RU2012145950A - Применения ингибиторов dgati - Google Patents

Применения ингибиторов dgati Download PDF

Info

Publication number
RU2012145950A
RU2012145950A RU2012145950/15A RU2012145950A RU2012145950A RU 2012145950 A RU2012145950 A RU 2012145950A RU 2012145950/15 A RU2012145950/15 A RU 2012145950/15A RU 2012145950 A RU2012145950 A RU 2012145950A RU 2012145950 A RU2012145950 A RU 2012145950A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
oxadiazol
substituted
benzimidazol
phenyl
Prior art date
Application number
RU2012145950/15A
Other languages
English (en)
Inventor
МЕЙЕРС Чарлз
Х. СЕРРАНО-ВУ Майкл
ТУРЕН Том
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44170024&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2012145950(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2012145950A publication Critical patent/RU2012145950A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир для применения для профилактики, замедления развития или лечения заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа.2. Ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир для применения для снижения уровней триглицеридов, устанавливающихся после приема пищи, у пациентов, страдающих от заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа.3. Ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир для применения для профилактики, замедления развития или лечения симптома, выбранного из рецидивирующих эпизодов панкреатита, отложения триглицеридов в коже в форме сыпи из ксантом, гепатоспленомегалии, молочно-белых отложений триглицеридов в кровеносных сосудах задней стенки глаза (ретинальной липемии) и легких нейрокогнитивных расстройств.4. Ингибитор DGAT1 для применения по любому из п.п.1-3, где ингибитор DGAT1 представляет собой соединение структуры:A-L1-B-C-D-L2-E,в которойА представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероциклильную группу,L1 выбран из группы, включающей:- аминогруппу -NH-,- замещенную аминогруппу формулы -N(CH)-, -CH-NH- или -СН-CH-NH-,- амидную группу -С(O)-NH-,- сульфонамидную группу -S(O)-NH- или- мочевинную группу -NHC(O)-NH-,В представляет собой замещенную или незамещенную моноциклическую 5- или 6-членную двухвалентную гетероарильную группу,C-D выбран из следующих циклических структур:- C-D совм�

Claims (25)

1. Ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир для применения для профилактики, замедления развития или лечения заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа.
2. Ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир для применения для снижения уровней триглицеридов, устанавливающихся после приема пищи, у пациентов, страдающих от заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа.
3. Ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир для применения для профилактики, замедления развития или лечения симптома, выбранного из рецидивирующих эпизодов панкреатита, отложения триглицеридов в коже в форме сыпи из ксантом, гепатоспленомегалии, молочно-белых отложений триглицеридов в кровеносных сосудах задней стенки глаза (ретинальной липемии) и легких нейрокогнитивных расстройств.
4. Ингибитор DGAT1 для применения по любому из п.п.1-3, где ингибитор DGAT1 представляет собой соединение структуры:
A-L1-B-C-D-L2-E,
в которой
А представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероциклильную группу,
L1 выбран из группы, включающей:
- аминогруппу -NH-,
- замещенную аминогруппу формулы -N(CH3)-, -CH2-NH- или -СН2-CH2-NH-,
- амидную группу -С(O)-NH-,
- сульфонамидную группу -S(O)2-NH- или
- мочевинную группу -NHC(O)-NH-,
В представляет собой замещенную или незамещенную моноциклическую 5- или 6-членную двухвалентную гетероарильную группу,
C-D выбран из следующих циклических структур:
- C-D совместно образуют замещенную или незамещенную двухвалентную бифенильную группу,
- С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой одинарную связь,
- С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой замещенное или незамещенное двухвалентное неароматическое моноциклическое кольцо, выбранное из насыщенной или ненасыщенной двухвалентной циклоалкильной группы или насыщенной или ненасыщенной двухвалентной гетероциклоалкильной группы,
- C-D совместно образуют спиро-остаток, в котором
- первый циклический компонент представляет собой циклический компонент, конденсированный с бензольным кольцом, в котором цикл, конденсированный с фенильной частью, представляет собой 5- или 6-членный цикл, необязательно включающий один или несколько гетероатомов, причем этот первый циклический компонент присоединен к остатку В через свою фенильную часть, и
- второй циклический компонент представляет собой циклоалкильный или циклоалкилиденильный остаток, присоединенный к L2,
L2 выбран из группы, включающей:
- одинарную связь;
- двухвалентный остаток структуры:
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-,
в котором
а равно 0 или 1,
b равно 0 или 1,
с равно 0 или 1,
d равно 0 или 1,
е равно 0 или 1,
f равно 0 или 1,
при условии, что (a+b+c+d+e+f)>0 и с=1, если d=1,
R1, R2, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой замещенный или незамещенный двухвалентный алкильный, циклоалкильный, алкенильный, алкинильный, алкиленовый, арильный или гетероциклильный остаток,
R3 представляет собой водород или гидрокарбил,
или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу,
при условии, что R1 и R2 не являются оба алкилами в случае, если с=1 и d=e=f=0, и карбонильный атом углерода присоединен к остатку Е;
- алкилиденильную группу, связанную с остатком D через двойную связь, и
Е выбран из группы, включающей:
- сульфокислотную группу и ее производные,
- карбоксильную группу и ее производные, где карбоксильный атом углерода присоединен к L2,
- фосфокислотную группу и ее производные,
- альфа-кетогидроксиалкильную группу,
- гидроксиалкильную группу, в которой атом углерода, связанный с гидроксильной группой, дополнительно замещен одной или двумя трифторметильными группами,
- замещенный или незамещенный 5-членный гетероциклильный остаток, содержащий в цикле по крайней мере два гетероатома и по крайней мере один атом углерода, причем по крайней мере один атом углерода, находящийся в цикле, связан с двумя гетероатомами; по крайней мере один из гетероатомов, с которым связан атом углерода, находящийся в цикле, также находится в цикле; и по крайней мере из гетероатомов, с которым связан атом углерода, находящийся в цикле, или по крайней мере один из гетероатомов, находящихся в цикле, несет атом водорода,
при условии, что:
- L2 не является одинарной связью или двухвалентной алкильной группой, если остаток D представляет собой одинарную связь,
- L2 не является одинарной связью, если остаток D представляет собой незамещенную двухвалентную фенильную группу, а Е представляет собой карбоновую кислоту или ее производное,
- Е не является карбоксамидной группой, если L2 содержит амидную группу,
- Е не является группой -COOH, если D представляет собой одинарную связь, a L2 представляет собой группу -N(СН3)-C(О) -, в которой карбонильный атом углерода присоединен к остатку Е,
- L2 не является двухвалентной N-метилпиперидинильной группой, если остаток Е представляет собой пиридинил-1,2,4-триазолильную группу,
- L2 не является группой -C(O)-[R4]e-[R5]f-, если С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой одинарную связь,
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
5. Ингибитор DGAT1 для применения по любому из п.п.1-3, где ингибитор DGAT1 представляет собой соединение, выбранное из:
транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]-фенил]циклогексануксусной кислоты,
(4-{6[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенокси)уксусной кислоты,
(3,5-дихлор-4-{6[4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенокси)уксусной кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-метоксифениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{5-[5-(-4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-дииметилпропионовой кислоты,
[3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфокислоты,
(3-{3,5-диметил-4-[6-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}пропил)фосфокислоты,
[3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфокислоты,
3-{4-[6-(5-метокси-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-диметилфенил}пропионовой кислоты, и
3-(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты,
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Ингибитор DGAT1 для применения по любому из пп.1-3, где ингибитор DGAT1 представляет собой транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]фенил]циклогексануксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
7. Ингибитор DGAT1 для применения по любому из пп.1-3, где ингибитор DGAT1 представляет собой натриевую соль транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]фенил]циклогексануксусной кислоты:
Figure 00000001
.
8. Ингибитор DGAT1 для применения по любому из пп.1-3, где ингибитор DGAT1 используют в дозе 5-4 0 мг.
9. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения для профилактики, замедления развития или лечения заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа.
10. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения для снижения уровней триглицеридов, устанавливающихся после приема пищи, у пациентов, страдающих от заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа.
11. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения для профилактики, замедления развития или лечения симптома, выбранного из рецидивирующих эпизодов панкреатита, отложения триглицеридов в коже в форме сыпи из ксантом, гепатоспленомегалии, молочно-белых отложений триглицеридов в кровеносных сосудах задней стенки глаза (ретинальной липемии) и легких нейрокогнитивных расстройств.
12. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения по любому из пп.9-11, где ингибитор DGAT1 представляет собой соединение структуры:
A-L1-B-C-D-L2-E,
в которой
А представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероциклильную группу,
L1 выбран из группы, включающей:
- аминогруппу -NH-,
- замещенную аминогруппу формулы -N(CH3)-, -CH2-NH- или -СН2-CH2-NH-,
- амидную группу -С(O)-NH-,
- сульфонамидную группу -S(O)2-NH- или
- мочевинную группу -NHC(O)-NH-,
В представляет собой замещенную или незамещенную моноциклическую 5- или 6-членную двухвалентную гетероарильную группу,
C-D выбран из следующих циклических структур:
- C-D совместно образуют замещенную или незамещенную двухвалентную бифенильную группу,
- С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой одинарную связь,
- С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой замещенное или незамещенное двухвалентное неароматическое моноциклическое кольцо, выбранное из насыщенной или ненасыщенной двухвалентной циклоалкильной группы или насыщенной или ненасыщенной двухвалентной гетероциклоалкильной группы,
- C-D совместно образуют спиро-остаток, в котором
- первый циклический компонент представляет собой циклический компонент, конденсированный с бензольным кольцом, в котором цикл, конденсированный с фенильной частью, представляет собой 5- или 6-членный цикл, необязательно включающий один или несколько гетероатомов, причем этот первый циклический компонент присоединен к остатку В через свою фенильную часть, и
- второй циклический компонент представляет собой циклоалкильный или циклоалкилиденильный остаток, присоединенный к L2,
L2 выбран из группы, включающей:
- одинарную связь;
- двухвалентный остаток структуры:
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-,
в котором
а равно 0 или 1,
b равно 0 или 1,
с равно 0 или 1,
d равно 0 или 1,
е равно 0 или 1,
f равно 0 или 1,
при условии, что (a+b+c+d+e+f)>0 и с=1, если d=1,
R1, R2, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой замещенный или незамещенный двухвалентный алкильный, циклоалкильный, алкенильный, алкинильный, алкиленовый, арильный или гетероциклильный остаток,
R3 представляет собой водород или гидрокарбил,
или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу,
при условии, что R1 и R2 не являются оба алкилами в случае, если с=1 и d=e=f=0, и карбонильный атом углерода присоединен к остатку Е;
- алкилиденильную группу, связанную с остатком D через двойную связь, и
Е выбран из группы, включающей:
- сульфокислотную группу и ее производные,
- карбоксильную группу и ее производные, где карбоксильный атом углерода присоединен к L2,
- фосфокислотную группу и ее производные,
- альфа-кетогидроксиалкильную группу,
- гидроксиалкильную группу, в которой атом углерода, связанный с гидроксильной группой, дополнительно замещен одной или двумя трифторметильными группами,
- замещенный или незамещенный 5-членный гетероциклильный остаток, содержащий в цикле по крайней мере два гетероатома и по крайней мере один атом углерода, причем по крайней мере один атом углерода, находящийся в цикле, связан с двумя гетероатомами; по крайней мере один из гетероатомов, с которым связан атом углерода, находящийся в цикле, также находится в цикле; и по крайней мере из гетероатомов, с которым связан атом углерода, находящийся в цикле, или по крайней мере один из гетероатомов, находящихся в цикле, несет атом водорода,
при условии, что:
- L2 не является одинарной связью или двухвалентной алкильной группой, если остаток D представляет собой одинарную связь,
- L2 не является одинарной связью, если остаток D представляет собой незамещенную двухвалентную фенильную группу, а Е представляет собой карбоновую кислоту или ее производное,
- Е не является карбоксамидной группой, если L2 содержит амидную группу,
- Е не является группой -СООН, если D представляет собой одинарную связь, a L2 представляет собой группу -N(СН3)-C(O)-, в которой карбонильный атом углерода присоединен к остатку Е,
- L2 не является двухвалентной N-метилпиперидинильной группой, если остаток Е представляет собой пиридинил-1,2,4 -триазолильную группу,
- L2 не является группой -С(О)-[R4]e-[R5]f-, если С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой одинарную связь,
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
13. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения по любому из пп.9-11, где ингибитор DGAT1 представляет собой соединение, выбранное из:
транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]-фенил]циклогексануксусной кислоты,
(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенокси)уксусной кислоты,
(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]1Н-бензимидазол-2-ил}фенокси)уксусной кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-метоксифениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты,
[3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}- 3,5-диметилфенил)пропил]фосфокислоты,
(3-{3,5-диметил-4-[6-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}пропил)фосфокислоты,
[3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфокислоты,
3-{4-[6-(5-метокси-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-диметилфенил}пропионовой кислоты и
3-(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты,
или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения по любому из пп.9-11, в которой ингибитор DGAT1 представляет собой транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]фенил]циклогексануксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
15. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения по любому из п.п.9-11, в которой ингибитор DGAT1 представляет собой натриевую соль транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]-фенил]циклогексануксусной кислоты:
Figure 00000002
.
16. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор DGAT1 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, для применения по любому из пп.9-11, где ингибитор DGAT1 используют в дозе 5-40 мг.
17. Способ профилактики, замедления развития или лечения заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа, включающий введение ингибитора DGAT1 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
18. Способ снижения уровней триглицеридов, устанавливающихся после приема пищи, у пациентов, страдающих от заболевания или состояния, выбранного из хиломикронемического синдрома, семейного хиломикронемического синдрома и гиперлипопротеинемии V типа, включающий введение ингибитора DGAT1 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
19. Способ профилактики, замедления развития или лечения симптома, выбранного из рецидивирующих эпизодов панкреатита, отложения триглицеридов в коже в форме сыпи из ксантом, гепатоспленомегалии, молочно-белых отложений триглицеридов в кровеносных сосудах задней стенки глаза (ретинальной липемии) и легких нейрокогнитивных расстройств, включающий введение ингибитора DGAT1 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
20. Способ по любому из пп.17-19, в котором субъектом является человек.
21. Способ по любому из пп.17-19, в котором ингибитор DGAT1 представляет собой соединение структуры:
A-L1-B-C-D-L2-E,
в которой
А представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероциклильную группу,
L1 выбран из группы, включающей:
- аминогруппу -NH-,
- замещенную аминогруппу формулы -N(CH3)-, -CH2-NH- или -СН2-CH2-NH-,
- амидную группу -C(O)-NH-,
- сульфонамидную группу -S(O)2-NH- или
- мочевинную группу -NHC(O)-NH-,
В представляет собой замещенную или незамещенную моноциклическую 5- или 6-членную двухвалентную гетероарильную группу,
C-D выбран из следующих циклических структур:
- C-D совместно образуют замещенную или незамещенную двухвалентную бифенильную группу,
- С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой одинарную связь,
- С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой замещенное или незамещенное двухвалентное неароматическое моноциклическое кольцо, выбранное из насыщенной или ненасыщенной двухвалентной циклоалкильной группы или насыщенной или ненасыщенной двухвалентной гетероциклоалкильной группы,
- C-D совместно образуют спиро-остаток, в котором
- первый циклический компонент представляет собой циклический компонент, конденсированный с бензольным кольцом, в котором цикл, конденсированный с фенильной частью, представляет собой 5- или 6-членный цикл, необязательно включающий один или несколько гетероатомов, причем этот первый циклический компонент присоединен к остатку В через свою фенильную часть, и
- второй циклический компонент представляет собой циклоалкильный или циклоалкилиденильный остаток, присоединенный к L2,
L2 выбран из группы, включающей:
- одинарную связь;
- двухвалентный остаток структуры:
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-,
в котором
а равно 0 или 1,
b равно 0 или 1,
с равно 0 или 1,
d равно 0 или 1,
е равно 0 или 1,
f равно 0 или 1,
при условии, что (a+b+c+d+e+f)>0 и с=1, если d=1,
R1, R2, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными,
представляют собой замещенный или незамещенный двухвалентный алкильный, циклоалкильный, алкенильный, алкинильный, алкиленовый, арильный или гетероциклильный остаток,
R3 представляет собой водород или гидрокарбил,
или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу,
при условии, что R1 и R2 не являются оба алкилами в случае, если с=1 и d=e=f=0, и карбонильный атом углерода присоединен к остатку Е;
- алкилиденильную группу, связанную с остатком D через двойную связь, и
Е выбран из группы, включающей:
- сульфокислотную группу и ее производные,
- карбоксильную группу и ее производные, где карбоксильный атом углерода присоединен к L2,
- фосфокислотную группу и ее производные,
- альфа-кетогидроксиалкильную группу,
- гидроксиалкильную группу, в которой атом углерода, связанный с гидроксильной группой, дополнительно замещен одной или двумя трифторметильными группами,
- замещенный или незамещенный 5-членный гетероциклильный остаток, содержащий в цикле по крайней мере два гетероатома и по крайней мере один атом углерода, причем по крайней мере один атом углерода, находящийся в цикле, связан с двумя гетероатомами; по крайней мере один из гетероатомов, с которым связан атом углерода, находящийся в цикле, также находится в цикле; и по крайней мере из гетероатомов, с которым связан атом углерода, находящийся в цикле, или по крайней мере один из гетероатомов, находящихся в цикле, несет атом водорода,
при условии, что:
- L2 не является одинарной связью или двухвалентной алкильной группой, если остаток D представляет собой одинарную связь,
- L2 не является одинарной связью, если остаток D представляет собой незамещенную двухвалентную фенильную группу, а Е представляет собой карбоновую кислоту или ее производное,
- Е не является карбоксамидной группой, если L2 содержит амидную группу,
- Е не является группой -COOH, если D представляет собой одинарную связь, a L2 представляет собой группу -N(CH3)-C(O)-, в которой карбонильный атом углерода присоединен к остатку Е,
- L2 не является двухвалентной N-метилпиперидинильной группой, если остаток Е представляет собой пиридинил-1,2,4-триазолильную группу,
- L2 не является группой -С(О)-[R4]е-[R5]f-, если С представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную фенильную группу, a D представляет собой одинарную связь,
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
22. Способ по любому из пп.17-19, в котором ингибитор DGAT1 представляет собой соединение, выбранное из:
транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]-фенил]циклогексануксусной кислоты,
(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенокси)уксусной кислоты,
(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенокси)уксусной кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-метоксифениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,
3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты,
[3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфокислоты,
(3-{3,5-диметил-4-[6-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]фенил}пропил)фосфокислоты,
[3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфокислоты,
3-{4-[6-(5-метокси-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1H-индол-2-ил]-3,5-диметилфенил}пропионовой кислоты и
3-(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты,
или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ по любому из пп.17-19, в котором ингибитор DGAT1 представляет собой транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]фенил]циклогексануксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по любому из пп.17-19, в котором ингибитор DGAT1 представляет собой натриевую соль транс-4-[4-[5-[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]амино]-2-пиридинил]фенил]циклогексануксусной кислоты:
Figure 00000002
.
25. Способ по любому из п.п.17-19, в котором ингибитор DGAT1 используют в дозе 5-40 мг.
RU2012145950/15A 2010-03-30 2011-03-29 Применения ингибиторов dgati RU2012145950A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31881410P 2010-03-30 2010-03-30
US61/318,814 2010-03-30
PCT/US2011/030234 WO2011123401A1 (en) 2010-03-30 2011-03-29 Uses of dgat1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012145950A true RU2012145950A (ru) 2014-05-10

Family

ID=44170024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012145950/15A RU2012145950A (ru) 2010-03-30 2011-03-29 Применения ингибиторов dgati

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9061012B2 (ru)
EP (1) EP2552441B1 (ru)
JP (2) JP2013523746A (ru)
KR (1) KR20130073884A (ru)
CN (1) CN102834099B (ru)
AU (1) AU2011235301B2 (ru)
BR (1) BR112012024618A2 (ru)
CA (1) CA2792269A1 (ru)
CL (1) CL2012002716A1 (ru)
ES (1) ES2586127T3 (ru)
MA (1) MA34097B1 (ru)
MX (1) MX2012011333A (ru)
NZ (1) NZ602125A (ru)
RU (1) RU2012145950A (ru)
SG (1) SG183529A1 (ru)
TN (1) TN2012000458A1 (ru)
TW (1) TW201136916A (ru)
WO (1) WO2011123401A1 (ru)
ZA (1) ZA201206456B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR083417A1 (es) * 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
US9321728B2 (en) 2012-04-25 2016-04-26 Korea Research Institute Of Chemical Technology Beta-alanine derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
WO2013169648A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
CN108743943A (zh) * 2013-02-14 2018-11-06 Ionis制药公司 对脂蛋白脂肪酶缺乏群体中的载脂蛋白c-iii(apociii)表达的调节
WO2015143178A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
US10272058B2 (en) 2014-03-20 2019-04-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
BR112016028918A2 (pt) * 2014-06-26 2017-08-22 Cymabay Therapeutics Inc tratamento de hipertrigliceridemia grave
WO2016181409A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Cadila Healthcare Limited Saroglitazar magnesium for the treatment of chylomicronemia syndrome -
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11224590B2 (en) 2018-03-16 2022-01-18 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating severe constipation
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020113041A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Hdl Therapeutics, Inc Methods for treating lipid-related diseases including xanthomas, carotid artery stenoses, and cerebral atherosclerosis

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3225997A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Dna encoding acylcoenzyme a: cholesterol acyltransferase and uses thereof
US20030167483A1 (en) 1998-06-24 2003-09-04 Farese Robert V. Diacylglycerol O-acyltransferase
US20030154504A1 (en) 1998-06-24 2003-08-14 Farese Robert V. Methods and compositions for modulating carbohydrate metabolism
EP1090026B1 (en) 1998-06-24 2008-08-27 The J. David Gladstone Institutes Diacylglycerol o-acyltransferase
US6344548B1 (en) 1998-06-24 2002-02-05 The Regents Of The University Of California Diacylglycerol o-acyltransferase
US6100077A (en) 1998-10-01 2000-08-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of a gene encoding diacylglycerol acyltransferase
US6444427B1 (en) 2000-07-11 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Polymorphisms in a diacylglycerol acyltransferase gene, and methods of use thereof
JP4164645B2 (ja) 2002-08-09 2008-10-15 株式会社大塚製薬工場 Ｄｇａｔ阻害剤
MXPA05005425A (es) 2002-11-22 2005-11-23 Japan Tobacco Inc Heterociclos que contienen nitrogeno, biciclicos, fusionados.
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
DE10331202A1 (de) * 2003-07-10 2005-03-31 S.K. Enterprise Gmbh Verwendung von Molkenpermeat zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
EP1653969A4 (en) 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
EP1718309A2 (en) 2004-01-30 2006-11-08 Japan Tobacco, Inc. Anorectic compounds
JP2006045209A (ja) 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Ltd ウレア誘導体
AU2005260495B2 (en) 2004-07-02 2009-04-30 Sankyo Company, Limited Urea derivative
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
DE602005025517D1 (de) 2004-10-15 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Herstellung und anwendung von biphenyl-4-yl-carbonylaminosäurederivaten zur behandlung von obesitas
CA2588162A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
JP2006166742A (ja) * 2004-12-14 2006-06-29 Japan Health Science Foundation 高トリグリセリド血症の成因となる２種類のリポタンパクリパーゼ（ｌｐｌ）遺伝子変異及びそれを利用した高トリグリセリド血症を診断するためのｌｐｌ変異検出キット
DK2402317T3 (da) * 2006-03-31 2013-10-07 Novartis Ag DGAT-inhibitor
AR066169A1 (es) * 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
EP2256105B1 (en) * 2008-03-26 2013-12-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel tetrahydroisoquinoline derivative

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201206456B (en) 2013-05-29
CA2792269A1 (en) 2011-10-06
EP2552441B1 (en) 2016-05-04
MX2012011333A (es) 2012-11-16
EP2552441A1 (en) 2013-02-06
US9061012B2 (en) 2015-06-23
JP6251321B2 (ja) 2017-12-20
US20130023495A1 (en) 2013-01-24
AU2011235301B2 (en) 2013-07-18
CN102834099A (zh) 2012-12-19
SG183529A1 (en) 2012-10-30
JP2013523746A (ja) 2013-06-17
TN2012000458A1 (en) 2014-01-30
CN102834099B (zh) 2015-05-27
BR112012024618A2 (pt) 2019-09-24
NZ602125A (en) 2014-01-31
JP2016216466A (ja) 2016-12-22
TW201136916A (en) 2011-11-01
AU2011235301A1 (en) 2012-10-11
ES2586127T3 (es) 2016-10-11
CL2012002716A1 (es) 2013-01-25
KR20130073884A (ko) 2013-07-03
WO2011123401A1 (en) 2011-10-06
MA34097B1 (fr) 2013-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012145950A (ru) Применения ингибиторов dgati
JP2013523746A5 (ru)
CA2861643C (en) Methods of reducing risk of cardiovascular disease
KR102137517B1 (ko) 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도
RU2010102990A (ru) Производные оксадиазолов в качестве ингибиторов dgat
RU2008106058A (ru) Производные пиридазинона в качестве агонистов рецептора тиреоидного гормона
RU2008145704A (ru) Пуриновые производные в качестве агонистов a2a-рецептора
RU2007139928A (ru) Производное бензимидазола и применение в качестве антагониста ангиотензина
JP2024095711A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬としてのアルコキシピラゾール
RU2005137571A (ru) Новые производные диазабициклононена
RU2010143586A (ru) Новое производное тетрагидроизохинолина
EA021395B1 (ru) Комбинация инсулина с триазиновыми производными и их применение для лечения диабета
JP2016537353A (ja) 脂肪酸ナイアシン複合体
JPWO2020117987A5 (ru)
JPWO2006126541A1 (ja) ビタミンｋ類含有医薬組成物
JP2021513512A (ja) 癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸
RU2010128442A (ru) Оксазолидиноны для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности
JP6301371B2 (ja) インビボ効力が改善されたｎｅｐ阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体
JP6522845B1 (ja) 非閉塞性肥大型心筋症治療薬
WO2016047799A1 (ja) 脂質異常症治療剤
BRPI0612582A2 (pt) combinação de compostos orgánicos
AU2016381152B2 (en) Indolizine derivatives, composition and methods of use
RU2006125746A (ru) N-(4-карбамимидоилбензил)-2-алкокси-2-гетероциклилацетамиды в качестве ингибиторов образования факторов свертывающей системы крови xa, ixa и тромбина, индуцированного фактором viia
WO2017093932A1 (en) Isoindoline derivatives
JP6976577B2 (ja) ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20160415