JP2019532929A - 化合物およびｐｄｅ４活性剤としてのそれらの使用 - Google Patents

化合物およびｐｄｅ４活性剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

長鎖形体サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）酵素を活性化する式（Ｉ）の化合物が提供される。環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質応答の低減を要求する病気の治療または予防のための方法、およびこれらの活性化体化合物の使用が提供される。

Description

本発明の技術分野
本発明は本明細書に記載された化合物に関する。これは、長鎖形体サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）酵素（ｌｏｎｇ ｆｏｒｍ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４ （ＰＤＥ４） ｅｎｚｙｍｅｓ）（アイソフォーム）の活性化体（ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）である。本発明はこれらの活性化体の治療での使用にも関する。特に、本発明は、環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質応答の低減を要求する病気の治療または予防のための方法での使用のためのこれらの活性化体化合物に関する。
発明の背景
環式３’，５’−アデノシン一燐酸「ｃＡＭＰ」は、ほとんどの動物およびヒト細胞中の様々なホルモン、神経伝達物質および他の細胞外の生物学の要因の細胞の影響の形質導入に関係する重大な細胞内の生化学的メッセンジャーである。ｃＡＭＰの細胞内の濃度は、その生産速度と分解速度の間の相対的なバランスによってコントロールされる。ｃＡＭＰはアデニリルシクラーゼ上科(superfamily)の生合成酵素によって生成され、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）上科のメンバーによって分解される。ＰＤＥ上科のあるメンバー（たとえばＰＤＥ４）は、特異的にｃＡＭＰを分解する。一方、他のものは、特異的に環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を分解するか、またはｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を分解する。ＰＤＥ４酵素はｃＡＭＰを不活性化し、ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解することにより、その信号を終了する（Lugnier, C. Pharmacol Ther. 109: 366-398, 2006)。
４つのＰＤＥ４遺伝子（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）が識別されている。その各々は代替プロモータおよびｍＲＮＡのスプライシングの使用を通じて多くの異なる酵素アイソフォームをコード化する。それらの一次構造に基づいて、触媒的に活性なＰＤＥ４スプライスバリエントは「長鎖」形式、「短鎖」形式または「超短鎖(super-short)」形式として分類することができる(Houslay, M.D. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 69: 249-315, 2001)。「デッドショート(dead short)」形式もさらに存在する。それは触媒的に活性ではない(Houslay, M.D., Baillie, G.S. and Maurice, D.H. Circ Res. 100: 950-66, 2007)。ＰＤＥ４の長鎖形体は、それらのアイソフォームに特有のＮ末端部分と触媒領域の間に位置する、上流保存領域(upstream conserved regions)１および２（ＵＣＲ１とＵＣＲ２）と呼ばれる２つの調節領域を持っている。ＵＣＲ１領域は短鎖形体には無く、超短鎖形体はＵＣＲ１を欠くだけでなく、トランケートされたＵＣＲ２領域を有する(Houslay, M.D., Schafer, P. and Zhang, K. Drug Discovery Today 10: 1503-1519, 2005)。
短鎖形体(short form)ではなくＰＤＥ４長鎖形体は、細胞内の二量体へ関連づけられる（Richter, W and Conti, M. J. Biol. Chem. 277: 40212-40221, 2002; Bolger, G. B. et al., Cell. Signal. 27: 756-769, 2015)。小分子によるＰＤＥ４長鎖形体の提案された陰性のアロステリックな変性が報告された(Burgin A. B. et al., Nat. Biotechnol. 28: 63-70, 2010; Gurney M. E. et al., Handb. Exp. Pharmacol. 204: 167-192, 2011)。
ＰＤＥ４長鎖形体が、内因的な細胞メカニズム、たとえば燐酸化(MacKenzie, S. J. et al., Br. J. Pharmacol. 136: 421-433, 2002)およびフォスファチジン酸(Grange et al., J. Biol. Chem. 275: 33379-33387, 2000)によって活性化されることができることが当該技術分野で知られている。その正確なシーケンスがＰＤＥ４Ｄの上流保存領域１の一部を反映する５７のアミノ酸タンパク質（「ＵＣＲ１Ｃ」と呼ばれる；ＵＣＲ１Ｃのシーケンスはアミノ酸８０−１３６を反映し、一方ＵＣＲはアミノ酸１７−１３６である：ナンバリングはＰＤＥ４Ｄ３長鎖アイソフォームに基づいた）の異所的発現によるＰＤＥ４長鎖形体の活性化が最近報告された(Wang, L. et al., Cell. Signal. 27: 908-922, 2015:「ＵＣＲ１Ｃはホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の長鎖アイソフォームの新規な活性化体であり、また心筋細胞肥大を減ずる」）。著者は、心臓肥大を防ぐために、潜在的な治療の戦略としてＰＤＥ４活性化が使用されるかもしれないとの仮説を立てた。
ＰＤＥ４長鎖形体の活性化体として働く小分子は開示されていない。製造と配合の容易さ、薬物動態学の改良された特性をはじめとした多くの理由で小分子活性化体は望ましい。
治療方法、治療方法、および特定の疾患治療または予防方法で使用される少なくとも１つのＰＤＥ４の長鎖形体の小分子活性化体を提供することが本発明の目的である。
発明の最初の態様では、治療で使用される化合物が提供される。そこでは化合物は化学式Ｉの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である：
Figure 2019532929
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈ、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選ばれる；該（Ｃ１−６）アルキルはフッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換される
ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
ＷとＺはそれぞれ、ＮとＣＲ１９から独立して選ばれる。ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環、１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；
Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換され；
ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
Ｒ８ａとＲ９ａおよびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキルは、フッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合には、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
ただし；
（ｉ）ＺがＮである場合、ＷはＮであり、ＹはＣＲ１１であり、Ａは任意に置換された６員芳香族環である；または、
（ｉｉ）Ａは任意に置換された縮合１０員２環芳香族環システム、または１から３のＮを含む複素芳香族環、又は任意に置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムであり、
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。
発明の実施態様では、治療で使用される化合物が提供される。そこでは化合物は式Ｉａを有する化合物またはその薬学的に受理可能な塩である：
Figure 2019532929
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる。ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；
Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換され；
ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合には、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
ただし、ＺがＮである場合、ＹはＣＲ１１であり、Ａは任意に置換された６員芳香族環であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。
発明の第２の態様では、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受理可能な塩が提供される：
Figure 2019532929
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈ、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選ばれる；該（Ｃ１−６）アルキルはフッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換される；
ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
ＷとＺはそれぞれ、ＮとＣＲ１９から独立して選ばれる；ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環、１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；
Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、および−ＣＮから選択され、ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
Ｒ８ａとＲ９ａおよびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキルは、フッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換される。
ここで、ＹがＮで、Ａが６員複素芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環である時、Ａは先に定義されたように任意に置換される。
Ｒ１８は、さらにＨ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルからさらに選ばれることができ、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮとハロゲンから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換されることができる；
また、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれることができる。
発明の実施態様では、化学式ＩＩａの化合物またはその薬学的に受理可能な塩が提供される：
Figure 2019532929
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる。ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる； Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、および−ＣＮから選択され、ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルから選択される；
ＹがＮである場合、Ｒ１８は、さらにＨ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルからさらに選ばれることができ、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮとハロゲンから選ばれた１から３の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる；
また、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。
ここに記述された化学式ＩＩまたはＩＩａの化合物の任意の態様または実施態様では、Ｒ１８は好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。従って、本発明は、さらにＲ１８が−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮで、他のすべての部分が先に定義された通りである化学式ＩＩの化合物を提供する。例えば、本発明は、化学式ＩＩの化合物の１種を提供する。そこでは化合物は化学式ＩＩＩまたは化学式ＩＶの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である：
Figure 2019532929
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；ＸはＲ８ａ、およびＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；ＷとＺはＮとＣＲ１９から独立して選ばれ、Ｒ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである。
Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環、１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；
Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ、存在する場合には、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。
例えば、本発明は、化学式ＩＩの化合物の１種を提供する。そこでは化合物は化学式ＩＩＩａまたは化学式ＩＶａの化合物またはその薬学的に受理可能な塩を提供する：
Figure 2019532929
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
Ｒ５とＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
ＹはＮとＣＲ１１から選ばれる；
Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる。ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；
Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
また、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。
ここに記述された化学式ＩＩまたはＩＩａの化合物の任意の態様または実施態様では、ＹはＮであることができる。したがって、例えば、その発明は、さらに化学式ＩＩの化合物の１種に関し、化学式Ｖの化合物またはその薬学的に受理可能な塩に関する；
Figure 2019532929
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
Ｒ５とＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる。ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；
Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキルと（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、およびハロゲンから選択される１から３の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは任意に１から３のフッ素で置換されることができる；
ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
また、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。
実施例に示された式ＩからＶの化合物はＰＤＥ４長鎖形体酵素を活性化する。
１つの態様では、本発明は、治療に使用されるための式ＩからＶの化合物を提供する。別の実施態様では、療法は、細胞内ｃＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防である。これらの疾病の中で、環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介される二次伝達物質反応の低減は治療上の利点を提供するだろう。さらに、その必要のある患者への式ＩからＶの化合物の有効な量の化合物を適用するステップを含む、細胞内ｃＡＭＰの過剰シグナリングにより媒介された病気または疾病を治療または予防する方法が提供される。さらに、細胞内ｃＡＭＰの過剰シグナリングにより媒介された病気または疾病を治療または予防するための医薬品の製造における式ＩからＶの化合物の使用が提供される。
式−ＩからＶの化合物は薬学的に受理可能な補形薬を含む医薬品組成物として提供することができる。
先の態様のある実施態様では、甲状腺機能亢進症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、上皮小体機能亢進症、家族性男性限定性早熟症、脳下垂体の腺腫、クッシング病、腎多嚢胞病、多嚢胞性肝疾患、マックーン−オルブライト症候群、コレラ、百日咳、炭疽菌、結核、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、分類不能型免疫不全(CVID)、黒色腫、膵臓癌、白血病、前立腺癌、副腎皮質の腫瘍、精巣癌、原発性色素性結節状副腎皮質病変(primary pigmented nodular adrenocortical disease:PPNAD)、カ−ニ−複合、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)、常染色体劣性多発性嚢胞腎症(ARPKD)、ヤングタイプ５の成人発症型糖尿病(MODY5)または心臓肥大から選ばれた症状の治療または予防のために本発明の化合物は提供される。
図１は、実験１、プロトコルＡに述べられた方法を使用して、（ａ）実施例２によるＰＤＥ４長鎖形体、ＰＤＥ４Ｄ５の投与量依存性の活性化、および（ｂ）実施例２によるＰＤＥ４短鎖形体、ＰＤＥ４Ｂ２の活性化の欠如を示し、ＰＤＥ４短鎖形体よりもＰＤＥ４長鎖形体で大きい活性化の選択性を実証する。 図２は、実験２に述べられた方法を使用して、ＰＤＥ４長鎖形体活性化体、実施例１の化合物（１０μＭ）で１０分間処理した後、２分間、ホルスコリン（Ｆ）（１０μＭ）で処理されたＭＤＣＫ細胞中の細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を示す。 図３は、実験３、プロトコルＤ に述べられた方法を使用して、実施例２８の、ＰＤＥ４長鎖形体活性化体で処理されたＭＤＣＫ細胞の３Ｄ培地での嚢胞形成の抑制を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、ＰＤＥ４酵素の長鎖アイソフォームを活性化することができる、新しい化合物の同定に基づく。化合物は小分子で、したがって、大きな生体分子、たとえばポリペプチド、タンパク質または抗体より簡単で、より安く、製造および調剤できると予想される。例において実証されるように、化合物は化学的に合成することができる。例は、式ＩからＶの多くの化合物がＰＤＥ４の長鎖アイソフォームを活性化することができることを実証する。例は、本発明の試験されたある化合物について以下を例示する：ＰＤＥ４の短鎖形体を活性化しない。そのためにＰＤＥ４短鎖形体よりもＰＤＥ４長鎖形体を選択的に活性化する。実施例は、ＰＤＥ４長鎖形体活性化体が細胞分析でのｃＡＭＰレベルを下げることをさらに実証する。
発明の様々な実施態様がここに記述される。各実施態様中で特定された特徴は、さらに他の特定された特徴と組み合わされて他の実施態様を提供することが認識されるだろう。
発明の第１の態様は、療法での使用のための、上に述べられた化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受理可能な塩を提供する。
化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＷおよびＺはそれぞれ独立してＮとＣＲ１９から選ばれ、Ｒ１９はＨかまたは（Ｃ１−４）アルキルである。化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＷおよびＺはそれぞれ独立してＮとＣＨから選ばれる。実施態様では、ＷとＺの少なくとも１つはＮである。化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＷおよびＺは両方ともＮであるか、または、ＷがＮでありＺはＣＲ１９である。別の実施態様では、ＺはＮであり、ＷはＣＲ１９である。残りの部位は、化学式ＩまたはＩａの任意の態様または実施態様のために定義された通りである。
実施態様の中で、化学式Ｉの化合物は以下の化合物であることができる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換され；
Ａは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれる１から５の置換基で置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
また、残りの部分は、ここに記述した化学式Ｉの任意の態様または実施態様において定義された通りである；
ただし：
（ｉ）ＺがＮである場合、ＷはＮであり、ＹはＣＲ１１であり、Ａは任意に置換された６員の芳香族環である；または、
（ｉｉ）Ａは１０員の縮合２環芳香族環システム、１から３のＮを含む複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環芳香族環システムであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。
化学式ＩまたはＩａの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。化学式ＩまたはＩａの化合物の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩまたはＩａの化合物では、Ｒ５とＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる。化学式ＩまたはＩａの化合物の実施態様では、Ｒ５とＲ６はＨである。さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式Ｉの化合物の中で、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上（好ましくは１から３）のフッ素で任意に置換される；
そこでは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はここに定義された通りである。
化学式Ｉａの化合物では、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
そこでは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はここに定義された通りである。
上に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物のさらなる実施態様では、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは上記のように、すなわち１から３のフッ素で任意に置換される；一層の実施態様では、Ｒ７はＨまたはハロゲンである。一層の実施態様では、Ｒ７はＨである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩまたはＩａの化合物では、ＹはＮとＣＲ１１から選ばれる。Ｒ１１はここに定義された通りである。上に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物のさらなる実施態様では、ＹはＣＲ１１である。一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１である。また Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される；一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１である。また、Ｒ１１はＨまたはハロゲンである。好ましくは、Ｒ７はＨであり、ＹはＣＲ１１であり、Ｒ１１はＨまたはハロゲンである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩまたはＩａの化合物では、Ｒ１９は、存在する場合にはＨかまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、好ましくはＨである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩまたはＩａの化合物では、ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる。そこではＲ１９はＨかまたは（Ｃ１−４）アルキルである。先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様では、ＺはＮまたはＣＨである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１でＺはＮであるか、ＹはＣＲ１１でありＺはＣＨであるか、ＹおよびＺが両方ともＮであるか、またはＹはＮでありＺはＣＨである。Ｒ１１はここに定義された通りである。一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１でありＺはＮまたはＣＨ、好ましくはＮである。Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンであり、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される。一層の実施態様では、Ｒ１１はＨまたはハロゲンである。一層の実施態様では、ＹはＣＨでありＺはＣＨであるか、ＹはＣＨであり、ＺはＮである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式Ｉの化合物で、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上（好ましくは１から３）のフッ素で任意に置換される。化学式Ｉａの化合物では、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様では、Ｒ１２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは上記の置換基、たとえば１から３のフッ素で任意に置換される；残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式Ｉの化合物では、Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環、１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上（好ましくは１から３）のフッ素で任意に置換される。化学式Ｉａの化合物では、Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様では、Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは、たとえば１から３のフッ素である任意の置換基で置換される。一層の実施態様では、Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは、たとえば１から３のフッ素である任意の置換基で置換される。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様ではＡは６員芳香族環、１または２のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；Ａは任意に、１から３の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される。一層の実施態様では、Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは、たとえば１から３のフッ素である任意の置換基で置換される。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様では、Ａはフェニル環であり、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
一層の実施態様では、Ａはフェニル環であり、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様では、Ａは、
Figure 2019532929
式中、Ｒ２０はそれぞれ水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる。一層の実施態様では、Ｒ２０はそれぞれ水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換されることができる。一層の実施態様では、少なくとも１つのＲ２０は水素ではない。一層の実施態様では、Ｒ２０の１つまたは２つは水素ではない。化学式ＩまたはＩａ化合物の構造は、Ａが
Figure 2019532929
である場合に、それぞれ
Figure 2019532929
と表すことができる。
化学式Ｉの化合物で、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、 Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上（好ましくは１から３）のフッ素で任意に置換される；
ただし：
（ｉ）ＺがＮである場合、ＷはＮであり、ＹはＣＲ１１であり、Ａは任意に置換された６員の芳香族環である；または、（ｉｉ）Ａは任意に置換された縮合１０員２環芳香族環システム、１から３のＮを含む複素芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。
化学式Ｉａの化合物では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；そこでは、Ｘ、Ｒ１６およびＲ１７は先に定義されたとおりであるが、ＺがＮである場合に、ＹはＣＲ１１であり、Ａは任意に置換された６員芳香族環であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩまたはＩａの化合物の一層の実施態様では、Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、メチル、エチルまたはメトキシメチルから選ばれる。一層の実施態様では、Ｒ１３はＨではない。一層の実施態様では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＸまたはＣＮである。一層の実施態様では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘである。また、Ｘは、ＯＲ８ａまたはＮＲ９ａＲ１０ａであり、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルから選ばれ、該（Ｃ１−６）アルキルはフッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１以上の基で任意に置換され、好ましくはＲ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、またはＨおよび（Ｃ１−２）アルキルから独立して選ばれる。
一層の実施態様では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘである。また、ＸはＮＲ９ａＲ１０ａである。ここでＲ９ａとＲ１０ａは上に定義された通りである。一層の実施態様では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ＸはＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−２）アルキルオキシ（Ｃ１−２）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１−２）アルキル）２またはＯ（（Ｃ１−２）アルキル）であり、たとえばＲ１３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロヘキシルである。
一層の実施態様では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ＸはＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−２）アルキル）２またはＯ（Ｃ１−２）アルキルであり、たとえばＲ１３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩおよびＩａの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
実施態様では、化学式Ｉの化合物は次のものから選ばれる：
メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
エチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
メチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［５−メチル−３−（ピリジニ−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
メチル １−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
メチル ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
またはその薬学的に受理可能な塩類。
発明の第２の態様は、上に述べられた化学式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、またはＶの化合物、またはその薬学的に受理可能な塩を提供する。
式ＩＩからＶの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＨおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。式ＩＩからＶの化合物の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＨである。残りの部位は、化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様のために定義された通りである。
化学式ＩＩの化合物では、ＷおよびＺはそれぞれ独立してＮとＣＲ１９から選ばれ、Ｒ１９はＨかまたは（Ｃ１−４）アルキルである。化学式Ｉｉの化合物の実施態様では、ＷおよびＺはそれぞれ独立してＮとＣＨから選ばれる。実施態様では、ＷとＺの少なくとも１つはＮである。化学式Ｉの化合物の実施態様では、ＷおよびＺは両方ともＮであるか、または、ＷがＮでありＺはＣＲ１９である。別の実施態様では、ＺはＮであり、ＷはＣＲ１９である。残りの部位は、化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様のために定義された通りである。
実施態様の中で、化学式ＩＩの化合物は以下の化合物であることができる；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈ、および（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；ここで、ＹがＮで、Ａが６員複素芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環である時、Ａは先に定義されたように任意に置換される。Ｒ１８は、さらにＨ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルからさらに選ばれることができ、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮとハロゲンから選ばれた１から３の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる。残りの部位は、化学式ＩＩの任意の態様または実施態様のために定義された通りである。
式ＩＩからＶの化合物では、Ｒ５とＲ６は独立にＨとＦから選択される。式ＩＩからＶの化合物の実施態様では、Ｒ５とＲ６はＨである。さらなる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＨである。残りの部位は、化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様のために定義された通りである。
化学式ＩＩの化合物の中で、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；そこでは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はここに定義された通りである。化学式ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、またはＶの化合物では、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；そこでは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はここに定義された通りである。
上に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＶの化合物のさらなる実施態様では、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される；一層の実施態様では、Ｒ７はＨまたはハロゲンである。一層の実施態様では、Ｒ７はＨである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＩＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩＩからＩＶの化合物では、ＹはＮとＣＲ１１から選ばれる。そこではＲ１１はここに定義された通りである。上に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＩＶの化合物のさらなる実施態様では、ＹはＣＲ１１である。一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１である。また Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される；一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１である。また、Ｒ１１はＨまたはハロゲンである。好ましくは、Ｒ７はＨである。ＹはＣＲ１１である。また、Ｒ１１はＨまたはハロゲンである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩＩからＶの化合物では、Ｒ１９は、存在する場合にはＨかまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、好ましくはＨである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩＩからＶの化合物では、ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる。そこではＲ１９はＨかまたは（Ｃ１−４）アルキルである。先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＶの化合物の一層の実施態様では、ＺはＮまたはＣＨである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＩＶの化合物の一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１でＺはＮであるか、ＹはＣＲ１１でありＺはＣＨであるか、ＹおよびＺが両方ともＮであるか、またはＹはＮでありＺはＣＨである。Ｒ１１ここに定義された通りである。一層の実施態様では、ＹはＣＲ１１でありＺはＮまたはＣＨ、好ましくはＮである。Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される。
一層の実施態様では、Ｒ１１はＨまたはハロゲンである。一層の実施態様では、ＹはＣＨでありＺはＣＨであるか、ＹはＣＨであり、ＺはＮである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上（好ましくは１から３）のフッ素で任意に置換される。化学式ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、またはＶの化合物では、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＶの化合物の一層の実施態様では、Ｒ１２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは上記の置換基、たとえば１から３のフッ素で任意に置換される；残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物では、Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環、１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上（好ましくは１から３）のフッ素で任意に置換される。
化学式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＶの化合物では、Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＶの化合物の一層の実施態様では、Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは、たとえば１から３のフッ素である任意の置換基で置換される。
一層の実施態様では、Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは、たとえば１から３のフッ素である任意の置換基で置換される。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＶの化合物の一層の実施態様では、Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１または２のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；
Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される。
一層の実施態様では、Ａは任意に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは、たとえば１から３のフッ素である任意の置換基で置換される。
残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＶの化合物の一層の実施態様では、Ａはフェニル環であり、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される。
一層の実施態様では、Ａはフェニル環であり、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。先に記述された実施態様のすべてを含む化学式ＩＩからＶの化合物の一層の実施態様では、Ａは、
Figure 2019532929
式中、Ｒ２０はそれぞれ水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる。一層の実施態様では、Ｒ２０はそれぞれ水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換されることができる。一層の実施態様では、少なくとも１つのＲ２０は水素ではない。一層の実施態様では、Ｒ２０の１つまたは２つは水素ではない。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
化学式ＩＩの化合物では、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである、ここで、ＹはＮで、Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；Ａは任意に、先に定義されたように任意に置換される。Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルから選ばれ、これらはＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、およびＳ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選ばれる１以上（好ましくは１から３）の置換基で置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは任意に１以上（好ましくは１から３）のフッ素で置換される。ここで、Ｘ、Ｒ１６およびＲ１７はここに定義された通りである。
化学式ＩＩａの化合物では、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである；
ここで、ＹがＮである場合、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選ばれることができ、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６，Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選ばれた１から３の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる。ここで、Ｘ、Ｒ１６およびＲ１７はここに定義された通りである。化学式Ｖの化合物では、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６，Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選ばれた１から３の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる。ここで、Ｘ、Ｒ１６およびＲ１７はここに定義された通りである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
ＹがＮである化学式ＩＩの化合物の一層の実施態様、または上に記述された実施態様のすべてを含む化学式Ｖの化合物では、Ｒ１８はＨ、メチル、エチルまたはメトキシメチルである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
上に記述された実施態様のすべてを含む、化学式ＩＩ、ＩＩａまたはＶの化合物の一層の実施態様では、Ｒ１８はＨではない。上に記述された実施態様のすべてを含む、化学式ＩＩ、ＩＩａまたはＶの化合物の一層の実施態様では、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘおよび−ＣＮから選ばれる。ここでＸはここに定義された通りである。一層の実施態様では、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘである。また、ＸはＮＲ９ａＲ１０ａである。残りの部分は、ここに記述した化学式ＩＩからＶの任意の態様または実施態様において定義された通りである。
Ｒ１８が−Ｃ（Ｏ）Ｘである化学式ＩＩ、ＩＩａまたはＶの化合物、または上に記述された実施態様のすべてを含む、化学式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物では、ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる。また、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれぞれここに定義された通りである。一層の実施態様では、Ｘは、ＯＲ８ａまたはＮＲ９ａＲ１０ａであり、ここでＲ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルから独立して選ばれる。該（Ｃ１−６）アルキルは、フッ素、ＯＨ、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立に選ばれた１以上の置換基で任意に置換され、好ましくはＲ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、またはＨおよび（Ｃ１−２）アルキルから独立して選ばれる。
一層の実施態様では、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘである。また、ＸはＮＲ９ａＲ１０ａである。ここでＲ９ａとＲ１０ａは上に定義された通りである。Ｒ１８が−Ｃ（Ｏ）Ｘである化学式ＩＩ、ＩＩａまたはＶの一層の実施態様、または化学式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物では、Ｘは、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−６）アルキル）、ＮＨ（（Ｃ１−２）アルキルオキシ（Ｃ１−２）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１−２）アルキル）２、またはＯ（（Ｃ１−２）アルキル）であり、たとえばＲ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロヘキシルである。
一層の実施態様では、Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ここでＸはＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−２）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１−２）アルキル）２、またはＯ（（Ｃ１−２）アルキル）であり、たとえばＲ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。
化学式ＩＩの化合物の実施態様では、化合物は次のものから選ばれる：
メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
エチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
メチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル（カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル） − １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
メチル １−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈピラゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
メチル ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
またその薬学的に受理可能な塩類。
定義
用語「芳香族環」は芳香族の炭素環システムを指す。
用語「複素芳香族環」は、環を形成する原子の１つ以上が、たとえばＯ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子である芳香族環システムを指す。
化学式ＩからＶの定義では、Ａは任意に置換された６員の芳香族環であることがある。この芳香族環は任意に置換されたフェニル環である。
または、Ａは、１から３のＮ原子を含んでいる６員複素芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれた１から３のヘテロ原子を含んでいる５員複素芳香族環であることができる。
そのような６員または５員の複素芳香族環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール
およびイソチアゾール、イソチアジアゾール、イソオキサゾールおよびイソオキサジアゾールを含むそれらの異性体があげられる。
ある実施態様では、Ａは、１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムであることができる。そのような縮合２環芳香族環システムの例としては、インダゾール、インドール、ナフタリン、キノリン、イソキノリンおよびベンゾイミダゾールがあげられる。
ここに使用される時、用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、１−６の炭素原子を有する、分岐したか分岐していないアルキルを意味し、任意に環を含むことができる。（Ｃ１−６）アルキルの例としてはヘキシル、シクロヘキシル、ペンチル、シクロペンチル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、エチルおよびメチルを含んでいる。用語「（Ｃ１−４）アルキル」は、１−４の炭素原子を有する、分岐したか分岐していないアルキルを意味し、任意に環を含むことができる。（Ｃ１−４）アルキルの例としてはブチル、イソブチル、シクロブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、エチルおよびメチルを含んでいる。上記の式中で指定された場合、（Ｃ１−４）アルキルは、好ましくは（Ｃ１−２）アルキルであることができる。上記の式中で指定された場合、（Ｃ１−４）アルキルは例えば１から３のフッ素で置換されてもよい。置換された（Ｃ１−４）アルキルの特に好ましい例はトリフルオロメチルである。または（Ｃ１−４）アルキルは非置換であることができる。
用語「（Ｃ１−４）アルキルオキシ」は−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルを意味する。ここで（Ｃ１−４）アルキルは上に定義される意味を持っている。（Ｃ１−４）アルキルオキシの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよび第三ブトキシを含んでいる。上記の式中で指定された場合、（Ｃ１−４）アルキルオキシは置換されることができ、例えば１から３のフッ素で置換されることができる。置換された（Ｃ１−４）アルキルオキシの特に好ましい例はトリフルオロメトキシである。または（Ｃ１−４）アルキルオキシは非置換であることができる。本発明では、アルキルオキシは「オキシ」部位を介して分子の残りに付加される。
用語「（Ｃ１−４）アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−４）アルキルで、（Ｃ１−４）アルキルが上に定義されるものを意味する。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。ＦおよびＣｌが特に好ましい。
式ＩからＶの化合物は、一般に有機化学技術分野で既知の方法によって製造されることができる。例えばピラゾールと１，２，４−トリアゾール環を構成する方法は、Katritzky, A.R.: Comprehensive heterocyclic chemistry (First Edition, Pergamon Press, 1984, see especially Volume 5, Part 4A, Five-membered rings with two or more nitrogen atoms)に述べられている。合成の間に一時的に保護される官能基にふさわしい保護基は、公知であり、たとえばＷuts, P.G.M. and Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2006を参照。
長鎖ＰＤＥ４アイソフォームの活性化
ＰＤＥ４長鎖アイソフォームは２つの調節領域、上流保存領域１（ＵＣＲ１）および上流保存領域２（ＵＣＲ２）を有する。これらは、アイソフォームに特有のＮ末端部分と触媒領域の間にある。ＵＣＲ１領域は短鎖形体においては無い。超短鎖形体はＵＣＲ１を欠くだけでなく、Ｎ末端トランケーテッドＵＣＲ２領域を有する(Houslay, M. D., Schafer, P. and Zhang, K. Drug Discovery Today 10: 1503-1519, 2005)。
４つのＰＤＥ４ファミリー、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄがある。本発明は、これらの４つのファミリーの１以上の長鎖アイソフォームの１つ以上を活性化することができる化合物に関する。したがって、長鎖アイソフォームＰＤＥ４は、長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ａ、長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｂ、長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｃまたは長鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｄであることができる。疑問の回避のため、長鎖アイソフォームＰＤＥ４はＵＣＲ１領域を含む。典型的には、長鎖アイソフォームＰＤＥ４はヒトである。ＵＣＲ１は、哺乳類種の内に保存される(Houslay, MD, Sullivan, M and Bolger GB Adv Pharmacol. 1998;44:225-34)。したがって、他の実施態様では、長鎖アイソフォームＰＤＥ４はヒト以外の哺乳動物からのものでありえる。
理論によって拘束されるものではないが、本発明の式Ｉ−ＶのＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＰＤＥ４長鎖形体に直接結合し、構造変化を引き起こすと考えられる小分子であり、それはこれらの酵素の触媒能力を増加し、安定し、アンカバーし、および／または維持する。薬物学の分野では、およびここに使用されるように、小分子は、生物学的プロセスの調節を行うことができる低分子量有機化合物として定義される。本発明による小分子活性化体は７００ダルトン以下の分子量を有する。これは、細胞膜を横切る急速な拡散を可能とし、かつ細胞内の作用部位に達することを可能にする(Veber, D. F. et al., J. Med. Chem. 45: 2615-2623, 2002)。本発明による小分子活性化体のための好ましい分子量は、２００ダルトン以上から６００ダルトン以下である。本発明による特に好ましい小分子活性化体は、２５０ダルトン以上および５００ダルトン以下の分子量を有する(Lipinski, C. A. Drug Discovery Today: Technologies 1: 337-341, 2004)。
化合物がＰＤＥ４長鎖形体の活性化体として役立つことができるかどうかを検知する適切な１つの方法は、実験１に述べられたツーステップ・ラジオ分析手続きを使用している。要約すると、方法はテスト小分子活性化体とＰＤＥ４長鎖形体を、［３Ｈ］のラベルが付けられたｃＡＭＰとインキュベートすることを含み、５’−アデノシン一燐酸（５’−ＡＭＰ）生成物へのｃＡＭＰのブレークダウンの変化を評価する。そのようなインキュベーションからの反応混合物のサンプルは、蛇毒５’ヌクレオチダーゼで続いて処理され、ヌクレオチド［３Ｈ］ラベルが付けられた５’−ＡＭＰの荷電していないヌクレオシド［３Ｈ］ラベルが付けられたアデノシンへの変換を許容し、それはＰＤＥ４活性および試験化合物の影響を評価するために分離され定量することができる(Thompson, W. J. and Appleman, M. M. Biochemistry 10: 311-316, 1971、次のものに述べられているようないくつかの修正をした、Marchmont, R. J. and Houslay, M. D. Biochem J. 187: 381-92, 1980)。
上記の分析手続きを使用して、実験１に詳細に述べられているように、本発明の好ましい小分子活性化体は、１００マイクロモル以下の試験化合物濃度で、５０％以上の１つ以上のＰＤＥ４長鎖形体のバックグラウンド・アクティビティの増加を発生する。本発明による特に好ましい小分子活性化体は、１０マイクロモル以下、たとえば３マイクロモルの試験化合物濃度で、５０％以上の１つ以上のＰＤＥ４長鎖形体のバックグラウンド・アクティビティの増加を発生する。
本発明の化合物は、ＰＤＥ４酵素の長鎖形体に選択的であり、ＰＤＥ４酵素の短鎖アイソフォームまたは超短鎖アイソフォームの活性化体として作用しないか、またはより少ない程度にしか働かない。したがって、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４は、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ａ、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｂ、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｃ、または短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４Ｄであることができる。疑問の回避のために、ＰＤＥ４の短鎖および超短鎖アイソフォームはＵＣＲ１領域を欠く。超短鎖アイソフォームはトランケートされたＵＣＲ２領域を含む。典型的には、短鎖または超短鎖アイソフォームＰＤＥ４は、ヒトのものであるが、他の哺乳類種からのものであることができる（ＵＣＲ２が保存される場合、Houslay, MD, Sullivan, M and Bolger GB Adv Pharmacol. 1998;44:225-34を参照）。
同じ分析条件の下で、実験１に述べられているように、本発明の小分子活性化体は、典型的には１００マイクロモル以下の試験化合物濃度でＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣまたはＰＤＥ４Ｄ酵素の短鎖または超短鎖形体のバックグラウンド・アクティビティの５０％未満の増加を生成する。
したがって、本発明の化合物は、ＰＤＥ４の短鎖形体（または超短鎖形体）の活性化のための分析における否定的な結果と、ＰＤＥ４の長鎖形体の活性化のための分析における肯定的な結果を提供する。
ＰＤＥ４長鎖アイソフォームは、ＰＤＥ４Ａ４、ＰＤＥ４Ａ４／５、ＰＤＥ４Ａ５、ＰＤＥ４Ａ８、ＰＤＥ４Ａ１０、ＰＤＥ４Ａ１１、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｂ３、ＰＤＥ４Ｂ４、ＰＤＥ４Ｃ１、ＰＤＥ４Ｃ２、ＰＤＥ４Ｃ３、ＰＤＥ４Ｄ３、ＰＤＥ４Ｄ４、ＰＤＥ４Ｄ５、ＰＤＥ４Ｄ７、ＰＤＥ４Ｄ８、ＰＤＥ４Ｄ９およびＰＤＥ４Ｄ１１を含む。さらに長鎖アイソフォームは、４つのＰＤＥ４サブファミリーのいずれとも異なる命名法によって既に識別されているか、または呼ばれることができる。
ＰＤＥ４短鎖アイソフォームはＰＤＥ４Ａ１、ＰＤＥ４Ｂ２、ＰＤＥ４Ｄ１およびＰＤＥ４Ｄ２を含んでいる。さらに短鎖アイソフォームは、４つのＰＤＥ４サブファミリーのいずれとも異なる命名法によって既に識別されているか、または呼ばれることができる。
ＰＤＥ４超短鎖アイソフォームはＰＤＥ４Ｂ５、ＰＤＥ４Ｄ６およびＰＤＥ４Ｄ１０を含んでいる。超短鎖アイソフォームは、４つのＰＤＥ４サブファミリーのずれとも異なる命名法によって既に識別されているか、または呼ばれることができる。
下記の例は、ヒトＰＤＥ４Ｄ５、およびＰＤＥ４Ｂ１長鎖アイソフォームの化合物の活性およびヒトＰＤＥ４Ｂ２短鎖アイソフォームの活性の欠如を例証する。これらのアイソフォームの詳細、およびＧｅｎＢａｎｋアクセションナンバーを含む多くの他の既知のアイソフォームの数値は、以下の表Ａ−Ｄに提供される。
表Ａ −既知のＰＤＥ４Ａアイソフォームの例
Figure 2019532929
Ｌ＝長鎖；
Ｓ＝短鎖；
ＳＳ＝超短鎖；
Ｄ＝デッドショート
＊ ＰＤＥ４Ａ４Ｂクローンは正確であり、ＰＤＥ４Ａ４Ａはクローニングアーチファクト（ａｒｔｅｆａｃｔ）を有し、また、ＰＤＥ４Ａ４Ｃはトランケーションアーチファクトを有することに注意。
＊＊この種は、Ｃ−およびＮ−末端トランケートされた。したがって、活性型をすべて検知するパンＰＤＥ４Ａ（ｐａｎ ＰＤＥ４Ａ）抗血清によって検知されないだろう。
表Ｂ − 既知のＰＤＥ４Ｂアイソフォームの例
Figure 2019532929
表Ｃ − 既知のＰＤＥ４Ｃアイソフォームの例
Figure 2019532929
表Ｄ − 既知のＰＤＥ４Ｄアイソフォームの例
Figure 2019532929
Ｌ＝長鎖；
Ｓ＝短鎖；
ＳＳ＝超短鎖；
Ｄ＝デッドショート
＊ ｎｂ Ｄ８は文献では元々ＰＤＥ４Ｄ６と呼ばれた。
（ｍ） メモリ・クローンはＡＹ２４５８６７、ＡＦ５３６９７７、ＡＦ５３６９７６である。
ｃＡＭＰの低減
理論によって拘束されるものではないが、本発明の化合物は１つ以上の細胞内区画でのｃＡＭＰレベルを下げることにより機能することができる。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、このようにしてｃＡＭＰに依存するある細胞プロセスを調節する手段を提供することができる。過剰な細胞内ｃＡＭＰシグナリングは多くの疾病および不調を媒介する。したがって、本発明の化合物は、異常に高いｃＡＭＰレベル、増加したｃＡＭＰ−媒介シグナリングおよび／または低減したｃＡＭＰ消失、酵素または他のもの（例えば流出）に関連した疾病の治療に有用であると予想される。その治療は典型的に人間にされるが、非ヒト動物（たとえば人類以外の哺乳動物）への治療（例えば獣医学的治療）であることができる。
１つの態様では、本発明は、式ＩからＶのＰＤＥ４長鎖形体の小分子活性化体を提供し、これは環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介される二次伝達物質応答の低減が必要とされる病気の治療または予防のための方法に有用である。
例えば、アデニリルシクラーゼ（たとえばＧＰＣＲｓとＧｓα）の上流のｃＡＭＰシグナリングの駆動に関与するタンパク質中の機能獲得型の遺伝子突然変異は、病理学的結果を備えた異常な過度のｃＡＭＰ活性に結びつく場合がある(Lania A, Mantovani G, Spada A. Ann Endocrinol (Paris). 73: 73-75, 2012.; Thompson, M. D. et al., Methods Mol. Biol. 448: 109-137, 2008; Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A, Xie T, Chen M. Endocrinology. 145: 5459-5464, 2004; Lania A, Mantovani G, Spada A. Eur J Endocrinol. 145: 543-559, 2001）。したがって、ｃＡＭＰアクションの終了を加速する能力を所有する本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、以下に詳述されるような望ましくない高いｃＡＭＰレベルまたは活性により特徴づけられる疾病の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
高いｃＡＭＰレベルが特徴の疾病
甲状腺機能亢進症（Ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）
甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レセプター（ＴＳＨＲ）の刺激は、アデニリルシクラーゼのＧｓα−媒介による活性化を含む、ｃＡＭＰ依存シグナリング機構によって、甲状腺ホルモン、チロキシンおよびトリヨードサイロニンの増加した生成および放出に結びつく。ＴＳＨＲの中の機能獲得型突然変異が甲状腺機能亢進症の進行に関係することが報告された(Duprez, L. et al., Nat. Genet. 7: 396-401, 1994; Biebermann, H. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 4429-4433, 2001; Karges, B. et al., J. Endocrinol. 186: 377-385, 2005)。ＴＳＨＲとＧｓαの両方の突然変異の活性化も、甲状腺腫（ｇｏｉｔｒｅ）および甲状腺腺腫(thyroid adenomas)で見つかった(Arturi, F. et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 106: 234-236, 1998)。甲状腺腫中の増加したｃＡＭＰ活性は、ＴＳＨＲまたはＧｓα突然変異の活性化の結果であり、ｃＡＭＰレベルおよび信号伝達での異常上昇を打ち消すＰＤＥ４活性の保護適応性の増加を生産すると報告された（Persani, L. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 2872-2878, 2000）。
甲状腺機能亢進症の最も一般的な原因は、ＴＳＨＲでＴＳＨアクションを模倣する自己免疫疾患であるグレーブス病であり、甲状腺濾胞細胞の中の過度のｃＡＭＰ活性を導き、甲状腺機能亢進症の状態となる。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、甲状腺機能亢進症の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。１つの実施態様では、甲状腺機能亢進症はグレーブス病に関係している。
ヤンセン骨幹端軟骨異形成症(Jansens's Metaphyseal Chondrodysplasia)および上皮小体機能亢進症(Hyperparathyroidism)
ヤンセン骨幹端軟骨異形成症（ＪＭＣ）は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）レセプター１（ＰＴＨＲ１）の機能獲得型突然変異に起因する非常にまれな病である(Thompson, M. D. et al., Methods Mol. Biol. 448: 109-137, 2008）。エフェクターとしてのアデニリルシクラーゼと組合わされたＰＴＨＲ１の構成活性化は、主として骨と腎臓の中での過度のｃＡＭＰシグナリングに関係し、高カルシウム血症および低リン酸血症により特徴付けられるイオン・ホメオスタシスの調節異常(Calvi, L.M. and Schipani, E. J. Endocrinol. Invest. 23: 545-554, 2000)、および発育上の（例えば低身長）、および物理的な異常（例えば出目）を導く。
原発性上皮小体機能亢進症は組織拡大または非癌の腺腫による上皮小体からのＰＴＨの過度の放出に起因する。結果としてのＰＴＨＲ１レセプターの過度の刺激は、高カルシウム血症と低リン酸血症を示す患者からの、血漿イオン・ホメオスタシスの崩壊を引き起こす。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＪＭＣと上皮小体機能亢進症の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
家族性男性性早熟症（精巣中毒症）(Familial Male Precocious Puberty (Testotoxicosis))
家族性性早熟症（ＦＭＰＰ）は、家族性の性的早熟または性腺刺激ホルモン独立の精巣中毒症として知られており、少年が幼児期の性早熟症の徴候を一般に示す疾患である。
少年の脊柱の長さは、骨端の成熟の迅速な進捗により短いことがある。ＦＭＰＰは、ライジッヒ細胞過形成および低い精細胞カウント(Latronico, A.C. et al., J Clin. Endocrinol. Metab. 80: 2490-2494, 1995; Kosugi, S. et al., Hum. Mol. Genet. 4: 183-188, 1995)に関連して、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レセプター中の本質的に活性化する突然変異を備えた常染色体優性症状である。それは増加したｃＡＭＰ生産に結びつく。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＦＭＰＰの治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
脳下垂体腺腫およびクッシング病
脳下垂体の非癌性の腫瘍は集合的に脳下垂体の腺腫と呼ばれ、下垂体前葉の(adenohypophyseal)ホルモン（例えば成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンおよび副腎皮質刺激ホルモン）の分泌過多に結びつくことがある。それはＧＰＣＲとＧｓの組み合わせおよびｃＡＭＰ生成を介してそれらの作用を及ぼす。したがって、脳下垂体の腺腫は、多くのホルモン障害、たとえば先端巨大症(acromegly)（主として成長ホルモン過剰分泌による）、クッシング病（副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および引き続く高コルチゾール血症(hypercortisolemia)、および／または一般的な下垂体機能亢進症（多数の下垂体前葉ホルモンの超過放出に関係する）を促進することができる様々な内分泌細胞内での高められたｃＡＭＰ媒体シグナリングの状態に導くことがある。脳下垂体の腺腫に対する現在の治療オプションは、ドーパミン受容体アゴニストでの治療を含んでいる。それは細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を含む機構によって腫瘍サイズを減少させ、脳下垂体ホルモンの生成を低減する。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、それらの標的組織（たとえば副腎）中の脳下垂体ホルモンの病理学的影響を減ずると予想される。
クッシング病では、脳下垂体腺腫はＡＣＴＨの生産過剰と関連づけられ、メラノコルチン２レセプター（ＭＣ２）の過剰活性、ステロイド合成のｃＡＭＰ媒介の刺激および副腎皮質からのコルチゾールの放出を介する高コルチゾール血症(hypercortisolemia)に結びつくことがある(Tritos, N. A. and Biller, B. M. Discov. Med. 13: 171-179, 2012)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は。クッシング病の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
腎多嚢胞病
腎多嚢胞病（ＰＫＤ）は、病理学的には包嚢の発現が特徴である腎臓の遺伝病である。これは腎の構造の損傷および腎臓機能の低下をもたらす(Takiar, V. and Caplan, M. J. Biochim. Biophys. Acta. 1812: 1337-1343, 2011; Masoumi, A. et al., Drugs 67: 2495-2510, 2007)。２つのタイプのＰＫＤがある：常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）および常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）である。
ＡＤＰＫＤは、世界中の個体群の０．１％および０．２％の間に影響し、漸進的な包嚢発現および拡大した腎臓が特徴である。この疾病を持った人々のおよそ５０％は通常４０から７０歳の間で、末期腎疾患にかかり、透析または腎臓移植を必要とするだろう。ＡＲＰＫＤは１：２０，０００の新生児に影響し、誕生の後の最初の数週に典型的に識別される。肺形成不全はＡＲＰＫＤを持った新生児の中の３０−５０％の死亡率に帰着する。
２つの遺伝子の欠損がＡＤＰＫＤの原因と思われる。患者の約８５％で、ＡＤＰＫＤの発現は、遺伝子ＰＫＤ１、エンコーディングポリシスチン−１（ＰＣ−１）の中の突然変異にリンクすることができる；ＰＫＤ２の中の患者突然変異の約１５％で、エンコーデングポリシスチン−２（ＰＣ−２）が関係する。サイクリックＡＭＰは、多発性嚢胞腎細胞の増殖および包嚢エクスパンジョンの重要な刺激であるが、正常ヒト腎臓細胞ではそうではないと確認された(Yamaguchi, T. et al., Kidney Int. 57: 1460-1471, 2000)。証拠の重要なものは、腎シストジェネシス(renal cystogenesis)の重要なファシリテーターとしてｃＡＭＰが関係することを示した(Masoumi, A. et al., Drugs 67: 2495-2510, 2007; Wallace, D. P. Biochim. Biophys. Acta. 1812: 1291-1300, 2011)。嚢胞形成におけるｃＡＭＰの役割と一致して、ｃＡＭＰレベルを低下させる薬剤（例えばバソプレッシンＶ２受容体拮抗薬およびソマトスタチン・レセプター・アゴニスト・オクトレオチド）は、ＰＫＤのげっ歯動物モデル中で効能を示した(Torres, V. E. et al., Nat. Med. 10: 363-364, 2004; Gattone, V. H. 2nd et al., Nat. Med. 9: 1323-1326, 2003; Belibi, F. A. and Edelstein, C. L. Expert Opin. Investig. Drugs. 19: 315-328, 2010)。ゼブラフィッシュ胎児では、ｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥ酵素亜型（ＰＤＥ１Ａ）の消耗は、嚢胞性の表現型の発現に帰着した。その一方でＰＤＥ１Ａ過剰発現は、ＰＣ２消耗に起因する嚢胞性の表現型を部分的に救った(Sussman, C. R., Ward, C. J., Leightner, A. C., Smith, J. L., Agarwal, R., Harris, P. C., Torres, V. E. J. Am. Soc. Nephrol. 25: 2222-2230, 2014)。ホスホジエステラーゼ活性化は、ＰＫＤ治療用の戦略として示唆された(Sun, Y., Zhou, H. and Yang, B-X. Acta Pharmacologica Sinica 32: 805-816, 2011)。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、腎多嚢胞病の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
多嚢胞性肝疾患
多嚢胞性肝疾患（ＰＬＤ）は、肝臓のシストジェネシス（ｃｙｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）（包嚢の数が２０を超過する場合と通常定義される）に関連したまれな遺伝性の症状である。それは、しばしばＡＤＰＫＤとともに起こる(Strazzabosco, M. and Somlo, S. Gastroenterology 140: 1855-1859, 2011; Gevers, T. J. and Drenth, J. P. Curr. Opin. Gastroenterol. 27: 294-300, 2010)。ＡＤＰＫＤと比較された時、小胞体と繊毛に関連した、変異されたタンパク質によって駆動される、ＰＬＤには異なる遺伝病理学があるかもしれない。増加した胆管細胞増殖、血管新生および高い流動分泌物はｃＡＭＰを媒介としたシグナリングを含む多数の信号伝達経路の調節異常を介して肝嚢腫形成を駆動するように作用する。肝臓のｃＡＭＰレベルの上昇は、胆汁の上皮細胞および胆管細胞増殖の増加におけるｃＡＭＰ依存性の塩化物および流動分泌物を刺激する(Janssen, M. J. et al., J. Hepatol. 52: 432-440, 2010)。ソマトスタチン（それはＧｉ−カップルド機構を介してｃＡＭＰレベルを低下する）は胆管細胞増殖および流動分泌物を減らす(Gong, A.Y. et al., Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 284: C1205-1214, 2003)。更に、合成ソマトスタチン・アナログ、オクトレオチドは、ｃＡＭＰ信号の低減を含む機構によってＰＬＤの動物モデルの中で効果を示した(Masyuk, T.V. et al., Gastroenterology 132: 1104-1116, 2007)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ｃＡＭＰに少なくとも一部分起因する多嚢胞性肝疾患の治療、予防または部分的なコントロールに有効かもしれない。
ヤングタイプ５（ＭＯＤＹ５）
ＭＯＤＹ５は、腎嚢胞に関連したインスリン非依存性糖尿病の形式である。それは、肝細胞核因子−１β（ＨＮＦ−１β）をコーディングする遺伝子の突然変異によって引き起こされた常染色体優性疾患である。ＭＯＤＹ５によって影響を受けた患者の優勢な臨床像は、糖尿病の発症の前に頻繁に診断される腎機能障害である。何人かの患者では、ＨＮＦ−１β突然変異は、追加の表現型の特徴（たとえば膵萎縮、異常肝機能および生殖路異常）に帰着する場合がある。ハツカネズミでの研究は、ウロモデュリン(uromodulin:UMOD)およびＰＫＤ１遺伝子に対する影響に加えて、ＨＮＦ−１βの突然変異に関連した腎嚢胞形成を起こす機構がＰＫＤ２の転写活性化の重大な欠損を含んでいることを示唆する。ＰＫＤ１とＰＫＤ２のダウンレギュレーションは、腎嚢胞のｃＡＭＰで駆動される形成に関係している(Mancusi, S. et al., J. Nephrol. 26: 207-12, 2013)。ＨＮＦ−１βは、ＰＤＥ４Ｃプロモータに結合し、ＰＤＥ４Ｃの発現を規制する(Ma et al., PNAS 104: 20386, 2007)。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＭＯＤＹ５の症状の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
心臓肥大、心不全、および不整脈
局所的な調節とｃＡＭＰ信号の一体化は、適切な心臓機能にとって重要であり、この信号の動揺は心不全に結びつく場合がある。慢性のβ−アドレナリン受容体刺激の際、心筋細胞の肥大は、高いｃＡＭＰと、ＰＫＡおよびＥｐａｃを含むその下流のエフェクターの活性化によって引き起こされる(Wang, L. et al., Cell. Signal. 27: 908-922, 2015およびその参照文献）。心筋細胞肥大は、心不全と不整脈の危険を増加させる。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、心臓肥大（心不全および／または不整脈）の治療、予防または部分的なコントロールに有効かもしれない。
増加したｃＡＭＰを媒介としたシグナリングに関連した疾病
Ｇタンパク質のアルファ・サブユニット（ＧＮＡＳ１）の活性化突然変異に関連した疾患
Ｇタンパク質Ｇｓはアデニリルシクラーゼ活性を刺激し、細胞内のｃＡＭＰレベルを増加させることによりそれらの生物学的作用を働かせるＧＰＣＲｓのためのトランスデューサーとして作用する。Ｇｓは、α、βおよびγサブユニットからなるヘテロ三量体のタンパク質である。αサブユニットのための、遺伝子、ＧＮＡＳ１の突然変異を活性化することは、様々な組織での異常なｃＡＭＰシグナリングを導き、一連の疾患を生じさせることが認識されている。
マックーン−オルブライト症候群
マックーン−オルブライト症候群（ＭＡＳ）は、３つの主要な特徴の、性早熟症、線維性骨形成異常およびカフェオレ病変により典型的に特徴づけられるまれな遺伝病である。ＭＡＳのための根本的な分子病理学は、ＧＮＡＳ１遺伝子の活性化突然変異を含んでいる(Diaz, A. Danon, M. and Crawford, J. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 20: 853-880, 2007)。たがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、マックーン−オルブライト症候群を含むＧＮＡＳ１の、活性化突然変異に関連した病気の治療、予防または部分的なコントロールに有効であると予想される。
感染症中のアデニリルシクラーゼ活性の毒素により引き起こされた増加の改善
アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰの生産の原因である酵素）は、多くの細菌毒素の影響の媒介に関係すると思われたるキーとなる生物学的目標である(Ahuja et al., Critical Reviews in Microbiology, 30: 187-196, 2004)。これらの毒素は、宿主免疫細胞および／または病原体に関連するアデニリルシクラーゼ活性の増強を通じてｃＡＭＰレベルを上げることにより、それらの効果を生む。したがって、ｃＡＭＰレベルを下げることによって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体が高いｃＡＭＰ活性に関係している感染症の症状の治療または部分的なコントロールに有用であると予想される。下記はそのような感染症のいくつかの例である：
コレラ
コレラ菌はコレラ毒素を産出する。それはＧｓのαサブユニットのアデノシン二燐酸リボシル化によって宿主細胞アデニリルシクラーゼ活性化およびｃＡＭＰ生産に結びつく。コレラ毒素によって引き起こされた下痢は、胃腸管の細胞の過度のｃＡＭＰ蓄積の結果であると考えられる。
百日咳
百日咳菌は小児疾患百日咳の原因である病原体である。百日咳菌毒素は、Ｇｉのαサブユニットのアデノシン二燐酸リボシル化を刺激し、間接的に標的細胞のｃＡＭＰレベルを増大する。バクテリアはさらに侵襲性のアデニリルシクラーゼを分泌する。それは有毒のｃＡＭＰレベルを生産し、宿主の免疫の防御を損う。
炭疽菌病
炭疽菌病は炭疽菌によって引き起こされる。それは一義的には家畜病であるが、接触により人間に感染する。炭疽病の感染は広範囲の浮腫を伴う。その発現は浮腫毒素によって駆動されると思われる。後者はアデニリルシクラーゼで、宿主カルモデュリンによって活性化され、宿主免疫細胞上に毒作用を起こす異常に高いレベルのｃＡＭＰを生産する。
結核
マイコバクテリウム結核は、アデニリルシクラーゼを多量に多数の領域で発現する。それは疾病病理学の毒性および生成に役割を果たすことができる。あるアデニリルシクラーゼ亜型（ＲＶ０３８６）が、宿主マクロファージに入り、かつ細胞内のｃＡＭＰを上げ毒性を引き起こすことが実証された(Agarwal et al., Nature, 460: 98-102, 2009)。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、感染症（コレラ、百日咳、炭疽菌および結核）の治療、予防または部分的なコントロールに有効である。
高いｃＡＭＰによるＰＫＡの活性化に依存する疾病
真核生物では、ｃＡＭＰはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化する。それはｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとしても知られている。ＰＫＡは、四量体のホロ酵素として通常不活発であり、２つの触媒ユニットおよび２つの調節ユニットからなり、調節ユニットは触媒ユニットの触媒センターをブロックする。ｃＡＭＰはＰＫＡの調節ユニット上の特定位置に結合し、調節ユニットと触媒ユニット間の解離を引き起こし、それにより、触媒ユニットを活性化する。活性な触媒ユニットは、ＡＴＰからタンパク質基体の特定の残基までのリン酸塩のトランスファーに触媒作用を及ぼす。それは、それらのタンパク質基体の機能を調節することができる。
ＰＤＥ４長鎖形体活性化はｃＡＭＰレベルを下げる。また、ＰＫＡのｃＡＭＰ媒介の活性化を低減する。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＰＫＡの阻害剤が治療効果の証拠を示す病気の治療または部分的なコントロールで有用であると予想されるだろう。
ｃＡＭＰによるＰＫＡの活性化に依存する疾患は、ＰＫＡ阻害剤（たとえばＲｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳ）に対するそれらの反応によって識別されてもよい。Ｒｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳは、その解離と活性化を防ぐ、ＰＫＡのｃＡＭＰ結合部位を占めるｃＡＭＰのアナログである。
ＨＩＶ感染とＡＩＤＳ
ＨＩＶ感染者からのＴ細胞は、増加したレベルのｃＡＭＰを有し、正常なＴ細胞よりもＲｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳによる阻害に、より敏感である。ｃＡＭＰによるＰＫＡの過度の活性化は、ＨＩＶ感染での漸進的なＴ細胞機能不全に関係している(Aandahl, E. M. et al., FASEB J. 12: 855-862, 1998)。更に、Ｒｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳの生体内の適用は、レトロウイルスに感染したハツカネズミのＴ細胞応答をリストアすると示された(Nayjib, B. et al., The Open Immunology Journal, 1: 20-24, 2008)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＨＩＶ感染とＡＩＤＳの治療、予防または部分的なコントロールに有用であると予想される。
分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）
Ｒｐ−８−Ｂｒ−ｃＡＭＰＳの生体外の適用は、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）の患者からのＴ細胞によるサイトカインＩＬ−１０の害された分泌を修正することが示された(Holm, A. M. et al., J. Immunol. 170: 5772-5777, 2003)。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＣＶＩＤの治療、予防または部分的なコントロールに有用であると予想される。
高いｃＡＭＰによる、Ｅｐａｃ１およびＥｐａｃ２のどちらかまたは両方の活性化に依存する疾病
ＰＫＡに加えて、ｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ（Ｅｐａｃ）によって直接活性化された交換タンパク質として知られている別の細胞内レセプターを活性化する。Ｅｐａｃには、Ｅｐａｃ１およびＥｐａｃ２の２つのアイソフォームがあり、両方とも、ｃＡＭＰに結合する調節領域、および小さなＧタンパク質、ＲａｓファミリーのＲａｐ１およびＲａｐ２のＧＴＰのためのＧＤＰの交換を促進する触媒領域からなる。さらに、Ｅｐａｃタンパク質は特定のセルの座で多くの他のセルのパートナーとの相互作用によってそれらの機能を働かせる。Ｅｐａｃシグナリングの病態生理学の変化は広範囲の疾病に関係している(BBreckler, M. et al., Cell. Signal. 23: 1257-1266, 2011)。
ｃＡＭＰによるＥｐａｃタンパク質の活性化に依存する疾患は、Ｅｐａｃ阻害剤に対するそれらの反応によって識別された。たとえばＥＳＩ−０９は、新規な非環状ヌクレオチドＥｐａｃ１およびＥｐａｃ２アンタゴニストであり、特異的に細胞内のＥｐａｃを媒介としたＲａｐ１活性化およびＡｋｔ燐酸化をブロックでき、同様に、膵臓のβ細胞中のＥｐａｃを媒介としたインシュリン分泌をブロックできる(Almahariq, M. et al., Mol. Pharmacol. 83: 122-128, 2013)。
黒色腫
Ｅｐａｃ１は、黒色腫中の移動および転移の促進に関係する（Baljinnyam, E. et al., Pigment Cell Melanoma Res. 24: 680-687, 2011）、およびそこに引用された文献）。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、黒色腫の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
膵臓癌
正常な膵臓または周囲の組織と比較して、Ｅｐａｃ１が人間の膵癌細胞中で著しく増大することが最近示された(Lorenz, R. et al., Pancreas 37: 102-103, 2008)。
膵臓癌は、他のタイプの癌に通常有効な治療に対してしばしば抵抗性がある。Ｅｐａｃ阻害剤ＥＳＩ−０９を使用して、膵癌細胞移動侵入におけるＥｐａｃ１過剰発現の機能的な役割実証された(Almahariq, M. et al., Mol. Pharmacol. 83: 122-128, 2013)。これらの結果はＲＮＡｉを沈黙させる技術に基づいた結果と一致していて、Ｅｐａｃ１シグナリングの抑制が膵臓癌用の有効な治療の戦略かもしれないことを示唆する。
したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、膵臓癌の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
高いｃＡＭＰによるｃＡＭＰ−ゲート制御されたイオンチャネル（ｃＡＭＰ−ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ）の変調に依存する疾病
ＰＫＡとＥｐａｃの活性化に加えて、高いｃＡＭＰのための別のエフェクター経路はｃＡＭＰ−ゲート制御されたイオンチャネルの活性化である。したがって、ｃＡＭＰ−ゲート制御されたイオンチャネルの阻害剤が治療効果の証拠を示す疾病の治療において、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体が有用であると予想されるだろう。
ｃＡＭＰ応答配列結合たんぱく質の活動亢進に関連した疾病
ｃＡＭＰ応答配列結合たんぱく質（ＣＲＥＢ）は、様々な細胞機能、たとえば細胞増殖、分化、生存およびアポトーシスの調節に含まれる重要な転写因子である(Cho et al., Crit Rev Oncog, 16: 37-46, 2011)。ＣＲＥＢ活性は、一連の細胞外のシグナル、たとえばストレス、成長因子および神経伝達物質の範囲を介するキナーゼ依存性燐酸化によって調節される。燐酸化はＣＲＥＢの二量体化を導き、および他の補活性化因子パートナー蛋白質(co-activator partner proteins)と一緒に、ｃＡＭＰ反応配列（ＣＲＥ部位）を含む標的遺伝子のプロモーター領域に結合することを可能にし、転写活性を開始する。ｃＡＭＰ経路（例えばｃＡＭＰ依存性蛋白質燐酸化酵素を媒介とした燐酸化を介する）は、ＣＲＥＢを媒介とした生物活性の重要なポジティブモジュレーターである。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、高いＣＲＥＢ活性に関連した病気の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
白血病
急性のリンパ患者および骨髄性白血病患者からの骨髄細胞は、ＣＲＥＢタンパク質およびｍＲＮＡを過剰発現することが報告された(Crans-Vargas et al., Blood, 99: 2617-9, 2002; Cho et al., Crit Rev Oncog, 16: 37-46, 2011)。更に、増加したＣＲＥＢレベルは、急性骨髄性白血病の被験者の中の不良な臨床反応と関連する(Crans-Vargas et al., Blood, 99: 2617-9, 2002; Shankar et al., Cancer Cell, 7:351-62, 2005)。ダウンレギュレーションが骨髄性細胞増殖および生存を抑制する一方、ＣＲＥＢのアップレギュレーションは、人間の白血病細胞増殖の刺激に関係している。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＣＲＥＢのｃＡＭＰを媒介とした刺激の減衰によってＣＲＥＢ活性および機能を低減すると予想され、したがって、急性リンパ・骨髄性白血病の治療、予防または部分的なコントロールに有用性を持つと予想される。
前立腺癌
それが上皮内の新形成の発現を刺激するので、異常な過度のアンドロゲン活性は前立腺癌の進行において重要なドライバーである(Merkle et al., Cellular Signalling, 23: 507-515, 2011)。前立腺癌の治療において、化学または去勢手術に関するアンドロゲン・アブレーション・アプローチの使用によりこれは強く支持される。ホルスコリンのようなサイクリックＡＭＰを増加する薬剤は、ＣＲＥＢとの燐酸化および／または相互作用によるアンドロゲンレセプター活性化を含む多数の細胞内の機構によってアンドロゲンレセプター活性を高めることができる。Ｅｐａｃ１活性化も、前立腺癌中の細胞増殖の促進に関わる(Misra, U. K. and Pizzo, S. V. J. Cell. Biochem. 108: 998-1011, 2009; Misra, U. K. and Pizzo, S. V. J. Cell. Biochem. 113: 1488-1500, 2012)。したがって、前立腺癌の治療、予防または部分的なコントロールに、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は有用であると予想される。
ｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥ酵素の低減された活性に関連した疾病
ＰＤＥ４、たとえばＰＤＥ８とＰＤＥ１１以外のｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥアイソフォームについての遺伝子中の機能欠損の突然変異は、多くの疾病において検知される(Vezzosi, D. and Bertherat, J., Eur. J. Endocrinol. 165: 177-188, 2011; Levy, I. et al., Curr. Opin. Pharmacol. 11: 689-697, 2011; Azevedo, M. F. and Stratakis, C. A. Endocr. Pract. 17 Suppl 3: 2-7, 2011)。これらの突然変異は、下に詳述されるような病理学の結果をもたらす異常に高いｃＡＭＰレベルおよび／またはｃＡＭＰ活性の持続に結びつく場合がある。したがって、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、これらの疾病（副腎皮質の腫瘍、精巣癌、ＰＰＮＡＤおよびカ−ニ−複合）の治療、予防または部分的なコントロールで有用であると予想される。
副腎皮質腫瘍
ＰＤＥ１１Ａ４エンコーディング遺伝子での点突然変異の不活性化に関連した副腎皮質の腫瘍は、ＰＤＥ１１Ａ４の発現を低減し、ｃＡＭＰレベルを増加させた(Horvath, A. et al., Nat Genet. 38: 794-800, 2006; Horvath, A. et al., Cancer Res. 66: 11571-11575, 2006; Libe, R., et al., Clin. Cancer Res. 14: 4016-4024, 2008)。
精巣癌
ＰＤＥ１１Ａ活性を低減し、ｃＡＭＰレベルを増加させる突然変異は、精巣癌のいくつかの形式で観察された(Horvath. A. et al., Cancer Res. 69: 5301-5306, 2009)。
原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変
(Primary pigmented nodular adrenocortical diseases (PPNAD))
ＰＤＥ８Ｂ遺伝子中の突然変異もＰＰＮＡＤのための素因であると確認された。また、突然変異蛋白質は、低減されたｃＡＭＰ分解能力を示した(Horvath, A., Mericq, V. and Stratakis, C. A. N. Engl. J. Med. 358: 750-752, 2008; Horvath, A. et al., Eur. J. Hum. Genet. 16: 1245-1253, 2008)。
カ−ニ−複合
ＰＲＫＡＲ１Ａ突然変異によって引き起こされたカ−ニ−複合（ＣＮＣ）では、何人かの患者は、さらに副腎および精巣癌に導く、ｃＡＭＰ信号伝達経路の異常な活性化を高める効果を奏する相乗効果を奏することがあるＰＤＥ１１Ａの欠損を持っている(Libe, R. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 96: E208-214, 2011)。
治療と薬量学
「治療」は療法による治療を意味し、人間または非ヒト動物（例えば獣医学の用途）、典型的には人類以外の哺乳動物、にかかわらず、症状上のある希望の治療効果を達成することをいう。例えば進行速度の低減、進行の速度の停止、病気の改善または症状の治癒を含む病気の進行の抑制をいう。予防策としての治療も含まれている。予防または予防は、症状の完全な予防を示さないし要求しない；発現がその代りに、本発明による予防または予防によって低減されるか遅れてもよい。
「治療上有効な量」は、本発明の化合物の１以上、または本発明の化合物の１以上を含む医薬製剤の１つ以上の量であって、治療効果（合理的なベネフィット・リスク比に見合う効果）を生むことに有効である量をいう。
本発明の化合物の適切な量は患者ごとに変わってもよいことが認識されるだろう。最適な量の決定は、一般に本発明の治療の任意の危険または有害な副作用に対する治療の有益性のレベルのバランスを必要とするだろう。選択された投与量は、具体的化合物の活性、投与ルート、適用の時間、化合物の排泄されるまでの時間、治療の期間、他の薬剤、併用して使用される化合物または物質、および患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態および病歴を含む様々な要因に依存するだろう。一般に、投与量と投与ルートは、最終的に医師により決定されるが、一般的には、希望の結果を達成するような作用部位での局所濃度を達成するようにされる。投与は、１回分で、連続的にまたは断続的に治療の経過全体を通して生体内で達成することができる。適用の最も有効な手段および量を決定する方法は、当業者に公知で、療法に使用された配合物、療法の目的、治療されている標的細胞および治療されている被検者に応じて変わるだろう。単一の適用または多数回での適用は、扱う医師によって選択された投与量レベルおよびパターンで行なうことができる。一般に、本発明の１つ以上の化合物の適切な投与量は、１日に体重１ｋｇあたり約０．００１から５０ｍｇの範囲であることができ、好ましくは１日に体重１ｋｇあたり０．０１−２５、たとえば０．０１、０．０５、０．１０、０．２５、０．５０、１．０、２．５、１０または２５ｍｇである。化合物が塩、溶媒化合物、プロドラッグまたはその他同種のものである場合、適用される量は親化合物に基づいて計算されて、使用される実際の重量は比例して増加させることができる。
併用
本発明の化合物は、さらに細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を通じてそれらの治療効果を生むことが知られていた薬の影響を模倣するか高める用途に適用されてもよい。
多くの治療上有益な薬は、細胞内のｃＡＭＰレベルの低下および／またはｃＡＭＰを媒介とした活性を低下させることを含む主作用様式があり、以下に要約される。本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体はさらにｃＡＭＰレベルを低下するように作用するので、これらの作用薬は、ｃＡＭＰを媒介としたシグナリングのダウンレギュレーションを介する薬の薬理学的性質および治療の有効性を模倣しかつ／または増大するだろう。ある実施態様では、したがって、細胞内のｃＡＭＰレベルを低下させおよび／またはｃＡＭＰを媒介とした活性を低下させるもう一つの作用薬との併用剤の一部として、本発明の化合物が提供される。併用剤は、同時に、同時期に、連続してまたは別々に投与されてもよい。１つの実施態様では、より詳細に以下に記述されるように、本発明の化合物および別個のｃＡＭＰ低下作用薬は、単一組成薬として提供される。併用薬は、本発明の化合物および次の１つ以上の化合物を含んでもよい：
（ｉ） プレシナプスのα−２アドレナリン受容体アゴニスト、任意にクロニジン、デクスメデトミジン(dexmedetomidine)またはグアンファシン；
（ｉｉ） β−１アドレナリン受容体遮断薬（「β遮断薬」）、任意にアテノロール、メトプロロール、ビソプロロール(Bisoprolol)、アセブトロールまたはベタキソロール(Betaxolol)。
α−２アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせ
α−２アドレナリン受容体刺激は、広範囲の組織中でアデニリルシクラーゼ活性のＧｉタンパク質を媒介とした阻害によってｃＡＭＰレベルを下げると知られている。脳および辺縁の交感神経系中のノルアドレナリン作動性ニューロン(noradrenergic neurones)において、プレシナプスのα−２アドレナリン受容体活性化がノルアドレナリン放出およびノルアドレナリン作動性の活性を阻害する。これらのレセプターでアゴニストとして働く薬（例えばクロニジン、デクスメデトミジン、グアンファシン）は、様々な臨床症状の治療に有効である。クロニジン（プロトタイプの作用薬）は高血圧症、神経障害性疼痛、オピオイドの解毒、不眠症、ＡＤＨＤ、トゥーレット症候群、睡眠時多汗症、中毒（麻薬、アルコールおよびニコチン離脱症状）、片頭痛、過覚醒、不安の治療、さらに獣医学的麻酔薬として有用であることが示されている。ＰＤＥ４長鎖形体活性化によるｃＡＭＰレベルの低下が、α−２アドレナリン受容体刺激を介して作用する薬と同様の結果を与えると予想されることができる。更に、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体がα−２アドレナリン受容体アゴニスとともに使用される時、薬力学的効果を強めると予想される。
β−１アドレナリン受容体遮断薬との組み合わせ
β−１アドレナリン受容体遮断薬は、高血圧症、心律動異常、および心筋梗塞後の心保護を含む一連の心臓血管の治療に使用される。それらの主作用機構は、特に心臓のβ−１アドレナリン作動性レセプタであるノルアドレナリンによって媒介される、過度の循環アドレナリンおよび交感神経活性の影響を弱めることを含んでいる。内因的および合成のβ−１アドレナリン受容体アゴニストは、Ｇｓ活性化を通じてアデニリルシクラーゼ活性を刺激し、様々な組織（たとえば心臓と腎臓）中の細胞内のｃＡＭＰレベルを上げる。従って、β−１アドレナリン受容体に媒介される活性をブロックする薬剤は、ｃＡＭＰ媒介シグナリングの増加を減ずることによりそれらの薬学的影響を及ぼす。ＰＤＥ４長鎖形体活性化がさらに心臓の組織中のｃＡＭＰ濃度および形質導入を低下させるとすれば、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、高血圧症、心律動異常、うっ血性心不全および心保護の治療または部分的なコントロールに有用であると予想される。付加的な非心臓血管の治療での有用性は、たとえば外傷後のストレスに関係する病気、不安、本態性振戦および緑内障のような、β−１アドレナリン作動性拮抗薬に応答する病気の治療に有用であると期待される。更に、本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、β−１アドレナリン受容体遮断薬と併用されたとき、薬力学的効果を強めると予想されることができる。
治療法
一層の態様では、本発明は、そのような療法を必要とする患者の治療または疾病予防のための方法での使用のための、式−ＩからＶのＰＤＥ４長鎖形体の小分子活性化体を提供する。本発明は、療法を必要とする患者の疾病または疾患の治療方法であって、本発明の化合物の有効な量を患者に投与することを含む方法を提供する。疾病または疾患は、本明細書に記載された任意の疾病または疾患であることができ、以下のものを含む；増加したｃＡＭＰ生産およびシグナリングに関連した疾病、たとえば甲状腺機能亢進症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、上皮小体機能亢進症、家族性男性性性早熟症、脳下垂体の腺腫、クッシング病、腎多嚢胞病、多嚢胞性肝疾患、ＭＯＤＹ５および心臓肥大；Ｇタンパク質のアルファ・サブユニット（ＧＮＡＳ１）の活性化突然変異に関連した疾患（たとえばマックーン−オルブライト症候群）を含む、増加したｃＡＭＰを媒介としたシグナリングに関係していると知られている疾病；感染症（たとえばコレラ、百日咳、炭疽菌および結核）における毒素により引き起こされたアデニリルシクラーゼ活性の増加の改善；高いｃＡＭＰによるＰＫＡの活性化に依存すると知られている疾病、たとえばＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ、および分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）の治療；高いｃＡＭＰによるＥｐａｃ１およびＥｐａｃ２のどちかまたは両方の活性化に依存すると知られている疾病、たとえば黒色腫および膵臓癌の治療；高いｃＡＭＰによるｃＡＭＰゲート制御されたイオンチャネルの変調に依存する疾病の治療；ｃＡＭＰ応答配列結合たんぱく質の活動亢進に関係していると知られている疾病、たとえば白血病と前立腺癌の治療；ｃＡＭＰ加水分解ＰＤＥ酵素の低減された活性に関係していると知られている疾病、たとえば副腎皮質の腫瘍、精巣癌、原発性色素性結節状副腎皮質病変（ＰＰＮＡＤ）およびカ−ニ−複合の治療；および、細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を通じてそれらの治療効果を生むと知られている薬の影響を模倣するか高めること。
ここに使用される用語「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」、、「式Ｉａの化合物」、「式ＩＩの化合物」、「式ＩＩａの化合物」、「式ＩＩＩの化合物」、「式ＩＩＩａの化合物」、「式ＩＶの化合物」、「式ＩＶａの化合物」、「式Ｖの化合物」などは、その薬学的に受理可能な派生物およびポリモルフ、アイソマーおよびアイソトープでラベルが付けられたそれらの変形体を包含する。たとえば式ＩからＶの化合物を参照する場合にはそれらの薬学的に受理可能な塩を含む。更に、これらの用語は、ここに開示した化合物のサブ実施態様をすべて含んでいる。また式ＩからＶの化合物を参照する場合には、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａおよびＶのすべてを意味し、式ＩＩからＶの化合物を参照する場合には、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａおよびＶのすべてを意味する。
薬学的に受理可能な派生物
本発明は、本発明の化合物の受理可能な派生物は、薬学的に受理可能な塩、溶媒化合物、エステル、水化物またはそのアミドを含む。本発明はさらに本発明の化合物を含む医薬品組成物を提供し、これは薬学的に受理可能な塩、溶媒化合物、エステル、水化物またはそのアミドを包含し、任意の薬学的に受理可能な補形薬および任意に他の治療薬との混合物をさらに包含する。「受理可能な」の用語は、組成物の他の成分と相溶性であり、レシピエントに有害でないことを意味する。組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、鞘内、筋肉内、経皮的、鼻腔内、肺性、局所的、局所、または直腸内適用に好適なものを含み、典型的には適用のためのユニット剤形でのものを含む。
用語「薬学的に受理可能な塩」は、無機または有機の酸および塩基を含む、薬学的に受理可能な無毒な酸または塩基から調製された塩を含んでいる。塩基性基、たとえばアミノ基を含む本発明の化合物は、酸と薬学的に受理可能な塩類を形成することができる。本発明による化合物の薬学的に受理可能な酸付加塩の例は、有機カルボン酸、たとえば酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、ピルビン酸、シュウ酸、フマル酸、オキサロ酢酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機硫酸、たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸と作られた酸付加塩を含む。
酸性基、たとえばカルボキシ基を含む本発明の化合物は、塩基と薬学的に受理可能な塩類を形成することができる。本発明の化合物の薬学的に受理可能な塩基性塩は、金属塩、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩）、亜鉛またはアルミニウムの塩類、およびアンモニアまたは薬学的に受理可能な有機アミンまたは、ヘテロ環式塩（たとえばエタノールアミン類（例えばジエタノールアミン）、ベンジルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、アミノ酸（例えばリジン）またはピリジンと作られた塩類が上げられるが、これらに制限されるものでは無い。酸と塩基のヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩も形成されてもよい。
本発明の化合物の化合物の薬学的に受理可能な塩類は、当該技術分野において公知の方法によって調製されることができる。薬学的に受理可能な塩類の調査については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002を参照。
プロドラッグ
本発明は、式ＩからＶの化合物のプロドラッグを含んでいる。
プロドラッグは式ＩからＶの化合物の誘導体であり（それらは薬理活性がほとんどまたはまったくそれら自身なくてもよい）、生体内に適用された時、式ＩからＶの化合物に変換されることのできる化合物である。
プロドラッグは、たとえば式ＩからＶの化合物を形成するために生体内で代謝される適切な部位で式ＩからＶの化合物の中にある官能基を置換することにより生産することができる。Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed, 561-585 and Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379で議論されるように、プロドラッグのデザインは当該技術分野において公知である。
式ＩからＶの化合物のプロドラッグの例は、それらの化合物のアミドおよびエステルである。例えば、式ＩからＶの化合物がカルボン酸基（ＣＯＯＨ）を含む場合、カルボン酸基の水素原子がエステル基を形成するために置換されることができる（例えば、水素原子をＣ１−６アルキルと置換することができる。化合物がアルコール基（−ＯＨ）を含む場合、アルコール性基の水素原子は置換され、エステルを形成することができる（例えば、水素原子は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルで置換される）。
溶媒化合物
化合物の対応する溶媒化合物を調製し、精製し、および／または取り扱うことは便利であるかまたは望ましく、本明細書に記載された任意の使用／方法において使用することができる。用語「溶媒化合物」は、溶質（たとえば化合物または化合物の塩）と溶剤の複合体をいうために使用される。溶剤が水である場合、溶媒化合物は水化物（例えば基体の１つの分子当たりに存在する水分子の数に応じてモノ水化物、ジ−水化物、トリ水化物など）と呼ばれることができる。
立体異性体
本発明の化合物が様々な立体異性体として存在してもよいことは認識されるだろう。本発明の化合物は鏡像異性体とラセミ混合物を含むすべての立体異性体の形式を含む。本発明は、その範囲内に任意のそのような立体異性体の使用、または式ＩからＶの化合物の個々の鏡像異性体を含む立体異性体の混合物または、そのような鏡像異性体の全体または一部のラセミ混合物を含んでいる。ここで適切な異性体は既知の方法（例えばクロマトグラフ法および再結晶技術）の使用または適応によってそれらの混合物から分けることができる。ここで適切な異性体は、既知の方法（例えば不斉合成）の使用または適応によって調製することができる。
アイソトープ
本発明は、１つ以上の原子が同じ原子番号であるが、自然界で通常見つかる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた、式ＩからＶの化合物の薬学的に受理可能なアイソトープ標識化合物を含んでいる。
本発明の化合物へ取り込まれるのに適しているアイソトープの例は、水素のアイソトープ、たとえば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、たとえば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、たとえば３６Ｃｌ、フッ素、たとえば１８Ｆ、ヨウ素、たとえば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、たとえば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、たとえば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、並びに硫黄、たとえば３５Ｓがあげられる。例えば式ＩからＶのあるアイソトープで標識化合物、たとえば放射性同位体を組込むものは、薬および／または基体の生体内分布研究に役立つ。放射性同位体３Ｈおよび１４Ｃは、検知の方法および組み込みの手段の容易さを考慮すれば、この目的に特に役立つ。アイソトープ（たとえば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）のような陽電子放射アイソトープでの置換は、基体レセプター占有を検査するためのポジトロン放射トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に役立つ。式ＩからＶのアイソトープでの標識化合物は、一般に当業者に公知の方法により、または明細書に記載された方法に類似の方法で、ラベルが付けられていない試薬の代わりに適切なアイソトープでラベルが付けられた試薬を使用したプロセスによって調製することができる。
医薬品組成物
経口投与のために、有効成分は、個別単位、たとえばタブレット、カプセル剤、散剤、顆粒、溶液、懸濁液などとして提供されることができる。
経口投与に適している配合物も、即時に放出する方法、または徐々に放出する方法で本発明の化合物を供給するように設計されてもよい。ここで放出プロフィールは遅れるか、パルスとされるか、コントロールされるか、維持するか、または遅れるか維持されるか、または前記化合物の治療の効能を最適化するような方法に変性されることができる。速度を保持する方法で化合物を供給する手段は当該技術分野で知られており、それらの放出をコントロールするために前記化合物と放出速度の遅いポリマーを加えて調剤することができる。
速度を保持するポリマーの例としては、拡散または拡散およびポリマーエロージョンの組み合わせによって前記化合物を放出するために使用することができる、分解性または非分解性のポリマーが挙げられる。速度を保持するポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
液体（複数相および分散系を含む）配合物は、乳剤、懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤であることができる。そのような配合物は、柔いかまたは硬いカプセル剤（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたもの）の中の充填物として存在することができ、典型的にはキャリアー（例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、適切な油、１つ以上の乳化剤および／または分散剤）を含む。液剤は、たとえば小袋の固体の再構成によって調製されていてもよい。
本発明の化合物は、速い溶解性、速い崩壊性の剤形として使用されてもよい(Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986に述べられていたもの）。
タブレットの配合物はＨ．Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)で議論されている。
鼻腔内投与または吸入投与については、有効成分は、ドライ粉末吸入器からのドライ粉末の形で、または気圧調節された包装容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたは噴霧器からの溶液または懸濁液のエアゾルスプレーの形式で存在することができる。
非経口投与のためには、本発明の医薬品組成物は、ユニット投与量または複数投与量の包装容器内に存在してもよく、たとえば密封したガラス瓶およびアンプル中で所定量の噴射液体として存在してよく、また使用に先立って無菌の液状キャリア（例えば水）の追加だけを要求する凍結乾燥物（凍結乾燥された）の状態で貯蔵されてもよい。
非経口投与については、本発明の化合物は、血流、皮下組織、筋肉、または内臓へ直接適用されてもよい。適用にふさわしい手段としては、静脈内、動脈内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、皮下への投与を含む。適用にふさわしい装置は針（極微針を含む）付き注射器、針なしの注射器および注入技術を含んでいる。
非経口の配合物は典型的に水性または油性溶液である。溶液が水性の場合、たとえば糖（グルコース、マンニトール、ソルビトールなど）、塩類、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨ）のような賦形剤を使用できるが、いくつかの用途では、無菌の非水性溶液として好ましくは配合され、または適切なビヒクル（たとえば無菌、発熱性物質を含まない水（ＷＦＩ）と共に使用される、乾燥した形式として調剤されることができる。
非経口の配合物は分解性ポリマー（たとえばポリエステル（たとえばポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロ−ラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルソエステルおよびポリアンハイドライド）由来のインプラントを含んでいてもよい。これらの配合物は、皮下組織、筋組織、または直接特定の器官へ外科的切開によって適用されることができる、
無菌条件の下での非経口の配合物の調製は、たとえば凍結乾燥によって、当業者に公知の標準の製薬の技術を使用して、容易に遂行されることができる。
非経口液の調製で使用される本発明の化合物の可溶性は、たとえば共溶剤および／または溶解性向上剤の添加、たとえば界面活性剤、ミセル構造およびシクロデキストリンののような適切な配合技術の使用によって増加させられることができる。
そのような薬学的に受理可能な添加剤、例えば、Gennaro, A.R. et al, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturingに記載されたものとの混合物において、活性な作用薬は、固体投与ユニットへ圧縮され、たとえば錠剤、タブレットにされ、またはカプセル剤、坐剤または貼付剤へ加工される。薬学的に受理可能な液体として、活性な作用薬は流体組成物として適用することができる。例えば、注入剤、エアゾルスプレーまたは溶液、懸濁液またはエマルションの形で適用することができる。
固体投与ユニットを作るために、従来の添加物、たとえば充填剤、着色剤、高分子結合材などの使用が考慮される。一般に、活性化合物の機能の邪魔をしない任意の薬学的に受理可能な添加物を使用することができる。本発明の活性な作用薬とともに適用することができる適切なキャリアーとしては、ラクトーゼ、スターチ、セルロース誘導体およびその他同種のもの、またはそれらの混合物を含む固形組成物が適量で使用されることができる。非経口投与においては、薬学的に受理可能な分散剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレン・グリコール）を含む水性懸濁液、等張食塩水液および無菌注射剤溶液を使用することができる。
上記の本発明の組成物はさらに、前記組成物に適している包装材料とともに使用することができる。包装材料は、上記の組成物の使用のための指示を含むことができる。いくつかの実施態様中で、本発明の１つ以上の化合物は、前記の症状の治療に使用される治療薬、つまり他の治療薬と共に使用することができる。他の療法と組み合わせた活性化合物の場合については、２つ以上の治療薬が、個々の投与量スケジュールおよび異なるルート経由で与えられてもよい。
本発明の化合物と上にリストされた作用薬との組み合わせは、一般知識を使用し、熟練した開業医に知られた投薬処方を使用して、医師が決定できる。
本発明の化合物が１、２、３または４以上、好ましくは１または２，好ましくは１つの治療薬との併用で適用される場合、他の治療薬と化合物は、同時にまたは連続して適用することができる。連続して適用された時、それらは短い間隔を置かれた間隔（例えば５−１０分の期間）、またはより長い間隔（例えば１、２、３または４時間以上離れて、またはさらに必要な場合にはより長い期間で別々に）で投与することができる。正確な投与計画は、治療薬の特性にふさわしくされる。
１つの実施態様では、本発明は、療法で使用される、同時、個別または連続して投与される複合成分製剤としての、本発明の化合物および別の治療薬を含む生成物を提供する。１つの実施態様では療法は、環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介される二次伝達物質反応の低減が必要とされる病気の治療または予防である。複合成分製剤として提供される生成物は、本発明の組成物と別の治療薬を１つの医薬品組成物含む組成物、または本発明の化合物と他の治療薬を別の形体で含むもの、たとえばキット形体のものを含む。
１つの実施態様では、本発明は、本発明および別の治療薬の化合物を含む医薬品組成物を提供する。任意に、医薬品組成物は上に記述されるような薬学的に受理可能な補形薬を含んでもよい。
１つの実施態様では、本発明は、２つ以上の別個の医薬品組成物を含むキットを提供する。その少なくとも１つは、本発明の化合物を含む。１つの実施態様では、キットは、別々に前記の組成物を保持するための手段、たとえば包装容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含む。そのようなキットの一例はブリスターパックであり、タブレット、カプセル剤およびその他同種のものパッケージングに典型的に使用される。
本発明のキットは、異なる剤形を適用するために使用され、たとえば経口と非経口の剤形を投与する場合、異なる投与間隔で別個の組成物を投与する場合、または個別の組成物を互いに滴定する場合に使用される。法遵守の支援のために、本発明のキットは、典型的には適用の指示を含む。
本発明の併用療法では、本発明の化合物および別の治療薬は、同じか異なるメーカーによって生産および／また配合することができる。さらに、本発明の化合物および別の治療薬は、併用療法に一緒に使用されることができる：
（ｉ）医師への配合剤の提供に先立って（例えば本発明の化合物および別の治療薬を含むキットの場合）；
（ｉｉ）適用直前に医師によって（または医師のガイダンスの下で）；
（ｉｉｉ）患者自身により、例えば、本発明の化合物および別の治療薬の連続した適用中に。
製造方法および治療法
本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。ここで医薬品は別の治療薬と併用される適用のために調製されている。本発明は、さらに環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における他の治療薬の使用を提供する。ここで医薬品は本発明の化合物と併用される適用のために調製されている。
本発明は、さらに環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防での使用のための本発明の化合物を提供する、ここで本発明の化合物は別の治療薬との適用のために調製されている。本発明は、さらに環式３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防での使用のための他の治療薬を提供する、ここで他の治療薬は本発明の化合物との適用のために調製されている。本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。ここで本発明の化合物は他の治療薬とともに適用される。本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防における使用のための他の治療薬を提供する。ここで他の治療薬は本発明の化合物とともに適用される。
本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する、ここで患者は先に（例えば２４時間以内に）他の治療薬で治療されている。本発明は、さらに環式の３’，５’−アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）によって媒介された二次伝達物質反応の低減が必要とされる疾病の治療または予防のための医薬品の製造における他の治療薬の使用を提供する、ここで患者は先に（例えば２４時間以内に）本発明の化合物で治療されている。
１つの実施態様では、別の治療薬は次のとおりである：
（ｉ） プレシナプスα−２アドレナリン受容体アゴニスト(presynaptic α-2 adrenergic receptor agonist)、任意にクロニジン、デデキスメデトミジンまたはグアンファシン；
（ｉｉ） β−１アドレナリン受容体遮断薬（「β−遮断薬」）、任意にアテノロール、メトプロロール、ビスオプロロール(Bisoprolol)、アセブトロールまたはベータキシロール(Betaxolol)。
実施例
本発明は、次の非制限的な例、および表と図によりさらに記述される：
表１は、本発明に係る実施例１−３２における、小分子ＰＤＥ４長鎖形体活性化体の構造を示す。
表２は、ＰＤＥ４の長鎖形体のＰＤＥ４Ｄ５の酵素分析データを示す。
表３は、ＰＤＥ４の別の長鎖形体のＰＤＥ４Ｂ１の酵素分析データを示す。
表４は、ＰＤＥ４の短鎖形体のＰＤＥ４Ｂ２の酵素分析データを示す。
図１は、実施例２によるＰＤＥ４長鎖形体、ＰＤＥ４Ｄ５の活性化、およびＰＤＥ４短鎖形体、ＰＤＥ４Ｂ２の活性化の欠如を示し、ＰＤＥ４短鎖形体よりもＰＤＥ４長鎖形体で大きい活性化の選択性を実証する。図２は、実施例１の化合物（１０μＭ）で１０分間処理した後、２分間、ホルスコリン（Ｆ）（１０μＭ）で処理したイヌ腎臓尿細管上皮細胞由来の細胞株（ＭＤＣＫ細胞）中の細胞内のｃＡＭＰレベルの低下を示す。図３は実施例２８のＰＤＥ４長鎖形体活性化体で処理されたＭＤＣＫ細胞の３Ｄ培地での嚢胞形成の抑制を示す。
実験の詳細
ＰＤＥ４長鎖形体活性化体（実施例１から３２）の調製
反応は、薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＬＣ シリカゲル６０ Ｆ２５４）によってモニターされた。フラッシュ・カラムクロマトグラフイーは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ（登録商標）またはＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）であらかじめパックされたシリカゲル・カラム上で行なわれた。ＮＭＲスペクトルは２５℃でＢｒｕｋｅｒ ＡＶ３００ または Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録された。次の略語がＮＭＲシングルのアサインメントで使用される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（多重線）、ｂｓ（広いシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。
実施例１：
メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
ステップ１：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−クロロアセトアミド
アルゴン下の−５℃（塩／氷浴）の無水ジクロロメタン（８０ ｍＬ）中の３−フルオロベンジルアミン（３．３２ｇ、２６．６ミリモル）およびトリエチルアミン（３．８７ ｍＬ、２７．９ミリモル）の撹拌された溶液に、クロロアセチルクロリド（２．２２ ｍＬ、２７．９ミリモル）を、１０分間滴下により加えた。反応液はさらに３０分間−５℃で撹拌され、次に、２時間室温で撹拌された。その後、その混合物は、クロロホルム（５０ ｍＬ）で薄められ、飽和された炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ ｍＬ）そして次に塩水（３×２０ ｍＬ）で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、２ｃｍのシリカゲル・パッドによってろ過され、クロロホルム中の２％メタノールで洗い、濾液は減圧下で濃縮され、白色固形物としてＮ−（３−フルオロベンジル）−２−クロロアセトアミド（５．１５ｇ、２５．５ミリモル）を得た。
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミド
アセトニトリル（５０ ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロベンジル）−２−クロロアセトアミド（５．１３ｇ、２５．４ミリモル）の撹拌された溶液に、ヨウ化ナトリウム（４．００ｇ、２６．７ミリモル）を加えた。その混合物は３時間９０℃（油浴）で還流され、次に、室温に冷却した。沈殿物をセライト（登録商標）の短いパッドを使用してろ過し、ジクロロメタンで洗った。濾液は減圧下で濃縮され、薄茶色固体として粗製生成物を得た。粗製生成物は石油エーテル中の５％から３５％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製され、浅黄色粉末としてＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミド（７．１１ｇ、２４．３ミリモル）を得た。
ステップ３：４−クロロ−３−フルオロベンゼン・カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩
メタノール中の塩酸溶液（３Ｎ；３ ｍＬ）、クロロトリメチルシラン（３．２６ｇ、３０．０ミリモル）、４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２．３３ｇ、１５ミリモル）を、室温でアルゴン下で撹拌しながら、乾式反応チューブに連続して加えた。その混合物は、１時間、撹拌しながら５０℃に加熱し、その間に、粘稠な白色の沈殿物が混合物内に生じた。シクロペンチルメチル・エーテル（５ ｍＬ）が加えられ、混合物は沈殿を緩めるための周期的な振盪と共にさらに１時間５０℃に加熱された。その後、室温にその混合物を冷却し、固体は濾別され、シクロペンチルメチル・エーテル（２×５ ｍＬ）で洗い、４−クロロ−３−フルオロベンゼン・カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩（１．４３ｇ、６．９ミリモル）を得た。
ステップ４：メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
トルエン（２５ ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンゼン・カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩（３７４ｍｇ、１．８ミリモル）、ヒドラジン水化物（１．７５ ｍＬ、３６．０ミリモル）および塩化アルミニウム（２４０ｍｇ、１．８ミリモル）の混合物が、３時間還流下に加熱された。その混合物は減圧下で濃縮され、トルエン中に採取され、減圧下で２回以上濃縮された。残渣はトルエン／アセトニトリル混合物（１２：１、２６ ｍＬ）中に懸濁された。メチルクロロオキサアセテート（０．８３ ｍＬ、９．０ミリモル）が加えられ、混合物は２時間還流下に加熱された。混合物は減圧の下で濃縮され、石油エーテル中の２０％から２５％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製され、メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１７ミリモル）を得た。
ステップ５：メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
ジメチル・フォルムアミド（２ ｍＬ）中のメチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（２１．５ｍｇ、０．０８４ミリモル）の、０℃のアルゴン下で撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４．０ｍｇ、０．１０ミリモル）が加えられた。１０分の後、ジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミド（３０ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液が滴加された。室温にその反応液を暖まらせ、７２時間撹拌された。その混合物は減圧下で濃縮され、次に、酢酸エチル（２０ ｍＬ）と水（１０ ｍＬ）の間で分割された。有機質層は分離され、塩水（２×１０ ｍＬ）で洗われ、無水マグネシウム硫酸塩上で乾かされ、減圧下でろ過され濃縮された。粗製生成物は、石油エーテル中の４０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製され、白色固形物としてメチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（４．０ｍｇ、０．０１０ミリモル）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, J 9.7, 1.9), 7.87 (1H, ddd, J 8.3, 1.9, 0.8), 7.47 (1H, dd, J 8.3, 7.3), 7.27-7.34 (1H, m), 6.94-7.06 (3H, m), 6.12 (1H, broad t, J 5.0), 5.38 (2H, s), 4.50 (2H, d, J 6.0), 4.04 (3H, s).
実施例２：
エチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
ステップ１で３−フルオロベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを使用し、ステップ４でメチルクロロオキサアセテートの代わりにエチルクロロオキサアセテートを使用して表題化合物が、実施例１の方法によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, J 9.9, 1.9), 7.87 (1H, ddd, J 8.3, 1.9, 0.8), 7.46 (1H, dd, J 8.2, 7.6), 7.24-7.36 (5H, m), 6.10 (1H, broad s), 5.36 (2H, s), 4.50 (2H, q, J 7.1), 4.49 (2H, d, J 5.6), 1.45 (3H, t, J 7.1).
実施例３：
メチル１−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
ステップ１で３−フルオロベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを使用して表題化合物が、実施例１の方法によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, J 9.8, 1.9), 7.86 (1H, ddd, J 8.3, 1.9, 0.8), 7.46 (1H, dd, J 8.2, 7.5), 7.25-7.37 (5H, m), 6.10 (1H, broad s), 5.37 (2H, s), 4.50 (2H, d, J 5.7), 4.03 (3H, s).
実施例４：
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
ステップ１：エチル４−クロロ−３−フルオロベンズイミダート塩酸塩
無水のＨＣｌガスが３０分間、氷冷無水アルコール（１５０ ｍＬ）を通してバブリングされた。これに、クロロホルム（７０ ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ、１６０ミリモル）の溶液が加えられ、ＨＣｌが２時間さらにパージされた。得られた混合物は、室温に暖められ、フラスコはガラス栓で覆われた。得られた溶液は、１６時間室温で撹拌された。溶剤は減圧下で蒸発され、残渣はエーテル（１５０ ｍＬ）で希釈された。得られた白色沈殿物はろ過され、エーテル（３×５０ ｍＬ）で洗われ、白色固体としてエチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミダート塩酸塩（２２ｇ）を得た。
ステップ２：ｔ−ブチル ２−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボキシレート
窒素下で無水エタノール（１００ ｍＬ）中のエチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミダート塩酸塩（１０ｇ、４２ミリモル）の撹拌された溶液に、トリメチルアミン（１７．５ ｍＬ、１２６ミリモル）が追加された。１０分後、室温で、ｔ−ブチルカルバゼート(carbazate)（１１．１ｇ、８４ミリモル）が、分割して追加された。得られた混合物は、１６時間５０℃に加熱され、次に、室温に冷却された。揮発成分が回転蒸発装置を使用して除去された。また、得られた残渣は、水で希釈された。合成の白色沈殿物は濾過され、水および過剰のエーテルで洗われた。得られた白色固体は、４時間５０℃で真空下で乾かされ、ｔ−ブチル ２−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（２０ｇ）を与えた。それはそれ以上の精製なしで使用された。
ステップ３：４−クロロ−３−フルオロベンズイミドヒドラジド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（２００ ｍＬ、９：１）中のｔ−ブチル ２−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イミノ）メチル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、６９．７ミリモル）の氷冷溶液に、ジオキサン（８７ ｍＬ、３４８．５ミリモル）中の４ＭのＨＣｌが追加された。得られた混合物は、２０時間室温で撹拌された。その後、溶剤はすべて回転蒸発装置で取り除かれた。また、残渣はエーテル（１００ ｍＬ）で希釈された。得られた固体はろ過され、エーテル（３×５０ ｍＬ）で洗われ、４−クロロ−３−フルオロベンズイミドヒドラジド塩酸塩（１４ｇ）を白色固体として得た。
ステップ４：エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
シールド管の中で、４−クロロ−３−フルオロベンズイミドヒドラジド塩酸塩（８ｇ、３５．７ミリモル）が窒素下でアセトニトリル／トルエン（１００ ｍＬ、３：１）に加えられた。その懸濁液は０℃に冷やされ、ジイソプロピルエチルアミン（１８．６ ｍＬ、１０７．１ミリモル）が加えられ、次いでエチル ２−クロロ−２−オキサアセテート（７．３ｇ、５３．６ミリモル）が加えられた。得られた溶液は、４時間９０℃に加熱された。その反応液は室温に冷やされ、揮発成分はすべて減圧下で除去された。得られた残渣はフラッシュ・カラムクロマトグラフイーにより石油エーテル中の１５％から３５％の酢酸エチルで溶出して精製され、白い固体としてエチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（５．０ｇ）を与えた。
ステップ５：エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートの、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドによるアルキル化が実施例１のステップ５の手続きによって実行され、表題化合物が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.87 (1H, t, J 5.6), 7.93 - 7.88 (2H, m), 7.75 (1H, t, J 8.0), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.14 - 7.06 (3H, m), 5.37 (2H, s), 4.40 - 4.35 (4H, m), 1.32 (3H, t, J 7.2)．
実施例５：
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
表題化合物はステップ５でＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドの代わりにＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、実施例４の方法によって調製された。Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドは、３−フルオロベンジルアミンの代わりに３−メトキシベンジルアミンを使用して、実施例１、ステップ１および２の方法によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.80 (1H, t, J 5.6), 7.93 - 7.88 (2H, m), 7.74 (1H, t, J 8.0), 7.28 (1H, t, J 8.0), 6.87 - 6.82 (3H, m), 5.35 (2H, s), 4.37 (2H, q, J 7.0), 4.30 (2H, d, J 5.6), 3.75 (3H, s), 1.32 (3H, t, J 7.0).
基本手順１：
エステル加水分解
下記手順がエチル・エステル誘導体（実施例４および５）から、カルボン酸誘導体（それぞれ実施例６および７）を調製するために使用された：ＴＨＦ／メタノール（１０ ｍＬ、１：１）中のエチル・エステル誘導体（１ ｅｑｕｉ．）の氷冷溶液に、水中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ）の１．５ ｅｑｕｉが追加された。得られる溶液は、４時間室温で撹拌された。揮発成分は真空下で蒸発させた。また、残渣はＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）で希釈され、希薄ＨＣｌで中和された。有機質層は飽和炭酸水素ナトリウム（１０ ｍＬ）および塩水で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の３０％から６０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、所望のカルボン酸を得た。
実施例６：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイルｌ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸
表題化合物が基本手順１によって、エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例４）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.45 (1H, bs), 9.65 (1H, t, J 6.0), 7.96 - 7.91 (2H, m), 7.77 (1H, t, J 8.0), 7.40 - 7.37 (1H, m), 7.19 - 7.01 (3H, m), 5.36 (2H, s), 4.48 (2H, d, J 6.0).
実施例７：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例５）から表題化合物が基本手順１によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.40 (1H, bs), 9.56 (1H, t, J 5.9), 7.96 - 7.88 (2H, m), 7.77 (1H, t, J 8.0), 7.25 (1H, t, J 8.0), 6.91 (2H, bs), 6.83 (1H, d, J 8.0), 5.37 (2H, s), 4.43 (2H, d, J 5.9), 3.74 (3H, s).
基本手順２：
エステルからの非置換アミドの合成
下記手順がエチル・エステル誘導体（実施例４および５）から、非置換アミド（それぞれ実施例８および９）を調製するために使用された：エチル・エステル誘導体は、エタノール中のアンモニア飽和溶液（エステルの２ ｍＬ／１００ｍｇ）に撹拌下で加えられた。得られる溶液は、４時間１００℃で鋼製ボンベ（ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）中で加熱された。その反応液は室温に冷やされた。溶剤は回転蒸発装置上で蒸発された。また、得られた粗生成物は石油エーテル中の３０％から６０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、所望のアミドを得た。
実施例８：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は基本手順２によってエチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例４）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (1H, t, J 5.6), 8.32 (1H, bs), 8.07 (1H, bs), 7.94 - 7.87 (2H, m), 7.77 (1H, t, J 8.0), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.15 - 7.06 (3H, m), 5.40 (2H, s), 4.34 (2H, d, J 5.6).
実施例９：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は基本手順２によってエチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例５）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.72 (1H, t, J 4.8), 8.31 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.94 - 7.87 (2H, m), 7.76 (1H, t, J 7.9), 7.24 (1H, t, J 7.8), 6.86 - 6.81 (3H, m), 5.39 (2H, s), 4.29 (2H, d, J 5.6), 3.75 (3H, s).
基本手順３：
エステルからの置換アミドの合成
下記手順がエチル・エステル誘導体（実施例４および５）から置換アミド（実施例１０、１１および１２）を調製するために使用された：トルエン中のエチル・エステル誘導体（１当量）の溶液に、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（１．５当量）、およびメチル・アミンまたはジメチルアミン（１Ｍ； １．５当量）のＴＨＦ溶液を追加した。得られた混合物は、４から８時間８０℃に加熱された（ＴＬＣによってモニターされた）。その反応液は室温に冷やされ、酢酸エチルで希釈された。有機質層は気迫ＨＣｌおよび塩水で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の２５％から５０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、所望のアミドを得た。
実施例１０：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、基本手順３により、エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例４）およびメチル・アミンから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.96 - 8.94 (1H, m), 8.80 (1H, t, J 6.0), 7.94 - 7.87 (2H, m), 7.77 (1H, t, J 8.0), 7.40 - 7.34 (1H, m), 7.16 - 7.12 (2H, m), 7.10 - 7.06 (1H, m), 5.41 (2H, s), 4.34 (2H, d, J 6.0), 2.81 (3H, d, J 5.0).
実施例１１：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、基本手順３により、エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例４）およびジメチルアミンから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (1H, t, J 5.8), 7.92 - 7.85 (2H, m), 7.74 (1H, t, J 8.0), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.14 - 7.06 (3H, m), 5.20 (2H, s), 4.35 (2H, d, J 5.8), 3.25 (3H, s), 3.02 (3H, s).
実施例１２：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、基本手順３により、エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例５）およびメチル・アミンから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.95 (1H, q, J 4.8), 8.74 (1H, t, J 5.6), 7.94 - 7.87 (2H, m), 7.79 - 7.75 (1H, m), 7.24 (1H, t, J 7.8), 6.87 - 6.81 (3H, m), 5.40 (2H, s), 4.29 7.75 (2H, d, J 5.6), 3.75 (3H, s), 2.80 (3H, d, J 4.8).
実施例１３：
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド
ステップ１：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例４に述べられているように調製された； ８００ｍｇ、２．９７ミリモル）は、エタノール中のアンモニアの飽和溶液（１６ ｍＬ）に撹拌下に加えられた。得られた溶液は、４時間１００℃で鋼製ボトル中で加熱された。その反応液は室温に冷やされた。溶剤は減圧の下で蒸発された。また、得られた粗生成物は、石油エーテル中の４０％から６０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、浅黄色固体として３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（６００ｍｇ）を与えた。
ステップ２：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．５ミリモル）がオキシ塩化リン（１０ ｍＬ）に分割して追加され、得られた混合物は、３時間９０℃で加熱された。過剰のオキシ塩化リンは減圧下で除去された。また、残余の物質は氷水（５０ ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍＬ）で希釈され、分離された。有機質層は飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍＬ）および塩水（２０ ｍＬ）で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の４０％から７０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、白色固体として３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル（４００ｍｇ）を与えた。
ステップ３：２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド
無水アセトン（５ ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．３６ミリモル）の、マイクロ波管中の、脱ガスされた溶液に、無水炭酸カリ（１５０ｍｇ、１．８ミリモル）が追加された。Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミド（７０ｍｇ、０．４ミリモル）が加えられ、得られた混合物は、２時間７０℃で電子レンジの中で加熱された。溶剤はすべて減圧下で取り除かれた。また、残渣は酢酸エチル（２５ ｍＬ）と水（２５ ｍＬ）の間で分割された。有機質層は水（２０ ｍＬ）および塩水（２０ ｍＬ）で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の４０％から７０％の酢酸エチルで溶出され、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、白い固体として２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド（１２ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.99 (1H, t, J 5.6), 7.86 - 7.79 (2H, m), 7.64 - 7.61 (1H, m), 7.38 - 7.33 (1H, m), 7.11 - 7.09 (1H, m), 7.09 - 7.01 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.31 (2H, d, J 5.6).
実施例１４：
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
ステップ１：５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
無水メタノール（０．５Ｍ； ４ ｍＬ）中のナトリウム・メトキシドの溶液に、３−ピリジンカルボニトリル（１．０４ｇ、１０ミリモル）を追加した。得られる溶液は、２．５時間アルゴン下で室温で撹拌された。無水メタノール（１０ ｍＬ）中のアセトヒドラジド（０．７４ｇ、１０ミリモル）の溶液が加えられ、混合物は３時間、還流下で加熱された。得られた混合物は室温に冷やされ、減圧下で濃縮され、ジクロロメタン中の１％から８％のメタノールで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７８ｍｇ、０．４９ミリモル）を与えた。
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
０℃のアルゴン下のジメチル・フォルムアミド（３ ｍＬ）中の５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７８ｍｇ、０。４９ミリモル）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液、２５．５ｍｇ、０．６４ミリモル）が追加された。１０分後、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミド（１８７ｍｇ、０．６４ミリモル）が加えられた。その反応液は、室温に暖められ、２０時間撹拌された。得られた混合物は減圧下で濃縮された。残渣はジクロロメタン中の１％から５％のメタノールで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、生成物はクロロホルム／ヘキサンから再結晶され、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（１７ｍｇ、０．０５２ミリモル）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, CDCl3) 9.25 (1H, d, J 1.4), 8.58 (1H, dd, J 4.9, 1.6), 8.27 (1H, dt, J 7.9, 2.0), 7.34 (1H, ddd, J 8.0, 4.9, 0.8), 7.23-7.31 (1H, m), 6.92-7.02 (3H, m), 6.91 (1H, broad s), 4.86 (2H, s), 4.47 (2H, d, J 5.9), 2.55 (3H, s).
実施例１５：
Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］アセトアミド
３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．５６ミリモル）はアセトニトリル（３ ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）に溶かされた。無水炭酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．６７ミリモル）が加えられた。得られた混合物は、３０分間室温で撹拌され、その後Ｎ−ベンジル−２−ヨードアセトアミド（実施例３に記載のように調製された；１８４ｍｇ、０．６７ミリモル）がその後に加えられた。その反応液は２２時間還流下に加熱された。その混合物は室温に冷やされ、水と酢酸エチルの間で分割された。結合した有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の生成物は、石油エーテル中の２５％から５０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］アセトアミド（４５．６ｍｇ、０．１４ミリモル）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, CDCl3) 7.66-7.70 (2H, m), 7.50 (1H, d, J 2.4), 7.33-7.38 (2H, m), 7.19-7.31 (5H, m), 6.76 (1H, broad s), 6.60 (1H, d, J 2.4), 4.88 (2H, s), 4.46 (2H, d, J 5.8)．
実施例１６：
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド
表題化合物はステップ３でＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドの代わりにＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、実施例１３の方法によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.94 (1H, t, J 5.6), 7.87-7.79 (2H, m), 7.64-7.62 (1H, m), 7.22 (1H, t, J 7.6), 6.83-6.79 (2H, m), 6.74 (1H, d, J 7.6), 5.22 (2H, s), 4.27 (2H, d, J 5.6), 3.74 (3H, s).
基本手順４：
エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートからのアルキル化された１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミドの合成
ステップ１：５−カルボキサミド形成
無水トルエン中のエチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）の脱ガスされた溶液に、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（１．５当量）を追加し、次いで対応するアミン（１．２当量）を追加した。得られる混合物は、１から３時間１１０℃でシールド管の中で加熱された（ＴＬＣによってモニターされた）。その反応液は室温に冷やされ、酢酸エチルで希釈された。有機質層は希薄塩酸水溶液および塩水で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の５０％から８０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、所望のアミドを与えた。
ステップ２：アルキル化
ステップ１からのアミド（１当量）の窒素下の室温の無水アセトン中の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（２当量）を追加した。１５分後、無水アセトン中のＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドまたはＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミド（１．５当量）を滴下した。その反応液は１時間から６時間還流下で加熱された（ＴＬＣによってモニターされた）。反応液は、室温に冷やされ、酢酸エチルで希釈された。得られる懸濁液はセライトを通してろ過された。残渣は酢酸エチルで洗われた。濾液は蒸発された。得られた粗生成物の固体は、石油エーテル中の５０％から６０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによってさらに精製され、白い固体として所望のカルボキサミドを与えた。
実施例１７：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、ステップ１でイソプロピルアミンを使用し、ステップ２でＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、基本手順４によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.75-8.71 (2H, m), 7.97-7.89 (2H, m), 7.75 (1H, t, J 8.0), 7.23 (1H, t, J 7.6), 6.87-6.80 (3H, m), 5.38 (2H, s), 4.29 (2H, d, J 6.0), 4.12-4.07 (1H, m), 3.75 (3H, s), 1.19 (6H, d, J 6.4)．
実施例１８：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、ステップ１でジメチルアミンを使用し、ステップ２でＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、基本手順４によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.79 (1H, t, J 5.9), 7.92-7.92 (2H, m), 7.74 (1H, t, J 8.0), 7.25 (1H, t , J 8.0), 6.86-6.85 (3H, m), 5.18 (2H, s), 4.30 (2H, d, J 5.9), 3.75 (3H, s ), 3.25 (3H, s), 3.02 (3H, s).
実施例１９：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、ステップ１でエチルアミンを使用し、ステップ２でＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、基本手順４によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (1H, t, J 6.0), 8.81 (1H, t, J 6.0), 8.79-7.95 (2H, m), 7.77 (1H, t, J 7.6), 7.40-7.38 (1H, m), 7.15 (2H, t, J 6.4), 7.10-7.08 (1H, m), 5.41 (2H, s), 4.35 (2H, d, J 5.6), 3.34-3.33 (2H, m), 1.14 (3H, t, J 7.20).
実施例２０：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、ステップ１で２−メトキシエチルアミンを使用し、ステップ２でＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、基本手順４によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.93 (1H, t, J 5.6), 8.80 (1H, t, J 6.0), 7.96-7.88 (2H, m), 7.77 (1H, t, J 8.0), 7.40-7.34 (1H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 7.07 (1H, t, J 2.4), 5.41 (2H, s), 4.35 (2H, t, J 6.0), 3.49-3.45 (4H, m), 3.27 (3H, s).
実施例２１：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、ステップ１で２−メトキシエチルアミンを使用し、ステップ２でＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、基本手順４によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, CD3OD) 7.99-7.93 (2H, m), 7.60 (1H, t, J 8.0), 7.24 (1H, t, J 8.0), 6.93-6.90 (2H, m), 6.84-6.81 (1H, m), 5.47 (2H, s), 4.42 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.58 (4H, s), 3.40 (3H, s).
実施例２２：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、ステップ１でシクロヘキシルアミンを使用し、ステップ２でＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、基本手順４によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (1H, t, J 5.8), 8.72 (1H, d, J 8.4), 7.95 (1H, dd, J 10.2, 1.5), 7.89 (1H, dd, J 8.4, 1.5), 7.74 (1H, t, J 8.0), 7.37-7.32 (1H, m), 7.15-7.04 (3H, m), 5.37 (2H, s), 4.33 (2H, d, J 5.8), 3.75-3.73 (1H, m), 1.77-1.72 (4H, m), 1.62-1.59 (1H, m), 1.46-1.37 (2H, m), 1.33-1.24 (2H, m), 1.12-1.09 (1H, m).
実施例２３：
エチル３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
アセトン（１６ ｍＬ）中の細かく粉末化されたＫ２ＣＯ３（４５２ｍｇ、３．２７ミリモル）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミド（４９１ｍｇ、１．６８ミリモル）およびエチル ３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６０ミリモル；Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）の混合物は、１８時間周囲温度で撹拌された。その後、反応液は、２Ｍの塩酸（１５ ｍＬ）と酢酸エチル（２０ ｍＬ）の間で分割された。有機質層は分離された。また、水相はさらに酢酸エチル（２０ ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機相は塩水（１５ ｍＬ）で洗われ、乾かされ（ＭｇＳＯ４）て、蒸発され、固体（６７８ｍｇ）として粗生成物の生成物混合物を与えた。これは、クロロホルム中の１０％から２０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって処理され、２つの異性体の生成物コンポーネントを与えた。より初期の溶出成分を含むフラクションが一緒にされ蒸発され、白い粉末としてエチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４７８ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (1H, broad t, J 6.0), 7.89-7.91 (2H, AA'BB' m), 7.47-7.50 (2H, AA?BB? m), 7.45 (1H, s), 7.36 (1H, td, J 8.0, 6.1), 7.04-7.13 (3H, m), 5.28 (2H, s), 4.34 (2H, d, J 6.0), 4.30 (2H, q, J 7.1), 1.29 (3H, t, J 7.1).
実施例２４：
メチル １−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ステップ１：メチル ３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
無水のＴＨＦ（５０ ｍＬ）中の１−（３−メトキシフェニル）エタノン（１．００ｇ、６．６６ミリモル）の撹拌された溶液は、−７８℃にアルゴン下で冷やされた。その後、リチウムヘキサメチルジシルアジド（ＴＨＦ中の１Ｍ；７．０ ｍＬ、７．０ミリモル）の溶液が、２分間で加えられた。得られた浅黄色溶液は、−７８℃で４５分撹拌され、５分間で、ＴＨＦ（２５ ｍＬ）中のジメチル・シュウ酸（０．８２６ｇ、７．００ミリモル）の溶液を追加した。その混合物は、周囲温度にされた。１８時間の後、混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ ｍＬ）へデカントされ、酢酸エチル（２×６０ ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機相は、塩水（３０ ｍＬ）で洗われ、乾かされて（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、０．３Ｍの塩酸（６０ ｍＬ）でトリチュレートされて浅黄色固体を与え、次いで濾過により集められた。濾過ケーキは真空下で（５０℃、１ｍｍＨｇ）乾かされ、浅黄色パウダー（１．３８ｇ）を与えた。これは、ライトペトロレウム（ｌｉｇｈｔ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）中の１０％から４０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって処理され、浅黄色パウダー（４７６ｍｇ）を与えた。この１Ｈ ＮＭＲ分析は、それが１−（３−メトキシフェニル）エタノン出発原料およびメチル ４−（３−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタノアートの１：３混合物を含むことを示した。
この混合物（４７６ｍｇ）は酢酸（１０ ｍＬ）に溶かされた。ヒドラジン水和物（１．３０ ｍＬ、２０ミリモル）が撹拌下に加えられ、穏やかな発熱を示した。その混合物は周囲温度に冷やされた。１８時間の後、混合物は水（４０ ｍＬ）へデカントされた。得られた沈殿は、濾過によって集められ、真空内で乾かされ、浅黄色粉末として粗生成物（３９５ｍｇ）を与えた。これは、ライトペトロレウム中の２０％から４０％の酢酸エチルで溶出して、次いでジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出し、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって処理され、白い固体としてメチル ３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボキシレート（３４５ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, CDCl3) 10.85 (1H, broad s), 7.30-7.38 (3H, m), 7.10 (1H, s), 6.92 (1H, ddd, J 7.3, 2.7, 2.0), 3.94 (3H, s), 3.86 (3H, s).
ステップ２：メチル １−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
アセトン（４ ｍＬ）中の細かく粉末化されたＫ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８３ミリモル）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミド（１３３ｍｇ、０．４５４ミリモル）およびメチル３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４３１ミリモル）の混合物は、周囲温度で撹拌された。１８時間の後、反応液は水（２５ ｍＬ）で希釈され、２Ｍの塩酸の追加によってｐＨ ３に調節された。その後、それは酢酸エチル（２×３０ ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機相は塩水（１５ ｍＬ）で洗われ、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発され、油（２０６ｍｇ）として粗生成物混合物を与えた。これは、石油エーテル中の３０％から１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の１％のメタノールで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって処理され、２つの異性体の生成物コンポーネントを与えた。初期の生成物コンポーネントを含むフラクションは一緒にされ、蒸発され、白い粉末としてメチル １−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８８ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, CDCl3) 7.21-7.39 (4H, m), 7.20 (1H, s), 6.88-7.02 (4H, m), 6.08 (1H, broad t, J 5.8), 5.36 (2H, s), 4.46 (2H, d, J 6.0), 3.92 (3H, s), 3.86 (3H, s).
実施例２５：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
無水のＴＨＦ（９０ ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１．５０ｇ、８．６９ミリモル）の撹拌された溶液は、−７８℃へアルゴン下で冷やされた。その後、リチウムヘキサメチルジシルアミド（ＴＨＦ中の１Ｍ；９．６ ｍＬ、９．６ミリモル）の溶液が、３分間で加えられた。得られた浅黄色溶液は、−７８ ℃で４５分撹拌され、５分間でジメチル・シュウ酸（１．１３ｇ、９．５７ミリモル）を追加した。その後、混合物は周囲温度に暖められ、１時間撹拌し、水（１５０ ｍＬ）へデカントし、２Ｍの塩酸の追加によってｐＨ ３に調節した。得られる浅黄色沈殿は濾過によって集められ、湿っている固体（３．５９ｇ）としてメチル ４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタノアートを与えた。この固体の一部（１．５２ｇ）は温和な加温をしつつ酢酸（５０ ｍＬ）に溶かされた。その後、その溶液は氷冷され、ヒドラジン水和物（３．６ ｍＬ）が撹拌下に加えられた。５分の後、冷却浴は外され、混合物は１８時間周囲温度で撹拌された。得られた混合物は、水（１５０ ｍＬ）に注がれ、沈殿物は濾過によって集められ、真空下で乾燥され、クリーム色の粉末としてメチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８７８ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, DMSO-d6) 13.99 (1H, broad s), 7.91 (1H, dd, J 10.8, 1.9), 7.73-7.76 (1H, m), 7.66 (1H, t, J 8.0), 7.42 (1H, s), 3.85 (3H, s).
ステップ２：メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
アセトン（１６ ｍＬ）中の細かく粉末化されたＫ２ＣＯ３（４４５ｍｇ、３．２２ミリモル）、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミド（５０３ｍｇ、１．６５ミリモル）およびメチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５７ミリモル）の混合物は、１８時間周囲温度で撹拌された。その後、反応混合物は水（６０ ｍＬ）で希釈され、得られた沈殿物は濾過によって集められ、真空下でＰ２Ｏ５上で乾燥され、白色固体（６２７ｍｇ）を与えた。固体は、石油エーテル中の２０％から５０％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の１０％のメタノールで溶出して、フラッシュ・クロマトグラフィーによって処理され、２つの異性体の生成物コンポーネントを与えた。分離された初期の生成物を含むフラクションが一緒にされ、蒸発され、クリーム色の粉末として、メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジルカルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４６２ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (1H, broad t, J 6.0), 7.89 (1H, dd, J 10.7, 1.9), 7.74-7.77 (1H, m), 7.64 (1H, t, J 8.1), 7.56 (1H, s), 7.24 (1H, t, J 8.1), 6.80-6.86 (3H, m), 5.27 (2H, s), 4.29 (2H, d, J 5.9), 3.83 (3H, s), 3.75 (3H, s)．
ステップ３：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の２：２：１混合物（８ ｍＬ）中のメチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５７９ミリモル）の撹拌された懸濁液に、１ＭのＬｉＯＨ（ａｑ）（１．２２ ｍＬ）を追加した。３．５時間後、混合物は２Ｍの塩酸（２０ ｍＬ）へ注がれ、酢酸エチル（２×４０ ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機相は塩水（１５ ｍＬ）で洗われ、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、蒸発され、白色固体として３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２４４ｍｇ）を与えた。この固体の一部（８０ｍｇ、約０．１９ミリモル）は無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）中へアルゴン下で溶かされ、氷浴中で冷やされ、トリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）で処理され、５分後に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２１ミリモル）で処理された
その混合物は１時間撹拌され、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液；１０５μＬ、０．２１ミリモル）が追加された。その後、周囲温度に暖められた。さらに１８時間撹拌した後に、混合物は２Ｍの塩酸（１０ ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機相は塩水（１０ ｍＬ）で洗われ、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、蒸発され、固体（８６ｍｇ）を与えた。これはクロロホルム中の２％から４％のメタノールで溶出して、フラッシュ・クロマトグラフィーによって処理され、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートされ、真空下で乾燥され、白色粉末として、３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.11 (1H, broad t, J 6.0), 7.99 (1H, broad q, J 4.5), 7.59-7.73 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.24 (1H, t, J 8.1), 6.88-6.90 (2H, m), 6.82 (1H, ddd, J 8.2, 2.5, 0.9), 5.21 (2H, s), 4.42 (2H, d, J 5.9), 3.74 (3H, s), 2.60 (3H, d, J 4.6).
実施例２６：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
表題化合物はステップ２でＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドの代わりにＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、実施例２５の方法によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.17 (1H, broad t, J 6.0), 7.99 (1H, broad q, J 4.5), 7.72 (1H, dd, J 10.6, 1.6), 7.67 (1H, app. t, J 7.7), 7.62 (1H, dd, J 8.4 and 1.8), 7.39 (1H, s), 7.32-7.41 (1H, m), 7.04-7.18 (3H, m), 5.20 (2H, s), 4.46 (2H, d, J 6.0), 2.60 (3H, d, J 4.6).
実施例２７：
エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
表題化合物はＮ−（３−フルオロベンジル）−２−ヨードアセトアミドの代わりにＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミドを使用して、実施例２３の方法によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.64 (1H, broad t, J 5.9), 7.88-7.91 (2H, AA?BB? m), 7.46-7.50 (2H, AA?BB? m), 7.44 (1H, s), 7.23 (1H, t, J 8.1), 6.80-6.86 (3H, m), 5.26 (2H, s), 4.26-4.32 (4H, m), 3.74 (3H, s), 1.29 (3H, t, J 7.1).
基本手順５：
置換されたトリアゾール−１−イル酢酸とアミドのカップリング
無水ジクロロメタン中のカルボン酸（１当量）、アミン（１．２当量）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中の５０重量％；２当量）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（７当量）が追加された。得られる反応液は、４から１６時間室温で撹拌された（ＴＬＣによってモニターされた）。その反応液は氷水で希釈され、ジクロロメタンで抽出された（２−３回）。一緒にされた有機質層は、水と塩水で洗われた。有機質層は無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、白色固体として所望の生成物を与えた。
実施例２８：
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
ステップ１：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
無水トルエン（５ ｍＬ）中のエチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）の、シールド管中の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（０．２５ ｍＬ、２．５２ミリモル）、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（９０ｍｇ、０．３５ミリモル）およびメチル・アミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３５ ｍＬ）が加えられた。反応液は１時間１１０℃で撹拌された。反応液は氷水（２０ ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（２×３０ ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は塩水（２５ ｍＬ）で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の固体はライトペトロレウム中の７０％から９０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、オフホワイト固体として３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（７０ｍｇ）を与えた。
ステップ２：メチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸塩
無水アセトン（１０ ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．５６ミリモル）の撹拌された溶液に、炭酸カリ（１２８ｍｇ、０．１７ミリモル）およびメチルブロモアセテート（１４０ｍｇ、１．０ミリモル）が追加された。得られる混合物は、２時間還流された。反応液は室温に冷やされ、セライトによってろ過された。残渣は酢酸エチルで洗われた。また、濾液は無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。粗生成物の固体は、ライトペトロレウム中の４０％から７０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、無色の液体としてメチル ２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩（８０ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.01 (1H, broad s), 7.92-7.88 (2H, m), 7.76 (1H, t, J 7.8), 5.50 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.78 (3H, d, J 4.8).
ステップ３：２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
ＴＨＦ／水（１０ ｍＬ、１：１）中のメチル ２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩（８０ｍｇ、０．２６ミリモル）の氷冷溶液に、水（２ ｍＬ）中の水酸化リチウム一水化物（２２ｍｇ、０．５２ミリモル）が加えられた。得られる溶液は、４時間室温で撹拌された。その混合物は減圧下で濃縮された。また、残渣は水（２０ ｍＬ）で希釈され、クエン酸で中和された。得られる固体は、ろ過され、乾燥され、２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（７５ｍｇ）を与えた。それはそれ以上の精製なしで使用された。
ステップ４：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミンを使用して、基本手順５によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.00 (1H, broad s), 8.94 (1H, q, J 5.0), 8.76 (1H, t, J 5.6), 8.16 (1H, s), 7.94-7.87 (2H, m), 7.78 - 7.74 (1H, m ), 7.69-7.64 (1H, m), 7.50 (1H, d, J 8.4), 7.29-7.27 (1H, m), 5.39 (2H, s), 4.40 (2H, d, J 5.6), 2.80 (3H, d, J 5.0).
実施例２９：
Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
ステップ１：エチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミダート塩酸塩塩
無水のＨＣｌガスが３０分間、氷冷無水アルコール（１５０ ｍＬ）を通してバブリングされた。この溶液に、クロロホルム（７０ ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ、１６０ミリモル）が加えられ、ＨＣｌガスが２時間混合物を通してバブリングされた。その後、その混合物は、室温に暖められ、フラスコはガラス栓で蓋がされた。得られる溶液は、１６時間室温で撹拌された。溶剤は減圧下で蒸発された。また、残渣はジエチルエーテル（１５０ ｍＬ）で希釈された。得られる白い固体は、ろ過され、ジエチルエーテルで洗われ（３×５０ ｍＬ）、白い固体としてエチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミダート塩酸塩（２２ｇ）を得た。
ステップ２：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
シールド管の中の窒素下で、無水エタノール（８０ ｍＬ）中のエチル ４−クロロ−３−フルオロベンズイミダート塩酸塩（１０ｇ、４２ミリモル）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０．１ ｍＬ、２１０ミリモル）およびプロピオノヒドラジド（４．４４ｇ、５０．４ミリモル）を追加した。得られる混合物は、２０時間１００℃に加熱された。その反応液は室温に冷やされた。また、揮発成分は回転蒸発装置で除去された。得られた粗生成物の残渣は、石油エーテル中の２０％から４０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、オフホワイト固体として３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．９ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.86 (1H, s), 7.87-7.82 (2H, m), 7.68-7.62 (1H, m), 2.77 (2H, q, J 7.5), 1.28 (3H, t, J 7.5).
ステップ３：エチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸塩
アセトン（３０ ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．４ｇ、１０．６ミリモル）の撹拌された溶液に、炭酸カリ（２．２ｇ、１５．９ミリモル）およびエチル２−ブロモアセテート（４．１ｇ、２６．５ミリモル）が加えられた。得られる混合物は、１６時間還流下に加熱された。得られる混合物は冷やされ、減圧下で濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中で１０％から２０％の酢酸エチルで溶出し、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、黄色の固体としてエチル ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸塩（２．０ｇ）を与えた。
ステップ４：
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
無水ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ ｍＬ、１：１）中のエチル２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸塩（５００ｍｇ、１．６ミリモル）の氷冷溶液に、水（５ ｍＬ）中の水酸化リチウム一水化物（１００ｍｇ、２．４ミリモル）が加えられた。
得られる溶液は、４時間室温で撹拌された。その混合物は減圧下で濃縮された。また、残渣は水（２０ ｍＬ）で希釈され、クエン酸で中和された。得られる固体は、ろ過され、乾燥され、白い固体として２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸（４７０ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.36 (1H, s), 7.85?7.80 (2H, m), 7.69?7.66 (1H, m), 5.10 (2H, s), 2.76 (2H, q, J 7.4), 1.26 (3H, t, J 7.4).
ステップ５：Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
表題化合物は、２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸と（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミンを使用して、基本手順５によって調製された。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.09 (1H, broad s), 8.6 (1H, t, J 5.2), 7.84-7.80 (2H, m), 7.69-7.62 (2H, m), 6.98 (1H, s), 4.94 (2H, s), 4.22 (2H, s), 2.75 (2H, q, J 7.6), 1.27 (3H, t, J 7.6).
実施例３０：
２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジルアセトアミド
ステップ１：２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル・エタン−１−オン
０℃の氷酢酸（２００ ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル・エタン−１−オン（１０ｇ、５６ミリモル）の撹拌された溶液に、酢酸（５０ ｍＬ）中の臭素（２．６ ｍＬ、５２ミリモル）が、３０分間滴下された。得られる混合物は、５時間室温で撹拌された。その反応液は氷水を加えることにより急冷された。また、得られた固体は、ろ過され、残渣は減圧下で乾燥された。得られた粗生成物の固体は、石油エーテル中の１％から３％の酢酸エチルで溶出し、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、白色固体として２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル・エタン−１−オン（８ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, CDCl3) 7.80-7.73 (2H, m), 7.58-7.55 (1H, m), 4.40 (2H, s).
ステップ２：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（１５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）中のプロピオンイミダミド（２．５８ｇ、３４ミリモル）の撹拌された溶液に、炭酸水素カリウム（４．７６ｇ、４７ミリモル）が加えられた。得られる混合物は、３０分間６５℃で加熱された。その後、ＴＨＦ（５０ ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オン（８．０ｇ、３８ミリモル）は、１５分間滴下され、さらに１６時間還流した。その後、反応液は冷却され、酢酸エチル（２００ ｍＬ）と水（１００ ｍＬ）の間で分割された。有機質層は水（１００ ｍＬ）および塩水（１００ ｍＬ）で洗われた。有機質層は無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の残渣は、石油エーテルの中の７０％から８０％の酢酸エチルで溶出し、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、茶色の固体として４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（１．２０ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, CDCl3) 7.54-7.51 (1H, m), 7.50-7.44 (1H, m), 7.40-7.36 (1H, m), 7.22 (1H, s), 2.87 (2H, q, J 7.6), 1.37 (3H, t, J 7.6).
ステップ３：メチル ２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩
ＤＭＦ（２０ ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、４４ミリモル）の撹拌された溶液に、炭酸カリ（１．８２ｇ、１３２ミリモル）が加えられた。その後、メチル ２−ブロモアセテート（０．７４ ｍＬ、６６ミリモル）が滴下された。また、混合物は１６時間室温で撹拌された。反応液は酢酸エチル（５０ ｍＬ）と水（５０ ｍＬ）の間で分割された。有機質層は水（５０ ｍＬ）および塩水（２５ ｍＬ）で洗われた。その後、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下でろ過され濃縮された。粗生成物の生成物は、石油エーテルの中の３０％から４０％の酢酸エチルで溶出し、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、オフホワイト固体としてメチル ２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（１．２０ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.95-7.83 (1H, m), 7.67-7.51 (3H, m), 4.97 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.62 (2H, q, J 7.6), 1.21 (3H, t, J 7.6).
ステップ４：２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸
ＴＨＦ（１２ ｍＬ）および水（１２ ｍＬ）中の、メチル ２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸塩（１．２０ｇ、４つミリモル）の撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水化物（３４０ｍｇ、８ミリモル）が加えられた。反応液は、３時間室温でさらに撹拌され、次に、減圧下で濃縮された。粗生成物の残渣は希薄ＨＣｌを使用しｐＨ ２に酸性化され、ジクロロメタン（１５０ ｍＬ）で抽出された。有機質層は水（１００ ｍＬ）および塩水（１００ ｍＬ）で洗われた。その後、有機質層は無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下でろ過され、濃縮され、茶色の固体として２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（８００ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.85-7.50 (4H, m), 4.77 (2H, s), 2.62 (2H, q, J 7.5), 1.21 (3H, t, J 7.5).
ステップ５：２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド
無水ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中の２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１７９ｍｇ、１．７７ミリモル）が加えられた。その後、（３，５−ジクロロフェニル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．４２ミリモル）が加えられ、次いでプロピルホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中の５０重量％）（２２５ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた。得られる混合物は、１６時間室温で撹拌された。反応液はジクロロメタン（２５ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）で希釈された。有機質層は分離され、水（２０ ｍＬ）および塩水（２０ ｍＬ）で洗われた、無水硫酸ナトリウム上に乾かされ、減圧下でろ過され、濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の６０％から７０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、オフホワイト固体として２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド（８ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (1H, t, J 5.8), 7.81-7.64 (2H, m), 7.58-7.51 (3H, m), 7.34 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.32 (2H, d, J 5.8), 2.57 (2H, q, J 7.6), 1.21 (3H, t, J 7.6).
実施例３１：
メチル ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
ステップ１：メチル３−ヨード−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
１Ｎの水性硫酸（６０ ｍＬ）中のメチル ３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ、１４．１ミリモル）の氷冷溶液に、水性亜硝酸ナトリウム溶液（１．４５ｇ、１０ｍＬの水中の２１．１ミリモル）を滴下した。得られる反応液は、１時間氷浴の中で撹拌された。その後、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．８ｇ、４．２ミリモル）およびヨウ化カリウム（４．７ｇ、２８．１ミリモル）の混合物が、反応液に加えられた。得られる混合物は、６時間室温で撹拌され、次に、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈された。また、層は分離された。水層は酢酸エチル（２×２５ ｍＬ）で抽出された。また一緒にされた有機質層は、水（３５ ｍＬ）、１０％の水性ナトリウムチオスルフェイト溶液（３０ ｍＬ）および塩水（３０ ｍＬ）で洗われた。有機質層は無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濾過され、濃縮された。得られた粗生成物の固体は、エーテル（２×２５ ｍＬ）で洗われ、乾燥され、浅黄色固体（１．２ｇ）としてメチル ３−ヨード−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートを得た。
ステップ２：メチル ３−ヨード−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
窒素下、室温で、無水アセトン（１２ ｍＬ）中のメチル ３−ヨード−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（１．２ｇ、４．７ミリモル）の撹拌された溶液に、炭酸カリ（１．３ｇ、９．５ミリモル）が加えられた。１５分後、無水アセトン（５ ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシベンジル）−２−ヨードアセトアミド（２．１ｇ、７．１ミリモル）が滴下された。その反応液は４時間室温で撹拌され、酢酸エチル（３０ ｍＬ）で希釈された。得られた懸濁液は、セライトによってろ過された。また、残渣は酢酸エチル（２×１０ ｍＬ）で洗われた。濾液は粗生成物の固体を与えるために蒸発された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の６０％から８０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによってさらに精製され、白い固体としてメチル ３−ヨード−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (1H, t, J 5.6), 7.25 (1H, t, J 8.0), 6.89-6.82 (3H, m), 5.05 (2H, s), 4.30 (2H, d, J 5.6), 3.85 (3H, s). 3.75 (3H, s).
ステップ３：メチル ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
シールド管中の脱ガスされた、１，４−ジオキサン／水（１０ ｍＬ、９．９：０．１）中の、メチル ３−ヨード−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４ミリモル）、セシウム炭酸塩（９０８ｍｇ、２．８ミリモル）および４−シアノフェニルボロン酸（２４４ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）が加えられた。得られる混合物は、２時間１２０℃で加熱された。反応液は、周囲温度に冷やされ、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈され、セライトによってろ過された。残渣は酢酸エチル（２×１０ ｍＬ）で洗われた。一緒にされた濾液は、減圧下で濃縮された。粗生成物の生成物は、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出して、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、オフホワイト固体として表題化合物（１００ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.93 (1H, t, J 5.6), 8.02 (2H, d, J 8.8), 7.98 (2H, d, J 8.8), 7.24 (1H, t, J 8.0), 6.85-6.76 (3H, m), 5.18 (2H, s), 4.28 (2H, d, J 5.6), 3.90 (3H, s). 3.75 (3H, s).
実施例３２：
３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
シールド管中の、無水トルエン（５ ｍＬ）中のメチル３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ミリモル）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（０．４ ｍＬ、０．６ミリモル）、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３（５０ｍｇ、０．２ミリモル）およびメチル・アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．４ミリモル）が加えられた。その後、反応液は１時間１１０℃で撹拌された。反応液は氷水（１０ ｍＬ）で急冷され、酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機質層は、塩水（１５ ｍＬ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、減圧下で濾過され、濃縮された。粗生成物の固体は、石油エーテル中の７０％から９０％の酢酸エチルで溶出され、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製され、オフホワイト固体として３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１０ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ：
δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.92 (1H, t, J 5.1), 8.57-8.56 (1H, m), 8.03 (2H, d, J 8.2), 7.97 (2H, d, J 8.2), 7.24 (1H, t, J 7.5), 6.85-6.77 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, d, J 5.1), 3.75 (3H, s), 2.78 (3H, d, J 4.1).
生物検定
細胞培養
ＨＥＫ ２９３およびＭＤＣＫ細胞(Public Health England, Cell Culture Collections)は、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清(Seralab)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１，０００Ｕペニシリンおよび１，０００μｇストレプトマイシン(Life Technologies)で補われたＤＭＥＭ中で維持された；この培地は完全培地と名付けられた。クローンＨＥＫ ２９３細胞株は、０．６ｍｇ／ｍＬのＧ４１８(Enzo Life Sciences)で補われた完全培地中で維持された。
実験１：
全長ヒトＰＤＥ４アイソフォームＰＤＥ４Ｄ５、ＰＤＥ４Ａ４、ＰＤＥ４Ｂ１およびＰＤＥ４Ｂ２を使用する本発明のＰＤＥ４長鎖形体活性化体の同定
(Marchmont, R. J. and Houslay, M. D. Biochem. J. 187: 381-92, 1980)。
細胞株生成
ＨＥＫ ２９３細胞はメーカーによって概説されるようにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ／Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ｐＤＥＳＴ（登録商標） ＰＤＥ４発現ベクターでトランスフェクトされ、クローナルアイソレートがエキスパンドされ、全長ヒトＰＤＥ４Ｄ５、ＰＤＥ４Ａ４およびＰＤＥ４Ｂ１長鎖アイソフォームおよび全長ヒトＰＤＥ４Ｂ２短鎖アイソフォームを安定して発現する細胞株を得た。これらは、ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｄ５、ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ａ４、ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｂ１およびＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｂ２細胞株とそれぞれ呼ばれた。
溶解物調製物（代表例としてＰＤＥ４Ｄ５を使用して）
ＨＥＫ−ＰＤＥ４Ｄ５細胞は、１００ｍｍのプレート中にシードされ、５％ＣＯ２、９５％空気の雰囲気中で３７℃でインキュベートされた。細胞溶解物は、ＫＨＥＭバッファー［５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．２）、１．９２ｍＭ ＭｇＣｌ２］を使用して調製された。
細胞溶解物を調製するために、細胞を含んでいる１００ｍｍのプレートが氷の上に置かれ、氷冷ＰＢＳ（燐酸塩緩衝食塩水、ｐＨ ７．４）で洗われた。ＫＨＥＭバッファー（５００μｌ）が細胞に加えられた。その後、細胞はプレートからこすり落とされ、針（BD Microlance（登録商標）０．８、４０ｍｍ）を使用してトリチュレートされた。その後、溶解された細胞は、セルデブリスを除去するために１０分間２０００毎分回転数で遠心分離機にかけられた。また、上澄み（組み換えＰＤＥ４Ｄ５を含む細胞溶解物を含む）は新しいチューブに転送され、氷の上に置かれた。
細胞質ゾル・フラクションの生成（代表例としてＰＤＥ４Ｄ５を使用して）
組み換えのＰＤＥ４Ｄ５を含んでいるセル溶解産物は、遠心分離管へ転送され、超遠心分離機（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ）内に置かれ、３０分間４℃で高速（１００，０００ｇ）で回した。その後、細胞質ゾル・フラクションは集められた。また、そのタンパク質の量はＢＣＡタンパク質分析を使用して決定された。
ＰＤＥ分析−プロトコールＡ（代表例としてＰＤＥ４Ｄ５を使用して）
ＰＤＥ分析が、過剰発現されたＰＤＥ４Ｄ５を含み、１０ｍＭＴｒｉｓ／５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰ(Perkin Elmer)プラスＰＤＥ４Ｄ５細胞溶解物細胞質ゾル・フラクションの最終濃度を使用して、試験化合物を含むものと含まないもので行なわれた。インキュベーションが５分間３０℃で行なわれた。その後、サンプルはＰＤＥ酵素を変性(denature)するために２分間沸騰水中に置かれ、その後氷中に返された。１０分間サンプルを冷却し、蛇毒５’−ヌクレオチダーゼ(snake venom 5'-nucleotidase)（２５μｌ、１ｍｇ／ｍｌ；シグマ）が加えられた。チューブは１０分間３０℃で水浴中で攪拌されインキュベートされ、［３Ｈ］５’−ＡＭＰを［３Ｈ］−アデノシンに変換し、そして次に氷の上に置かれた。１：１ダウエックス：水ストックとして調製されたダウエックス・イオン交換樹脂（シグマ）は徹底的に再懸濁され、エタノールで２：１に薄めた。結果として生じるダウエックス懸濁液（０．４ｍｌ）が、各チューブに加えられた。チューブは混合するために攪拌され、次に、最終撹拌の前に少なくとも１５分間氷の上でインキュベートされた。ダウエックス樹脂は３分間４℃で１３，０００ｇで遠心分離によってペレットにされ、上澄みの１５０μｌが、１ｍｌのＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ３シンチレーション流体(Fisher)を含むＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブへ移された。チューブは混合するために徹底的に攪拌された。回収された［３Ｈ］−アデノシンはシンチレーション計数器中で１分間カウントを測定することにより定量された。
特定の濃度の試験化合物が存在する状態でのカウントの増加％は、その濃度での酵素活性の増加％を示す。
本発明の化合物はＰＤＥ４長鎖形体、ＰＤＥ４Ｄ５およびＰＤＥ４Ｂ１を活性化した。
同じ分析条件で、本発明の化合物はＰＤＥ４短鎖形体、ＰＤＥ４Ｂ２を活性化しなかったか、またはより少ない程度で活性化する。
データは表２から４および図１に示される。
ＰＤＥ分析 − プロトコルＢ（代表例としてＰＤＥ４Ｄ５を使用して）
ＰＤＥ分析は薄い壁のＶ−底の９６のウェル・プレートの中で行なわれた。
ＰＤＥ分析が、過剰発現されたＰＤＥ４Ｄ５を含み、１０ｍＭＴｒｉｓ／５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、プラスＰＤＥ４Ｄ５細胞溶解物細胞質ゾル・フラクションの最終濃度を使用して、試験化合物を含むものと含まないもので行なわれた。溶解産物／化合物混合物は、一緒に１５分間、室温で振盪機上で培養された。その後反応当たり５０μｌの最終ボリュームになるよう、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（最終濃度１μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰ；Perkin Elmer）を加えた。その後、その反応物は３０℃で１０分間は培養され、９５℃で２分加熱することにより終了し、冷やした。その後、蛇毒（１ｍｇ／ｍｌの１２．５μｌ；ガラガラヘビ属ａｔｒｏｘ、シグマ）が加えられた。また、プレートは撹拌され、３０℃でさらに１５分間培養された。その後、ダウエックス・イオン交換樹脂（シグマ、塩素形、２００−４００メッシュ；２００μｌ；ダウエックス：水ストックが１：１で調製された：完全に再懸濁され、エタノールで２：１に希釈した）が、各ウエルに加えられた。プレートは室温で振盪機上で１５分培養され（５５０ＲＰＭ）、樹脂懸濁液の十分な撹拌を保証した。その後、反応混合物は、９６ウエルフィルタプレート（Millipore；０．４５μＭの細孔径）に転送され、ダウエックス懸濁物を除去するために受容９６ウエルプレート内に濾別した。その後、ろ過された溶液の３０μＬは、Ｏｐｔｉプレート(Perkin Elmer)９６ウェル分析プレートに転送され、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０シンチレーション流体の１２０μｌが加えられた。その後プレートは、１０分間、高速（９００ＲＰＭ）の振盪機に置かれサンプルとシンチレーション流体を混合し、プレートに基づいたシンチレーション計数器（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ）を使用して定量した。
特定の濃度の試験化合物が存在する状態でのカウントの増加％は、その濃度での酵素活性の増加％を示す。データは表２から４に示される。
実験２：
ＰＤＥ４長鎖形体活性化体によるＭＤＣＫセルの細胞内のｃＡＭＰレベルの低下
ＭＤＣＫ細胞は１つのウェル当たり１００，０００個の細胞で接種され、一晩付着された。その後、細胞は、１０分間試験化合物（１０μＭ）で処理され、次いで２分間ホルスコリン（１０μＭ、シグマ）で刺激された。培地アスピレートされ、塩酸（０．１Ｍ）が細胞を溶解するために加えられた。ｃＡＭＰ分析（Ｅｎｚｏライフサイエンス）がメーカーの指示に従って行なわれた。
本発明の化合物は、ホルスコリン刺激されたＭＤＣＫ細胞において細胞内のｃＡＭＰレベルを下げた。実施例１のデータは図２に示される。
実験３：
ＰＤＥ４長鎖形体活性化体で処理されたＭＤＣＫ細胞の生体外の嚢胞形成の抑制
この研究では、確立した三次元の（３Ｄ）ＭＤＣＫ細胞モデルが、腎臓包嚢の形成に対するＰＤＥ４長鎖形体活性化体の影響を調査し、かつ腎多嚢胞病の治療でのそれらの可能性を評価するために使用される。３Ｄ包嚢はいくつかの変異と共に、Ｍａｏ (Mao, Z., Streets, A. J., Ong, A. C. M. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 300(6): F1375-F1384, 2011)の方法に基づいて生成される。
プロトコルＣ：
嚢胞形成を刺激するためにホルスコリンとバソプレシンを使用する
ＭＤＣＫ細胞（５０，０００細胞／ウエル）は、氷の上の、ＤＭＥＭ内に１７ｍＭ ＮａＯＨを含み、２％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１，０００Ｕペニシリンおよび１，０００μｇストレプトマイシンで補足されたコラーゲン（ライフ・テクノロジーズ；最終濃度１ｍｇ／ｍＬ）（ＤＭＥＭ−２％ＦＢＳ）へ接種された。３７℃でゲル化する際、ＤＭＥＭ−２％ＦＢＳの１ ｍＬが１０μＭホルスコリン（シグマ）および１μｇ／ｍＬ［Ａｒｇ８］−バソプレシン酢酸塩塩（シグマ）が存在する状態の試験化合物と共に加えられた。メディアは２日ごとに２０日間補充される；すべてのフィードにおいて、試験化合物、ホルスコリンおよびバソプレシンが加えられる。位相コントラスト画像は２日ごとに２０日間撮られた。１つの症状当たり、１０のイメージが得られた（二重反復試験で）。ＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＭＤＣＫセルの生体外の嚢胞形成を禁じる。
プロトコルＤ：
嚢胞形成を刺激するためにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を使用する
タイプ１コラーゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、氷上で、１７ｍＭ ＮａＯＨで酸性の原液（３ｍｇ／ｍｌ）を中和し、ＤＭＥＭで１ｍｇ／ｍｌに希釈し、２％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１，０００Ｕペニシリンおよび１，０００μｇストレプトマイシン（ＤＭＥＭ−２％ＦＢＳ）で補うことにより調製される。原発性のコラーゲン層は、最初に各ウエルに加えられ、３７℃で固体化され、第２のコラーゲン層の中にＭＤＣＫセル（５０，０００セル／ウエル）を接種し、３７℃で固体化する。１条件あたり２つのウエルを使用して、ＤＭＥＭ−２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳが３００ｎＭプロスタグランジンＥ２（シグマＡｌｄｒｉｃｈ）が存在する状態の試験化合物と共に加えられる。培地は、１０日間３日ごとに補充され、その時には試験化合物とプロスタグランジンＥ２が加えられる。位相コントラスト画像はＭｏｔｉｃ顕微鏡（ｘ４倍）で得られる。１条件あたり８つのイメージが撮られ、包嚢直径が測定された（１つのウェル当たり１５０までの包嚢を測定）。包嚢回転楕円面体積は、ｒが回転楕円面の半径として、式４／３πｒ３を使用して計算される。その後、平均の包嚢体積が１つのウェル当たり計算される。その後、２つのウェルの平均包嚢ボリュームおよび標準偏差が計算され、ピヒクルのみ（ＤＭＳＯ＋３００ｎＭ ＰＧＥ２）の対照ウエルと比較された包嚢ボリューム％として表現それた。ＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＭＤＣＫセルの生体外の嚢胞形成を禁じる。実施例２８用データは図３に示される。
実験４：
ＰＤＥ４長鎖形体活性化体で処理されたＭＤＣＫ細胞の生体外の嚢胞形成の反転 この研究では、あらかじめ決まった包嚢の形成を反転する、ＰＤＥ４長鎖形体活性化体の可能性が評価された。実験は実験３の方法によって実行された。最初の１０日間、ホルスコリンとバソプレッシンはすべてのフィード（２日ごと）で加えられた。しかし、試験化合物は加えられなかった。次の１０日間、試験化合物、ホルスコリンおよびバソプレッシンがすべてのフィード（２日ごと）で加えられた。
位相コントラスト画像は２日ごとに２０日間Ｍｏｔｉｃ顕微鏡（ｘ２００倍）で得られた。１つの条件当たり、１０のイメージが撮られ（二度ずつ）、平均包嚢半径を測定した。本発明の化合物は、ＭＤＣＫ細胞の生体外の嚢胞形成を反転した。
実験５：
ＬＮＣａＰヒト前立腺癌細胞の増殖の抑制
この研究では、前立腺癌の治療でのＰＤＥ４長鎖形体活性化体の潜在的な有用性がＬＮＣａＰヒト前立腺癌細胞株を使用して研究された。実験は、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら(Henderson, D. J. P., Byrne, A., Dulla, K., Jenster, G., Hoffmann, R., Baillie, G. S., Houslay, M. D. Br. J. Cancer 110: 1278-1287, 2014)によって記述された方法によって実行された。
ＬＮＣａＰ細胞培養 アンドロゲン感受性（ＡＳ）のＬＮＣａＰ細胞は、１０％のＦＢＳ（Ｓｅｒａｌａｂｓ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１，０００Ｕペニシリン−ストレプトマイシンで補われたＲＰＭＩ１６４０の中で維持された。ＬＮＣａＰのアンドロゲン非感受性（ＡＩ）細胞は、１０％のチャコールストリップされたＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１，０００Ｕペニシリン−ストレプトマイシンで補われたＲＰＭＩ１６４０の中のＬＮＣａＰ−ＡＳ細胞の、最低４週間のインキュベートにより生成された。すべての組織培養試薬はライフ・テクノロジーズから得られた。
Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ（Ｒｏｃｈｅ）増殖反応測定
細胞増殖は電気的なインピーダンスの変化の関数として測定される。値は、細胞指数（ｃｅｌｌ ｉｎｄｅｘ ｎｕｍｂｅｒ：細胞ステータスを表わす測定の無次元のユニット）によって表わされる。細胞指数は、９６−ウエル電極プレートに接着し分割するにつれて増加する。
ＬＮＣａＰ ＡＩ／ＡＳ細胞は２５，０００個／ウエルの細胞密度で、９６−ウエル電極プレート内に、試験化合物の様々な濃度での存在下または非存在下で置かれた（実験は３回）。
細胞指数は１０分ごとに１００時間まで測定され、ＲＴＣＡソフトウェアを使用して、分析され、ビヒクル処理された細胞（ｎ＝３）の細胞インデックスに規格化された。アンドロゲン感受性（ＡＳ）のＬＮＣａＰのヒト前立腺癌細胞の増殖に対する例Ａの影響は、図９に示される。ＰＤＥ４長鎖形体活性化体は、ＡＳとＡＩのＬＮＣａＰの人間の前立腺癌細胞の増殖を抑制する。
表１：本発明の低分子ＰＤＥ４長鎖形体活性化体（実施例１から３２）
Figure 2019532929
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表２：ＰＤＥ４の長鎖形体、ＰＤＥ４Ｄ５の酵素分析データ
実験１に記載された方法で、本発明の化合物について以下のＰＤＥ４Ｄ５の活性化データが得られた。
Figure 2019532929
表３：ＰＤＥ４の長鎖形体、ＰＤＥ４Ｂ１の酵素分析データ
実験１に記載された方法で、本発明の化合物について以下のＰＤＥ４Ｂ１の活性化データが得られた。
Figure 2019532929
表４：ＰＤＥ４の短鎖形体、ＰＤＥ４Ｂ２の酵素分析データ
実験１に記載された方法で、本発明の化合物について以下のＰＤＥ４Ｂ２のデータが得られた。
Figure 2019532929
ここに引用された出版物はすべて、参照によってここに組込まれる。出版物の引用はすべて適切な先行技術であるとことを承認することは意図されない。また、それらの内容または日付に関して承認するものではない。
当業者は、様々な実施態様の中で発明を実行することができ、先の記述および例は例示の目的であり、請求項の範囲を何ら制限するものではない。本発明はその要点の範囲から外れずに、他の特定の形態で具体化されることがある。請求項と等価の意味および範囲内における変更は、本発明に包含されることを意図する。

Claims (51)

  1. 化学式Ｉの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、治療で使用される化合物：
    Figure 2019532929
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈ、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選ばれる；該（Ｃ１−６）アルキルはフッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換される；
    ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
    ＷとＺはそれぞれ、ＮとＣＲ１９から独立して選ばれる；ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
    Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環、１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；
    Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換され；
    ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
    Ｒ８ａとＲ９ａおよびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択され、該（Ｃ１−６）アルキルは、フッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換され；
    Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合には、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    ただし；
    （ｉ）ＺがＮである場合、ＷはＮであり、ＹはＣＲ１１であり、Ａは任意に置換された６員芳香族環である；または、
    （ｉｉ）Ａは任意に置換された１０員の縮合２環芳香族環システム、または１から３のＮを含む複素芳香族環、又は任意に置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムであり、
    Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。
  2. （ｉ） ＷおよびＺがどちらもＮであるか、ＷがＮでありＺがＣＲ１９であるか、または
    （ｉｉ） ＺがＮでありＷがＣＲ１９である、
    請求項１記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  3. Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈ、および（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換され；
    Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される、
    請求項１記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  4. 化合物が化学式Ｉａの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩：
    Figure 2019532929
    ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる；ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
    Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；
    Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選択され、該（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルは任意に、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選択される１から３の置換基で任意に置換され；該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換され；
    ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
    Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合には、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    ただし、ＺがＮである場合、ＹはＣＲ１１であり、Ａは任意に置換された６員芳香族環であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘまたは−ＣＮである。
  5. Ｒ５とＲ６がＨであり、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  6. Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  7. ＹはＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  8. Ｒ１９は、存在する場合にはＨである、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  9. ＺがＮまたはＣＨである、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  10. Ｒ１２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  11. Ａは任意に、１から３の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  12. Ａは６員芳香族環、１または２のＮを含む６員複素芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環であり；
    Ａは任意に、１から３の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  13. Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、メチル、エチル、およびメトキシメチルから選択される、請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  14. （ｉ） Ｒ１３はＨではない、または
    （ｉｉ） Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、および−ＣＮから選択される、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  15. 以下から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩；
    メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    メチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［５−メチル−３−（ピリジニ−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
    メチル １−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
    ２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
    メチル ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド。
  16. 式ＩＩの化合物またはその薬学的に受理可能な塩：
    Figure 2019532929
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈ、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選ばれる；該（Ｃ１−６）アルキルはフッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換される；
    ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
    ＷとＺはそれぞれ、ＮとＣＲ１９から独立して選ばれる；ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
    Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環、１０員の縮合２環芳香族環システム、１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；
    Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、および−ＣＮから選択され；
    ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
    Ｒ８ａとＲ９ａおよびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルから独立に選択され、該（Ｃ１−６）アルキルは、フッ素、ＯＨおよび（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれた１つ以上の基で任意に置換される；
    ここで、ＹがＮの時、Ａが６員複素芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環であり、Ａは先に定義されたように任意に置換される；
    Ｒ１８は、さらにＨ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選ばれることができ、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮとハロゲンから選ばれた１つ以上の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１以上のフッ素で任意に置換されることができる；
    また、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれることができる。
  17. （ｉ） ＷおよびＺがＮであるか、ＷがＮでありＺがＣＲ１９であるか、または
    （ｉｉ） ＺがＮでありＷがＣＲ１９である、
    請求項１６記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  18. Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈ、および（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＹがＮの時、Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；Ａは先に定義されたように任意に置換される；
    Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルから選ばれ、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルはＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、およびＳ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮおよびハロゲンから選ばれる１から３の置換基で置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは任意に１から３のフッ素で置換される、
    請求項１６または１７記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  19. 化合物が化学式ＩＩａの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１６記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩：
    Figure 2019532929
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる；ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
    Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる； Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、および−ＣＮから選択され、
    ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
    Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａは、存在する場合には、それぞれ、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される；
    ＹがＮである場合、Ｒ１８は、さらにＨ、（Ｃ１−６）アルキル、および（Ｃ３−７）シクロアルキルから選ばれることができ、該（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮとハロゲンから選ばれた１から３の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシ、および（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる；
    また、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。
  20. （ｉ） Ｒ１８はＨではない、または
    （ｉｉ） Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、および−ＣＮから選択される、請求項１６から１９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  21. 化合物が化学式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１６から１８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩：
    Figure 2019532929
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ５およびＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＸはＯＲ８ａ、およびＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
    ＹはＮおよびＣＲ１１から選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＷとＺはそれぞれＮとＣＲ１９から独立して選ばれ、Ｒ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
    Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、またはＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環であるか、またはＡは１０員の縮合２環芳香族環システムまたは１から３のＮを含む複素芳香族環システム、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む９員の縮合２環複素芳香族環システムから選ばれる；
    Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、存在する場合には、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、およびＲ１０ａはそれぞれ、存在する場合には、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルから独立して選ばれる；該（Ｃ１−６）アルキルは、フッ素、ＯＨ、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから独立して選ばれる１以上の置換基で任意に置換される。
  22. 化合物が化学式ＩＩＩａまたは式ＩＶａの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１６から２１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩：
    Figure 2019532929
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ５とＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
    ＹはＮとＣＲ１１から選ばれる；
    Ｒ１１は、存在する場合には、およびＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる；ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
    Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    また、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。
  23. ＹはＮである、請求項１６から２２のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  24. 化合物が化学式Ｖの化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１６から２３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩：
    Figure 2019532929
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    Ｒ５とＲ６は、ＨとＦから独立して選ばれる；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選ばれる；該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    ＺはＮとＣＲ１９から選ばれる。ここでＲ１９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルである；
    Ａは６員芳香族環、１から３のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれる；
    Ａは任意に、１から５の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される；
    Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＣＮ、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該（Ｃ１−６）アルキルと（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、およびハロゲンから選択される１から３の置換基で任意に置換されることができ、該（Ｃ１−４）アルキルオキシと（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは任意に１から３のフッ素で置換されることができる；
    ＸはＯＲ８ａとＮＲ９ａＲ１０ａから選ばれる；
    Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａはそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる；
    また、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、存在する場合、Ｈおよび（Ｃ１−４）アルキルから独立して選ばれる。
  25. Ｒ５およびＲ６がＨであり、および／またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、請求項１６から２４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  26. Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１６から２５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  27. Ｒ１９が、存在する場合には、Ｈである、請求項１６から２６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  28. ＺはＮまたはＣＨである、請求項１６から２７のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  29. ＹはＣＲ１１であり、Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１６から２３および２５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  30. Ｒ１１はＨ、またはハロゲンである、請求項２９記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  31. Ｒ１２は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選ばれ、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１６から３０のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  32. Ａは任意に、１から３の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１６から３１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  33. Ａは６員芳香族環、１または２のＮを含む６員複素芳香族環、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１から３のヘテロ原子を含む５員複素芳香族環から選ばれ；
    Ａは任意に、１から３の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換され、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１６から３２のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  34. Ａは任意に、１から３の、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから選択される置換基で置換されたフェニル環であり、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換される、請求項１６から３３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  35. Ａは、
    Figure 2019532929
    式中、Ｒ２０はそれぞれ水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルは１から３のフッ素で任意に置換されることができる、請求項１６から３１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  36. Ｒ２０はそれぞれ水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択され、該（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシは１から３のフッ素で任意に置換されることができる、請求項３５記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  37. １または２のＲ２０は水素ではない、請求項３５または３６記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  38. （ａ） 存在する場合にはＹはＮであり、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−ＣＮ、Ｈ、メチル、エチル、およびメトキシメチルから選択される、または（ｂ）Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ＸはＮＲ９ａＲ１０ａである、請求項１６から２０、および２３から３７のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  39. 存在する場合には、ＸはＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−２）アルキルオキシ（Ｃ１−２）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１−２）アルキル）２またはＯ（（Ｃ１−２）アルキル）である、請求項１６から１８、２１、２５から３７のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  40. 存在する場合には、ＸはＯＲ８ａおよびＮＲ９ａＲ１０ａから選択され、Ｘの内部に存在する場合にはＲ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａはそれぞれ独立にＨおよび（Ｃ１−２）アルキルから選択される、請求項１６から３８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩。
  41. 以下から選択される、請求項１６記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩；
    メチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    メチル １−［（ベンジルカルバモイル）メチル］−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル（カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−［５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
    メチル １−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    エチル ３−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
    ２−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）アセトアミド；
    メチル ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート；
    ３−（４−シアノフェニル）−１−｛［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド。
  42. 請求項１から４１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に受理可能な塩、および薬学的に受理可能な補形薬を含む医薬品組成物。
  43. 化合物、またはその薬学的に受理可能な塩が請求項１６から４１のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に受理可能な塩。
  44. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防のために使用される、請求項１から１５および４３のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩。
  45. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防方法であって、請求項１から４１のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩を患者に投与することを含む方法。
  46. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングにより媒介される疾病または病気の治療または予防のための医薬品の製造における、請求項１から４１のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩の使用。
  47. 細胞内の環式ＡＭＰ過剰シグナリングが以下により引き起こされる、請求項４４から４６のいずれか１項記載の、使用、方法、または使用のための化合物：
    ａ． 腺腫によって生産された過度のホルモンレベル、
    ｂ． Ｇタンパク質と組み合わされたレセプター（ＧＰＣＲ）中の機能獲得型の遺伝子突然変異；
    ｃ． Ｇタンパク質Ｇｓのα−サブユニットをコード化する、ＧＮＡＳ１遺伝子内の活性化突然変異；または
    ｄ．細菌毒素。
  48. 病気は癌である、請求項４４から４７のいずれか１項記載の、使用、方法、または使用のための化合物。
  49. 癌は前立腺癌である、請求項４８記載の、使用、方法、または使用のための化合物。
  50. 病気は以下である、請求項４４から４７のいずれか１項記載の、使用、方法、または使用のための化合物：
    ｅ． 下垂体腺腫、クッシング病、腎多嚢胞病または多嚢胞性肝疾患；
    ｆ． 甲状腺機能亢進症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、上皮小体機能亢進症または家族性男性限定性早熟症；
    ｇ． マックーン−オルブライト症候群；
    ｈ． コレラ、百日咳、炭疽菌または結核；
    ｉ． ＨＩＶ、ＡＩＤＳまたは分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）；
    ｊ． 黒色腫、膵臓癌、白血病、前立腺癌、副腎皮質の腫瘍、精巣癌、原発性色素性結節状副腎皮質病変（ＰＰＮＡＤ）またはカ−ニ−複合；
    ｋ． 常染色体優性多発性嚢胞腎症（ＡＤＰＫＤ）または常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）；
    ｌ．ヤングタイプ５の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ５）；または
    ｍ． 心臓肥大。
  51. 病気は以下である、請求項５０記載の使用の、使用、方法、または使用のための化合物：
    ａ． 常染色体優性多発性嚢胞腎症（ＡＤＰＫＤ）；または
    ｂ． 常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ＡＲＰＫＤ）。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201504763D0 (en) 2015-03-20 2015-05-06 Mironid Ltd Compounds and uses
GB201616439D0 (en) 2016-09-28 2016-11-09 Mironid Limited Compounds and uses
GB201805527D0 (en) 2018-04-04 2018-05-16 Mironid Ltd Compounds and their use as pde4 activators
GB202102088D0 (en) 2021-02-15 2021-03-31 Mironid Ltd Compounds and their use as pde4 activators
GB202212000D0 (en) 2022-08-17 2022-09-28 Mironid Ltd Compounds and their use as PDE4 activators
GB202211999D0 (en) 2022-08-17 2022-09-28 Mironid Ltd Compounds and their use as PDE4 activators

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5182269A (ja) * 1974-11-15 1976-07-19 Upjohn Co
JP2006518738A (ja) * 2003-02-12 2006-08-17 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド 治療薬としての置換アゾール誘導体
JP2006523719A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４抑制剤としてのピラゾール誘導体
JP2007514676A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 第ＶＩＩａ因子により誘導される第Ｘａ、第ＩＸａ凝固因子及びトロンビンの形成の阻害剤としてのＮ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−アルコキシ−２−ヘテロシクリルアセトアミド
US20090186900A1 (en) * 2006-02-27 2009-07-23 Nigel Vicker Compound
JP2012520834A (ja) * 2009-03-18 2012-09-10 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換フェニルアラニン誘導体およびその使用
JP2018515594A (ja) * 2015-03-20 2018-06-14 ミロニド リミテッド トリアゾール誘導体およびｐｄｅ４活性化体としてその使用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3890453B2 (ja) 1996-09-18 2007-03-07 リードケミカル株式会社 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬
US20070191711A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Misonix, Incorporated Liquid processing and handling apparatus and associated method for use in medical procedures
WO2008017638A1 (de) 2006-08-07 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20090264471A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazole Derivatives
US20100144733A1 (en) 2008-04-28 2010-06-10 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising heteroaromatic derivatives
WO2010059838A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
JP6148007B2 (ja) 2009-05-12 2017-06-14 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． 前立腺癌マーカーとしてのホスホジエステラーゼ４ｄ７
KR20120036842A (ko) 2009-05-12 2012-04-18 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 악성의 호르몬 민감성 전립선 암에 대한 마커로서의 포스포디에스테라제 4ｄ7
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
EP2742030B1 (de) 2011-08-11 2016-07-27 Bayer Intellectual Property GmbH 1,2,4-triazolyl-substituierte ketoenole zum einsatz im pflanzenschutz
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
CN105228616B (zh) 2013-03-15 2019-05-03 实发生物医学公司 抗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型（抗PCSK9）化合物及其用于治疗和/或预防心血管疾病的方法
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
EP3347008B1 (en) 2015-09-11 2022-03-09 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
GB201616439D0 (en) 2016-09-28 2016-11-09 Mironid Limited Compounds and uses
WO2019081477A1 (de) * 2017-10-26 2019-05-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte pyrazole sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5182269A (ja) * 1974-11-15 1976-07-19 Upjohn Co
JP2006518738A (ja) * 2003-02-12 2006-08-17 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド 治療薬としての置換アゾール誘導体
JP2006523719A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４抑制剤としてのピラゾール誘導体
JP2007514676A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 第ＶＩＩａ因子により誘導される第Ｘａ、第ＩＸａ凝固因子及びトロンビンの形成の阻害剤としてのＮ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−アルコキシ−２−ヘテロシクリルアセトアミド
US20090186900A1 (en) * 2006-02-27 2009-07-23 Nigel Vicker Compound
JP2012520834A (ja) * 2009-03-18 2012-09-10 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換フェニルアラニン誘導体およびその使用
JP2018515594A (ja) * 2015-03-20 2018-06-14 ミロニド リミテッド トリアゾール誘導体およびｐｄｅ４活性化体としてその使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN INTERNATIONAL: "CAS Registry No. 1390593-23-3、1389982-71-1, 1389956-05-1, 1387237-35-5, 1387237-06-0, 1386599-13-8,", FILE REGISTRY (ONLINE), JPN7021002968, 12 August 2012 (2012-08-12), ISSN: 0004570286 *

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