JP2007514676A - 第ＶＩＩａ因子により誘導される第Ｘａ、第ＩＸａ凝固因子及びトロンビンの形成の阻害剤としてのＮ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−アルコキシ−２−ヘテロシクリルアセトアミド - Google Patents

第ＶＩＩａ因子により誘導される第Ｘａ、第ＩＸａ凝固因子及びトロンビンの形成の阻害剤としてのＮ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−アルコキシ−２−ヘテロシクリルアセトアミド Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1〜Ｒ6及びＡは、明細書中及び請求の範囲中と同義である］の新規なヘテロシクリル置換マンデル酸誘導体、並びに生理学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物は、第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成を阻害し、そして医薬として使用することができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2007514676
［式中、
Ａは、ピラゾリル、トリアゾリル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、及び２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルよりなる群から選択されるヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール、トリ−低級アルキル−シラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＮＨ、アリール−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール−ＮＨよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ1は、低級アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、カルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、カルバモイル−低級アルキル−ＮＨ、低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール−低級アルキル−ＮＨ、ヘテロアリール−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−低級アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、低級アルキル−ＮＨ及びヘテロアリール−低級アルキル−ＣＯ−ＮＨよりなる群から選択され、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、アリール−低級アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、又はアリールオキシ−カルボニルであるか、あるいは
Ｒ5及びＲ6は、一緒になって結合することにより環を形成し、そして−Ｒ5−Ｒ6−は、−Ｏ−又は−ＮＨ−である］で示される新規なヘテロシクリル置換１−アルコキシ酢酸アミド及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬製剤並びに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であって、第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成を阻害するか、あるいは生理条件下でこのような活性化合物に変換される誘導体である。したがってこれらの化合物は、これらの因子により誘導される血小板凝集と、血漿の血液凝固の両方に影響する。よってこれらは、血栓の形成を阻害し、そして動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症及び動脈硬化症のような疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に対する作用を持ち、そして転移を防止する。よってこれらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
第VIIa因子の阻害剤は以前から、血栓の形成の阻害に関して、及び関連疾患の治療に関して示唆されていた（WO 00/35858及びWO 01/90051）。しかしながら、改善された薬理学的性質を示す、新規な第VIIa因子阻害剤に対するニーズがなお存在している。
本発明は、予期せぬことに第VIIa因子阻害剤である、新しい分類の式（Ｉ）の化合物を提供する。更に、本発明の化合物は、既知化合物に比較して改善された薬理学的性質を示す。
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個の、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる群を意味するために使用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。後述の低級アルキル基はまた、好ましいアルキル基である。
「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような基を典型例とする。低級アルキル基は、場合により、例えば、ヒドロキシにより置換されていてもよい。このような置換低級アルキル基は、「ヒドロキシ−低級アルキル」と呼ばれる。他の可能性あるオプションの置換基は、例えば、ハロゲンである。非置換低級アルキル基が好ましい。
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ2、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3（ＣＨ2）2、（ＣＦ3）2ＣＨ及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2である。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基［ここで、Ｒ’はアルキルである］を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基［ここで、Ｒ’は低級アルキルである］を意味する。
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ”−Ｏ−基［ここで、Ｒ”はフルオロ−低級アルキルである］を意味する。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ2−Ｏ、ＣＦ2Ｈ−Ｏ、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ、ＣＦ3（ＣＨ2）2−Ｏ、（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2−Ｏである。
「チオ−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基［ここで、Ｒ’はアルキルである］を意味する。「チオ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基［ここで、Ｒ’は低級アルキルである］を意味する。
「アルケニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、オレフィン結合と、２〜２０個の、好ましくは２〜１６個の炭素原子、更に好ましくは２〜１０個の炭素原子とを含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。後述の低級アルケニル基が、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、例えば、２−プロペニルのような、オレフィン結合と、２〜７個の、好ましくは２〜４個の炭素原子とを含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
「アルキニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、三重結合と、２０個以下の、好ましくは１６個以下の炭素原子とを含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、２−プロピニルのような、三重結合と、２〜７個の、好ましくは２〜４個の炭素原子とを含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。低級アルキニル基は、例えば、ヒドロキシにより、置換されていてもよい。
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１０個以下の炭素原子の、直鎖又は分岐の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述の低級アルキレン基が、好ましいアルキレン基である。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個の、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の、直鎖又は分岐の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、そしてこれは、場合により、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ2−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）2−低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、及び低級アルキル［この低級アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で置換されていてもよい］よりなる群から独立に選択される、１〜５個の、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシである。
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を意味する。
本明細書において使用されるとき「ヘテロシクリル」という用語は、芳香族又は非芳香族の、５〜６個の環員を持つ単環式複素環、又は９〜１０個の環員を持つ二環式複素環を意味し、そしてこれらは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。好ましい複素環は、ピラゾリル、トリアゾリル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、及び２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルである。ヘテロシクリル基は、例えば、「アリール」という用語に関連して前述されるように、置換されていてもよい。他の好ましい置換基は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール、トリ−低級アルキル−シラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＮＨ、及びヘテロアリール−ＮＨである。
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、オキソ−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族の５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環を意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、オキソ−ピリジニル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルであり、更に好ましくはピリジニルである。ヘテロアリール基は、例えば、「アリール」という用語に関連して前述されるように、置換されていてもよい。非置換ヘテロアリール基が好ましい。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合性の鉱酸（塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸など）との；又は有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸など）との塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、更に塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」はまた、このような塩を意味する。上述のような酸付加塩が好ましい。
本発明の最も広い定義は前述されているが、好ましいのは、式（Ｉ）：
Figure 2007514676
［式中、
Ａは、ピラゾリル、トリアゾリル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、及び２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルよりなる群から選択されるヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール、トリ−低級アルキル−シラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＮＨ及びヘテロアリール−ＮＨよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ1は、低級アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、カルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、カルバモイル−低級アルキル−ＮＨ、低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル−ＮＨ、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール−低級アルキル−ＮＨ、ヘテロアリール−低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−低級アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ及びヘテロアリール−低級アルキル−ＣＯ−ＮＨよりなる群から選択され、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、アリール−低級アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、又はアリールオキシ−カルボニルであるか、あるいは
Ｒ5及びＲ6は、一緒になって結合することにより環を形成し、そして−Ｒ5−Ｒ6−は、−Ｏ−又は−ＮＨ−である］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉Ｃ原子を持つため、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）の化合物は、互変異性型で存在することができ、そして本発明は、全てのこのような互変異性型を包含する。具体的には、置換基Ｒ6は、アミジノ（カルバムイミドイル）基の他の窒素原子に結合している水素原子と交換することができる。
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、そして生理学的に許容しうるその塩は個々に好ましいが、式（Ｉ）の化合物は特に好ましい。
本発明の好ましい実施態様は、Ａが、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、及び２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルよりなる群から選択されるヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、場合により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、トリ−低級アルキル−シラニル−低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＮＨ、及びヘテロアリール−ＮＨよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の更に好ましい実施態様は、
Ａが、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル及びヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ピラゾリルであるか、又は
Ａが、低級アルキル及びアリールよりなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、トリアゾリルであるか、又は
Ａが、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルであるか、又は
Ａが、アリールで置換されているオキサゾリルであるか、又は
Ａが、場合により、低級アルキル若しくはトリ−低級アルキル−シラニル−低級アルコキシ−低級アルキルで置換されている、ベンゾイミダゾリルであるか、又は
Ａが、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＮＨ、若しくはヘテロアリール−ＮＨで置換されている、２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルである、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
Ａが、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ピラゾリルであるか、又は
Ａが、アリールで置換されている、トリアゾリルであるか、又は
Ａが、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルであるか、又は
Ａが、アリール、アリール−低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＮＨ、若しくはヘテロアリール−ＮＨで置換されている、２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルである、上述の式（Ｉ）の化合物が更に好ましく、そしてＡが、３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、又は２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである、これらの化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1がメチル又はエチルであるもの、好ましくはＲ1がエチルであるものである。本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ2が水素である、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
更に別の好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン、及びカルバモイル−低級アルコキシよりなる群から選択される、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ3は、水素又はハロゲン、更に好ましくは水素である。Ｒ4が、水素、ハロゲン、又はカルバモイル−低級アルコキシである化合物もまた好ましく、Ｒ4が、水素、フッ素、又はカルバモイル−メトキシである化合物は、特に好ましい。
本発明は特に、Ｒ5が水素又はハロゲンであり、好ましくはＲ5が水素である、上記定義にしたがう化合物を包含する。
別の実施態様において、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、又はアリール−低級アルコキシ−カルボニルであり、更に好ましくはＲ6は水素である。更には、本発明は特に、Ｒ5及びＲ6が、一緒になって結合しており、そして−Ｒ5−Ｒ6−が、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物は、それぞれ式（Ia）及び（Ib）を特徴とする。
Figure 2007514676
具体的には、好ましい化合物は、個々の化合物として、更には薬剤学的に許容しうるその塩として、実施例に記述される式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−２−［３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−［アミノ−（４−｛［２−エトキシ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メチレン］−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−［３−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−［２−（１−｛エトキシ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（２−｛１−［（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルアセタート、
（ＲＳ）−（２−｛１−［（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸アセタート、
（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド塩酸塩、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−［１−アミノ−１−［４−（｛２−メトキシ−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−フルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［２−カルバモイルメトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４，７−ジフルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−２−（５−tert−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４，７−ジフルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（７−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（７−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−４−［（５−カルバムイミドイル−２−｛［２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−（６−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−４−［（５−カルバムイミドイル−２−｛［２−エトキシ−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトアミドジヒドロクロリド、
よりなる群から選択される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
（ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、及び
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
よりなる群から選択される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩である。
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができよう。
本発明は更に、上述の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2007514676
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、上記と同義である］で示される化合物中のニトリル基を、カルバムイミドイル基に、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に変換するか、あるいは
式（III）の化合物を式（IV）：
Figure 2007514676
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、上記と同義である］で示される化合物とカップリングし、そして
必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法に関する。
上述の好ましい製造法は、ニトリル基の、カルバムイミドイル基への、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基への変換を特徴とする。
式（II）の化合物中のニトリル基の、カルバムイミドイル基：−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2への、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基：−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ2への変換は、それ自体既知の方法により実施することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基への変換は、式（II）の化合物をＤＭＦ、エタノール又はメタノールのような溶媒に溶解し、この溶液をヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンと無機酸との塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩など）で処理し、そして次にジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノラートのような塩基で、便利には８０℃以下の温度で処理することにより遂行することができる。
ニトリル基のカルバムイミドイル基への変換は、例えば、式（II）の化合物をエタノール若しくはメタノールのような溶媒中で、又はクロロホルムとメタノール若しくはクロロホルムとエタノールのような溶媒混合物中で、塩化水素の乾燥流で、便利には１０℃未満の温度で処理することにより実施することができる。イミノエーテルを含むこの溶液から溶媒を留去することができ、そして残渣は、メタノール又はエタノール中で気体アンモニア又はアンモニウム塩で処理することができる。その際、式（Ｉ）の化合物中に存在し、かつ塩化水素又は気体アンモニア若しくは塩化アンモニウム又はヒドロキシルアミンでの処理に対して反応性である他の反応性基は、修飾することができる。例えば、塩化水素での処理の場合には、ベンジルオキシ基は、ヒドロキシ基に変換することができる。メタノール又はエタノール中での気体アンモニアでの処理の場合には、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ基は、カルバモイル−低級アルコキシ基に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は更に、式（III）の化合物を式（IV）の化合物とカップリングすることにより入手することができる。式（III）の化合物と式（IV）の化合物とのカップリングは、当該分野において周知の酸とアミンとのカップリングのための一般法により、例えば、ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔのようなカップリング試薬、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中でのカップリングにより実施することができる。
式（Ｉ）のカルバムイミドイル化合物が、式（II）のニトリルから、塩化水素での処理と、これに続く気体アンモニア又は塩化アンモニウムとの反応により得られるならば、カルバムイミドイル生成物は、塩酸塩として得られる。この塩は、適切に装填した塩基性イオン交換樹脂でのクロマトグラフィーにより、任意の他の薬剤学的に許容しうる塩に変換することができる。あるいは、式（Ｉ）のカルバムイミドイル化合物の塩酸塩は、エタノール中でナトリウムエタノラートでの処理により、対応する遊離塩基に変換することができ、そして続いて過剰の適切な酸で処理することにより、薬剤学的に許容しうる塩を生成することができる。
式（Ｉ）のカルバムイミドイル化合物の任意の薬剤学的に許容しうる塩は更に、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル化合物を、エタノール、メタノール、ジオキサン又はＴＨＦのような溶媒中で、水素と、パラジウム、白金又はニッケルのような触媒により、適切な酸の存在下で水素化するとき、入手することができる。
式（Ｉ）の化合物中の官能基は修飾することができる。式（Ｉ）の化合物中の官能基の修飾としては、特にＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基のカルバムイミドイル基への変換、カルボキシ基のエステル化、エステル基の鹸化及びエーテル基（アリールアルキルエーテル基、例えば、ベンジルエーテル基など）の開裂が考慮される。これらの全ての反応は、それ自体既知の方法により実施することができる。
Ｒ6がヒドロキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物は、エタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ若しくは氷酢酸のような溶媒中、又はエタノールと氷酢酸のような溶媒混合物中で、水素と、パラジウム、白金又はニッケルのような触媒での水素化により、Ｒ6が水素を表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。その際、式（Ｉ）の化合物中に存在し、かつ還元剤に対して反応性である他の反応性基を修飾することができる。
Ｒ6がベンジルオキシ−カルボニルを表す、式（Ｉ）の化合物は、エタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ若しくは氷酢酸のような溶媒中、又はエタノールと氷酢酸のような溶媒混合物中で、水素と、パラジウムのような触媒での水素化により、Ｒ6が水素を表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応は、場合により、ＨＣｌのような酸の存在下で、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような溶媒中で遂行することができる。その際、式（Ｉ）の化合物中に存在し、かつ還元剤に対して反応性である他の反応性基を修飾することができる。
Ｒ6が低級アルコキシ−カルボニル又はアリール−低級アルコキシ−カルボニルを表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ6が水素を表す、式（Ｉ）の化合物を、クロロギ酸低級アルキルエステル又はクロロギ酸アリール−低級アルキルエステルと、ジクロロメタン、ジオキサン若しくはＤＭＦのような溶媒中、又はジクロロメタンと水若しくは酢酸エチルと水のような溶媒混合物中で、ピリジン若しくはトリエチルアミンのような有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で反応させることにより得られる。
Ｒ6がベンジルオキシ−カルボニルを表す、式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の一般法により、例えば、式（IIIa）又は（IIIb）の酸と［（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩との、ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔのようなカップリング試薬、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下で、ＴＨＦのような溶媒中でのカップリングにより調製することができる。
Ｒ6が低級アルキル−カルボニル又はアリール−カルボニルを表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ6が水素を表す、式（Ｉ）の化合物を、塩化アシルと、ジクロロメタン、ジオキサン若しくはＤＭＦのような溶媒中、又はジクロロメタンと水若しくは酢酸エチルと水のような溶媒混合物中で、ピリジン若しくはトリエチルアミンのような有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で反応させることにより得られる。
フェノール性ヒドロキシ基が存在する、式（II）の化合物は、適切に置換された臭化アルキル、ヨウ化アルキル又はアルキルメシラートのようなアルキル化剤と、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ＤＭＦ又はアセトンのような溶媒中で反応させることができる。
アニリン基が存在する、式（II）の化合物は、塩化アシル若しくはスルホニル又はクロロギ酸エステルと、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような溶媒中で反応させることができる。
式（II）の化合物は、それ自体既知の一般法により、例えば、式（IIIa）又は（IIIb）の酸と適切に置換された４−アミノメチルベンゾニトリル（VII）との、ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔのようなカップリング試薬、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下で、ＴＨＦ又はＤＭＳのような溶媒中でのカップリングにより調製される。
Figure 2007514676
式（IIIa）の化合物は、それ自体既知であるか、あるいはそれ自体既知の一般法により、例えば、本明細書に後述のように、及び／若しくは実施例に記載されるように、又はこれらの方法と同様に、調製することができる。
例えば、式（IIIa）の化合物は、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブチラート又は水素化ナトリウムを用いる、ＤＭＦを溶媒とする２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステルによる窒素含有複素環（Ｖ）のアルキル化と、これに続くエステルの加水分解によって調製することができる。
Figure 2007514676
式（Ｖ）の化合物は、それ自体既知であるか、あるいはそれ自体既知の一般法により、例えば、本明細書に後述のように、及び／若しくは実施例に記載されるように、又はこれらの方法と同様に、調製することができる。
式（IIIb）の化合物は、例えば、
− 式（VI）のアルデヒドと、ブロモホルム又はクロロホルムとの、ジオキサン／メタノール又はジオキサン／エタノールのような溶媒の混合物中での、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基の存在下での反応により、あるいは
− 式（VI）のアルデヒドと、シアン化トリメチルシリルとの、ＺｎＩ2の存在下での、ジクロロメタンのような溶媒中での反応により、調製することができる。続いてこうして得られるトリメチルシリルシアノヒドリンは、濃塩酸中で対応するα−ヒドロキシカルボン酸に加水分解し、そして次にこれを、適切に置換されたハロゲン化アルキルを用いて酸化銀の存在下でトルエンのような溶媒中でアルキル化することにより、式（IIIb）の化合物を得る。
Figure 2007514676
式（VI）の化合物は、それ自体既知であるか、あるいは当該分野において既知の一般法により、例えば、本明細書に後述のように、及び／若しくは実施例に記載されるように、又はこれらの方法と同様に、調製することができる。
式（VII）の化合物は、当該分野において既知の一般法により、例えば、本明細書に後述のように、及び／若しくは実施例に記載されるように、又はこれらと同様に、調製することができる。
Figure 2007514676
Ａが１，２，４−オキサジアゾール−５−イル環であり、そしてＲ2がＨである、式（II）の化合物は、式（VIII）の化合物から、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏのような溶媒混合物中でＬｉＯＨのような塩基での鹸化と、これに続く１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬の存在下でＴＨＦのような溶媒中での式（IX）の化合物との反応、そして続くＤＭＦのような溶媒中でマイクロ波放射での中間生成物の加熱により調製することができる。
式（VIII）の化合物は、式（VII）の化合物と式（Ｘ）の化合物との、ＢＯＰのようなカップリング試薬及びジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下でＴＨＦのような溶媒中での反応により調製することができる。
Figure 2007514676
Ｒ5及びＲ6が一緒になって結合することにより環を形成し、そして−Ｒ5−Ｒ6−が−Ｏ−又は−ＮＨ−である、上述の式（Ｉ）の化合物は、式（III）の化合物を、Ｒ5及びＲ6が一緒になって結合している、式（IV）の適切な化合物とカップリングすることにより入手することができる。式（IV）の適切な出発物質は、当該分野において既知であるか、あるいは当該分野において既知の、若しくは本明細書に記載される方法により、又は類似の方法により調製することができる。
これらの調製法が実施例に記載されない場合には、上述の化合物、中間体及び出発物質は、類似の方法により、又は上述の方法により調製することができる。
更に、本発明は、上述の方法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、中間体である式（II）：
Figure 2007514676
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、上記と同義である］で示される化合物に関する。
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であって、第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成を阻害するか、あるいは生理条件下でこのような活性化合物に変換される誘導体である。したがってこれらの化合物は、これらの因子により誘導される血小板凝集と、血漿の血液凝固の両方に影響する。よってこれらは、血栓の形成を阻害し、そして動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症及び動脈硬化症のような疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に対する作用を持ち、そして転移を防止する。よってこれらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。血栓症、特に動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適応である。
よって本発明はまた、上記と同義の化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
本発明は同様に、治療活性物質として、特に第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、とりわけ動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上述の化合物を包含する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明はまた、第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
本発明はまた、第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含むことを特徴とする。
本発明の化合物による、第VIIa因子／組織因子複合体のアミド分解活性の阻害は、本明細書に後述されるように発色性ペプチド基質を活用して証明することができる。
測定は、室温でマイクロタイタープレートでの自動ロボット分析により実施した。この目的のために、組織因子２６nM、可溶性第VIIa因子９nM及び塩化カルシウム８mMの溶液１００μlを、プレートの各ウェル中で緩衝液中の阻害剤の溶液［ｐＨ７．５、１００mM、以下を含む：０．１４Ｍ ＮａＣｌ、０．１Ｍ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、０．５mg/lの脂肪酸不含ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）及び０．０５％ ＮａＮ3］２５μlに加えた。１５分のインキュベーション時間後、発色性基質のクロモザイム−ｔＰＡ（Chromozym-tPA）（３．５mM、ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロアニリド）５０μlの添加により反応を開始させ、動的マイクロタイタープレートリーダーで１０分間かけて分光光度計により基質の加水分解を追った。阻害曲線のプロットを用いて、Biochem. J. 55, 1953, 170-171に記載された方法によりＫｉ値を求めた。
本発明の化合物の活性は更に、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験で特性決定することができる。本物質は、ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ／０．１Ｍ ＨＣｌ（ＤＨＣｌ）中の１０mM溶液として調製し、その後同じ溶媒で所望の希釈度にする。次に、ヒト血漿（１０８mM クエン酸Ｎａ １／１０容量で凝固阻止した全血から得た）０．２５mlを、機器に固有の試料容器に入れた。次に各場合に物質−希釈系列の各希釈液５μlを、用意した血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を３７℃で２分間インキュベートした。次に、半自動装置［ＡＣＬ、自動凝固ラボラトリー（Automated Coagulation Laboratory）（インストルメント・ラボラトリー（Instrument Laboratory））］に血漿／阻害剤混合物５０μlを測定容器にピペットで入れた。凝固反応は、イノビン（Innovin）（登録商標）［カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と組合せた組換えヒト組織因子（デイド・ベーリング（登録商標）社（Dade Behring, Inc.））］０．１mlの添加により開始させた。フィブリン架橋までの時間を、ＡＣＬから分光光度的に求めた。ＰＴ凝固時間の倍加をもたらした阻害剤濃度をグラフを用いて求めた。
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMになる。ＰＴ値は、好ましくは約１〜１００μM、特に約１〜１０μMになる。
Figure 2007514676
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射用溶液若しくは懸濁液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
製剤の製造は、当業者が精通しているやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要であれば、通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス投与剤形にすることにより達成することができる。
適切な担体物質には、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には担体を必要としないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造用に適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液用に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤用に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤用に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール並びにセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、広い限界内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、並びに投与の様式に応じて変化させることができ、当然ながら各特定症例における個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１又は数回の用量単位により、例えば、１〜３回の用量単位にして投与することができよう。
本製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために与えられる。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例
略語
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ＝Chemical Abstract Services、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭＳ ＝質量分析、ＭｅＯＨ＝メタノール、r. t.＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
一般手順
一般手順Ａ：２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステルを用いたピラゾール又はトリアゾールのＮアルキル化
アルゴン下、ＤＭＦ中の出発の窒素含有複素環（ピラゾール又はトリアゾール）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、カリウムtert−ブチラート（１当量）を少量ずつ加え、０℃での撹拌を１時間続けた。次に２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステル（１当量）のＤＭＦ溶液を加え、撹拌を２〜８時間続けた。水を混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により単離した。
一般手順Ｂ：ヘテロアリール−α−アルコキシ酢酸エステルの加水分解
固体ＮａＯＨ（３当量）をエタノール／水 １：１中の出発エステルの撹拌した溶液に室温で加えた。１〜８時間撹拌後、混合物を濃縮すると白色の固体が残った。この残渣を水に溶解し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１．０N ＨＣｌを滴下して加え、ｐＨ約１に酸性化した。次に生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮すると粗生成物が白色の固体として残り、通常更に精製しないで使用した。
一般手順Ｃ：カップリング試薬としてＢＯＰを使用する第１級アミンを用いたアリール−α−アルコキシ酢酸のカップリング
ＴＨＦ中のアミン（１当量）の撹拌溶液に、酸（１．５当量）、Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５当量）及びＢＯＰ試薬（１．５当量）を加えた。次に混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６〜２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１．０N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し；乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化により精製することができる。
一般手順Ｄ：芳香族ニトリルのアミジンへの変換（ピナー反応）
乾燥ＨＣｌガスをＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（又はＭｅＯＨ）５：１中の出発材料の冷却（−１０℃）した撹拌溶液に１５分間通した。フラスコに栓をして、４℃で一晩放置した。変換が完了しない場合には、反応混合物を室温に温めてもよい。混合物を室温で濃縮した（ロータベーパー（rotavapor）及び高真空）。残渣をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の２．０M ＮＨ３溶液で処理した。得られた混合物を室温（感受性化合物）又は６０℃で２〜１８時間撹拌した。次に混合物を濃縮して（ロータベーパー）、クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
一般手順Ｅ：ベンジルオキシカルボニル−保護アミジンの水素化分解
アルゴン雰囲気下でエタノール中のパラジウム触媒（１０w％）の撹拌した懸濁液に酢酸を数滴及び出発材料を加えた。次に混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾過し、ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた沈殿又はクロマトグラフィー（シリカゲル）により単離した。
一般手順Ｆ：ニトリルのアミドキシムへの変換
アルゴン雰囲気下でエタノール中の出発材料の撹拌した溶液に室温で、トリエチルアミン（５当量）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５当量）を加えた。撹拌を１８時間続けた。混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により単離した。
一般手順Ｇ：アミドキシムのアミジンへの変換
アルゴン雰囲気下でエタノール中のラネーニッケルの触媒量の撹拌した懸濁液に室温で、酢酸を数滴及び出発材料を加えた。水素雰囲気下で撹拌を６〜２４時間続けた。触媒を濾取し、濾液を濃縮すると生成物が固体として残った。必要であれば生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
一般手順Ｈ：２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステルを用いる１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール又は１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドールのＮアルキル化
アルゴン下でＤＭＦ中の出発の窒素含有複素環（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール又は１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散として１当量）を加え、撹拌をＨ２の発生が停止するまで周囲温度で続けた。２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステル（１．０５当量）を微量のＤＭＦに溶解し、次に０℃で加えて、撹拌を通常３０分間続けた。水及びＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に注意深く加えて、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。最後に、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により単離した。
実施例１
１．１
３−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（CAS 27069-17-6）を一般手順Ａに従って２−クロロ−２−エトキシ−酢酸エチルエステルと反応させて、（ＲＳ）−エトキシ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを得た。無色の油状物。ＭＳ ３０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１．２
（ＲＳ）−エトキシ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを一般手順Ｂに従って加水分解して、（ＲＳ）−エトキシ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸を得た。白色の固体。ＭＳ ２７５．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１．３
（ＲＳ）−エトキシ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸を一般手順Ｃに従って４−アミノメチルベンゾニトリルとカップリングして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドを得た。白色で無定形の固体。ＭＳ ３９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１．４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドを一般手順Ｄに従って（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。ＭＳ ４０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２
実施例１と同様にして、３−フェニルピラゾール（CAS 2458-26-6）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。ＭＳ ３７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３
実施例１と同様にして、３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（CAS 19959-72-9）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。ＭＳ ３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４
４．１
アルゴン雰囲気下でアセトン（２０ml）中の４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（１ｇ、CAS 18704-67-1）の撹拌した溶液に室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４６mg）及びベンジルブロミド（０．６１ml）を加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮すると、明橙色の油状物が残った。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製して、３−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ２８４．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４．２
実施例１の記載と同様の手順を使用して、３−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。ＭＳ ５１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４．３
エタノール（２ml）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の撹拌した懸濁液に室温で、（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（１００mg）を加えた。水素雰囲気下、室温での撹拌を３時間続けた。触媒をセライトパッドで濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド（４８mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ４２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５
５．１
実施例１．１〜１．３の記載と同様の手順を使用して、３−（３−ニトロフェニル）ピラゾール（CAS 59843-77-5）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドに変換した。ＭＳ ４０４．２（［Ｍ−Ｈ］−）
５．２
アルゴン雰囲気下、エタノール（４ml）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２１４mg）の撹拌した懸濁液に室温で、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（２．１ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾過して、ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製して、（ＲＳ）−２−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（１．０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３７６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５．３
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−２−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを（ＲＳ）−２−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
６．１
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（５ml）中の（ＲＳ）−２−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（１１７mg、実施例５．２）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０６ml）及び塩化アセチル（０．０２ml）を加えた。０℃での撹拌を３時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１への勾配）により単離して、２−［３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（１１５mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６．２
一般手順Ｄに従って、２−［３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを（ＲＳ）−２−［３−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
実施例６の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−２−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（実施例５．２）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８
８．１
実施例１．１及び１．２の記載と同様の手順を使用して、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（CAS 17784-60-O）をエトキシ−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−酢酸に変換した。明黄色の固体。ＭＳ ２４６．３（［Ｍ−Ｈ］−）
８．２
一般手順Ｃに従って、エトキシ−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−酢酸を［（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド（CAS 172348-75-3）と反応させて、（ＲＳ）−［アミノ−（４−｛［２−エトキシ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メチレン］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。白色の粉末。ＭＳ ５１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８．３
一般手順Ｅに従って、（ＲＳ）−［アミノ−（４−｛［２−エトキシ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メチレン］−カルバミン酸ベンジルエステルを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの粉末。ＭＳ ３７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９
９．１
実施例１．１〜１．３の記載と同様の手順を使用して、３−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（CAS 3357-42-4）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドに変換した。白色で無定形の固体。ＭＳ ３６２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９．２
一般手順Ｆに従って、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドを（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドに変換した。白色の固体。ＭＳ ３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９．３
一般手順Ｇに従って、（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。明黄色の固体。ＭＳ ３７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０
１０．１
J. Agric. Food Chem. (1977), 25 (5), p. 1039に記載の方法を使用して、１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（CAS 64686-65-3）を３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールに変換した。橙色のガム。ＭＳ ２６４．２（［Ｍ］＋）
１０．２
実施例１．１〜１．３の記載と同様の方法を使用して、３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドに変換した。オフホワイトで無定形の固体。ＭＳ ４８１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０．３
一般手順Ｆに従って、（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−アセトアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ５１２．３（［Ｍ−Ｈ］−）
１０．４
エタノール中の（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−アセトアミド（９０mg）の撹拌した溶液に室温で、酢酸（３滴）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（９mg）を加えた。水素雰囲気下、室温での撹拌を１８時間続けた。触媒を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／アセトン／Ｈ２Ｏ／ＨＯＡｃ ６：２：１：１）により精製し、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドアセタート（２８mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ４０８.５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１
１１．１
アルゴン雰囲気下、エタノール（２０ml）中の（ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（１．２ｇ、実施例１０．２）の撹拌した懸濁液に室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０mg）を加えた。次に混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。触媒を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：３の勾配）により単離して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（４２８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ ３８９．５（［Ｍ−Ｈ］−）
１１．２
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（４ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（２００mg）の撹拌した溶液に室温で、炭酸セシウム（２００mg）を、続いてヨードアセトアミド（１１４mg）を加えた。次に混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄した。固体が分離漏斗中で有機層に沈殿し始めた。この固体を濾過により回収し、シクロヘキサンで洗浄して、（ＲＳ）−２−［３−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（１５３mg）を白色の粉末として得た。濾液の有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色の固体が残った。これをＥｔ２Ｏ（５ml）に取り、メタノール５滴を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、この第２生成物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、さらなる（ＲＳ）−２−［３−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミド（３１mg）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ ４４８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１．３
一般方法Ｆ及びＧに従って、（ＲＳ）−２−［３−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−［３−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４６５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２
１２．１
実施例１１．２の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドをヨード酢酸エチルと反応させて、（ＲＳ）−（２−｛１−［（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを得た。白色で無定形の固体。ＭＳ ４７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２．２
一般手順Ｆに従って、（ＲＳ）−（２−｛１−［（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−［２−（１−｛エトキシ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ５１０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２．３
一般手順Ｇに従って、（ＲＳ）−［２−（１−｛エトキシ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−（２−｛１−［（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２．４
エタノール／Ｈ２Ｏ １：１（２ml）中の（ＲＳ）−（２−｛１−［（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルアセタート（８２mg）の撹拌した溶液に室温で、水酸化ナトリウム（２０mg）を加えた。次に撹拌を２時間続けた。混合物を濃縮すると、オフホワイトのペーストが残った。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／アセトン／Ｈ２Ｏ／ＨＯＡｃ ６：２：１：１）により単離して、（ＲＳ）−（２−｛１−［（４−カルバムイミドイル−ベンジルカルバモイル）−エトキシ−メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸アセタート（５８mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ４６６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３
１３．１
一般手順Ａに従って、フタルイミドカリウム塩を２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステルジヒドロクロリド（CAS 172348-75-3）と反応させて、（ＲＳ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の半固体。ＭＳ ２７８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１３．２
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステルを加水分解して、（ＲＳ）−Ｎ−（カルボキシ−エトキシ−メチル）−フタルアミド酸を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ２６６．０（［Ｍ−Ｈ］−）
１３．３
一般手順Ｃに従うが、２．２当量のＢＯＰカップリング試薬を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（カルボキシ−エトキシ−メチル）−フタルアミド酸を［（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させて、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド（CAS 172348-75-3）を得た。白色の固体。ＭＳ ５１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１３．４
一般手順Ｅに従って、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１４
１４．１
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５５ｇ、CAS 321405-31-6）及びブロモホルム（０．９４ml）をアルゴン雰囲気下でジオキサン／ＭｅＯＨ １：１（４０ml）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（２０ml）中のＫＯＨ（２．３１ｇ）の溶液を２０分かけて加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を１／３量に濃縮し、次に水に取って、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌでｐＨ１にして、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、粗（ＲＳ）−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メトキシ−酢酸（１．４１ｇ）を得た。黄色の油状物。ＭＳ ２４５．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１４．２
実施例１．３及び１．４の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メトキシ−酢酸を（ＲＳ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。白色の固体。ＭＳ ３７８.２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１５
実施例１４の記載と同様の手順を使用して、２−フェニル−オキサゾール−４−カルバルデヒド（CAS 20771-08-8）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ３７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１６
1６．１
塩化チオニル（４８．６ml）中の５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（６．１８ｇ、CAS 1016-57-5）の懸濁液を８０℃（還流）に加熱して、その温度での撹拌を２時間３０分続けた。混合物は加熱中に小さな塊になった。混合物を濃縮し、残渣（暗褐色の固体）をＥｔＯＨ（７５ml）に取り、２時間３０分還流した。混合物はゆっくりと暗赤色溶液になった。室温に冷却後、混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５％ＴＥＡ）により単離して、（ＲＳ）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７．１４ｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ ２３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
1６．２
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２００ml）中の（ＲＳ）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７．１４ｇ）の撹拌した冷却（０℃）溶液に室温で、ＴＨＦ（３０．９ml）中のＬｉＡｌＨ４の１M溶液を１０分間滴下して加えた。添加が完了したとき、０℃での撹拌を２時間３０分続けた。水（２．４ml）、１５％ＮａＯＨ（２．４ml）及び水（９．６ml）を冷却（０℃）混合物に滴下して加えた。１５分撹拌後、アルミニウム塩を濾取して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、脱色炭で処理し、セライトパッドで濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→ＥｔＯＡｃへの勾配）により単離して、（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（１．３５ｇ、ＭＳ １９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋））をオフホワイトの固体として、及び（ＲＳ）−（５−メチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（２．２９ｇ、ＭＳ １９１．１（［Ｍ］＋））を黄色の固体として得た。
１６．３
ジクロロメタン（７５ml）中の（ＲＳ）−（５−メチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（２．２８ｇ）の撹拌した懸濁液に室温で、ＭｎＯ２（８．０６ｇ）を加えた。黒色の懸濁液を加熱還流して、撹拌を２４時間続けた。固体を濾取して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：４）により精製して、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（０．７８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ １８８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
同様の手順に従って、さらに（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノールを５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドに変換した。
１６．４
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中の５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１．６６ｇ）の撹拌した溶液に室温で、ヨウ化亜鉛（II）（６５mg）及びトリメチルシリルシアニド（１．２３ｇ）を加えた。次に黄色の清澄な溶液を室温で２０時間撹拌し、水で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（ＲＳ）−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（２．４８ｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ ２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＥｔＯＨ（２０ml）中の粗（ＲＳ）−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（２．４７ｇ）の撹拌した溶液に、濃硫酸（１．７３ml）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を１７時間続けた。室温に冷却後、混合物（明赤色清澄溶液）を水５０mlに注いだ。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えて溶液をｐＨ〜８にした。それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→ＥｔＯＡｃへの勾配）により単離して、（ＲＳ）−ヒドロキシ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．１７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ２６２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１６．５
アルゴン雰囲気下、トルエン（３０ml）中の（ＲＳ）−ヒドロキシ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．１２ｇ）の撹拌した溶液に室温で、酸化銀（Ｉ）（２．９９ｇ）及びヨウ化エチル（１．７４ml）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を１６時間続けた。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→ＥｔＯＡｃへの勾配）により単離して、（ＲＳ）−エトキシ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．８７ｇ）を橙色の油状物として得た。ＭＳ ２９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１６．６
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−エトキシ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−酢酸に変換した。明黄色の固体。ＭＳ ２６０．０（［Ｍ−Ｈ］−）
１６．７
実施例９．１〜９．３の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−酢酸は、（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アセトアミド（ＭＳ ４０９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７
実施例１４の記載と同様の手順を使用して、１−メチル−２−ホルミル−ベンズイミダゾール（CAS 3012-80-4）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ３５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１８
１８．１
実施例１４．１の記載と同様の手順を使用して、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（CAS 154028-50-9）を（ＲＳ）−メトキシ−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸に変換した。橙色の固体。ＭＳ ３３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１８．２
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−メトキシ−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸を［（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド（CAS 172348-75-3）と反応させて、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−［４−（［２−メトキシ−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アセチルアミノ］−メチル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ６０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１８．３
（ＲＳ）−［１−アミノ−１−［４−（［２−メトキシ−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アセチルアミノ］−メチル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５ｇ）を５N ＨＣｌ（２０ml）中で５０℃に加熱して、その温度での撹拌を４時間続けた。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄して、０℃に冷却した。４N ＮａＯＨを滴下して加えて、ｐＨを約１２にした。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２５８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ４７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１８．４
一般手順Ｅに従って、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを（ＲＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ３３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１９
１９．１
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．２２８ｇ＝ＮａＨ ０．７４ｇ）をアルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（４５ml）中で懸濁した。撹拌した懸濁液を０℃に冷却し、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（４ｇ）を４５分かけて少量ずつ加えた。次に少量の黄色の沈殿物を含む混合物を室温で３０分間撹拌し、再び０℃に冷却した。次にＤＭＦ（５ml）中の２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステル（４．９９ｇ）の溶液を加えて、室温での撹拌を２時間３０分続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２への勾配）により精製して、（ＲＳ）−エトキシ−（３−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（４．３２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ ２７０．１（［Ｍ］＋）
１９．２
アルゴン雰囲気下、エタノール（２５ml）中の（ＲＳ）−エトキシ−（３−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．９１ｇ）の撹拌した懸濁液に室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１５mg）を加えた。次に反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：３）により精製して、（ＲＳ）−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ ２４１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１９．３
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（３ml）中の（ＲＳ）−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（４２８mg）及び２，４，６−コリジン（０．４７ml）の撹拌した冷却（０℃）溶液に、ＴＨＦ（２ml）中のα−トルエンスルホンクロリド（３４０mg）の溶液を１０分かけて滴下して加えた。添加が完了したとき、０℃での撹拌を２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（５９２mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ３９３．０（［Ｍ−Ｈ］−）
１９．４
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸に変換した。ＭＳ ３６５．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１９．５
実施例１．３及び１．４の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４９６．３（［Ｍ−Ｈ］−）
実施例２０
実施例１９．３〜１９．５の記載と同様の手段を使用して、（ＲＳ）−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（実施例１９．２）を（ＲＳ）−２−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４８４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２１
２１．１
１００mlフラスコに、モレキュラーシーブ４Å（２００mg）、フェニルボロン酸（４１８mg）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mg）、トリエチルアミン（０．４８ml）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mg）中の（ＲＳ）−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（４１２mg、実施例１９．２）の溶液、酢酸第２銅（３１mg）及びＴＥＭＰＯ（２９５mg）を連続して加えた。ＣａＣｌ２トラップをフラスコ上に配置した。次に反応物を大気下で３日間撹拌した。固体を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２５８mg）を緑色の油状物として得た。ＭＳ ３１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２１．２
実施例１９．４及び１９．５の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。明緑色の固体。ＭＳ ４２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２
２２．１
実施例２１．１の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（実施例１９．２）を３−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、（ＲＳ）−エトキシ−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを得た。明緑色のガム。ＭＳ ３４７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２２．２
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−エトキシ−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−エトキシ−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸に変換した。オフホワイトの粉末。
２２．３
実施例８．２及び８．３の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸は、（ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＳ ５３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミドアセタートに変換した。明緑色の固体。ＭＳ ４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
実施例２３
実施例２２の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（実施例１９．２）を３−フルオロフェニルボロン酸と反応させ、次に（ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＳ ５７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２４
実施例２２の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エトキシ−酢酸エチルエステル（実施例１９．２）を３−ピリジルボロン酸と反応させ、次に（ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＳ ５５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミドアセタートに変換した。明緑色の固体。ＭＳ ４２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２５
２５．１
一般手順Ｂに従って、エステルである（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．１）を加水分解した。対応する酸を一般手順に従って４−アミノメチル−３−クロロ−ベンゾニトリル（CAS-202521-97-9）と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドを得た。明緑色の固体。ＭＳ ４３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２５．２
実施例９．２及び９．３の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドは、（ＲＳ）−Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド（ＭＳ ４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。明緑色の粉末。ＭＳ ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２６
実施例２５の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．１）を一般手順Ｂに従って加水分解した。対応する酸を一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−２−クロロ−ベンゾニトリル（CAS 202522-15-4）と反応させて、次に（ＲＳ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド（ＭＳ ４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−クロロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。明緑色の固体。ＭＳ ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２７
実施例２５の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．１）を一般手順Ｂに従って加水分解した。対応する酸を一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（US 5,914,319記載と同様の方法により調製）と反応させて、次に（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド（ＭＳ ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド；アセタートに変換した。明緑色の固体。ＭＳ ４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２８
実施例２５の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．1）を一般手順Ｂに従って加水分解した。対応する酸を一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（CAS 368426-73-7）と反応させて、次に（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド（ＭＳ ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−３−フルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。オフホワイトの粉末。ＭＳ ４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２９
実施例２５の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．1）を一般手順Ｂに従って加水分解した。対応する酸を一般手順Ｃに従って４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（US 5,914,319の記載と同様の方法により調製）と反応させて、次に（ＲＳ）−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド（ＭＳ ４７２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。明緑色の粉末。ＭＳ ４５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３０
実施例２５の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．１）を一般手順Ｂに従って加水分解した。対応する酸を一般手順Ｃに従って６−アミノメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン（CAS 368426-78-2）と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドを得た。明緑色の粉末。ＭＳ ４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３１
実施例２５の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．１）を一般手順Ｂに従って加水分解した。対応する酸を一般手順Ｃに従って６−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（CAS 368426-75-9）と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３２
３２．１
乾燥エタノール（１６５ml）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（
CAS 84102-89-6）（６．９０ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４．２３ｇ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．５８ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発して、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→１：１）により精製して、３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル（４．７０ｇ）を得た。明黄色の固体。ＭＳ １６２．０（［Ｍ］＋）
３２．２
酢酸（１６．６ml）中の３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル（１．７９ｇ）の溶液を、６５℃で撹拌した。亜鉛末（６．５９ｇ）を３０分間で少量ずつ加えた。さらに１．５時間撹拌後、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固した。１N ＨＣｌ（５５．３ml）を加え、溶媒を蒸発した。同じ手順を水（２×）、ＥｔＯＨ（２×）及びトルエン（２×）を用いて繰り返した。得られた無色の固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（無色の固体、２．５ｇ）を得、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ １４９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３２．３
ジクロロメタン（２０ml）中の４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（２．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．１９ｇ）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２．４１ｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を水で洗浄し（３×）、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（１５．５ml）中に溶解した。炭酸セシウム（４．００ｇ）及びヨードアセトアミド（２．２７ｇ）を加えて、混合物を室温で３日間撹拌した。水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、次に濃縮して、濃密な懸濁液を得た。固体を濾取し、少量のＭｅＯＨで洗浄した。この手順を母液で繰り返して、（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（合計１．８８ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ ３０４．２（［Ｍ−Ｈ］−）
３２．４
ＢＯＣ保護基の（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルをジオキサン中のＨＣｌを用いて除去して、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミドヒドロクロリドをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ ２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３２．５
（ＲＳ）−エトキシ−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２１．１）を一般手順Ｂに従って加水分解した。対応する酸を一般手順Ｃに従って２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミドヒドロクロリドと反応させて、次に（ＲＳ）−Ｎ−［２−カルバモイルメトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド（ＭＳ ５０９．６５（［Ｍ＋Ｈ］＋））を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタートに変換した。明緑色の粉末。ＭＳ ４９３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３３
実施例１．２〜１．４の記載と同様の手順を使用して、エトキシ−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（CAS 78440-92-3）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。ＭＳ ３４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３４
実施例１．２〜１．４の記載と同様の手順を使用して、エトキシ−（６−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（J.Heterocycl. Chem. (1981), p. 367に記載の手順に従って２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（CAS 43083-13-2）から調製した）を、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドヒドロクロリドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３５
３５．１
一般手順Ｈに従って、４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（CAS 51108-29-3）を２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステルと反応させて、（ＲＳ）−エトキシ−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステルを得た、ＭＳ ２９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３５．２
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステルを加水分解して、（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−６−フルオロ−フタルアミド酸とその位置異性体（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３−フルオロ−フタルアミド酸との混合物を得た。
３５．３
一般手順Ｃに従うが、２．２当量のＢＯＰカップリング試薬を使用し、１時間の遅延後にアミン成分を加え、（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−６−フルオロ−フタルアミド酸及びその位置異性体（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３−フルオロ−フタルアミド酸を、［１−アミノ−１−（４−アミノメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させて、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た、ＭＳ ５３３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３５．４
一般手順Ｅに従って、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；白色の結晶、ＭＳ ３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３６
実施例３５の記載と同様の手順を使用して、５−メチル−イソインドール−１，３−ジオン（CAS 40314-06-5）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換した；白色の結晶、ＭＳ ３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３７
実施例３５の記載と同様の手順を使用して、４−メチル−イソインドール−１，３−ジオン（CAS 7251-82-3）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換した；オフホワイトの結晶、ＭＳ ３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３８
実施例３５の記載と同様の手順を使用して、４，７−ジフルオロ−イソインドール−１，３−ジオン（CAS 196956-23-7）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４，７−ジフルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；明褐色の固体、ＭＳ ４１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３９
実施例３５の記載と同様の手順を使用して、５−tert−ブチル−イソインドール−１，３−ジオン（CAS 50727-07-6）を（ＲＳ）−２−（５−tert−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−アセトアミドに変換した、明褐色の泡状物、ＭＳ ４３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４０
４０．１
一般手順Ｈに従って、６−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 58083-55-9）をその位置異性体５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 65399-03-3）と共に２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステルと反応させて、異性体をクロマトグラフィーで分離した後に、（ＲＳ）−エトキシ−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステルを得た、ＭＳ ２３２．０（［Ｍ−ＥｔＯ］＋）。
４０．２
一般手順Ｂに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸エチルエステルを加水分解して、（ＲＳ）−エトキシ−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を得た、ＭＳ ２４８．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
４０．３
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を［１−アミノ−１−（４−アミノメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルと反応させて、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−エトキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを明黄色の泡状物として得た、ＭＳ ５１５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４０．４
一般手順Ｅに従って、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−（４−｛［２−エトキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４１
実施例４０の記載と同様の手順を使用して、５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 65399-03-3）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４２
実施例４０の記載と同様の手順を使用して、４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 366452-96-2）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；白色の結晶、ＭＳ ３８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４３
実施例４０の記載と同様の手順を使用して、４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（４，７−ジフルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；明褐色の固体、ＭＳ ４０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
出発材料を以下のように調製した：
エタノール６．９ml中の４，７−ジフルオロ−イソインドール−１，３−ジオン（CAS 196956-23-7、０．２５３ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０５２ｇ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、０．２１９ｇの黄色のロウが残り（ＭＳ １８３．９（［Ｍ−Ｈ］−））、それを以下に述べるように更に還元した。
それの０．２１６ｇを、トリフルオロ酢酸（５．６ml）に溶解し、１０当量のＥｔ３ＳｉＨで処理した。混合物を周囲温度で３時間保持すると、ＴＬＣが出発材料の消失を示した。砕氷／ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発して、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ）に付して、４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン０．１２８ｇを白色の固体として得た、ＭＳ １９６．０（［Ｍ］＋）。
実施例４４
実施例４０の記載と同様の手順を使用して、４−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 65399-01-1）は、（ＲＳ）−エトキシ−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；白色の結晶、ＭＳ ３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４５
実施例４０の記載と同様の手順を使用して、７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 65399-02-2）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（７−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドへと処理し、アセタートとして単離した；白色の結晶、ＭＳ ３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４６
４６．１
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（実施例４４の中間体）を４−アミノメチル−３−ニトロベンゾニトリル（CAS 701269-65-0）とカップリングして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドをオフホワイトの結晶として得た、ＭＳ ４０９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４６．２
酢酸エチル（９ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（０．３８２ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９０mg）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間激しく撹拌した。触媒をセライトパッドで濾過し、ケーキを酢酸エチルで注意深く洗浄した。濾液を蒸発して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（０．３５４ｇ）をオフホワイトの泡状物として得た、ＭＳ ３７９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４６．３
（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（０．１０１ｇ）をＭｅＯＨ（２ml）中で、及び２−フルオロ−ベンズアルデヒド（９９mg）並びに慎重に乾燥したＺｎＣｌ２（１４５mg）及びＮａＣＮＢＨ３（５０mg）を含むＭｅＯＨ溶液１mlを用いて連続して処理した。反応混合物を５０〜５５℃で１６時間撹拌し、砕氷に注いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（１１１mg）を無色の油状物として得た、ＭＳ ４８７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４６．４
一般手順Ｆ及びわずかに修正した手順Ｇ（触媒としてラネーニッケルの代わりに１０％Ｐｄ／Ｃを使用）に従って、（ＲＳ）−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドを（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；オフホワイトの結晶、ＭＳ ５６２．４（［Ｍ＋ＯＡｃ］＋）。
実施例４７
実施例４６の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（７−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（実施例４５の中間体）を（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（７−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドへと処理して、アセタートとして単離した；白色の固体、ＭＳ ５０４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４８
実施例４６の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（実施例４２の中間体）を（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ５０８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４９
実施例４８の記載と同様の手順を使用するが、しかし還元的アミノ化のために２−フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（実施例４２の中間体）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換し、アセタートとして単離した；明褐色の固体、ＭＳ ４２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５０
５０．１
実施例４８の記載と同様の手順を使用するが、しかし還元的アミノ化のために２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル安息香酸メチルを使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（実施例４２の中間体）を（ＲＳ）−４−［（５−シアノ−２−｛［２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルに変換した、明黄色の油状物、ＭＳ ５３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５０．２
一般手順Ｄに従うが、しかし溶媒混合物としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １：１を使用して、（ＲＳ）−４−［（５−シアノ−２−｛［２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを（ＲＳ）−４−［（５−カルバムイミドイル−２−｛［２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メトキシ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルに変換して、アセタートとして単離した；明褐色の固体、ＭＳ ５３４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。Pinner条件下では、エトキシ基をメトキシに換えたことに留意されたい。
実施例５１
実施例４９及び５０の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−エトキシ−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（実施例４４の中間体）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；明褐色の泡状物、ＭＳ ４２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。最後の工程において、ニトリルのアミジンへの変換には再びPinner条件を選択したが、今回はメタノールの代わりにエタノールを使用した。
実施例５２
実施例４８の記載と同様の手順を使用して、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 58083-59-3）は、（ＲＳ）−（６−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ−酢酸を経て、（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−（６−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；白色の結晶、ＭＳ ５２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５３
実施例４９の記載と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−（６−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ−酢酸（実施例５２の中間体）を（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；明褐色のロウ状の固体、ＭＳ ４４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５４
実施例４９の記載と同様の手順を使用して、５−メトキシ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 22246-66-8）は、（ＲＳ）−エトキシ−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、ヒドロクロリドとして単離した；白色の粉末、ＭＳ ４４０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５５
実施例５５の記載と同様の手順を使用するが、還元的アミノ化工程を省略して、５−メトキシ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 22246-66-8）を（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、ジアセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ４１２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５６
実施例５４の記載と同様の手順を使用して、６−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンは、（ＲＳ）−エトキシ−（１−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；オフホワイトの泡状物、ＭＳ ４９３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
出発材料を以下のように調製した；
６−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．８１０ｇ、CAS 675109-45-2）をアセトニトリル１２mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．４５８ｇ、３当量）、１，５−ジブロモペンタン（１．１１ml、１．５当量）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２．８８ml、３．１当量）を用いて連続して処理して、混合物を７５℃で２０時間撹拌した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、６−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．６６９ｇ）を明褐色の結晶として得た、ＭＳ ２１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５７
実施例５６の記載と同様の手順に依存するが、しかし還元的アミノ化のためにアセトアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、６−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンは、（ＲＳ）−エトキシ−（１−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を経て、（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ５７３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５８
実施例５６の記載と同様の手順を使用して、６−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンは、（ＲＳ）−エトキシ−（１−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を経て、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、ヒドロクロリドとして単離した；明黄色の結晶、ＭＳ ４７９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
出発材料６−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを、実施例５６に記載の手順と同様にして、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 675109-45-2）及び１，４−ジブロモブタンから調製した。
実施例５９
実施例５８の記載と同様の手順に依存するが、しかし還元的アミノ化のためにアセトアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、６−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンは、（ＲＳ）−エトキシ−（１−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸を経て、（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（１−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ５５９．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６０
６０．１
一般手順Ｃに従うが、しかし２．２当量ＢＯＰカップリング試薬を使用し、１時間遅延後にアミン成分を加え、（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−６−フルオロ−フタルアミド酸及びその位置異性体（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシ−エトキシカルボニル−メチル）−３−フルオロ−フタルアミド酸（実施例３５．２）を４−アミノメチル−３−ニトロベンゾニトリル（CAS 701269-65-0）と反応させて、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドを黄色の粘性油状物として得て、それを以下のように更に処理した、ＭＳ ４２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６０．２
酢酸エチル（７．３ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（０．３１０ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０mg）を加えて、混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間激しく撹拌した。触媒をセライトパッドで濾取し、ケーキを酢酸エチルで注意深く洗浄した。濾液を蒸発して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（０．２９３ｇ）を黄色の粘性油状物として得た、ＭＳ ３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６０．３
（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（０．０６０ｇ）をＭｅＯＨ（１mg）中で、２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５６mg）並びに慎重に乾燥したＺｎＣｌ２（８３mg）及びＮａＣＮＢＨ３（２９mg）を含むＭｅＯＨ溶液１mlで連続して処理した。反応混合物を５０〜５５℃で６時間撹拌し、砕氷に注いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（５８mg）を黄色の油状物として得た、ＭＳ ５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６０．４
修正Pinner手順を以下のように使用した：
乾燥ＨＣｌガスをＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ ５：１中の（ＲＳ）−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（５７mg）の冷却（−１０℃）した撹拌溶液に１０分間通した。フラスコに栓をして、４℃で一晩放置した。次に反応混合物をＡｃＯＥと、ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整した冷水相に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた中間体をＭｅＯＨ（３．５ml）に溶解し、水（０．７５ml）中のＮＨ４Ｃｌ溶液（７５mg）で処理した。この混合物を６５℃で３．５時間撹拌し、アセトンで希釈してＮＨ４Ｃｌを沈殿させ、濾過した。こうして得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（２３mg）を得て、アセタートとして単離した；明黄色の固体、ＭＳ ５２２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６１
実施例６０の記載と同様の手順を使用して、５−メチル−イソインドール−１，３−ジオン（CAS 40314-06-5）を（ＲＳ）−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−２−エトキシ−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；明黄色の結晶、ＭＳ ５１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６２
実施例６１の記載と同様の手順に依存するが、しかし還元的アミノ化のために２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル−安息香酸メチルエステルを使用して、５−メチル−イソインドール−１，３−ジオン（CAS 40314-06-5）を（ＲＳ）−４−［（５−カルバムイミドイル−２−｛［２−エトキシ−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルに変換して、アセタートとして単離した；明黄色の結晶、ＭＳ ５５８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６３
６３．１
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−エトキシ−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（実施例４４の中間体）を４−ホルミル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（CAS 84102-89-6）とカップリングして、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドを生成した、オフホワイトの固体、ＭＳ ３８０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６３．２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（３００mg）をアセトニトリル（１０ml）に溶解して、ヨードアセトアミド（２２３mg）及び炭酸セシウム（４１１mg）を用いて周囲温度で激しく撹拌しながら一晩処理した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１）に付して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド７５mgを白色の固体として得た、ＭＳ ４３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６３．３
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ４５４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６４
６４．１
実施例６３の記載と同様の手順を使用して、５−メトキシ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（CAS 22246-66-8）は、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドを経て、（ＲＳ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換した、白色の固体、ＭＳ ４５３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６４．２
一般手順Ｆ及びわずかに修正した手順Ｇ（触媒としてラネーニッケルの代わりに１０％Ｐｄ／Ｃを使用）に従って、（ＲＳ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；明褐色の固体、ＭＳ ４７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６５
６５．１
（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（実施例６４の中間体、１０１mg）をアセトニトリル（２．２ml）に溶解し、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（２９mg）、ヨウ化カリウム（４２mg）及び炭酸セシウム（９２mg）を用いて激しく撹拌しながら４０℃で一晩処理した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（１１３mg）を得た、オフホワイトの固体、ＭＳ ４６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６５．２
一般手順Ｄに従って、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドを（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミドに変換して、アセタートとして単離した；オフホワイトの固体、ＭＳ ４８４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６６
６６．１
ＴＨＦ（３７ml）中のｉＰｒ２ＮＨ（１．５３ｇ）の０．１M 溶液をＮ２下で−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（９．４６ml、ヘキサン中１．６M）を加えて、溶液を５分間撹拌した。エトキシ酢酸エチルエステル（２．０g）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に溶液を室温に達するまで放置し、その後ＴＨＦを蒸発し、ＥｔＯＡを加え、１NのＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−２−エトキシ−マロン酸モノエチルエステル０．６９０ｇ（２６％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ １９４．１（１００、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）、１７７．３（１１、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６６．２
ＴＨＦ（３７ml）中の（ＲＳ）−２−エトキシ−マロン酸モノエチルエステル（６６６mg、１．０）の溶液をＮ２下で調製した。ＢＯＰ（２．１７ｇ）、４−アミノメチル−ベンゾニトリルヒドロクロリド（５５５mg）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７３３mg）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応物を２４時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃのもうひとつの部分で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：１〜２：１）により精製した。（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−マロンアミド酸エチルエステル７５０mg（６８％）を黄色の油状物として単離した。ＭＳ ３０８．４（１００、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）、２９１．１（８８、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６６．３
ＭｅＯＨ（１４ml）、Ｈ２Ｏ（７ml）及びＴＨＦ（１４ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−マロンアミド酸エチルエステル（１．９７ｇ）及びＬｉＯＨ（２８５mg）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ＥｔＯＡｃを加え、０．１N ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−マロンアミド酸を得た、１．５３ｇ（８６％）;白色の固体、ＭＳ ２６０．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２７７．２（１３、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
６６．４
ＴＨＦ（１０ml）中の１，１´−カルボニルジイミダゾール（２７２mg）の溶液にＴＨＦ（１０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−マロンアミド酸（４００mg）の溶液をＮ２下で加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（２０ml）中のベンズアミドキシム（２２８mg）の溶液を加えた。１８時間撹拌後、溶媒を蒸発した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解して、０．１N ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発した。得られた白色の粉末をＤＭＦ（１５ml）中に再溶解し、この溶液を電子レンジ放射を用いて密閉管中１４０℃で５分間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ、１００：０〜９５：５）に付して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトアミドを得た、３０５mg（５５％）；明黄色の油状物。ＭＳ ３６３．１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８０（５３、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
６６．５
一般手順Ｄに従いＭｅＯＨを溶媒として使用して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトアミドジヒドロクロリドを、（ＲＳ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセトアミド（１００mg）から調製した。生成物を結晶化により単離した、１２５mg（１００％）；白色の固体。ＭＳ ３８０．４（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６７
６７．１
ＤＭＦ ２０ml中のベンズイミダゾール３．０ｇの撹拌した冷却（０℃）暗褐色の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散）１．０２ｇをアルゴン雰囲気下、５分以内に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次に０℃に冷却し、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル４．２２mlで処理した。０℃で５分間撹拌後、氷浴を取り外し、室温での撹拌を２時間３０分続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用し、シリカのクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３．８ｇを明黄色の固体として得た。ＭＳ ２５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６７．２
ＴＨＦ ８０ml中の１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３．７９ｇの撹拌し、冷却（−７５℃）した明橙色の溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）９．４mlをアルゴン雰囲気下、１５分間滴下して加えた（添加中、溶液温度は−７１℃以下；反応混合物が橙色に変化）。添加が完了したとき、−７５℃での撹拌を１時間３０分続けた。次に反応混合物をＤＭＦ １．４４mlで５分以内に処理し、−７５℃での撹拌を４時間続けた。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液４０mlを反応混合物に加え、続いてそれを室温に温めた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６５：３５への勾配を使用し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド１．０９ｇを黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ ２８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６７．３
実施例１４．１の記載と同様の手順を使用して、１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒドを（ＲＳ）−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メトキシ−酢酸に変換した。黄色の固体。
６７．４
一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メトキシ−酢酸を［（４−アミノメチル−フェニル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステルジヒドロクロリド（CAS 172348-75-3）と反応させて、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−［４−（｛２−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。オフホワイトのガム。
６７．５
一般手順Ｅに従って、（ＲＳ）−［１−アミノ−１−［４−（｛２−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを（ＲＳ）−２−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドアセタート（１：１）に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７２．１（［Ｍ＋Ｈ］
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg.
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg.
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
活性成分をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル含有量
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007514676
    ［式中、
    Ａは、ピラゾリル、トリアゾリル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及び２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルよりなる群から選択されるヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルは、場合によりＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール−Ｃ1-7アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル、ヘテロアリール、トリ−Ｃ1-7アルキル−シラニル−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−Ｏ−Ｃ1-7アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール−ＮＨよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、
    Ｒ2は、Ｈ又はＣ1-7アルキルであり、
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、カルバモイル−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＮＨ及びヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨよりなる群から選択され、
    Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、又はアリールオキシ−カルボニルであるか、あるいは
    Ｒ5及びＲ6は、一緒になって結合することにより環を形成し、そして−Ｒ5−Ｒ6−は、−Ｏ−又は−ＮＨ−である］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩［ここで、
    「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味し、そしてこれは、場合により、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、ジオキソ−Ｃ1-7アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、Ｃ1-7アルコキシ、チオ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ＮＨ2−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2−Ｃ1-7アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシ−Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-7アルキル（このＣ1-7アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）又はＮ（Ｃ1-7アルキル）2で置換されていてもよい）よりなる群から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく；
    「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含む、芳香族の５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環を意味し、そしてこのヘテロアリールは、場合により、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、ジオキソ−Ｃ1-7アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、Ｃ1-7アルコキシ、チオ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ＮＨ2−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2−Ｃ1-7アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシ−Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-7アルキル（このＣ1-7アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）又はＮ（Ｃ1-7アルキル）2で置換されていてもよい）よりなる群から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく；
    「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、芳香族又は非芳香族の、５〜６個の環員を持つ単環式複素環又は９〜１０個の環員を持つ二環式複素環を意味し、そしてこのヘテロシクリルは、場合により、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、ジオキソ−Ｃ1-7アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、Ｃ1-7アルコキシ、チオ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシ、ＮＨ2−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）−Ｃ1-7アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2−Ｃ1-7アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシ−Ｃ1-7アルコキシ、及びＣ1-7アルキル（このＣ1-7アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）又はＮ（Ｃ1-7アルキル）2で置換されていてもよい）よりなる群から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい］。
  2. Ａが、ピラゾリル、トリアゾリル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル及び２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルよりなる群から選択されるヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルは、場合によりＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール−Ｃ1-7アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル、ヘテロアリール、トリ−Ｃ1-7アルキル−シラニル−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＮＨ及びヘテロアリール−ＮＨよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン、カルバモイル−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、カルバモイル−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリールオキシ、アリール−ＮＨ、アリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−ＮＨ、ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−Ｃ1-7アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、アリール−ＣＯ−ＮＨ、ヘテロアリール−ＣＯ−ＮＨ、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨ及びヘテロアリール−Ｃ1-7アルキル−ＣＯ−ＮＨよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. Ａが、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、及び２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルよりなる群から選択されるヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルは、場合によりＣ1-7アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-7アルキル、ヘテロアリール、トリ−Ｃ1-7アルキル−シラニル−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＮＨ、及びヘテロアリール−ＮＨよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１及び２のいずれか１項記載の化合物。
  4. Ａが、Ｃ1-7アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-7アルキル及びヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ピラゾリルであるか、又は
    Ａが、Ｃ1-7アルキル及びアリールよりなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、トリアゾリルであるか、又は
    Ａが、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルであるか、又は
    Ａが、アリールで置換されているオキサゾリルであるか、又は
    Ａが、場合によりＣ1-7アルキル若しくはトリ−Ｃ1-7アルキル−シラニル−Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルで置換されている、ベンゾイミダゾリルであるか、又は
    Ａが、Ｃ1-7アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＮＨ、若しくはヘテロアリール−ＮＨで置換されている、２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ａが、Ｃ1-7アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ピラゾリルであるか、又は
    Ａが、アリールで置換されているトリアゾリルであるか、又は
    Ａが、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリルであるか、又は
    Ａが、アリール、アリール−Ｃ1-7アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、アリール−ＮＨ、若しくはヘテロアリール−ＮＨで置換されている、２−オキソ−２Ｈ−ピリジニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ａが、３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、又は２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ1が、メチル又はエチルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ1が、エチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ2が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン、及びカルバモイル−Ｃ1-7アルコキシよりなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ3が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ3が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ4が、水素、ハロゲン、又はカルバモイル−Ｃ1-7アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ4が、水素、フッ素、又はカルバモイル−メトキシである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ5が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ5が、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ｒ6が、水素、ヒドロキシ、又はアリール−Ｃ1-7アルコキシ−カルボニルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  18. Ｒ6が、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
  19. Ｒ5及びＲ6が、一緒になって結合し、そして−Ｒ5−Ｒ6−が、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  20. （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−エトキシ−アセトアミドヒドロクロリド、
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドアセタート、
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセトアミドアセタート、
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドアセタート、
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−エトキシ−アセトアミドアセタート、
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、
    （ＲＳ）−｛アミノ−［４−（｛２−エトキシ−２−［２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    （ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ベンジル］−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−３−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミドアセタート、及び
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−エトキシ−２−（２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドヒドロクロリド、
    よりなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩。
  21. 請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2007514676
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、請求項１〜２０のいずれか１項と同義である］で示される化合物中のニトリル基を、カルバムイミドイル基に、又はＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基に変換するか、あるいは
    式（III）の化合物を式（IV）：
    Figure 2007514676
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡは、請求項１〜２０のいずれか１項と同義である］で示される化合物とカップリングし、そして
    必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
  22. 請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  23. 式（II）：
    Figure 2007514676
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、請求項１〜２０のいずれか１項と同義である］で示される化合物。
  24. 請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物。
  25. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  26. 第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  27. 第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
  28. 第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  29. 動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  30. 第VIIa因子及び組織因子により誘導される、第Xa、第IXa凝固因子及びトロンビンの形成に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  31. 動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  32. 本明細書に前述される発明。
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