RU2006125746A - N-(4-карбамимидоилбензил)-2-алкокси-2-гетероциклилацетамиды в качестве ингибиторов образования факторов свертывающей системы крови xa, ixa и тромбина, индуцированного фактором viia - Google Patents

N-(4-карбамимидоилбензил)-2-алкокси-2-гетероциклилацетамиды в качестве ингибиторов образования факторов свертывающей системы крови xa, ixa и тромбина, индуцированного фактором viia Download PDF

Info

Publication number
RU2006125746A
RU2006125746A RU2006125746/04A RU2006125746A RU2006125746A RU 2006125746 A RU2006125746 A RU 2006125746A RU 2006125746/04 A RU2006125746/04 A RU 2006125746/04A RU 2006125746 A RU2006125746 A RU 2006125746A RU 2006125746 A RU2006125746 A RU 2006125746A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
aryl
heteroaryl
group
Prior art date
Application number
RU2006125746/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Лука-Клаудио ГОББИ (CH)
Лука-Клаудио ГОББИ
Катрин ГРЕБКЕ-ЦБИНДЕН (CH)
Катрин ГРЕБКЕ-ЦБИНДЕН
Петер МОР (CH)
Петер Мор
Ульрике ОБСТ (CH)
Ульрике ОБСТ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Publication of RU2006125746A publication Critical patent/RU2006125746A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Claims (32)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000001
в которой А представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиразолил, триазолил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолил, оксазолил, бензимидазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил и 2-оксо-2Н-пиридинил, указанный гетероциклил является необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген, арил, арил-С1-7алкил, гетероарил-С1-7алкил, гетероарил, три-C1-7алкил-силанил-С1-7алкокси-С1-7алкил, C1-7алкил-SO2-NH, арил-С1-7алкил-SO2-NH, арил-SO2-NH, C1-7алкил-CO-NH, арил-С1-7алкил-CO-NH, арил-CO-NH, арил-NH, арил-С1-7алкил-O-С1-7алкил, гетероциклил и гетероарил-NH,
R1 представляет собой C1-7алкил,
R2 представляет собой Н или C1-7алкил,
R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, галоген, карбамоил-С1-7алкокси, карбокси-С1-7алкокси, карбокси-С1-7алкил-NH, C1-7алкокси-СО-С1-7алкокси, C1-7алкокси-СО-С1-7алкил-NH, карбамоил-С1-7алкил-NH, C1-7алкин-NH-CO-C1-7алкокси, С1-7алкил-NH-CO-С1-7алкил-NH, арил-NH-СО-С1-7алкокси, арил-NH-СО-С1-7алкил-NH, карбокси-С1-7алкил-NH-СО-С1-7алкокси, карбокси-С1-7алкил-NH-СО-С1-7алкил-NH, C1-7алкокси-СО-С1-7алкил-NH-CO-С1-7алкокси, C1-7алкокси-СО-С1-7алкил-NH-СО-С1-7алкил-NH, арилокси, арил-NH, арил-NH-CO-NH, арил-O-CO-NH, арил-С1-7алкокси, арил-С1-7алкил-NH, арил-С1-7алкил-NH-CO-NH, арил-С1-7алкокси-CO-NH, гетероарилокси, гетероарил-NH, гетероарил-NH-CO-NH, гетероарил-O-CO-NH, гетероарил-С1-7алкокси, гетероарил-С1-7алкил-NH, гетероарил-С1-7алкил-NH-CO-NH, гетероарил-С1-7алкокси-CO-NH, арил-CO-NH, гетероарил-CO-NH, арил-С1-7алкил-CO-NH, С1-7алкил-NH и гетероарил-С1-7алкил-CO-NH,
R6 представляет собой водород, гидрокси, арил-С1-7алкокси-карбонил, арилкарбонил или арилоксикарбонил или
R5 и R6 соединены вместе с образованием кольцевой системы и -R5-R6 - представляет собой -О- или -NH-,
и их фармацевтически приемлемые соли;
где термин "арил" означает фенил или нафтил, который может быть необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C2-7 алкенил, C2-7алкинил, диоксо-С1-7алкилен, галоген, гидрокси, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7алкил), N(C1-7алкил)2, аминокарбонил, карбокси, NO2, C1-7алкокси, тио-С1-7алкокси, C1-7алкилкарбонил, C1-7алкилкарбонилокси, C1-7алкоксикарбонил, C1-7алкил-CO-NH, C1-7алкил-SO2-NH, фтор-С1-7алкил, фтор-С1-7алкокси, C1-7алкокси-карбонил-С1-7алкокси, карбокси-С1-7алкокси, карбамоил-С1-7алкокси, гидрокси-С1-7алкокси, NH2-C1-7алкокси, N(H, C1-7алкил)-С1-7алкокси, N(C1-7алкил)2-С1-7алкокси, бензилокси, бензилокси-С1-7алкокси, и C1-7алкил, указанный C1-7алкил может быть необязательно замещенным галогеном, группой гидрокси, группой NH2, группой N(Н, C1-7алкил) или группой N(C1-7алкил)2;
термин "гетероарил" означает ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему или 9- или 10-членную бициклическую кольцевую систему, которая включает 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, и указанный гетероарил может быть необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C2-7алкенил, С2-7алкинил, диоксо-C1-7алкилен, галоген, гидрокси, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7алкил), N(C1-7алкил)2, аминокарбонил, карбокси, NO2, С1-7алкокси, тио-С1-7алкокси, C1-7алкилкарбонил, С1-7алкилкарбонилокси, C1-7алкоксикарбонил, C1-7алкил-CO-NH, C1-7алкил-SO2-NH, фтор-С1-7алкил, фтор-C1-7алкокси, C1-7алкокси-карбонил-C1-7алкокси, карбокси-С1-7алкокси, карбамоил-C1-7алкокси, гидрокси-C1-7алкокси, NH2-C1-7алкокси, N(H, C1-7алкил)-C1-7алкокси, N(C1-7алкил)2-С1-7алкокси, бензилокси, бензилокси-C1-7алкокси, и C1-7алкил, указанный C1-7алкил может быть необязательно замещенным галогеном, группой гидрокси, группой NH2, группой N(H, С1-7алкил) или группой N(C1-7алкил)2;
термин "гетероциклил" означает 5-6-членный ароматический или 5-6-членный неароматический моноциклический гетероциклический радикал или 9-10-членный бициклический гетероциклический радикал, указанный радикал включает 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода и серы, и указанный гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С2-7алкенил, С2-7алкинил, диоксо-C1-7алкилен, галоген, гидрокси, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7алкил), N(C1-7алкил)2, аминокарбонил, карбокси, NO2, C1-7алкокси, тио-C1-7алкокси, C1-7алкилкарбонил, С1-7алкилкарбонилокси, С1-7алкоксикарбонил, C1-7алкил-CO-NH, C1-7алкил-SO2-NH, фтор-C1-7алкил, фтор-C1-7алкокси, С1-7алкокси-карбонил-C1-7алкокси, карбокси-С1-7алкокси, карбамоил-С1-7алкокси, гидрокси-С1-7алкокси, NH2-C1-7алкокси, N(H, C1-7алкил)-C1-7алкокси, N(C1-7алкил)2-C1-7алкокси, бензилокси, бензилокси-C1-7алкокси, и C1-7алкил, указанный C1-7алкил может быть необязательно замещенным галогеном, группой гидрокси, группой NH2, группой N(H, C1-7алкил) или группой N(C1-7алкил)2.
2. Соединения по п.1, где А представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиразолил, триазолил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолил, оксазолил, бензимидазолил и 2-оксо-2Н-пиридинил, указанный гетероциклил является необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, включающей С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген, арил, арил-С1-7алкил, гетероарил-С1-7алкил, гетероарил, три-C1-7алкил-силанил-C1-7алкокси-C1-7алкил, С1-7алкил-SO2-NH, арил-С1-7алкил-SO2-NH, арил-SO2-NH, C1-7алкил-CO-NH,
арил-C1-7алкил-CO-NH, арил-CO-NH, арил-NH и гетероарил-NH,
R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, галоген, карбамоил-С1-7алкокси, карбокси-C1-7алкокси, карбокси-C1-7алкил-NH, C1-7алкокси-СО-С1-7алкокси, C1-7алкокси-СО-С1-7алкил-NH, карбамоил-C1-7алкил-NH, C1-7алкил-NH-СО-С1-7алкокси, C1-7алкил-NH-CO-С1-7алкил-NH, арил-NH-CO-C1-7алкокси, арил-NH-СО-С1-7алкил-NH, карбокси-C1-7алкил-NH-СО-С1-7алкокси, карбокси-С1-7алкил-NH-СО-C1-7алкил-NH, C1-7алкокси-СО-C1-7алкил-NH-СО-С1-7алкокси, C1-7алкокси-CO- C1-7алкил-NH-СО-С1-7алкил-NH, арилокси, арил-NH, арил-NH-CO-NH, арил-O-CO-NH, арил-С1-7алкокси, арил-C1-7алкил-NH, арил-С1-7алкил-NH-CO-NH, арил-С1-7алкокси-CO-NH, гетероарилокси, гетероарил-NH, гетероарил-NH-CO-NH, гетероарил-O-CO-NH, гетероарил-C1-7алкокси, гетероарил-C1-7алкил-NH, гетероарил-С1-7алкил-NH-CO-NH, гетероарил-C1-7алкокси-CO-NH, арил-СО-NH, гетероарил-CO-NH, арил-C1-7алкил-CO-NH и гетероарил-С1-7алкил-СО-NH.
3. Соединения по п.1 и 2, где А представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, триазолила, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолила, оксазолила, бензимидазолила и 2-оксо-2Н-пиридинила, указанный гетероциклил является необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, включающей C1-7алкил, арил, арил-С1-7алкил, гетероарил, три-C1-7алкилсиланил-С1-7алкокси-С1-7алкил, арил-С1-7алкил-SO2-NH, арил-SO2-NH, арил-NH и гетероарил-NH.
4. Соединения по п.1 и 2, где А представляет собой пиразолил, который является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-7алкила, арила, арил-С1-7алкила и гетероарила или
А представляет собой триазолил, который является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-7алкила и арила, или
А представляет собой 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолил, или
А представляет собой оксазолил, который является замещенным арилом или
А представляет собой бензимидазолил, который является необязательно замещенным С1-7алкилом или три-С1-7алкилсиланил-С1-7алкокси-С1-7алкилом, или
А представляет собой 2-оксо-2Н-пиридинил, который является замещенным C1-7алкилом, арилом, арил-С1-7алкил-SO2-NH, арил-SO2-NH, арил-NH или гетероарил-NH.
5. Соединения по п.1 и 2, где А представляет собой пиразолил, который является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-7алкила, арила и гетероарила или
А представляет собой триазолил, который является замещенным арилом или,
А представляет собой 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолил, или
А представляет собой 2-оксо-2Н-пиридинил, который является замещенным арилом, арил-С1-7алкил-SO2-NH, арил-NH или гетероарил-NH.
6. Соединения по п.1 и 2, где А представляет собой 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиразол-1-ил, 3-пиридин-4-илпиразол-1-ил, 3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил, 3-(2-гидроксифенил)-4-метилпиразол-1-ил, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2-оксо-3-фенилметансульфониламино-2Н-пиридин-1-ил, 2-оксо-3-(пиридин-3-иламино)-2Н-пиридин-1-ил, 2-оксо-3-фениламино-2Н-пиридин-1-ил или 2-оксо-6-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил.
7. Соединения по п.1 и 2, где R1 представляет собой метил или этил.
8. Соединения по п.1 и 2, где R1 представляет собой этил.
9. Соединения по п.1 и 2, где R2 представляет собой водород.
10. Соединения по п.1 и 2, где R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и карбамоил-С1-7алкокси.
11. Соединения по п.1 и 2, где R3 представляет собой водород или галоген.
12. Соединения по п.1 и 2, где R3 представляет собой водород.
13. Соединения по п.1 и 2, где R4 представляет собой водород, галоген или карбамоил-С1-7алкокси.
14. Соединения по п.1 и 2, где R4 представляет собой водород, фтор или карбамоилметокси.
15. Соединения по п.1 и 2, где R5 представляет собой водород или галоген.
16. Соединения по п.1 и 2, где R5 представляет собой водород.
17. Соединения по п.1 и 2, где R6 представляет собой водород, гидрокси или арил-С1-7алкоксикарбонил.
18. Соединения по п.1 и 2, где R6 представляет собой водород.
19. Соединения по п.1 и 2, где R5 и R6 соединены вместе и -R5-R6-представляет собой -О- или -NH-.
20. Соединения по п.1 и 2, выбранные из группы, состоящей из
(RS)-N-(4-карбамимидоилбензил)-2-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиразол-1-ил]-2-этоксиацетамид гидрохлорид,
(RS)-N-(4-карбамимидоилбензил)-2-этокси-2-(3-пиридин-4-илпиразол-1-ил)ацетамид ацетат,
(RS)-N-(4-карбамимидоилбензил)-2-этокси-2-(3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил)ацетамид ацетат,
(RS)-N-(4-карбамимидоилбензил)-2-этокси-2-[3-(2-гидроксифенил)-4-метилпиразол-1-ил]ацетамид ацетат,
(RS)-N-(4-карбамимидоилбензил)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-этоксиацетамид ацетат,
(RS)-N-(4-карбамимидоилбензил)-2-этокси-2-(2-оксо-3-фенилметансульфониламино-2Н-пиридин-1-ил)ацетамид ацетат,
бензиловый эфир (RS)-{амино-[4-({2-этокси-2-[2-оксо-3-(пиридин-3-иламино)-2Н-пиридин-1-ил]ацетиламино}метил)фенил]метилен}карбаминовой кислоты,
(RS)-2-этокси-N-[2-фтор-4-(N-гидроксикарбамимидоил)бензил]-2-(2-оксо-3-фениламино-2Н-пиридин-1-ил)ацетамид,
(RS)-N-(4-карбамимидоил-2-карбамоилметоксибензил)-2-этокси-2-(2-оксо-3-фениламино-2Н-пиридин-1-ил)ацетамид ацетат, и
(RS)-N-(4-карбамимидоилбензил)-2-этокси-2-(2-оксо-6-фенил-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)ацетамид гидрохлорид,
и их фармацевтически приемлемых солей.
21. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-20, включающий превращение нитрильной группы соединения формулы (II)
Figure 00000002
где R1, R2, R3, R4, R5 и А имеют значения, указанные в любом из пп.1-20, в карбамимидоильную группу или в N-гидроксикарбамимидоильную группу,
или указанный способ включает конденсацию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
Figure 00000003
Figure 00000004
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и А имеют значения, указанные в любом из пп.1-20,
и, если необходимо, превращение полученного соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль.
22. Соединения по п.1 и 2, полученные способом по п.21.
23. Соединения формулы (II)
Figure 00000002
где R1, R2, R3, R4, R5 и А имеют значения, приведенные в любом из пп.1-20.
24. Фармацевтические композиции, включающие соединение по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
25. Соединения по п.1 и 2 для применения в качестве терапевтически активных веществ.
26. Соединения по п.1 и 2 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с образованием факторов свертывающей системы крови Ха, IXa и тромбина, которое индуцировано фактором VIIa и тканевым фактором.
27. Способ терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые связаны с образованием факторов свертывающей системы крови Ха, IXa и тромбина, которое индуцировано фактором VIIa и тканевым фактором, в частности, терапевтического и/или профилактического лечения артериального и венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, эмболии легких, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения вследствие фибрилляции предсердий, воспаления, артериосклероза и/или опухоли, включающий введение соединения по любому из пп.1-20 человеку или животному.
28. Применение соединений по любому из пп.1-20 для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые связаны с образованием факторов свертывающей системы крови Ха, IXa и тромбина, индуцированным фактором VIIa и тканевым фактором.
29. Применение соединений по любому из пп.1-20 для терапевтического и/или профилактического лечения артериального и венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, эмболии легких, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения вследствие фибрилляции предсердий, воспаления, артериосклероза и/или опухоли.
30. Применение соединений по любому из пп.1-20 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые связаны с образованием факторов свертывающей системы крови Ха, IXa и тромбина, которое индуцировано фактором VIIa и тканевым фактором.
31. Применение соединений по любому из пп.1-20 для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения артериального и венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, эмболии легких, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения вследствие фибрилляции предсердий, воспаления, артериосклероза и/или опухоли.
32. Настоящее изобретение в том виде, как оно определено выше.
RU2006125746/04A 2003-12-19 2004-12-13 N-(4-карбамимидоилбензил)-2-алкокси-2-гетероциклилацетамиды в качестве ингибиторов образования факторов свертывающей системы крови xa, ixa и тромбина, индуцированного фактором viia RU2006125746A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104822 2003-12-19
EP03104822.6 2003-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2006125746A true RU2006125746A (ru) 2008-01-27

Family

ID=34673617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006125746/04A RU2006125746A (ru) 2003-12-19 2004-12-13 N-(4-карбамимидоилбензил)-2-алкокси-2-гетероциклилацетамиды в качестве ингибиторов образования факторов свертывающей системы крови xa, ixa и тромбина, индуцированного фактором viia

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7056932B2 (ru)
EP (1) EP1706396A1 (ru)
JP (1) JP2007514676A (ru)
KR (1) KR100765667B1 (ru)
CN (1) CN1894235A (ru)
AU (1) AU2004299243A1 (ru)
BR (1) BRPI0417274A (ru)
CA (1) CA2549825A1 (ru)
RU (1) RU2006125746A (ru)
WO (1) WO2005058868A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501187A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なヘテロアリール縮合環式アミン
KR20090050081A (ko) * 2006-09-13 2009-05-19 사노피-아벤티스 응고 인자 ＩＸａ 억제제로서 사용하기 위한 이소세린 유도체
CN101417997B (zh) * 2008-11-18 2014-07-09 复旦大学 一种含苯并2-氨基咪唑骨架的抑制剂类化合物及其制备方法
GB201213700D0 (en) * 2012-08-01 2012-09-12 Proximagen Ltd Receptor antagnists II
GB201504763D0 (en) 2015-03-20 2015-05-06 Mironid Ltd Compounds and uses
GB201616439D0 (en) * 2016-09-28 2016-11-09 Mironid Limited Compounds and uses
GB201805527D0 (en) 2018-04-04 2018-05-16 Mironid Ltd Compounds and their use as pde4 activators
CN115043757B (zh) * 2022-07-27 2023-08-08 南京桦冠生物技术有限公司 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5292746A (en) * 1991-09-12 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyclic nitrones, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating shock
SI0921116T1 (en) * 1997-12-04 2003-10-31 F. Hoffmann - La Roche Ag N-(4-carbamimido-phenyl)-glycine amide derivatives
ID29066A (id) 1998-12-14 2001-07-26 Hoffmann La Roche Turunan fenilglisina
US6548694B2 (en) 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
EP1364960A4 (en) 2001-02-02 2005-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PEPTIDE DERIVATIVES
TW200410921A (en) 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US7056932B2 (en) 2006-06-06
EP1706396A1 (en) 2006-10-04
CN1894235A (zh) 2007-01-10
BRPI0417274A (pt) 2007-03-27
KR20060101538A (ko) 2006-09-25
JP2007514676A (ja) 2007-06-07
CA2549825A1 (en) 2005-06-30
AU2004299243A1 (en) 2005-06-30
US20050137168A1 (en) 2005-06-23
KR100765667B1 (ko) 2007-10-10
WO2005058868A1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2202344C2 (ru) Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции
JP2007506680A5 (ru)
JP5132872B2 (ja) 有機化合物の組合せ
RU2004119438A (ru) Производные бензотиазола
RU2002123350A (ru) Дипептиднитрильные ингибиторы катепсина К
RU2009133259A (ru) Производные пиразола в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1
RU2006130000A (ru) Органические соединения
RU2002121646A (ru) 1,3-дизамещенные пирролидины в качестве антагонистов альфа-2-адренорецепторов
JP2005536475A5 (ru)
NZ598441A (en) Boron-containing small molecules
JP2008509187A5 (ru)
RU2004135064A (ru) Новые замещенные индолы
JP2007533760A (ja) 肺高血圧症を治療し管理するための、ｐｄｅ４モジュレーターの使用方法及びｐｄｅ４モジュレーターを含む組成物
JP2006506373A5 (ru)
RU2008145704A (ru) Пуриновые производные в качестве агонистов a2a-рецептора
JP2017525744A5 (ru)
RU2003104794A (ru) Производные 4-фенилпиридина в качестве антагонистов рецептора нейрокинина 1
RU2018136580A (ru) Цитратная соль (s)-4-((s)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)этил)пирролидин-1-ил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бутановой кислоты
JP2016514141A5 (ru)
RU2006125746A (ru) N-(4-карбамимидоилбензил)-2-алкокси-2-гетероциклилацетамиды в качестве ингибиторов образования факторов свертывающей системы крови xa, ixa и тромбина, индуцированного фактором viia
RU2008143703A (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ c-Src В КОМБИНАЦИИ С ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕЙКОЗА
RU2221788C2 (ru) Оксоциклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция, способ лечения
TW202317108A (zh) 固體劑型及給藥方案
JP2014504648A5 (ru)
RU2006137656A (ru) Производные пролинила для лечения тромбоза

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20090211