001、JNJ−63723283、ゲノリムズマブ(genolimzumab)(CBT−501)、LZM−009、BCD−100、LY−3300054、SHR−1201、BAT−1306など、ならびに抗プログラム死リガンド1(抗−PD−L1)抗体、例えば、BMS−936559、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アベルマブ、CK−301,(MSB0010718C)、MEDI0680、CX−072、CBT−502、PDR−001(スパルタリズマブ)、TSR−042(ドスタルリマブ)、JTX−4014、BGB−A333、SHR−1316、CS−1001(WBP−3155、KN−035、IBI−308、FAZ−053およびMDX1105−01;
PD−L1/VISTAアンタゴニスト、例えば、CA−170;
抗PD−L1/TGFβ抗体、例えば、M7824;
抗トランスフェリン抗体、例えば、CX−2029;
抗IL−8(インターロイキン−8)抗体、例えば、HuMax−Inflam;
ATM(毛細血管拡張性運動失調症)阻害剤、例えば、AZD0156;
CHK1阻害剤、GDC−0575、LY2606368(プレキサセルチブ)、例えば、SRA737、RG7741(CHK1/2)、;
CXCR4アンタゴニスト、例えば、BL−8040、LY2510924、ブリキサフォル(burixafor)(TG−0054)、X4P−002、X4P−001−IO;
EXH2阻害剤、例えば、GSK2816126;
HER2阻害剤、例えば、ネラチニブ、ツカチニブ(ONT−380);
KDM1阻害剤、例えば、ORY−1001、IMG−7289、INCB−5987
2、GSK−2879552など
CXCR2アンタゴニスト、例えば、AZD−5069;
GM−CSF抗体、例えば、レンジルマブ;
DNA依存性タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、MSC2490484A(ネジセルチブ(nedisertib))、VX−984、AsiDNA(DT−01);
タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤、例えば、LXS−196およびソトラスタウリン;
選択的エストロゲンレセプター機能抑制物質(SERD)、例えば、フルベストラント(Faslodex(登録商標)、RG6046、RG6047、エラセストラント(RAD−1901)およびAZD9496;
選択的エストロゲンレセプター共有結合型アンタゴニスト(SERCAs)、例えば、H3B−6545;
選択的アンドロゲンレセプター調節因子(SARM)、例えば、GTX−024およびダロルタミド;
トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)キナーゼアンタゴニスト、例えば、ガルニセルチブ;
抗トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)抗体、例えば、LY3022859、NIS793およびXOMA089;
二重特異性抗体、例えば、MM−141(IGF−1/ErbB3)、MM−111(Erb2/Erb3)、JNJ−64052781(CD19/CD3)、PRS−343(CD−137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ−61186372(EGFR/cMET)、AMG−211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY−974(CD3/GPC3)バンシズマブ(vancizumab)(アンジオポエチン/VEGF)、PF−06671008(カドヘリン/CD3)、AFM−13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、フロテツズマブ(CD123/CD3)、REGN−1979(CD20/CD3)、MCLA−117(CD3/CLEC12A)、MCLA−128(HER2/HER3)、JNJ−0819、JNJ−7564(CD3/ヘム)、AMG−757(DLL3−CD3)、MGD−013(PD−1/LAG−3)、AK−104(CTLA−4/PD−1)、AMG−330(CD33/CD3)、AMG−420(BCMA/CD3)、BI−836880(VEFG/ANG2)、JNJ−63709178(CD123/CD3)、MGD−007(CD3/gpA33)およびMGD−009(CD3/B7H3);
変異選択的EGFR阻害剤、例えば、PF−06747775、EGF816(ナザルチニブ)、ASP8273、ACEA−0010およびBI−1482694;
抗GITR(グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子レセプター関連タンパク質)抗体、例えば、MEDI1873、FPA−154、INCAGN−1876、TRX−518、BMS−986156、MK−1248およびGWN−323;
抗デルタ様タンパク質リガンド3(DDL3)抗体、例えば、ロバルピツズマブ・テシリン;
抗クラスタリン抗体、例えば、AB−16B5;
抗エフリン−A4(EFNA4)抗体、例えば、PF−06647263;
抗RANKL抗体、例えば、デノスマブ;
抗メソテリン抗体、例えば、BMS−986148および抗MSLN−MMAE;
抗リン酸ナトリウム共輸送体2B(NaP2B)抗体、例えば、リファスツズマブなど、
抗c−Met抗体、例えば、ABBV−399;
アデノシンA2Aレセプターアンタゴニスト、例えば、CPI−444、AZD−4635、プレラデナントおよびPBF−509;
α−ケトグルタル酸脱水素酵素(KGDH)阻害剤、例えば、CPI−613;
XPO1阻害剤、例えば、セリネクソール(KPT−330);
イソクエン酸脱水素酵素2(IDH2)阻害剤、例えば、エナシデニブ(AG−221);
IDH1阻害剤、例えば、AG−120およびAG−881(IDH1およびIDH2)、IDH−305およびBAY−1436032;
インターロイキン−3レセプター(IL−3R)調節因子、例えば、SL−401;
アルギニンデアミナーゼ刺激物質、例えば、ペグアルギミナーゼ(pegargiminase)(ADI−PEG−20);
抗体薬物結合体、例えば、MLN0264(抗GCC,グアニリルシクラーゼC)、T−DM1(トラスツズマブエムタンシン、Kadcycla)、ミラツズマブ−ドキソルビシン(hCD74−DOX)、ブレンツキシマブベドチン、DCDT2980S、ポラツズマブベドチン、SGN−CD70A、SGN−CD19A、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、イサクツズマブゴビテカン(isactuzumab govitecan)、エンホルツマブベドチン(ASG−22ME)、ASG−15ME、DS−8201((トラスツズマブデルクステカン)、225Ac−リンツズマブ、U3−1402、177Lu−テトラキセタン−テツローマ(tetuloma)、チソツマブベドチン、アネツマブラブタンシン、CX−2009、SAR−566658、W−0101、ポラツズマブベドチンおよびABBV−085;
クローディン18阻害剤、例えば、クローディキシマブ(claudiximab);
β−カテニン阻害剤、例えば、CWP−291;
抗CD73抗体、例えば、MEDI−9447(オレクルマブ)、CPX−006、IPH−53、BMS−986179およびNZV−930;
CD73アンタゴニスト、例えば、AB−680、PSB−12379、PSB−12441、PSB−12425およびCB−708;
CD39/CD73アンタゴニスト、例えば、PBF−1662;
ケモカインレセプター2(CCR)阻害剤、例えば、PF−04136309、CCX−872、およびBMS−813160(CCR2/CCR5)など
チミジル酸合成酵素阻害剤、例えば、ONX−0801;
ALK/ROS1阻害剤、例えば、ロルラチニブ;
タンキラーゼ阻害剤、例えば、G007−LK;
Mdm2 p53結合タンパク質阻害剤、例えば、CMG−097およびHDM−201;
c−PIM阻害剤、例えば、PIM447;
BRAF阻害剤、例えば、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ(LGX818)およびPLX8394;
スフィンゴシンキナーゼ−2(SK2)阻害剤、例えば、Yeliva(登録商標)(ABC294640);
細胞周期阻害剤、例えば、セルメチニブ(MEK1/2)およびサパシタビン;
AKT阻害剤、MK−2206、例えば、イパタセルチブ、アフレセルチブ、AZD5363およびARQ−092、カピバセルチブおよびトリシリビン;
抗CTLA−4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4)阻害剤、例えば、トレメリムマブ、AGEN−1884およびBMS−986218;
c−MET阻害剤、例えば、AMG−337、サボリチニブ、チバンチニブ(ARQ−197)、カプマチニブおよびテポチニブ、ABT−700、AG213、AMG−208、JNJ−38877618(OMO−1)、メレスチニブおよびHQP−8361;
c−Met/VEGFR阻害剤、例えば、BMS−817378およびTAS−115;
c−Met/RON阻害剤、例えば、BMS−777607;
BRAF/EGFR阻害剤、例えば、BGB−283;
bcr/abl阻害剤、例えば、レバスチニブ、アスシミニブ;
MNK1/MNK2阻害剤、例えば、eFT−508;
mTOR阻害剤/シトクロムP450 3A4 刺激因子、例えば、TYME−88など
リジン特異的脱メチル化酵素−1(LSD1)阻害剤、例えば、CC−90011;
Pan−RAF阻害剤、例えば、LY3009120、LXH254およびTAK−580;
Raf/MEK阻害剤、例えば、RG7304;
CSF1R/KITおよびFLT3阻害剤、例えば、ペキシダルチニブ(PLX3397);
キナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ;
Eセレクチンアンタゴニスト、例えば、GMI−1271;
分化誘導因子、例えば、トレチノイン;
上皮増殖因子レセプター(EGFR)阻害剤、例えば、オシメルチニブ(AZD−9291);
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM−398(リポソームイリノテカン)、ボサロキシンおよびGPX−150、アルドキソルビシン、AR−67、マベレルチニブ、AST−2818、アビチニブ(ACEA−0010)およびイロフルベン(MGI−114);
コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン
増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
ヌクレオシドアナログ、例えば、DFP−10917など;
Axl阻害剤、例えば、BGB−324(ベムセンチニブ)およびSLC−0211;
BET阻害剤、例えば、INCB−054329、INCB057643、TEN−010、AZD−5153、ABT−767、BMS−986158、CC−90010、GSK525762(モリブレシブ)、NHWD−870、ODM−207,GSK−2820151、GSK−1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT−1101、RG−6146、CC−90010、ミベブレシブ、BI−894999、PLX−2853、PLX−51107、CPI−0610およびGS−5829;
PARP阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ABT−767およびBGB−290;
プロテアソーム阻害剤、例えば、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、マリゾミブ;
グルタミナーゼ阻害剤、例えば、CB−839;
ワクチン、例えば、ペプチドワクチンTG−01(RAS)、GALE−301、GALE−302、ネリペピムト−s、SurVaxM、DSP−7888、TPIV−200、PVX−410、VXL−100、DPX−E7、ISA−101、6MHP、OSE−2101、ガリンペピムト−S、SVN53−67/M57−KLH、IMU−131;細菌ベクターワクチン、例えば、CRS−207/GVAX、アキサリモゲン・フィロリスバク(axalimogene filolisbac)(ADXS11−001);アデノウイルスベクターワクチン、例えば、ナドファラゲン・フィラデノベク(nadofaragene firadenovec);自家Gp96ワクチン;樹状細胞ワクチン、例えば、CVactm、スタパルデンセル−T(stapuldencel−T)、エルトラパルデンセル−T(eltrapuldencel−T)、SL−701、BSK01TM、ロカパルデンセル(rocapuldencel−T)(AGS−003)、DCVAC、CVactm、スタパルデンセルーT(stapuldencel−T)、エルトラパルデンセル−T(eltrapuldencel−T)、SL−701、BSK01TM、ADXS31−142;腫瘍溶解性ワクチン、例えば、タリモゲン・ラヘルパレプベク(talimogene laherparepvec)、ペキサスチモゲン・デバシレプベク(pexastimogene devacirepvec)、GL−ONC1、MG1−MA3、パルボウイルスH−1、ProstAtak、エナデノツシレブ(enadenotucirev)、MG1MA3、ASN−002(TG−1042);治療用ワクチン、例えば、CVAC−301、CMP−001、PF−06753512、VBI−1901、TG−4010、ProscaVaxTM;腫瘍細胞ワクチン、例えば、Vigil(登録商標)(IND−14205)、Oncoquest−Lワクチン;生弱毒化、組換え、血清型1ポリオウイルスワクチン、例えば、PVS−RIPO;アダグロキサド・シモレニン(Adagloxad simolenin);MEDI−0457;DPV−001 a腫瘍由来、オートファゴソーム濃縮がんワクチン;RNAワクチン、例えば、CV−9209、LV−305;DNAワクチン、例えば、MEDI−0457、MVI−816、INO−5401;p53発現改変ワクシニアウイルスアンカラワクチン(modified vaccinia virus Ankara vaccine expressing p53)、例えば、MVA−p53;DPX−Survivac;BriaVaxTM;GI−6301;GI−6207;およびGI−4000;
抗DLL4(デルタ様リガンド4)抗体、例えば、デミシズマブ;
STAT−3阻害剤、例えば、ナパブカシン(BBI−608);
ATPアーゼp97阻害剤、例えば、CB−5083;
スムーズンド(SMO)レセプター阻害剤、例えば、Odomzo(登録商標)(ソニデギブ、旧LDE−225)、LEQ506、ビスモデギブ(GDC−0449)、BMS−833923、グラスデギブ(PF−04449913)、LY2940680およびイトラコナゾール;
インターフェロンαリガンド調節因子、例えば、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2aバイオ後発品(Biogenomics)、ロペグインターフェロンα−2b(AOP−2014、P−1101、PEG IFNα−2b)、マルチフェロン(Multiferon)(Alfanative、Viragen)、インターフェロンα1b、ロフェロン(Roferon)−A(Canferon、Ro−25−3036)、インターフェロンα−2aバイオ後発品(Biosidus)(Inmutag,Inter2A)、インターフェロンα−2bバイオ後続品(Biosidus−Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology−Kaferon)、αフェロン(Alfaferone)、PEG化インターフェロンα−1b、ペグインターフェロンα−2bバイオ後続品(Amega)、組換えヒトインターフェロンα−1b、組換えヒトインターフェロンα−2a、組換えヒトインターフェロンα−2b、ベルツズマブ−IFNα−2b結合体、ダイナバックス(Dynavax)(SD−101)およびインターフェロンα−n1(Humoferon、SM−10500、Sumiferon);
インターフェロンγリガンド調節因子、例えば、インターフェロンγ(OH−6000、Ogamma100);
IL−6レセプター調節因子、例えば、トシリズマブ、シルツキシマブおよびAS−101(CB−06−02、IVX−Q−101);
テロメラーゼ調節因子、例えば、テルトモチド(tertomotide)(GV−1001、HR−2802、Riavax)およびイメテルスタット(GRN−163、JNJ−63935937);
DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド(CCRG−81045)、デシタビン、グアデシタビン(S−110、SGI−110)、KRX−0402、RX−3117、RRx−001およびアザシチジン;
DNAジャイレース阻害剤、例えば、ピクサントロンおよびソブゾキサン;
Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤、例えば、ABT−263、ベネトクラクス(ABT−199)、ABT−737およびAT−101;
Notch阻害剤、例えば、LY3039478(crenigacestat)、タレクスツマブ(tarextumab)(抗Notch2/3)およびBMS−906024;
抗ミオスタチン阻害剤、例えば、ランドグロズマブ(landogrozumab);
ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えば、PEGPH−20;
Wnt経路阻害剤、例えば、SM−04755、PRI−724およびWNT−974;
γ−セクレターゼ阻害剤、例えば、PF−03084014、MK−0752およびRO−4929097;
Grb−2(増殖因子レセプター結合タンパク質−2)阻害剤、例えば、BP1001;
TRAIL経路誘導化合物、例えば、ONC201およびABBV−621;
接着斑キナーゼ阻害剤、例えば、VS−4718、デファクチニブおよびGSK2256098;
ヘッジホッグ阻害剤、例えば、サリデギブ、ソニデギブ(LDE225)、グラスデギブおよびビスモデギブ;
オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、アリセルチブ(MLN−8237)およびAZD−2811、AMG−900、バラセルチブおよびENMD−2076;
HSPB1調節因子(熱ショックタンパク質27、HSP27)、例えば、ブリブジンおよびアパトルセン;
ATR阻害剤、例えば、BAY−937、AZD6738、AZD6783、VX−803、VX−970(ベルゾセルチブ)およびVX−970;
mTOR阻害剤、例えば、サパニセルチブおよびビスツセルチブ(AZD2014)およびME−344;
mTOR/PI3K阻害剤、例えば、ゲダトリシブ、GSK2141795、オミパリシブおよびRG6114;
Hsp90阻害剤、例えば、AUY922、オナレスピブ(AT13387)、SNX−2112、SNX5422;
マウス二重微小染色体(mdm2)がん遺伝子阻害剤、例えば、DS−3032b、RG7775、AMG−232、HDM201およびイダサヌトリン(RG7388);
CD137アゴニスト、例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ(PF−05082566);
STINGアゴニスト、例えば、ADU−S100(MIW−815)、SB−11285、MK−1454、SR−8291、AdVCA0848、GSK−532、SYN−STING、MSA−1、SR−8291;
FGFR阻害剤、例えば、FGF−401、INCB−054828、BAY−1163877、AZD4547、JNJ−42756493、LY2874455およびDebio−1347;
脂肪酸合成酵素(FASN)阻害剤、例えば、TVB−2640;
抗KIRモノクローナル抗体、例えば、リリルマブ(IPH−2102)およびIPH−4102;
抗原CD19阻害剤、例えば、MOR208、MEDI−551、AFM−11およびイネビリズマブ;
CD44結合剤、例えば、A6;
タンパク質ホスファテアーゼ(phosphatease)2A(PP2A)阻害剤、例えば、LB−100;
CYP17阻害剤、例えば、セビテロネル(VT−464)、ASN−001、ODM−204、CFG920およびアビラテロンアセテート;
RXRアゴニスト、例えば、IRX4204;
ヘッジホッグ/スムーズンド(hh/Smo)アンタゴニスト、例えば、タラデギブおよびパチデギブ;
補体C3調節因子、例えば、インプライムPGG;
IL−15アゴニスト、例えば、ALT−803、NKTR−255およびhetIL−15;
EZH2(zesteホモログ2エンハンサー)阻害剤、例えば、タゼメトスタット、CPI−1205、GSK−2816126;
腫瘍溶解性ウイルス、例えば、ペラレオレプ、CG−0070、MV−NIS治療、HSV−1716、DS−1647、VCN−01、ONCOS−102、TBI−1401、タサデノツレブ(tasadenoturev)(DNX−2401)、ボシマゲン・アミレトロレプベク(vocimagene amiretrorepvec)、RP−1、CVA21、Celyvir、LOAd−703およびOBP−301;
DOT1L(ヒストンメチルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えば、ピノメトスタット(EPZ−5676);
毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、ボルデテラ・パータシスアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素およびカスパーゼ活性化因子;
DNAプラスミド、例えば、BC−819;
PLK1、2および3のPLK阻害剤、例えば、ボラセルチブ(PLK1);
WEE1阻害剤、例えば、AZD1775(アダボセルチブ);
Rhoキナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、AT13148およびKD025;
ERK阻害剤、例えば、GDC−0994、LY3214996およびMK−8353;
IAP阻害剤、例えば、ASTX660、debio−1143、ビリナパント、APG−1387およびLCL−161;
RNAポリメラーゼ阻害剤、例えば、ルルビネクテジン(PM−1183)およびCX−5461;
チューブリン阻害剤、例えば、PM−184、BAL−101553(リサバンブリン)、OXI−4503、フルオラパシン(AC−0001)およびプリナブリン;
Toll様レセプター4(TL4)アゴニスト、例えば、G100、GSK1795091およびPEPA−10;
伸長因子1α2阻害剤、例えば、プリチデプシン;
CD95阻害剤、例えば、APG−101、APO−010およびアスネルセプト(asunercept);
WT1阻害剤、例えば、DSP−7888;
スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)阻害剤、例えば、H3B−8800など
PDGFRα/KIT変異体特異的阻害剤、例えば、BLU−285;
SHP−2阻害剤、例えば、TNO155(SHP−099)、RMC−4550、JAB−3068およびRMC−4630;または
レチノイドZレセプターγ(RORγ)アゴニスト、例えば、LYC−55716。
205 AA、R112、R343、タマチニブ(tamatinib)(R406)、ならびにU.S.8450321(Gilead Connecticut)に記載されているものおよびU.S.2015/0175616に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
α−フェトプロテイン、例えば、ET−1402およびAFP−TCR;
炭疽毒素レセプター1、例えば、抗TEM8 CAR T細胞療法;
B細胞成熟抗原(BCMA)、例えば、bb−2121、UCART−BCMA、ET−140、KITE−585、MCM−998、LCAR−B38M、CART−BCMA、SEA−BCMA、BB212、UCART−BCMA、ET−140、P−BCMA−101およびAUTO−2(APRIL−CAR);
抗CLL−1抗体、例えば、KITE−796;
B7ホモログ6、例えば、CAR−NKp30およびCAR−B7H6;
Bリンパ球抗原CD19、例えば、TBI−1501、CTL−119huCART−19 T細胞、JCAR−015 米国特許第7,446,190号、JCAR−014、JCAR−017、(国際公開第2016/196388号、国際公開第2016/033570号、国際公開第2015/157386号)、アキシカブタゲンシロロイセル(KTE−C19)、米国特許第7,741,465号、米国特許第6,319,494号、UCART−19、EBV−CTL、Tチサゲンレクロイセル−T(CTL019)、国際公開第2012/079000号、国際公開第2017/049166号、CD19CAR−CD28−CD3Ζ−EGFRt発現T細胞、CD19/4−1BBL武装化(armored)CAR T細胞療法、C−CAR−011、CIK−CAR.CD19、CD19CAR−28−ΖT細胞、PCAR−019、MatchCART、DSCAR−01およびIM19 CAR−T;
Bリンパ球抗原CD20、例えば、ATTCK−20;
Bリンパ球細胞接着、例えば、UCART−22およびJCAR−018(国際公開第2016/090190号);
NY−ESO−1、例えば、GSK−3377794およびTBI−1301;
炭酸脱水酵素、例えば、DC−Ad−GMCAIX;
カスパーゼ9自殺遺伝子、例えば、CaspaCIDe DLIおよびBPX−501;
CCR5、例えば、SB−728;
CDw123、例えば、MB−102およびUCART−123;
CD20m、例えば、CBM−C20.1;
CD4、例えば、ICG−122;
CD30、例えば、CART30(CBM−C30.1;
CD33、例えば、CIK−CAR.CD33;
CD38、例えば、T−007、UCART−38;
CD40リガンド、例えば、BPX−201;
CEACAMタンパク質4調節因子、例えば、MG7−CART;
クローディン6、例えば、CSG−002;
EBV標的化(targeted)、例えば、CMD−003;
EGFR、例えば、自家4H11−28z/fIL−12/EFGRt T細胞;
エンドヌクレアーゼ、例えば、PGN−514、PGN−201;
エプスタインバーウイルス特異的Tリンパ球、例えば、TT−10;
Erbb2、例えば、CST−102、CIDeCAR;
ガングリオシド(GD2)、例えば、4SCAR−GD2;
グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、例えば、CIK−CAR.PSMA、CART−PSMA−TGFβRDNおよびP−PSMA−101;
グリピカン−3(GPC3)、例えば、TT−16およびGLYCAR;
ヘモグロビン、例えば、PGN−236;
肝細胞増殖因子レセプター、例えば、抗cMet RNA CAR T;
ヒトパピローマウイルスE7タンパク質、例えば、KITE−439;
免疫グロブリンγFcレセプターIII、例えば、ACTR087;
IL−12、例えば、DC−RTS−IL−12;
IL−12アゴニスト/ムチン16、例えば、JCAR−020;
IL−13α2、例えば、MB−101;
IL−2、例えば、CST−101;
K−Ras GTPアーゼ、例えば、抗KRAS G12V mTCR細胞療法;
神経細胞接着分子L1 L1CAM(CD171)、例えば、JCAR−023;
潜在性膜タンパク質1/潜在性膜タンパク質2、例えば、Ad5f35−LMPd1−2−形質導入された自家樹状細胞;
メラノーマ関連抗原10、例えば、MAGE−A10C796T MAGE−A10 TCR;
メラノーマ関連抗原3/メラノーマ関連抗原6(MAGE A3/A6)、例えば、KITE−718;
メソテリン、例えば、CSG−MESOおよびTC−210;
NKG2D、例えば、NKR−2;
Ntrkr1チロシンキナーゼレセプター、例えば、JCAR−024;
T細胞レセプター、例えば、BPX−701およびIMCgp100;
Tリンパ球、例えば、TT−12;
腫瘍浸潤リンパ球、例えば、LN−144およびLN−145;
ウィルムス腫瘍タンパク質、例えば、JTCR−016およびWT1−CTL;
提供される処置の方法のいずれもが、がんを有すると診断されたまたはがんを有すると疑われている被験体(例えば、ヒト)を処置するために使用され得る。本明細書において使用される場合、被験体は、例えば、ヒトを含む哺乳動物を表す。
Journal of Medicine 2008,359(6),p.613−626;およびWierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,p.285−294において概説されている。米国におけるリンパ腫発生パターンは、Morton,L.M.ら、“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992−2001”Blood 2006,107(1),p.265−276においてプロファイルされている。
ある特定の実施形態において、HBV感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてHBV感染症を処置または予防するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の1つまたはそれを超える(例えば、1、2、3、4つ、1もしくは2つ、1〜3つまたは1〜4つの)さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。1つの実施形態において、HBV感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてHBV感染症を処置するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の1つまたはそれを超える(例えば、1、2、3、4つ、1もしくは2つ、1〜3つまたは1〜4つの)さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上に記載されたような1つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用されるとき、組成物の構成要素は、同時または連続レジメンとして投与される。連続的に投与されるとき、その組み合わせは、2回またはそれを超える投与で投与され得る。
HBVを処置するための併用薬の例としては、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビン(emtricitabine));ABX−203とラミブジンとPEG−IFN−アルファ;ABX−203アデホビル(adefovir)とPEG−IFNアルファ;およびINO−1800(INO−9112とRG7944)が挙げられる。
HBVを処置するための他の薬物の例としては、アルファ−ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル(amdoxovir)、ベータ−ヒドロキシシトシンヌクレオシド、AL−034、CCC−0975、エルブシタビン(elvucitabine)、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、JNJ−56136379、ニタゾキサニド(nitazoxanide)、ビリナパント(birinapant)、NJK14047、NOV−205(モリキサン(molixan)、BAM−205)、オリゴチド(oligotide)、ミボチラート(mivotilate)、フェロン(feron)、GST−HG−131、レバミゾール、Ka Shu Ning、アロフェロン(alloferon)、WS−007、Y−101(Ti Fen Tai)、rSIFN−co、PEG−IIFNm、KW−3、BP−Inter−014、オレアノール酸、HepB−nRNA、cTP−5(rTP−5)、HSK−II−2、HEISCO−106−1、HEISCO−106、Hepbarna、IBPB−006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014−01、ISA−204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV−210、OB−AI−004、PF−06、ピクロシド(picroside)、DasKloster−0039、ヘプランタイ(hepulantai)、IMB−2613、TCM−800B、還元型グルタチオン、RO−6864018、RG−7834、UB−551およびZH−2N、ならびにUS20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)およびUS2015031687A(Roche)に開示されている化合物が挙げられる。
HBVワクチンには、予防用ワクチンと治療用ワクチンの両方が含まれる。HBV予防用ワクチンの例としては、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP−HBVワクチン、Bio−Hep−B、D/T/P/HBV/M(LBVP−0101;LBVW−0101)、DTwP−Hepb−Hib−IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP−HepB−Hib、V−419、CVI−HBV−001、Tetrabhay、B型肝炎予防用ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol−07、GSK−223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内,Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母,筋肉内,Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix−DTaP−IPV−Hep B、HBAI−20、Infanrix−DTaP−IPV−Hep B−Hib、Pentabio Vaksin DTP−HB−Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax−B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP−Hib−HBVワクチン、DTP−HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP−Hep B−Hibワクチン、Bilive、Hepavax−Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac−B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP−HepB−Hib、DNA−001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI五価ワクチン、LBVD、Infanrix HeXaおよびDTaP−rHB−Hibワクチンが挙げられる。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX−157、ベシフォビル(besifovir)、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、プラデフォビル(pradefovir)、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))、ホスファジド(phosphazide)、ファムシクロビル、フソリン(fusolin)、メタカビル(metacavir)、SNC−019754、FMCA、AGX−1009、AR−II−04−26、HIP−1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩およびHS−10234が挙げられる。
免疫調節物質の例としては、リンタトリモド(rintatolimod)、イミドール塩酸塩、インガロン(ingaron)、dermaVir、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体であるミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF−10、リバビリン、IL−12、INO−9112、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV−1、MOR−22、BMS−936559、RO−7011785、RO−6871765、AIC−649およびIR−103が挙げられる。
TLR調節因子には、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12およびTLR13の調節因子が含まれる。TLR3調節因子の例としては、リンタトリモド(rintatolimod)、ポリ−ICLC、RIBOXXON(登録商標)、Apoxxim、RIBOXXIM(登録商標)、IPH−33、MCT−465、MCT−475、GS−9688およびND−1.1が挙げられる。
インターフェロンアルファレセプターリガンドの例としては、インターフェロンアルファ−2b(INTRON A(登録商標))、ペグ化インターフェロンアルファ−2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンアルファ−1b、インターフェロンアルファ1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon−A、YPEG−インターフェロンアルファ−2a(YPEG−rhIFNアルファ−2a)、P−1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンガンマ)、rSIFN−co(組換えスーパー化合物インターフェロン)、Yペグインターフェロンアルファ−2b(YPEG−rhIFNアルファ−2b)、MOR−22、ペグインターフェロンアルファ−2b(PEG−INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンアルファ−n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンベータ−1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンアルファ−2b(Axxo)、Alfaferone、インターフェロンアルファ−2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン−アルファ2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON−A、BLAUFERON−B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon−B PDferon−B、インターフェロンアルファ−2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、アルファインターフェロンa2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus−Cadila)、インターフェロンアルファ2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ−2b(Amega)、インターフェロンアルファ−2b(Virchow)、ロペグインターフェロンアルファ−2b、rHSA−IFNアルファ−2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロン(intereferon)アルファ2a融合タンパク質)、rHSA−IFNアルファ2b、組換えヒトインターフェロンアルファ−(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンアルファ−2b(Amega)、ペグインターフェロンアルファ−2a、Reaferon−EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ−2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA−IFNアルファ−2b、SFR−9216およびInterapo(Interapa)が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマー(astodrimer)が挙げられる。
HBsAg阻害剤の例としては、HBF−0259、PBHBV−001、PBHBV−2−15、PBHBV−2−1、REP−9AC、REP−9C、REP−9、REP−2139、REP−2139−Ca、REP−2165、REP−2055、REP−2163、REP−2165、REP−2053、REP−2031およびREP−006およびREP−9AC’が挙げられる。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤の例としては、AGEN−2041、AGEN−1884、イピリムマブ(ipilumimab)、ベラタセプト、PSI−001、PRS−010、Probody mAb、トレメリムマブ(tremelimumab)およびJHL−1155が挙げられる。
シクロフィリン阻害剤の例としては、CPI−431−32、EDP−494、OCB−030、SCY−635、NVP−015、NVP−018、NVP−019、STG−175、ならびにUS8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)およびUS20130344029(Gilead
Sciences)に開示されている化合物が挙げられる。
HBVウイルス侵入阻害剤の例としては、Myrcludex Bが挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスmRNAの例としては、ISIS−HBVRx、IONIS−HBVRx、IONIS−GSK6−LRx、GSK−3389404、RG−6004が挙げられる。
siRNAの例としては、TKM−HBV(TKM−HepB)、ALN−HBV、SR−008、HepB−nRNAおよびARC−520、ARC−521、ARB−1740、ARB−1467が挙げられる。
エンドヌクレアーゼ調節因子の例としては、PGN−514が挙げられる。
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例としては、Trimidoxが挙げられる。
HBV E抗原阻害剤の例としては、オウゴニン(wogonin)が挙げられる。
cccDNA阻害剤の例としては、BSBI−25およびCHR−101が挙げられる。
ファルネソイドxレセプターアゴニストの例はEYP−001など。
B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするHBV抗体の例としては、GC−1102、XTL−17、XTL−19、KN−003、IV Hepabulin SNおよび完全ヒトモノクローナル抗体治療(B型肝炎ウイルス感染,Humabs BioMed)が挙げられる。モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むHBV抗体の例としては、Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(Hepatitis B Hyperimmune)、Omri−Hep−B、Nabi−HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT−P24、B型肝炎免疫グロブリン(静脈内,pH4,HBV感染,Shanghai RAAS Blood Products)およびFovepta(BT−088)が挙げられる。HBC−34などの完全ヒトモノクローナル抗体。
CCR2ケモカインアンタゴニストの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
サイモシンアゴニストの例としては、組換えサイモシンアルファ1であるThymalfasin(GeneScience)が挙げられる。
サイトカインの例としては、組換えIL−7、CYT−107、インターロイキン−2(IL−2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン−2(Shenzhen Neptunus)、IL−15、IL−21、IL−24およびセルモロイキンが挙げられる。
核タンパク質調節因子は、HBVコアタンパク質阻害剤またはHBVキャプシドタンパク質阻害剤であり得る。核タンパク質調節因子の例としては、AB−423、AT−130、GLS4、NVR−1221、NVR−3778、BAY41−4109、モルホチアジンメシル酸塩、JNJ−379、RG−7907、ABI−H0731、ABI−H2158およびDVR−23が挙げられる。
レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激物質の例としては、SB−9200、SB−40、SB−44、ORI−7246、ORI−9350、ORI−7537、ORI−9020、ORI−9198およびORI−7170、RGT−100が挙げられる。
NOD2の刺激物質の例としては、SB−9200が挙げられる。
PI3K阻害剤の例としては、イデラリシブ、ACP−319、AZD−8186、AZD−8835、ブパリシブ、CDZ−173、CLR−457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、EN−3342、TGR−1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI−549、UCB−5857、タセリシブ、XL−765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、ME−401、VS−5584、コパンリシブ、CAIオロト酸塩、ペリフォシン、RG−7666、GSK−2636771、DS−7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK−2269557、GSK−2126458、CUDC−907、PQR−309、INCB−40093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY−1082439、プキチニブ(puquitinib)メシル酸塩、SAR−245409、AMG−319、RP−6530、ZSTK−474、MLN−1117、SF−1126、RV−1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY−3023414、SAR−260301、TAK−117、HMPL−689、テナリシブ(tenalisib)、ボキスタリシブ(voxtalisib)およびCLR−1401が挙げられる。
IDO阻害剤の例としては、エパカドスタット(INCB24360)、レスミノスタット(4SC−201)、インドキシモド、F−001287、SN−35837、NLG−919、GDC−0919、GBV−1028、GBV−1012、NKTR−218、ならびにUS20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)およびWO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)に開示されている化合物が挙げられる。
PD−1阻害剤の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、BGB−108、SHR−1210、PDR−001、PF−06801591、IBI−308、GB−226、STI−1110およびmDX−400が挙げられる。
PD−L1阻害剤の例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、AMP−224、MEDI−0680、RG−7446、GX−P2、デュルバルマブ、KY−1003、KD−033、MSB−0010718C、TSR−042、ALN−PDL、STI−A1014、CX−072およびBMS−936559が挙げられる。
組換えサイモシンアルファ−1の例としては、NL−004およびPEG化サイモシンアルファ−1が挙げられる。
BTK阻害剤の例としては、ABBV−105、アカラブルチニブ(ACP−196)、ARQ−531、BMS−986142、ダサチニブ、イブルチニブ、GDC−0853、PRN−1008、SNS−062、ONO−4059、BGB−3111、ML−319、MSC−2364447、RDX−022、X−022、AC−058、RG−7845、スペブルチニブ、TAS−5315、TP−0158、TP−4207、HM−71224、KBP−7536、M−2951、TAK−020、AC−0025、ならびにUS20140330015(Ono Pharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)およびUS20130217880(Ono Pharmaceutical)に開示されている化合物が挙げられる。
KDM5阻害剤の例としては、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)およびUS20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)に開示されている化合物が挙げられる。
B型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、イソチアフルジン(isothiafludine)、IQP−HBV、RM−5038およびXingantieが挙げられる。
アルギナーゼ阻害剤の例としては、CB−1158、C−201およびレスミノスタットが挙げられる。
遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変;感染細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ;患者自身の免疫系のほとんどを置換して感染細胞に対する免疫応答を高めるように、または患者自身の免疫系を活性化して感染細胞を殺滅するように、または感染細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入;感染に対する内因性の免疫応答性をさらに変更するために細胞の活性を改変する遺伝的アプローチを含む遺伝子治療および細胞療法。
ゲノム編集システムは、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガヌクレアーゼシステム;例えば、標的化切断を介したcccDNA除去およびB型肝炎ウイルス(HBV)の1つまたはそれを超えるウイルス遺伝子の変更からなる群より選択される。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子の変更(例えば、ノックアウトおよび/またはノックダウン)とは、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子発現の低減または排除、(2)Precore、Core、Xタンパク質、長い表面タンパク質、中央の表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原およびHBsAgとしても知られる)、ポリメラーゼタンパク質、および/またはB型肝炎のスプライシングされたタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Polおよび/またはHBSPの干渉、または(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Polおよび/またはHBSPタンパク質の細胞内、血清および/または実質内レベルの低減または排除のことを指す。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、Pおよび/またはSP遺伝子のうちの1つまたはそれを超える遺伝子のノックダウンは、HBV cccDNA内および/またはインテグレートされたHBV DNA内の遺伝子を標的にすることによって行われる。
キメラ抗原レセプター(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であって、ここで、そのCARは、HBV抗原結合ドメインを含む。その免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。いくつかの実施形態において、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞またはそれらの組み合わせである。細胞は、自己細胞または同種異系細胞であり得る。
HBV特異的T細胞レセプターを発現するT細胞。TCR−T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるHBV由来ペプチドを標的にするように操作されている。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))またはラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))からなる群より選択される1、2、3または4つのさらなる治療薬と併用される。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))またはラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))からなる群より選択される第1のさらなる治療薬と併用される。1つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を1つまたはそれを超える(例えば、1、2、3、4つ、1もしくは2つまたは1〜3つまたは1〜4つの)さらなる治療薬および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤と併用して含む薬学的組成物が、提供される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と併用される。別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節物質、TLR調節因子、インターフェロンアルファレセプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL−7、HBsAg阻害剤、HBsAgの分泌またはアセンブリの阻害剤、HBcAgを標的にする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスmRNA、siRNA、miRNA遺伝子治療剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNAs、HBV抗体(B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするHBV抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体またはTCR様抗体)を含む)、CCR2ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子(HBVコアタンパク質調節因子またはHBVキャプシドタンパク質調節因子)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激物質、RIG−I様レセプターの刺激物質、NOD2の刺激物質、NOD1の刺激物質、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、ナチュラルキラー細胞レセプター2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM−3阻害剤、B−およびT−リンパ球減弱因子阻害剤、CD305阻害剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、PEG−インターフェロンラムダ、組換えサイモシンアルファ−1、BTK阻害剤、TIGITの調節因子、CD47の調節因子、SIRPアルファの調節因子、ICOSの調節因子、CD27の調節因子、CD70の調節因子、OX40の調節因子、エピジェネティック修飾因子、NKG2Dの調節因子、Tim−4の調節因子、B7−H4の調節因子、B7−H3の調節因子、NKG2Aの調節因子、GITRの調節因子、CD160の調節因子、HEVEMの調節因子、CD161の調節因子、Axlの調節因子、Merの調節因子、Tyroの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子(例えば、CRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALENs))、IAPs阻害剤、SMAC模倣物、KDM5阻害剤、IDO阻害剤およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つのさらなる治療薬と併用される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))またはラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))からなる群より選択される第1のさらなる治療薬、ならびに免疫調節物質、TLR調節因子、インターフェロンアルファレセプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL−7、HBsAg阻害剤、HBsAgの分泌またはアセンブリの阻害剤、HBcAgを標的にする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスmRNA、siRNA、miRNA遺伝子治療剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNAs、HBV抗体(B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするHBV抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体およびTCR様抗体)を含む)、CCR2ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子(HBVコアタンパク質調節因子またはHBVキャプシドタンパク質調節因子)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激物質、RIG−I様レセプターの刺激物質、NOD2の刺激物質、NOD1の刺激物質、IDO阻害剤、組換えサイモシンアルファ−1、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、ナチュラルキラー細胞レセプター2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、ipi4阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM−3阻害剤、B−およびT−リンパ球減弱因子阻害剤、エピジェネティック修飾因子、CD305阻害剤、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、PEG−インターフェロンLambd、BTK阻害剤、TIGITの調節因子、CD47の調節因子、SIRPアルファの調節因子、ICOSの調節因子、CD27の調節因子、CD70の調節因子、OX40の調節因子、NKG2Dの調節因子、Tim−4の調節因子、B7−H4の調節因子、B7−H3の調節因子、NKG2Aの調節因子、GITRの調節因子、CD160の調節因子、HEVEMの調節因子、CD161の調節因子、Axlの調節因子、Merの調節因子、Tyroの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子(例えば、CRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALENs))、IAPs阻害剤、SMAC模倣物、KDM5阻害剤およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも第2のさらなる治療薬と併用される。
本開示の化合物は、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野で周知の方法を考慮すれば明らかになるその慣用的な変法を用いて調製され得る。従来のおよび周知の合成方法は、本明細書中の教示に加えて用いられ得る。式(I)の代表的な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、例えば、1つもしくはそれを超える式(I)または他の式によって説明される構造を有する化合物あるいは本明細書中に開示される化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成され得る。
本開示に係る化合物の代表的な実施形態は、下記に記載される一般的反応スキームおよび/または実施例を用いて合成され得る。本明細書中の記載を考慮すれば、一般スキームが出発物質を同様の構造を有する他の材料で置換することによって変更され得、それにより、それに応じて異なる生成物がもたらされ得ることは明らかであろう。合成の説明に続いて、対応する生成物を提供するために出発物質がどのように異なり得るかの数多くの例が提供される。出発物質は、通常、商業的供給源から入手されるか、または本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された方法を用いて合成され、合成される化合物の構造の確認によって、各置換基の同一性が提供される。一般に、本明細書中の実施例を考慮すれば、最終生成物の同一性は、単純な確認プロセスによって、必要な出発物質の同一性を明らかにするだろう。本明細書中の反応スキームにおいて使用される基の表示(例えば、R1、Ra、Rb)は、単なる例証目的であり、別段特定されない限り、式(I)の化合物またはその態様もしくはフラグメントを説明するために他の箇所で使用される表示と名称または機能は必ずしも合致しない。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用できることが認識されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)などの商業的供給業者から入手可能である。その他のものは、標準的な参照テキスト(例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1−15巻(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1−5巻および補遺(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions,第1−40巻(John Wiley,and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)ならびにLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989))に記載されている手順またはその明らかな変法によって調製され得る。
ラクタム中間体:
2,2’−(2,2’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−3,3’−ジイル)ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン):
(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 1.34 (s, 24H).
手順A−DMF/TEA;NaBH(OAc)3による還元的アミノ化
アルデヒド(1当量)をDMFに懸濁し(0.025M)、これに(3S)−4−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(6当量)を加えた後、トリエチルアミン(6当量)を加え、反応物を室温で90分間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6当量)を加え、その反応物をさらに4時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応物にTFAをゆっくり滴下により添加した。反応物を2mLの水で希釈し、濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−TFA塩として得た。
DMF中のアルデヒド(1当量)の溶液(0.014M)を、1N NaOH中の(S)−4−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸の溶液(10当量)に加えた。2時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10当量)を加えた。30分後、その反応が完了し、TFAを加えた。固体を濾過によって除去し、MeOHでリンスした。有機相を減圧下で除去し、粗製物を逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−TFA塩として得た。
室温のDMF/AcOHの6:1混合物中の、アルデヒド(1当量)および(S)−3−アミノブタン酸(15当量)の撹拌混合物(0.02M)に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9当量)を連続的に加えた。15分後、溶液が透明になるまで、トリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−TFA塩として得た。
室温のDMSO/AcOHの5:1混合物中の、アルデヒド(1当量)および(1R,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(15当量)の撹拌混合物(0.008M)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9当量)を加えた。1時間後、溶液が透明になるまで、TFAを加えた。得られた均一な混合物を逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−TFA塩として得た。
アルデヒドA(1当量)を、MeOH/AcOHの10:1混合物に懸濁し(0.01M)、これに(3S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸(3当量)を室温において加えた。混合物を、アルゴン下、室温で1時間撹拌した。この溶液に、2−メチルピリジンボラン(3当量)を室温において加え、その反応物をさらに2時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応混合物にTFAを滴下により添加した。反応物を濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−TFA塩として得た。
アルデヒド(1当量)をDMF/MeOH/AcOHの6:3:1混合物に懸濁し(0.01M)、これに(3S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸(10当量)を室温において加えた。混合物を、アルゴン下、室温で1時間撹拌した。この溶液に、2−メチルピリジンボラン(10当量)を室温において加え、その反応物をさらに2時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応混合物にTFAを滴下により添加した。反応物を濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−TFA塩として得た。
DCM中のアルデヒド(0.05M)に、予め超音波処理した、EtOH中のKOH(10当量)および(3S)−4−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(10当量)の0.1M溶液を加えた。その反応物をrtで1時間撹拌した後、Na(OAc)3BH(10当量)およびAcOH(10当量)を加えた。濁った反応物を1分間超音波処理し、rtで2時間撹拌した。その反応を、溶液が透明になるまで1M HClを加えることによってクエンチした。その溶液を真空中で濃縮し、MeCN/H2O/DMF(1:1:1)の混合物で希釈し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−TFA塩として得た。
ジアルデヒド6,6’−(((2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3,3’−ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5−クロロ−2−メトキシニコチンアルデヒド)(50mg,1当量)をバイアルに取り、DCM(1.5mL)に溶解した。(2S,4R)−4−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸(125mg,10当量)を、別のバイアルにおいて、DMF(3mL)とDIPEA(0.15mL,10当量)との混合物に溶解した。これらの2つの溶液を混合して合わせ、5分間超音波処理し、室温において1時間撹拌した。十分に撹拌した混合物にNa(OAc)3BHを一度に加え、5分間超音波処理することにより、すべてを溶液の状態にし、一晩撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をMeCN/H2O/(2:1,0.1%TFAを含む)の混合物で希釈し、固体を濾過によって除去し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物をビス−TFA塩として得た。
δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.44 (m, 4H), 4.82 - 4.03 (m, 16H), 2.58 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 4H). ES/MS m/z: 699.200 M+1
δ 8.53 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 4H),
4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.42 - 3.27 (m, 4H), 2.54 - 2.25 (m, 6H), 2.08 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ESI-TOF) C34H36Cl2N8O4 [M+H]+の計算値: 691.2; 実測値691.3.
18時間後に、得られた混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%の酢酸エチル)によって残留物を精製して、2−メトキシ−6−(トリブチルスタンニル)ピラジンを得た。
((5−(2,2’−ジクロロ−3’−(6−メトキシ−5−(((((S)−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)(((S)−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル)スルファミン酸
ロ−3’−(6−メトキシ−5−(((((S)−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)アミノ)メチル)ピロリジン−2−オンを、そのビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)塩として得た。
(s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (d, J = 1.4 Hz, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 4H).
PD−1/PD−L1およびCTLA/CD80生化学的タンパク質間相互作用アッセイ:
TCR媒介性NFAT活性がPD−1とPD−L1との会合によって阻害される機能的な共培養レポーターアッセイにおいて化合物を試験した。PD−1/PD−L1相互作用の遮断によって、TCRシグナル伝達のPD−1媒介性の鈍化が損なわれ、NFAT媒介性のルシフェラーゼ転写が有意に増加する。表面結合型抗CD3抗体およびPD−L1を発現するCHO細胞(人工抗原提示細胞、aAPC−PD−L1)をまず一晩播種した。NFAT制御下においてPD−1を過剰発現し、ルシフェラーゼ構築物を発現するJurkat細胞を、RPMIアッセイ培地(2%FBSを含むRPMI1640)で希釈し、化合物と混合し、直ちにaAPC−PD−L1の単層上に播種する。次いで、その共培養物を37℃で6時間インキュベートする。ONE−Glo試薬を加え、プレートリーダーによってルミネセンスを計測することによって、ルシフェラーゼ活性を評価する。用量反応曲線を4パラメータ方程式に当てはめることによって、EC50値を算出する(表4)。
アッセイ:
化合物がPD−L1の細胞外ドメインを特異的に二量体化することができるかどうかを判定するために、生化学的タンパク質−タンパク質相互作用アッセイにおいて化合物を試験した。ビーズベースのAmplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)プラットフォームを用いて、タンパク質(Hisタグ化PD−L1およびFLAGタグ化PD−L1)の二量体化を測定する。化合物によって誘導されたPD−L1の二量体化は、ドナーおよびアクセプタービーズを近接させ、これにより、ALPHAシグナルの増加をもたらす。アッセイは、25mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、3.4mM EDTA、0.005% Tween20および0.01% BSA中で行われる。アッセイ中の最終タンパク質濃度は、0.5nM(Hisタグ化PD−L1)および0.5nM(FLAGタグ化PD−L1)であった。25℃で2時間のアッセイ反応時間後に、20μg/mL(最終アッセイ濃度)のALPHAアッセイアクセプタービーズ(抗Hisコートされている)を添加し、25℃で60分間、インキュベートした。40μg/mL(最終アッセイ濃度)のALPHAアッセイドナービーズ(抗FLAGコートされている)との最終の60分間のインキュベーション後に結合を測定した。用量反応曲線を4パラメータ方程式に当てはめることにより、AC50値を計算した(表4)。
CHB患者PBMCから得たHBV特異的T細胞に対する化合物139のインビトロ活性
化合物
10mM 原溶液を調製するために、100%DMSO中に化合物139を溶解し、−20℃で保存した。抗PD−L1抗体デュルバルマブは、Gilead Sciencesで作製され、精製された。全てのアッセイにおいて、化合物139は650nMの用量で評価され、これは、ヒト血液ポリクローナル活性化アッセイにおいて決定されたEC90値より2倍高い濃度である。デュルバルマブ(durva)は、以前に報告された研究どおりに、10μg/mL濃度で使用した(Boniら、J Virol,2007;81(8);4215−4225)。
CHBドナーは、C&M LabPro,LLC(San Francisco,CA)、MT Group,Inc.(Van Nuys,CA)およびBioIVT(Westbury,NY)によって調達された。CHBドナーから得た全血をK2 EDTA
Tube(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)中に引き込み、Gilead Sciences,Inc.へ一晩輸送した。Gilead Sciencesにおいて、以下に記載されているプロトコールを用いて、血液試料から得たPBMCを単離した。表5は、HBVs抗原(HBsAg)およびHBVe抗原(HBeAg)反応性ならびに本研究におけるCHB患者に対する背景データを要約している。
全血からのPBMC単離
標準的なFicoll(登録商標)Paqueグラジエントを用いて、PBMCを全血から単離した。要約すると、50mLのFalcon管中の15mLのFicoll(登録商標)Paque Plus溶液(GE Healthcare、Chicago、IL)の上に25〜30mLの血液をやさしく重層し、25℃で20分間、520gで、AllegraX−14R(Beckman Coulter、Indianapolis、IN)中において遠心した。10%の熱不活化されたウシ胎仔血清(FBS;Hyclone、Logan、UT)が補充されたPBMC洗浄緩衝液(RPMI Medium
1640−GlutaMAX−I(Life Technologies、Carlsbad、CA))で、単核細胞層を2回洗浄した。次に、520gで5分間、細胞を遠心し、RBC Lysis Buffer(eBioscience、San Diego、CA)を用いて、室温で5分間、赤血球(RBC)を溶解した。PBMC洗浄緩衝液での最終の洗浄後、トリパンブルー(VWR、Radnor、PA)排除を用いて、細胞数および生存率を決定する前に、25mM HEPES(Life Technologies)、100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma Aldrich、St Louis、MO)、1×非必須アミノ酸(Life Technologies、Carlsbad、CA)、10%FBSおよび20U/mL インターロイキン−2(IL−2)(Miltenyi Biotec、Sunnyvale、CA)が補充されたRPMI1640培地からなる細胞培地中に細胞を再懸濁した。PBMCは、続いて、T細胞増殖アッセイのために使用するか、またはさらなる使用の前に、FBS中の10%DMSOとともに凍結保存した。
96ウェル丸底プレート(Corning、NY)中に、2〜4×105細胞/ウェルで、PBMCを播種した。HBVコア配列全体にまたがる15マーの11アミノ酸(AA)重複ペプチドのプールを、650nM化合物139または10μg/mLデュルバルマブまたは等容量のDMSO(Sigma Aldrich)の存在下において、100〜300ng/mLの濃度で添加した。加湿された恒温槽中において、7日間、37℃で、5%CO2とともに、PBMCをインキュベートした。細胞培地(上述のとおり)に、4日後、IL−2(ペプチド、化合物139またはデュルバルマブなし)を含有する新鮮な培地を補充した。6日目に、100〜300ng/mLのHBVコアペプチドまたはDMSOの添加によって、PBMCを再刺激した。再刺激の間に、化合物139またはデュルバルマブも添加した。タンパク質輸送を阻害するために、1μg/mLのブレフェルジン。溶液(Sigma)を各ウェルに添加した。一晩のインキュベーション後、本明細書に記載されているとおりに、免疫染色およびフローサイトメトリーのために細胞を処理した。
ペプチドプールおよび化合物139またはデュルバルマブでの一晩の再刺激後に、7日目に遠心によってPBMCを沈渣とし、PBSで2回洗浄した。フローサイトメトリーによって細胞の生存率を決定するために、製造業者の指示書にしたがって、洗浄された細胞をLive/Dead Aquamine Stain(Invitrogen)中に再懸濁した。FACS染色緩衝液(PBS中の1%FBS)で、Live/Dead Aqua染色されたPBMCを2回洗浄し、次いで、室温で10分間、50μLのFcブロッキング試薬(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)とともにインキュベートした。表面染色のために、表6に記載されている抗体の混合物(50μL/ウェル)をブロッキング溶液に添加し、4℃で40分間、抗体とともにPBMCをインキュベートした。上述されているとおりに、遠心によってPBMCを沈渣とし、FACS緩衝液で2回洗浄した後、1×FoxP3 Fix/Perm緩衝液(eBioscience)で1時間固定した。FoxP3染色キット中に含まれる透過処理試薬で細胞を2回洗浄し、IFN−γおよびGrB(表6)の細胞内染色のために、1.0μg/mLで、抗体とともにインキュベートした。4℃で1時間のインキュベーション後に、PBMCを遠心し、FACS緩衝液中に再懸濁する前に2回洗浄した。BD LSRFortessa X−20 Cell Analyzer(Becton Dickinson)を用いて、フローサイトメトリーによって、染色されたPBMCを分析した。補償対照として、BD Comp Beads(BD Biosciences)を使用した。
それぞれ、生きたAquamine−CD3+CD8+およびAquamine−CD3+CD4+PBMC集団に対するゲーティングによって、CD8+およびCD4+T細胞を同定した。
HBV特異的T細胞の活性化に対する化合物139の効果を評価するために、HBVコア配列にまたがる15マーペプチドのプールで、14人のCHBドナーから単離されたPBMCを刺激した。ペプチド刺激の間に、化合物139(650nM)またはビヒクル対照(DMSO)で、PBMCを6日間処理した。6日のペプチド刺激および化合物139での処理後に、新鮮なペプチドおよび化合物139またはDMSOで、PBMCを16時間再刺激した。エフェクター機能の代用として、CD3+CD8+およびCD3+CD4+T細胞集団中で、フローサイトメトリーによって、IFN−γ(抗ウイルス性サイトカイン)およびGrB(細胞傷害性機能のマーカー)の細胞内レベルを測定した。
化合物139は、CD4+(2.5倍、p=0.01)およびCD8+T細胞中(2.5倍、p=0.003)の両方において、HBV特異的IFN−γ+細胞の頻度を有意に増加させた。化合物139は、HBV特異的CD8+(1.2倍、p=0.015)およびCD4+T細胞(1.8倍、p=0.045)中のGrB+細胞の頻度も増大させた。さらに、インビトロでHBV特異的CD8+およびCD4+T細胞の抗ウイルス機能を増強する化合物139の能力は、市販されているα−PD−L1抗体、デュルバルマブの能力と同等であった。総合すると、これらのデータは、化合物139がCHB患者から得たHBV特異的CD8+およびCD4+T細胞の抗ウイルス/エフェクター機能をインビトロで増強することを示している。
マウス腫瘍モデル中での薬理学的評価
本明細書に記載されている化合物は、臨床的に承認されたモノクローナル抗体とは異なる作用機序を通じてPD−1/PD−L1相互作用を遮断する小分子PD−L1阻害剤である。本研究の目的は、ヒトPD−L1を発現するMC38マウス結腸直腸腫瘍モデルにおいて、薬物動態(PK)、TOおよび化合物139の抗腫瘍活性の関係を評価することであった。
するために伝統的なシンジェニックマウス腫瘍モデルを使用することはできない。しかしながら、化合物139は、生化学的結合アッセイによって判定されるマウスPD−1とヒトPD−L1間の相互作用を遮断する。したがって、インビボでの化合物139の活性を評価するために、ヒトPD−L1を発現するMC38マウス結腸直腸腫瘍モデルを使用した。マウスPD−L1に結合することができないα−PD−L1抗体を陽性対照として含めた。
試験物質
化合物139は、Gilead Sciences,Inc.(Foster City,CA)において合成された。デュルバルマブ;α−PD−L1抗体およびアイソタイプ対照抗体(ヒトIgG1、hIgG1)は、Gilead Sciencesにおいて製造され、精製された。
化合物139に対するビヒクル製剤は、10%エタノール、40%PEG300および50%DI水であり、研究全体に対して単一バッチで製剤化された。化合物139製剤は毎週調製し、冷蔵条件下で保存した(4℃〜8℃)。投薬前に、撹拌しながら、溶液を室温に加温した。投薬の過程全体の間、溶液は絶えず撹拌した。ビヒクル中に、2mg/mLおよび5mg/mL溶液として、化合物139を製剤化した。使用前に、化合物139の粉末を室温にし、秤量し、適切な容器に添加した。適切な容量のエタノールを容器中に分配した。次に、撹拌しながら、適切な容量のPEG−300を容器に添加した。粉末が完全に溶解されたら、撹拌しながら、適切な容量の水をゆっくり添加した。粉末を溶液中に完全に溶解させ、1N NaOHを用いて、pHを3に調整した。投与前に、ナイロンシリンジフィルターを用いて、溶液を滅菌濾過した。
アイソタイプ対照抗体(hIgG1)は、デュルバルマブα−PD−L1抗体と同じ変異をFcドメイン中に含有する。アイソタイプ対照抗体およびデュルバルマブ原溶液(20mMヒスチジン−HCl pH5.8、9%スクロースおよび0.05%Tween−80)を、2mg/mLになるようにPBS中に希釈した。投薬容量は、5mL/kgであった。
Shanghai Lingchang Bio−Technologyから、雌のC57BL/6マウスを購入した。腫瘍が接種されたときに、動物は8〜10週であった。マウスは、腫瘍接種前に1週間馴化させた。
ヒトPD−L1発現MC38腫瘍細胞株(Crown Bioscience)を作るために、CRISPR−Cas9システムを使用することによって、マウスPD−L1ノックアウト細胞を作製した(図3)。次いで、リポフェクタミン(Thermo Fisher Scientific)形質移入によって、ノックアウト細胞から、ヒトPD−L1を発現する(サイトメガロウイルスプロモーターによって駆動される)安定なクローンを作製した。
空気中、5%CO2の雰囲気中において、37℃で、10%の熱不活化されたウシ胎仔血清(ExCell Biology)および50μg/mLハイグロマイシンBが補充されたDMEM培地(GE Healthcare)中で、ヒトPD−L1発現MC38腫瘍細胞を培養した。
接種前に、生存率を評価するために、トリパンブルー染色によって、ヒトPD−L1発現MC38腫瘍細胞を測定した。90%を超える生存率を有する細胞を接種のために使用した。各マウスの右後部側腹に、腫瘍細胞(各マウスに対して、100μL PBS中に懸濁された1×106細胞)を皮下(SC)接種した。接種後に、生存率が90%未満に低下しなかったことを確認するために、トリパンブルー染色によって、再び生存率に関して残りの細胞を測定した。
本研究では、108匹のマウスを採用した。全ての動物は、研究群に無作為に割り振られた。無作為化における平均腫瘍サイズがおよそ50mm3であり、マウスの体重が17〜20gであった時点として、第0日を定義した。無作為化は、マルチタスク法を用いる「対応した分配(Matched Distribution)」無作為化法(StudyDirectorTMソフトウェア、バージョン3.1.399.19)に基づいて行った。
腫瘍細胞接種後、動物は、罹患率および死亡率に関して毎日チェックした。日常のモニタリングの間に、腫瘍増殖の何らかの影響、移動度などの行動を伴う変化、餌および水の消費、体重増加/減少(体重は、一週間に2回測定した)および何らかの全体的な異常に関して、動物をチェックした。各動物に対して、死亡率および観察された臨床兆候を記録した。1週間に2回、体重を測定した。
2500mm3を超える腫瘍サイズを有する全ての動物(または2000mm3を超える平均腫瘍サイズを有するマウスの群)を安楽死させた。
腫瘍の解離
マウスから腫瘍を集め、余分な組織(すなわち、血管、脂肪および筋膜)を除去して、PBS中で洗浄した。無菌6ウェルプレート(Corning)の各ウェル中において、3mLの解離培地(Murine Tumor Dissociation Kit、Miltenyi)中に腫瘍を置いた。無菌のピンセットと鉗子で腫瘍を適切な位置に保ち、約1mm3の小さな腫瘍片が得られるまで、メスで薄く切った。次いで、腫瘍片をgentleMACS Cチューブ(Miltenyi)に移し、消化まで、氷上に置いた。全ての腫瘍が薄い切片にされたら、CチューブをgentleMACS Octo Dissociator with Heaters(Miltenyi)に移した。腫瘍消化のために、解離プログラム(37_c_m_TDK_1)を選択した。プログラムの終了後に、Cチューブを300×gで沈降させた。試料を再懸濁し、50mL遠心管(Corning)の上に配置された細胞濾過器(Corning)に添加した。単一細胞懸濁液を得るために、10mLの洗浄緩衝液(10%FBS、Gibco;40mM EDTA、Boston BioProducts;カルシウムおよびマグネシウムを含まないPBS、GE Healthcare)で、細胞濾過器を通して細胞を洗浄した。次いで、300gで5分間、チューブを遠心した。上清を取り除き、細胞を計数し、チューブ当たり1×106になるように、Staining Buffer(BD Biosciences)中に調整した。
200μLのStaining Buffer(BD Biosciences)および1μg/mL Mouse Fc Block(精製されたラットα−マウスCD16/CD32、BD Biosciences)を加えた15mL遠心管(Corning)中に、腫瘍から得た1×106細胞を再懸濁した。4℃で暗所にて、15分間、管をインキュベートした。抗体カクテル(表9)を各管に添加し、4℃で暗所にて、30分間、さらにインキュベートした。2mLの氷冷したPBSを添加し、300×gで、5分間、管を遠心した。洗浄工程は2回行った。最後の洗浄からの上清を廃棄した後、暗所にて、室温で10分間、200μLの固定/透過処理ワーキング溶液(Thermo Fisher Scientific)中に細胞沈渣を再懸濁した。300×gで5分間、管を遠心し、上清を取り除いた。150μLのStaining Bufferにより細胞を再懸濁し、LSRFortessaX−20(BD Biosciences)上でデータを獲得した。
腫瘍上での化合物139TOの計算
以下の方程式を使用し、ビヒクルまたはアイソタイプ対照抗体のいずれかで処置された担腫瘍マウスを用いて、化合物139またはデュルバルマブ、α−PD−L1、抗体のTOを較正した。
TOは、標的占有率(すなわち、%占有されたPD−L1);
平均試料MFIは、化合物139またはデュルバルマブ、α−PD−L1抗体のいずれかで処理された腫瘍から平均された平均蛍光強度であり(n=3);
ヒトPD−L1発現MC38腫瘍モデルにおける化合物139TGIの計算
TGIは、腫瘍増殖阻害の%であり;
平均対照群腫瘍体積は、ビヒクルまたはアイソタイプ対照抗体処理された群から平均された平均腫瘍体積であり(n=12);
本実施例は、機能的生化学的結合アッセイにおいて、化合物139が、<0.75nMの効力で、マウスPD−1とヒトPD−L1間の相互作用を遮断できることを実証した(表10)。したがって、インビボでの化合物139の活性を実証するために、ヒトPD−L1を発現するMC38結腸直腸腫瘍モデルを使用した。
本研究の目的は、化合物139のPKとTO間の関係ならびに体重および腫瘍体積の変化を評価することであった。雌C57BL/6マウスの右側腹中に、ヒトPD−L1 MC38腫瘍細胞を皮下移植した腫瘍が約50mm3の平均体積に達したら、マウスを無作為に割当て、IP注射として処置を投与した。
化合物139のインビボでの活性を、ヒトPD−L1発現MC38マウス結腸直腸腫瘍モデルにおいて評価した。10(QD)、25(BID)および50mg/kg(QD)の化合物139の腹腔内投与は、投薬後少なくとも24時間の期間、腫瘍上で90%超のTOを示し、PD−L1抗体と同等の抗腫瘍活性をもたらした。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(I)の化合物:
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z 1 は、独立して、ハロ、−OR a 、−NO 2 、−CN、−NR a R b 、−N 3 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキルまたは−C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO 2 、−N 3 、−OR a 、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−OR a 、−SR a 、N 3 、NO 2 、−CN、−NR 1 R 2 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 R a 、−NR a C(O)R a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b 、−NR a C(O)OR a 、−NR a C(O)NR 1 R 2 、−O−C(O)NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびR N からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO 2 、N 3 、−OR a 、ハロ、シアノ、−NR a R b 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−O−C 1−6 アルキルCN、−C(O)NR a R b 、NR a C(O)R a 、−NR a C(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−NR a S(O) 2 R b 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b および−C 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z 3 は、独立して、ハロ、オキソ、−OR a 、SR a 、N 3 、NO 2 、−CN、−NR 1 R 2 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 R a 、−NR a C(O)R a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b 、−NR a C(O)OR a 、−NR a C(O)NR 1 R 2 、−O−C(O)NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびR N であり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO 2 、N 3 、−OR a 、ハロ、シアノ、−NR a R b 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−O−C 1−6 アルキルCN、−C(O)NR a R b 、NR a C(O)R a 、−NR a C(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−NR a S(O) 2 R b 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b および−C 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R N は、独立して、−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルOC 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−NR a −C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルC(O)OR 1 、−S−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルOR a または
式中、
L 1 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)またはS(O) 2 であり;
Vは、結合、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニルおよびC 2−6 アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および−C 3−8 シクロアルキルで置換され;
L 2 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)またはS(O) 2 であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO 2 、N 3 、−OR a 、ハロ、シアノ、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 ハロアルキル、NR a R b 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−O−C 1−6 アルキルCN、−C(O)NR a R b 、−NR a C(O)R a 、−NR a C(O)OR a 、−NR a C(O)OR a 、−C(O)N(R a )OR b 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、C 3−8 シクロアルキルおよびC 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および−C 3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
R E およびR W は、それぞれ独立して、−NR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルOC 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−NR a −C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルN + R 1 R 2 R 3 、−S−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C(O)NR 1 R 2 、−S(O) 2 R a 、−(CH 2 ) u S(O) 2 NR 1 R 2 、−(CH 2 ) u NR a S(O) 2 NR a R b 、−S(O) 2 NR a C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−NR a S(O) 2 C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−(CH 2 ) u C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、−(CH 2 ) u N + R 1 R 2 O − 、−(CH 2 ) u P + R b R c R d 、−(CH 2 ) u P + R c R d O − 、−(CH 2 ) u P + O[NR a R b ][NR c R d ]、−(CH 2 ) u NR c P(O)(OR c ) 2 、−(CH 2 ) u CH 2 OP(O)(OR c )(OR d )、−(CH 2 ) u OP(O)(OR c )(OR d )、−(CH 2 ) u OP(O)NR a R b )(OR a )または
式中、
V 2 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 またはNR a S(O) 2 であり;
L 3 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 またはNR a S(O) 2 であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−OR a 、(CH 2 ) q NR 1 R 2 、(CH 2 ) q NR a C(O)R e または(CH 2 ) q C(O)R e であり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
R E およびR W の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NR a R b 、ハロ、シアノ、オキソ、−OR a 、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C 1−6 アルキルOH、−C 3−8 シクロアルキルおよび−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V 2 、L 3 、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R 1 は、H、−C 1−8 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−C 3−6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−C 2−6 アルケニルC(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 OR a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R a およびC 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、−NO 2 、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−OC(O)NR a R b 、−NR a C(O)OR b 、−NR a C(O)R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 OR a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b 、−NR a C(O)NR b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a S(O) 2 R b 、−NR a C(O)R b および−C 1−6 アルキルNR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R 2 は、H、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−C 3−6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 2−6 アルキル−OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a および−C 2−6 アルケニルC(O)OR a からなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b および−NR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR 1 とR 2 とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR a 、−CN、ハロ、−C(O)OR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 ハロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−NR a C(O)OR b 、−NR a C(O)NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b およびC 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b からなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R 3 は、独立して、H、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 3−6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 2−6 アルキル−OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a または−C 2−6 アルケニルC(O)OR a であり;
各R a は、H、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R b は、H、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはR a とR b とが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−OR f 、−CN、ハロ、−C 1−6 アルキルOR f 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R f 、−C 1−6 アルキルC(O)R f 、−C(O)OR f 、−C 1−6 アルキルC(O)OR f 、−NR f R g 、−C 1−6 アルキルNR f R g 、−C(O)NR f R g 、C 1−6 アルキルC(O)NR f R g 、−S(O) 2 R f 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R f 、−S(O) 2 NR f R g 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR f R g 、−C(O)NR f S(O) 2 R g および−NR f C(O)R g からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R c は、H、OH、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R d は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3 −C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R e は、H、−C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C 3−8 シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−NR f R g 、−C 1−6 アルキルNR f R g 、−C(O)NR f R g 、−C 1−6 アルキルC(O)NR f R g 、−NHS(O) 2 R f 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R f および−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR f R g からなる群から独立して選択され;
各R f は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R g は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目2)
式(I)の化合物:
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z 1 は、独立して、ハロ、−OR a 、−NO 2 、−CN、−NR a R b 、−N 3 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 ハロアルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキルまたは単環式−C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO 2 、−N 3 、−OR a 、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、ハロ、オキソ、−OR a 、N 3 、NO 2 、−CN、−NR 1 R 2 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 R a 、−NR a C(O)R a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b 、−NR a C(O)OR a 、−NR a C(O)NR 1 R 2 、−OC(O)NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式アリールおよびR N からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C 3−8 シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO 2 、N 3 、−OR a 、ハロ、シアノ、−NR a R b 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−O−C 1−6 アルキルCN、−C(O)NR a R b 、NR a C(O)R a 、−NR a C(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−NR a S(O) 2 R b 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b および単環式−C 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z 3 は、独立して、ハロ、オキソ、−OR a 、N 3 、NO 2 、−CN、−NR 1 R 2 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 R a 、−NR a C(O)R a 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−C(O)NR a R b 、−NR a C(O)OR a 、−NR a C(O)NR 1 R 2 、−OC(O)NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキル単環式アリールおよびR N であり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C 3−8 シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO 2 、N 3 、−OR a 、ハロ、シアノ、−NR a R b 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−O−C 1−6 アルキルCN、−C(O)NR a R b 、NR a C(O)R a 、−NR a C(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−NR a S(O) 2 R b 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b および単環式−C 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R N は、独立して、−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルOC 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−NR a −C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルC(O)OR 1 、−S−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルOR a または
式中、
L 1 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)またはS(O) 2 であり;
Vは、結合、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニルおよびC 2−6 アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および単環式−C 3−8 シクロアルキルで置換され;
L 2 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)またはS(O) 2 であり;
環Aは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり;
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−NO 2 、N 3 、−OR a 、ハロ、シアノ、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−O−C 1−6 ハロアルキル、NR a R b 、−C(O)R a 、−C(O)OR a 、−O−C 1−6 アルキルCN、−C(O)NR a R b 、−NR a C(O)R a 、−NR a C(O)OR a 、−NR a C(O)OR a 、−C(O)N(R a )OR b 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−NR a S(O) 2 R b 、−NR a S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、単環式C 3−8 シクロアルキルおよび単環式C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および単環式−C 3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
R E およびR W は、それぞれ独立して、−NR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−O−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルOC 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−NR a −C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C 1−6 アルキルN + R 1 R 2 R 3 、−S−C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−C(O)NR 1 R 2 、−S(O) 2 R a 、−(CH 2 ) u S(O) 2 NR 1 R 2 、−(CH 2 ) u NR a S(O) 2 NR a R b 、−S(O) 2 NR a C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−NR a S(O) 2 C 1−6 アルキルNR 1 R 2 、−(CH 2 ) u C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、−(CH 2 ) u N + R 1 R 2 O − 、−(CH 2 ) u P + R b R c R d 、−(CH 2 ) u P + R c R d O − 、−(CH 2 ) u P + O[NR a R b ][NR c R d ]、−(CH 2 ) u NR c P(O)(OR c ) 2 、−(CH 2 ) u CH 2 OP(O)(OR c )(OR d )、−(CH 2 ) u OP(O)(OR c )(OR d )、−(CH 2 ) u OP(O)NR a R b )(OR a )または
式中、
V 2 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 またはNR a S(O) 2 であり;
L 3 は、独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 またはNR a S(O) 2 であり;
環Bは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−OR a 、(CH 2 ) q NR 1 R 2 、(CH 2 ) q NR a C(O)R e または(CH 2 ) q C(O)R e であり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、NR a R b 、ハロ、シアノ、オキソ、−OR a 、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C 1−6 アルキルOH、単環式−C 3−8 シクロアルキルおよび単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V 2 、L 3 、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R 1 は、H、−C 1−8 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、単環式−C 3−6 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−C 2−6 アルケニルC(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R a および単環式C 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、単環式C 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a S(O) 2 R b 、−NR a C(O)R b および−C 1−6 アルキルNR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R 2 は、H、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、単環式−C 3−6 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 2−6 アルキル−OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a および−C 2−6 アルケニルC(O)OR a からなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b および−NR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR 1 とR 2 とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−OR a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 ハロアルキル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b およびC 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b からなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R 3 は、独立して、H、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、単環式−C 3−6 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 2−6 アルキル−OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a または−C 2−6 アルケニルC(O)OR a であり;
各R a は、H、−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R b は、H、−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはR a とR b とは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる単環式環を形成してもよく;前記環は、−OR f 、−CN、ハロ、−C 1−6 アルキルOR f 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R f 、−C 1−6 アルキルC(O)R f 、−C(O)OR f 、−C 1−6 アルキルC(O)OR f 、−NR f R g 、−C 1−6 アルキルNR f R g 、−C(O)NR f R g 、C 1−6 アルキルC(O)NR f R g 、−S(O) 2 R f 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R f 、−S(O) 2 NR f R g 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR f R g 、−C(O)NR f S(O) 2 R g および−NR f C(O)R g からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R c は、H、OH、−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;ならびに
各R d は、H、−C 1−6 アルキル、単環式−C 3 −C 8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R e は、H、−C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−O−C 3−8 シクロアルキル、単環式−O−アリール、単環式−O−ヘテロアリール、単環式−O−ヘテロシクリル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−NR f R g 、−C 1−6 アルキルNR f R g 、−C(O)NR f R g 、−C 1−6 アルキルC(O)NR f R g 、−NHS(O) 2 R f 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R f および−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR f R g からなる群から独立して選択され;
各R f は、H、−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R g は、H、−C 1−6 アルキル、単環式−C 3−8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、単環式−C 1−6 アルキルアリール、単環式−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび単環式−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目3)
前記化合物が、式(Ia):
式中、
各Xは、独立して、CH、CZ 3 またはNであり;
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z 1 、Z 3 、R E 、R W およびnは、項目1に定義されているとおりである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目4)
前記化合物が、式(Ib):
式中、
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z 1 、Z 3 、R E 、R W およびnは、項目1に定義されているとおりである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目5)
前記化合物が、式(Ic):
式中、
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z 1 、Z 3 、R E 、R W およびnは、項目1に定義されているとおりである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目6)
前記化合物が、式(Id):
式中、
各mは、独立して、0、1または2であり;ならびに
Z 1 、Z 3 、R E 、R W およびnは、項目1に定義されているとおりである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目7)
前記化合物が、式(II):
式中、
Z 1 、Z 3 、R E およびR W は、項目1に定義されているとおりである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目8)
式(III)の化合物:
各Xは、独立して、CH、CZ 3 またはNであり;
各Z 1 は、独立して、ハロまたは−C 1−6 アルキルであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z 3 は、独立して、ハロまたは−O−C 1−6 アルキルであり;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各R 1 は、H、−C 1−8 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−C 3−6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−C 2−6 アルケニルC(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R a およびC 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a S(O) 2 R b 、−NR a C(O)R b および−C 1−6 アルキルNR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R 2 は、H、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−C 3−6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 2−6 アルキル−OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a および−C 2−6 アルケニルC(O)OR a からなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b および−NR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR 1 とR 2 とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−OR a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 ハロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b およびC 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b からなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
R 5 は、NR a R b 、ハロ、シアノ、−OR a 、−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C 1−6 アルキルOH、−C 3−8 シクロアルキルおよび−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各R a は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R b は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはR a およびR b は、合わさってC、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成し得;
前記環は、−OR f 、−CN、ハロ、−C 1−6 アルキルOR f 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R f 、−C 1−6 アルキルC(O)R f 、−C(O)OR f 、−C 1−6 アルキルC(O)OR f 、−NR f R g 、−C 1−6 アルキルNR f R g 、−C(O)NR f R g 、C 1−6 アルキルC(O)NR f R g 、−S(O) 2 R f 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R f 、−S(O) 2 NR f R g 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR f R g 、−C(O)NR f S(O) 2 R g および−NR f C(O)R g からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R f は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R g は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目9)
式(IIIa)の化合物:
各Xは、独立して、CH、CZ 3 またはNであり;
各Z 1 は、独立して、ハロまたは−C 1−6 アルキルであり;
各Z 3 は、独立して、ハロまたは−O−C 1−6 アルキルであり;
各R 1 は、H、−C 1−8 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−C 3−6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−C 2−6 アルケニルC(O)OR a 、−S(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R a およびC 1−6 アルキルC 3−8 シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a S(O) 2 R b 、−NR a C(O)R b および−C 1−6 アルキルNR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R 2 は、H、−C 1−6 アルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−C 3−6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリール、−C 1−6 アルキルヘテロシクリル、−C 2−6 アルキル−OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a および−C 2−6 アルケニルC(O)OR a からなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−OR a 、−CN、ハロ、C 1−6 アルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、−C(O)NR a S(O) 2 R b および−NR a C(O)R b からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR 1 とR 2 とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 2−6 アルケニル、−C 2−6 アルキニル、−OR a 、−C(O)OR a 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 アルキルOR a 、−C 1−6 ハロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R a 、C 1−6 アルキルC(O)R a 、−C 1−6 アルキルC(O)OR a 、−NR a R b 、−C 1−6 アルキルNR a R b 、−C(O)NR a R b 、−C 1−6 アルキルC(O)NR a R b 、−S(O) 2 R a 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R a 、−S(O) 2 NR a R b およびC 1−6 アルキルS(O) 2 NR a R b からなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各R a は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R b は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはR a とR b とは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−OR f 、−CN、ハロ、−C 1−6 アルキルOR f 、−C 1−6 シアノアルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C(O)R f 、−C 1−6 アルキルC(O)R f 、−C(O)OR f 、−C 1−6 アルキルC(O)OR f 、−NR f R g 、−C 1−6 アルキルNR f R g 、−C(O)NR f R g 、C 1−6 アルキルC(O)NR f R g 、−S(O) 2 R f 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 R f 、−S(O) 2 NR f R g 、−C 1−6 アルキルS(O) 2 NR f R g 、−C(O)NR f S(O) 2 R g および−NR f C(O)R g からなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R f は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各R g は、H、−C 1−6 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C 1−3 アルキルC 3−8 シクロアルキル、−C 1−6 アルキルアリール、−C 1−6 アルキルヘテロアリールおよび−C 1−6 アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目10)
前記化合物が、式(IIIb):
式中、
Z 1 、Z 3 、R 1 およびR 2 は、項目9に定義されているとおりである、項目9に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目11)
前記化合物が、式(IIIc):
式中、
Z 1 、Z 3 、R 1 およびR 2 は、項目9に定義されているとおりである、項目9に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目12)
前記化合物が、式(IIId):
式中、
Z 1 、Z 3 、R 1 およびR 2 は、項目9に定義されているとおりである、項目9に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目13)
表1から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目14)
(項目15)
(項目16)
(項目17)
(項目18)
(項目19)
項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。
(項目20)
リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療と少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とをさらに含む、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目21)
さらなる抗がん剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、項目19に記載の薬学的組成物。
(項目22)
PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
(項目23)
がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
(項目24)
前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記がんが、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、項目23に記載の方法。
(項目26)
ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法および切除療法から選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程をさらに含む、項目22または23に記載の方法。
(項目27)
前記さらなる抗がん剤または抗がん治療が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、項目22または23に記載の方法。
(項目28)
慢性B型肝炎(CHB)患者中のT細胞機能を改善する方法であって、有効量の項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目29)
治療において使用するための、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目30)
がんを処置するための薬の製造において使用するための、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目31)
がんを処置するための薬の製造において使用するための、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される、少なくとも1つのさらなる抗がん剤。
(項目32)
慢性B型肝炎(CHB)患者におけるT細胞機能を改善するための医薬の製造において使用するための、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
(項目33)
PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
a)項目1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;
b)モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じて
c)使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
(項目34)
PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
a)項目1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;
b)モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片;および必要に応じて
c)さらなる治療薬;および必要に応じて
d)使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
(項目35)
がんまたは疾患もしくは症状の処置または予防を必要とする被験体におけるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
a)項目1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;
b)抗MMP9抗体またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じて
c)さらなる治療薬;および必要に応じて;
d)使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
Claims (35)
- 式(I)の化合物:
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ORa、−SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、SRa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−O−C(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
REおよびRWの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、−NO2、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)Rb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)NRb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORa、−CN、ハロ、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとが合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rdは、H、−C1−6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−C3−8シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。 - 式(I)の化合物:
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は、独立して、ハロ、−ORa、−NO2、−CN、−NRaRb、−N3、−S(O)2Ra、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキルまたは単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキルであり;
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−NO2、−N3、−ORa、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
Qは、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル、単環式アリールおよびRNからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてN−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく;
mは、0、1または2であり;
各Z3は、独立して、ハロ、オキソ、−ORa、N3、NO2、−CN、−NR1R2、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Ra、−NRaC(O)Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)NR1R2、−OC(O)NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルC3−8シクロアルキル単環式アリールおよびRNであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式C3−8シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−S(O)2Ra、−NRaS(O)2Rb、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各RNは、独立して、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)NR1R2、−O−C1−6アルキルC(O)OR1、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルORaまたは
式中、
L1は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
Vは、結合、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8シクロアルキルで置換され;
L2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
環Aは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり;
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−NO2、N3、−ORa、ハロ、シアノ、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−O−C1−6ハロアルキル、NRaRb、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−O−C1−6アルキルCN、−C(O)NRaRb、−NRaC(O)Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaC(O)ORa、−C(O)N(Ra)ORb、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaS(O)2Rb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2NRaRb、単環式C3−8シクロアルキルおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式−C3−8 シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され;
REおよびRWは、それぞれ独立して、−NR1R2、−C1−6アルキルNR1R2、−O−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルOC1−6アルキルNR1R2、−NRa−C1−6アルキルNR1R2、−C1−6アルキルN+R1R2R3、−S−C1−6アルキルNR1R2、−C(O)NR1R2、−S(O)2Ra、−(CH2)uS(O)2NR1R2、−(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、−S(O)2NRaC1−6アルキルNR1R2、−NRaS(O)2C1−6アルキルNR1R2、−(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、−(CH2)uN+R1R2O−、−(CH2)uP+RbRcRd、−(CH2)uP+RcRdO−、−(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、−(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、−(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、−(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)または
式中、
V2は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
L3は、独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1またはNRaS(O)2であり;
環Bは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり;
Tは、独立して、H、−ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
qは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;ならびに
前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、単環式−C3−8シクロアルキルおよび単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換され;
但し、V2、L3、環BおよびTの少なくとも1つは窒素原子を含有し;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Raおよび単環式C1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく;
各R3は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、単環式−C3−6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaまたは−C2−6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる単環式環を形成してもよく;前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rcは、H、OH、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;ならびに
各Rdは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−C8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Reは、H、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−O−C3−8シクロアルキル、単環式−O−アリール、単環式−O−ヘテロアリール、単環式−O−ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリール、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、−C1−6アルキルC(O)NRfRg、−NHS(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rfおよび−C1−6アルキルS(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、単環式−C3−8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、単環式−C1−6アルキルアリール、単環式−C1−6アルキルヘテロアリールおよび単環式−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。 - 式(III)の化合物:
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;
各nは、独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;
各mは、独立して、0、1または2であり;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
R5は、NRaRb、ハロ、シアノ、−ORa、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルNRaRb、−C1−6アルキルOH、−C3−8シクロアルキルおよび−C1−3アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaおよびRbは、合わさってC、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成し得;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。 - 式(IIIa)の化合物:
各Xは、独立して、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は、独立して、ハロまたは−C1−6アルキルであり;
各Z3は、独立して、ハロまたは−O−C1−6アルキルであり;
各R1は、H、−C1−8アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C1−6アルキルC(O)ORa、−C2−6アルケニルC(O)ORa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2RaおよびC1−6アルキルC3−8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rb、−C1−6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、−NRaC(O)Rbおよび−C1−6アルキルNRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各R2は、H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリール、−C1−6アルキルヘテロシクリル、−C2−6アルキル−ORa、−C1−6アルキルC(O)ORaおよび−C2−6アルケニルC(O)ORaからなる群から独立して選択され;
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ORa、−CN、ハロ、C1−6アルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)Ra、−C(O)ORa、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−C1−6アルキルS(O)2NRaRb、−C(O)NRaS(O)2Rbおよび−NRaC(O)Rbからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
またはR1とR2とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1、2または3つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ORa、−C(O)ORa、−C1−6シアノアルキル、−C1−6アルキルORa、−C1−6ハロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Ra、C1−6アルキルC(O)Ra、−C1−6アルキルC(O)ORa、−NRaRb、−C1−6アルキルNRaRb、−C(O)NRaRb、−C1−6アルキルC(O)NRaRb、−S(O)2Ra、−C1−6アルキルS(O)2Ra、−S(O)2NRaRbおよびC1−6アルキルS(O)2NRaRbからなる群から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し;
各Raは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rbは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
またはRaとRbとは、合わさって、C、N、OもしくはSである3〜8つの環原子からなる環を形成してもよく;
前記環は、−ORf、−CN、ハロ、−C1−6アルキルORf、−C1−6シアノアルキル、−C1−6ハロアルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C(O)Rf、−C1−6アルキルC(O)Rf、−C(O)ORf、−C1−6アルキルC(O)ORf、−NRfRg、−C1−6アルキルNRfRg、−C(O)NRfRg、C1−6アルキルC(O)NRfRg、−S(O)2Rf、−C1−6アルキルS(O)2Rf、−S(O)2NRfRg、−C1−6アルキルS(O)2NRfRg、−C(O)NRfS(O)2Rgおよび−NRfC(O)Rgからなる群から独立して選択される1〜4つの基で必要に応じて置換され;
各Rfは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
各Rgは、H、−C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1−3アルキルC3−8シクロアルキル、−C1−6アルキルアリール、−C1−6アルキルヘテロアリールおよび−C1−6アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される;
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。 - 表1から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。
- リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療と少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とをさらに含む、請求項19に記載の薬学的組成物。
- さらなる抗がん剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項19に記載の薬学的組成物。
- PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
- がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
- 前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、請求項23に記載の方法。
- 前記がんが、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項23に記載の方法。
- ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法および切除療法から選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程をさらに含む、請求項22または23に記載の方法。
- 前記さらなる抗がん剤または抗がん治療が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項22または23に記載の方法。
- 慢性B型肝炎(CHB)患者中のT細胞機能を改善する方法であって、有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 治療において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
- がんを処置するための薬の製造において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
- がんを処置するための薬の製造において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される、少なくとも1つのさらなる抗がん剤。
- 慢性B型肝炎(CHB)患者におけるT細胞機能を改善するための医薬の製造において使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
- PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;
b)モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じて
c)使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。 - PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、PD−1、PD−L1および/または該PD−1/PD−L1の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;
b)モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片;および必要に応じて
c)さらなる治療薬;および必要に応じて
d)使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。 - がんまたは疾患もしくは症状の処置または予防を必要とする被験体におけるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
a)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体;
b)抗MMP9抗体またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じて
c)さらなる治療薬;および必要に応じて;
d)使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
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