CN102574842B - 用于抑制pi3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物是PI3K抑制剂，可以尤其用于治疗自身免疫性疾病、炎症、心血管疾病、神经变性疾病和肿瘤，其中X1、X2、L、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10具有权利要求1中所示的含义。

Description

用于抑制PI3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物
发明背景
本发明所基于的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药剂的那些。
本发明涉及用于调节、特别是用于抑制磷酸肌醇3′-OH激酶家族(下文称为PI3激酶)、有利地是PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和/或PI3Kγ的活性或功能的化合物及其用途。本发明有利地涉及吡啶基咪唑酮衍生物在治疗一种或多种选自如下的疾病状态中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
细胞膜提供了第二信使的巨大贮库，这些第二信使可以参与各种信号传导途径。关于效应物酶在磷脂信号传导途径中的功能和调节，这些酶从膜磷脂库中产生第二信使。I类PI3激酶(例如PI3Kα)是双特异性激酶，即，它们既显示出脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)、又显示出蛋白激酶活性，这表明它们能够使蛋白质作为底物进行磷酸化、包括作为分子内调节机制进行自磷酸化。磷脂信号传导的这些酶被各种细胞外信号如生长因子、有丝分裂原、整联蛋白(细胞-细胞相互作用)、激素、细胞因子、病毒和神经递质所激活，如以下流程I中所描述的那样，并且还通过细胞内调节被其它信号分子(串话，其中原始信号可以激活一些平行途径，在第二步中它们通过细胞内信号传导事件将信号传递给PI3K)、例如小GTP酶、激酶或磷酸酶所激活。还可以由于细胞癌基因或肿瘤抑制基因表达异常或表达缺少而发生细胞内调节。细胞内肌醇磷脂(磷酸肌醇)信号传导途径开始于信号分子的激活(细胞外配体、刺激物、受体二聚化、被异源受体(如受体酪氨酸激酶)反式激活)以及开始于PI3K的募集和激活、包括整合到质膜中的G蛋白偶联跨膜受体的参与。
PI3K使膜磷脂PI(4，5)P2转化为PI(3，4，5)P3，后者作为第二信使发挥作用。PI和PI(4)P同样是PI3K的底物，它们可以被磷酸化并且分别转化为PI3P和PI(3，4)P2。此外，这些磷酸肌醇还可以被5′-特异性和3′-特异性磷酸酶转化为其它磷酸肌醇，这意味着PI3K酶活性直接或间接产生了两种3′-磷酸肌醇亚型，这两种亚型在细胞内信号传导途径中作为第二信使发挥作用(Trends Biochem.Sci.22(7)第267-72页(1997)，Vanhaesebroeck等人；Chem.Rev.101(8)第2365-80页(2001)，Leslie等人(2001)；Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.17p，615-75(2001)，Katso等人和Cell.MoI.Life Sci.59(5)第761-79页(2002)，Toker等人)。根据其催化亚基、其通过相应的调节亚基进行的调节、表达模式和信号特异性功能进行分类的多种PI3K同工型(p110α、β、δ和γ)进行该酶反应(Exp.Cell.Res.25(1)第239-54页(1999)，Vanhaesebroeck和Katso等人，2001，见上)。
密切相关的同工型p110α和β是遍在表达的，而δ和γ更特异地在造血细胞系统中、在平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞中表达(Trends Biochem.Sci.22(7)第267-72页(1997)，Vanhaesebroeck等人)。它们的表达还可以以可诱导的方式、根据细胞组织类型和刺激物以及根据具体疾病而进行调节。蛋白质表达的可诱导性包括蛋白质合成以及蛋白质稳定，这可通过与调节亚基结合而部分地进行调节。
迄今为止已经鉴别了8种哺乳动物的PI3K，根据序列同源性、结构、结合配偶体、激活模式和底物偏爱性，将其分成3个主类(I、II和III)。在体外，I类PI3K能够使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)、磷脂酰肌醇3，4-二磷酸(PI(3，4)P2和磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PI(3，4，5)P3。II类PI3K使PI和磷脂酰肌醇4-磷酸磷酸化。III类PI3K仅可以使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等人，1997，见上；Vanhaesebroeck等人，1999，见上，和Leslie等人，2001，见上)。
流程I：PI(4，5)P2转化为PIP3
如以上流程I中说明的那样，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)使肌醇环上第三个碳原子的羟基磷酸化。磷酸肌醇的磷酸化将PtdIns转化为3，4，5-三磷酸(PtdIns(3，4，5)P3)、PtdIns(3，4)P2和PtdIns(3)P，产生了第二信使进行各种信号传导途径，这些途径尤其是以下方面所必需的：细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞尺寸、细胞存活、细胞凋亡、粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化性、侵入、细胞骨架重排、细胞形状改变、囊泡运输和代谢途径(Katso等人，2001，见上，和Mol.Med.Today 6(9)第347-57页(2000)，Stein)。G蛋白偶联受体通过小GTP酶如Gβγ和Ras来介导磷酸肌醇3′-OH激酶激活，因此PI3K信号传导在细胞极性的发展和协调以及细胞骨架的动态组建-它们共同提供了细胞运动的驱动力-中发挥核心作用。
趋化性-细胞朝化学引诱剂(它们还称为趋化因子)的浓度梯度方向的定向运动，还参与许多重要的疾病，例如炎症/自身免疫性、神经变性、血管生成、侵袭/转移和创伤愈合(Immunol.Today 21(6)第260-4页(2000)，Wyman等人；Science 287(5455)第1049-53页(2000)，Hirsch等人；FASEBJ.15(11)第2019-21页(2001)，Hirsch等人，和Nat.Immunol.2(2)第108-15页(2001)，Gerard等人)。
使用遗传方法和药理学工具的进展已经洞察到可对化学引诱剂激活的G蛋白偶联感受器产生响应而促进趋化性的信号传导和分子途径。负责产生这些磷酸化的信号传导产物的PI3激酶最初被鉴别为具有与病毒癌蛋白和生长因子酪氨酸激酶(它们使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化的衍生物在肌醇环的3′-羟基处磷酸化)有关的活性(Panayotou等人，Trends Cell Biol.2第358-60页(1992))。但是，更新近的生物化学研究已经表明I类PI3激酶(例如IB类同工型PI3Kγ)是双特异性激酶，这意味着它们既显示出脂激酶活性、又显示出蛋白激酶活性，表明它们能够使其它蛋白质作为底物进行磷酸化以及作为分子内调节机制进行自磷酸化。
因此，PI3激酶激活可能参与各种细胞响应，包括细胞生长、分化和细胞凋亡(Parker等人，Current Biology，5第577-99页(1995)；Yao等人，Science，267第2003-05页(1995))。PI3激酶表现出可参与白细胞激活的许多方面。与p85相关的PI3激酶活性已经被证明与CD28的胞浆区物理性结合，CD28对通过抗原激活T细胞而言是重要的共刺激分子(Pages等人，Nature，369第327-29页(1994)；Rudd，Immunity 4第527-34页(1996))。通过CD28激活T细胞可降低通过抗原激活的阈值，并且增加增殖反应的强度和持续时间。这些作用伴有许多基因、例如尤其是白细胞介素-2(IL2)(一种重要的T细胞生长因子)转录的增加(Fraser等人，Science 251第313-16页(1991))。如果CD28以不再能与PI3激酶相互作用的方式进行突变，则IL-2产生的引发失败，这表明PI3激酶在T细胞激活起关键作用。PI3Kγ已经被鉴别为JNK活性的G-β-γ-依赖性调节的启动子，G-β-γ是异源三聚体G蛋白的亚基(Lopez-Ilasaca等人，J.Biol.Chem.273(5)第2505-8页(1998))。PI3K在其中发挥重要作用的细胞过程包括细胞凋亡的抑制、肌动蛋白骨架的重建、心肌细胞生长、由胰岛素引起的糖原合酶刺激、TNFα促进的嗜中性粒细胞引发和超氧化物产生以及白细胞迁移和与内皮细胞粘附。
Laffargue等人，Immunity 16(3)第441-51页(2002)已经记载：PI3Kγ通过各种G(i)-偶联受体传递炎症信号，其对于肥大细胞功能、与白细胞有关的刺激和免疫学、包括细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整联蛋白、凝集因子、生长因子、病毒或激素而言是至关重要的(J.Cell.Sci.114(Pt 16)第2903-10页(2001)，Lawlor等人；Laffargue等人，2002，见上，和Curr.Opinion Cell Biol.14(2)第203-13页(2002)，Stephens等人)。
特异性地对抗酶家族的个体成员的抑制剂为译解每种酶的功能提供了无价的工具。两种化合物、即LY294002和渥曼青霉素(见下)已经被广泛用作PI3激酶抑制剂。这些化合物是非特异性的PI3K抑制剂，因为它们不区分I类PI3激酶的4名成员。例如，渥曼青霉素对抗各种I类PI3激酶的每一种的IC50值在1至10nM的范围。相应地，LY294002对抗这些PI3激酶的每一种的IC50值为约15至20μM(Fruman等人，Ann.Rev.Biochem.，67，第481-507页(1998))，此外，它对CK2蛋白激酶具有的IC50值为5-10μM，对磷脂酶具有轻微的抑制活性。渥曼青霉素是真菌代谢物，它通过与该酶的催化区共价键合而不可逆地抑制PI3K活性。PI3K活性被渥曼青霉素抑制消除了随后细胞对细胞外因子的响应。例如，嗜中性粒细胞通过刺激PI3K和合成PtdIns(3，4，5)P3而对趋化因子fMet-Leu-Phe(fMLP)产生响应。该合成与呼吸爆发的激活相关，后者参与破坏侵入微生物的嗜中性粒细胞。用渥曼青霉素处理嗜中性粒细胞可阻止fMLP引起的呼吸爆发响应(Thelen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，第4960-64页(1994))。确实，用渥曼青霉素进行的这些实验以及其它实验证据显示，造血谱系细胞、特别是嗜中性粒细胞、单核细胞和其它类型白细胞中的PI3K活性在与急性和慢性炎症有关的许多非记忆免疫应答中有参与。
根据用渥曼青霉素进行的研究，有证据表明PI3激酶功能还是通过G蛋白偶联受体进行的白细胞信号传导的一些方面所必需的(Thelen等人，1994，见上)。此外，还已经表明渥曼青霉素和LY294002可阻断嗜中性粒细胞迁移和超氧化物释放。John M.Janusz等人在J.Med.Chem.1998；第41卷，第18期中公开了抑制环加氧酶(Carboxygenase)的苯并呋喃衍生物。
现在熟知，癌基因和肿瘤抑制基因失调可例如通过增加细胞生长和增殖或细胞存活增加而促进恶性肿瘤形成。现在还知道，由PI3K家族促进的信号传导途径在许多细胞过程中、例如尤其是在增殖和存活中发挥核心作用，这些途径失调在广泛的人类癌症疾病和其它疾病中是致病因素(Katso等人，Annual Rev.Cell Dev.Biol，2001，17：615-617，和Foster等人，J.Cell Science.2003，U6：3037-3040)。
I类PI3K是由催化p110亚基和调节亚基组成的异源二聚体，根据调节配偶体和调节机制，该家族被进一步分成Ia类和Ib类酶。Ia类酶由3种不同的催化亚基(p110α、p110β和p110δ)组成，这些催化亚基与5种不同的调节亚基(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)形成二聚体，其中所有催化亚基能够与所有调节亚基相互作用而形成各种异源二聚体。Ia类PI3K通常响应于受体酪氨酸激酶的生长因子刺激而被激活，该激活是通过调节SH2区亚基与激活的受体或衔接蛋白如IRS-1的特异性磷酸酪氨酸残基相互作用而进行的。小GTP酶(例如ras)同样参与PI3K激活和受体酪氨酸激酶激活。p110α和p110β均组成性地在所有细胞类型中有参与，而p110δ表达更限于白细胞群体和一些上皮细胞。与之不同，只有Ib类酶由催化p110γ亚基组成，该亚基可与调节p101亚基相互作用。此外，Ib类酶被G蛋白偶联受体(GPCR)系统激活，其表达显示限于白细胞。
现在有清楚的证据表明Ia类PI3K酶直接或间接地导致了大量人类癌症疾病中的肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚基在一些肿瘤中、例如在卵巢肿瘤(Shayesteh等人，Nature Genetics，1999，21：99-102)和子宫颈肿瘤(Ma等人，Oncogene，2000，19：2739-2744)中被扩增。近来，p110α(PIK3CA基因)中的激活突变已经与各种其它肿瘤、例如结肠和乳腺及肺肿瘤相关联(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在p85α中与肿瘤有关的突变同样已经在癌症疾病如卵巢和结肠癌中被鉴别(Philp等人，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除直接作用外，I类PI3K的激活还可能参与在信号传导途径上游发生的致瘤事件，例如通过受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的配体依赖性或配体非依赖性激活而进行(Vara等人，Cancer TreatmentReviews，2004，30，193-204)。这类上游信号传导途径的实例包括许多肿瘤中受体酪氨酸激酶Erb2的过表达(这导致PI3K促进的途径被激活)(Harari等人，Oncogene，2000，Jj)，6102-6114)和癌基因Ras的过表达(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。此外，Ia类PI3K还可以通过各种下游信号传导事件间接地促进肿瘤发生。例如，催化PI(3，4，5，)P3反向转化为PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制基因磷酸酶的功能缺失通过PI3K促进的PI(3，4，5)P3产生的失调而与非常广泛的肿瘤相关联(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，其它PI3K促进的信号传导事件的作用增强可能例如通过AKT激活而导致许多癌症疾病(Nicholson和Andeson，Cellular Signaling，2002，14，381-395)。
除了在促进肿瘤细胞的增殖性和存活性信号传导中的作用外，有良好的证据表明I类PI3K酶还通过其在与肿瘤有关的基质细胞中的功能而导致肿瘤发生。已知PI3K信号传导在促进内皮细胞中响应于促血管生成因子(pro-angiogenic factors)如VEGF而发生的血管生成事件中发挥重要作用(abid等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。因为I类PI3K酶还参与运动和迁移(Sawyer，Expert Opinion investing.Drugs，2004，13，1-19)，所以认为PI3K抑制剂可通过抑制肿瘤细胞侵入和转移来提供治疗益处。
因此，合成特异性地抑制、调节和/或调控PI3激酶信号传导的小化合物是所希望的并且是本发明的目的。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。
已经发现本发明的化合物是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂。
本发明的化合物可抑制蛋白激酶、特别是PI3K、mTOR和DNA-PK。此外，它们还可激活Foxo3A易位。
根据文献，DNA-PK和mTOR如同PI3K一样在生物化学调节机制中发挥重要作为，因此例如在癌症疾病的发展和扩散中发挥重要作用。
因此，WO 2009/130469中描述了其它杂环DNA-PK抑制剂。
WO 2010/062571A1中描述了用于对抗癌症的mTOR激酶抑制剂。
如果磷酸肌醇3-激酶(PI3K)被本发明的化合物抑制，则PI3K不能发挥其酶、生物学和/或药理学作用。因此，本发明的化合物适合于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
式I化合物特别适合作为用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤的药剂。式I化合物还特别适合与放射治疗一起用于治疗癌症。
根据本发明的实施方案，式(I)化合物是一种或多种磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、有利地是磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)、磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)、磷酸肌醇3-激酶β(PI3Kβ)和/或磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K δ)的抑制剂。
式(I)化合物适合于调控、特别是抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、有利地是磷酸肌醇3-激酶(PI3Kα)的活性。因此，本发明的化合物还适合于治疗被PI3K促进的障碍。治疗包括调控、特别是抑制或向下调节磷酸肌醇3-激酶。
本发明的化合物优选用于制备用于治疗选自如下的障碍的药剂：多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺炎症、血栓形成或者脑感染或炎症如脑膜炎或脑炎、阿尔茨海默病、亨廷顿病、CNS创伤、中风或缺血状态、心血管疾病如动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞功能障碍、高血压或血管收缩。
式I化合物优选适合于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病、例如多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺炎症、血栓形成或者脑感染或炎症如脑膜炎或脑炎。
式I化合物优选适合于治疗神经变性疾病、例如尤其是多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、CNS创伤、中风或缺血状态。
式I化合物优选适合于治疗心血管疾病、例如动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞功能障碍、高血压或血管收缩。
式I化合物优选适合于治疗慢性阻塞性肺病、过敏性休克、纤维变性、银屑病、变应性疾病、哮喘、中风、缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集或激活、骨骼肌萎缩或肥大、癌组织中的白细胞募集、血管生成、侵入转移、特别是黑素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓毒病、移植排斥、移植物排斥、肾小球硬化症、肾小球肾炎、进行性肾纤维变性、肺中的内皮和上皮损伤以及肺气道炎症。
因为本发明的药物活性化合物作为PI3激酶抑制剂是有活性的，特别是选择性地抑制pI3Kα或者抑制pI3Kα连同PI3Kδ、PI3Kβ和/或PI3Kγ中的一种或多种的化合物，所以它们在癌症治疗中具有治疗功效。
本发明优选涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗癌症的方法，其中癌症选自：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺巨细胞肿瘤。
本发明优选涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗癌症的方法，其中癌症选自：原始淋巴细胞T-细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性原始淋巴细胞T-细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、原始巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病和红白血病。
本发明优选涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗癌症的方法，其中癌症选自：恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原始淋巴细胞T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤。
本发明优选涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗癌症的方法，其中癌症选自：成神经细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、肠癌、鼻咽癌、颊癌(buccal cancer)、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
式I化合物还可以用于分离和研究PI3激酶的活性或表达。此外，它们还特别适合用于与PI3激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法。
可以证明：本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。给具有过度增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以便抑制肿瘤生长、减轻与淋巴组织增殖性疾病相关的炎症、抑制因组织修复导致的移植排斥或神经学损伤等。本发明的化合物适合于预防或治疗目的。如本文所用的术语“治疗”用于指预防疾病和治疗在先存在的病症。通过在出现明显疾病前施用本发明的化合物例如以阻止肿瘤生长、阻止转移性生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等可实现增殖的预防。或者，这些化合物可用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；犬；猫等。动物模型是实验研究所关注的，为人类疾病的治疗提供了模型。
可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并一段时间，该时间足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移，通常在约1小时至1周之间。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群体而同时维持患者的生存力。治疗通常持续至已经出现显著的减少，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴别信号传导途径和检测不同信号传导途径之间的相互作用，不同的科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号传导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以调控信号(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。本发明的化合物还可以用作在动物和/或细胞培养物模型中或在本申请所提及的临床疾病中测试激酶依赖性信号传导途径的试剂。
测定激酶活性是本领域技术人员熟知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了使用底物如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴别激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，使用γATP测定了作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到放射性信号减少或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合作为测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化的底物。可以通过化学发光、使用过氧化物酶结合的抗绵羊第二抗体来检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
现有技术
WO 2009/130469中描述了其它杂环DNA-PK抑制剂。
WO 2010/062571A1中描述了用于对抗癌症的mTOR激酶抑制剂。
WO 2009/039140中描述了作为PI3K抑制剂用于治疗非常广泛的疾病的吡啶并嘧啶衍生物。
WO 2008/094556、WO 2005/105790、WO 2004/026859、WO2003/035638和WO 9638421中公开了其它咪唑(酮)衍生物。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
其中：
X1表示CR1或N，
X2表示CR1或N，
其中X1或X2表示N
且另一个表示CR1，
Y    表示Het或Ar，
L    表示[C(Ra)2]m，
R1表示H、A、Hal、OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R2表示H、A、Hal、OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R3表示H、A、Hal、OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R4表示H、A′、OH或OA′，
R5表示H或A′，
R6表示H、A″、CN、Hal、Het、Het1或Ar，
R7表示H、A″、CN、Hal、Het、Het1或Ar，
R8表示H、A″、Het1、CN、Hal、NHHet1、NA′Het1、Ar或Het，
R9表示H、A″、CN、Hal、Het、Het1或Ar，
R10表示H、A″、CN、Hal、Het、Het1或Ar，
A    表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换，
或
具有3-7个C原子的环状烷基，
A′表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，
A″表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H原子可以被OH、CN、NH2、CONH2、COOH、COOA、NHCOA、-C≡H、F、Cl和/或Br替换，
和/或其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被O、NH、NA′、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团替换，
A″′表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换，
和/或其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被O、NH和/或NA′替换，
Ra    表示H或A′，
Het    表示具有1至4个N、O和/或S原子的单或二环不饱和或芳香族杂环，它可以是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nC ONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、NHCOA、CN、＝O、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH、COOA、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、O(CH2)nNH2、NH(CH2)nNH2、SO2A和/或SO2NH2，
Ar    表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：CN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nC ONA2、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHCOOA、NHCOA、Hal、COOH、COOA、A、NHSO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2和/或SO2A，
Het1表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，它可以是未取代的或者被A、NH2、吡啶基甲基和/或＝O单、二取代，
Hal    表示F、Cl、Br或I，
m    表示0或1，
n    表示0、1、2、3或4。
式I化合物还用于表示这些化合物的水合物和溶剂合物以及还有可药用的衍生物。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇合物。
可药用的衍生物用于指例如本发明的化合物的盐，还指所谓的前体药物化合物。
前体药物衍生物用于指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。它们还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药物活性成分的量。此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于在铃木(Suzuki)反应中使其中Y表示Hal的式I化合物转化为其中Y表示Het或Ar的式I化合物，
和/或
使式I的碱或酸转化为其盐之一。
除非另有明确说明，否则上下文中的基团X1、X2、L、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10具有针对式I所示的含义。
A表示烷基，是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A′优选表示烷基，是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5或6个C原子。
A″表示烷基，是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，其中1-7个H原子可以被OH、CN、NH2、CONH2、COOH、COOA、NHCOA、-C≡H、F、Cl和/或Br替换，和/或其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被O、NH、NA′、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团替换。
A″′表示烷基，是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换，和/或其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被O、NH和/或NA′替换。
R1、R2、R3、R4优选表示H。
R6、R9、R10优选表示H。
R7优选表示H或A″′。
R8优选表示H、A″、Het1、CN、Hal、NHHet1或NA′Het1。
Ar例如表示苯基，o-、m-或p-甲苯基，o-、m-或p-乙基苯基，o-、m-或p-丙基苯基，o-、m-或p-异丙基苯基，o-、m-或p-叔丁基苯基，o-、m-或p-羟基苯基，o-、m-或p-氨基苯基，o-、m-或p-(N-甲基氨基)-苯基，o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)-苯基，o-、m-或p-乙酰氨基苯基，o-、m-或p-甲氧基苯基，o-、m-或p-乙氧基苯基，o-、m-或p-乙氧基羰基-苯基，o-、m-或p-(N，N-二甲基氨基)-苯基，o-、m-或p-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，o-、m-或p-(N-乙基氨基)-苯基，o-、m-或p-(N，N-二乙基氨基)-苯基，o-、m-或p-氟苯基，o-、m-或p-溴苯基，o-、m-或p-氯苯基，o-、m-或p-(甲基磺酰氨基)-苯基，o-、m-或p-(甲磺酰基)-苯基，o-、m-或p-氰基苯基，o-、m-或p-羧基苯基，o-、m-或p-甲氧基羰基苯基，o-、m-或p-氨基磺酰基苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，p-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选表示未取代或被(CH2)nOH和/或(CH2)nOA单、二或三取代的苯基。
无论进一步的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-二唑-4-或-5-基，1，2，4-二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并二唑-5-基或者二苯并呋喃基。
杂环基还可以是部分氢化的。
Het特别优选表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、异唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二烯基、苯并呋喃基、苯并二烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、2，3-二氢吡咯并吡啶基或四氢萘啶基，其中所述基团还可以被如下基团单、二或三取代：A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHC OA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CN、＝O、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH和/或COOA。
Het1优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基或硫吗啉基，其中所述基团还可以被＝O、NH2、吡啶基甲基和/或A′单或二取代。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也可以是I，特别优选是F或Cl。
在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Ii表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所示的含义，但其中：
在Ia中，R1、R2、R3、R4表示H；
在Ib中，R6、R9、R10表示H；
在Ic中，R7表示H或A″′；
在Id中，R8表示H、A″、Het1、CN、Hal、NHHet1或NA′Het1；
在Ie中，Het    表示具有1至4个N、O和/或S原子的单或二环不饱和或芳香族杂环，它可以是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHCOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CN、＝O、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH和/或COOA；
在If中，Ar    表示未取代或被(CH2)nOH和/或(CH2)nOA单、二或三取代的苯基；
在Ig中，Het    表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、二唑基、唑基、咪唑基、吡咯基、异唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二烯基、苯并呋喃基、苯并二烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、2，3-二氢吡咯并吡啶基或四氢萘啶基，
其中所述基团还可以被如下基团单、二或三取代：A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHCOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CN、＝O、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH和/或COOA；
在Ih中，Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基或硫吗啉基，其中所述基团还可以被＝O、NH2、吡啶基甲基和/或A单或二取代；
在Ii中，X1表示CR1或N，
X2表示CR1或N，
其中X1或X2表示N
且另一个表示CR1，
Y    表示Het或Ar，
L    表示[C(Ra)2]m，
R1、R2、R3、R4表示H，
R5表示H或A′，
R6、R9、R10表示H，
R7表示H或A″′，
R8表示H、A″、Het1、CN、Hal、NHHet1或NA′Het1，
A    表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换，
或
具有3-7个C原子的环状烷基，
A′表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
其中1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，
A″表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H原子可以被OH、CN、NH2、CONH2、COOH、COOA、NHCOA、-C≡H、F、Cl和/或Br替换，
和/或其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被O、NH、NA′、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团替换，
A″′表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替换，
和/或其中一个或两个非相邻的CH和/或CH2基团可以被O、NH和/或NA′替换，
Ra    表示H或A′，
Het    表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、异唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二烯基、苯并呋喃基、苯并二烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、2，3-二氢吡咯并吡啶基或四氢萘啶基，
其中所述基团还可以被如下基团单、二或三取代：A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、NHCOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CN、＝O、Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH和/或COOA，
Ar    表示未取代或被(CH2)nOH和/或(CH2)nOA单、二或三取代的苯基，
Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基或硫吗啉基，其中所述基团还可以被＝O、NH2、吡啶基甲基和/或A单或二取代，
Hal    表示F、Cl、Br或I，
m    表示0或1，
n    表示0、1、2、3或4；
及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
此外，还通过本身已知的方法如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通形式。
式I化合物可以优选通过在铃木反应中使其中Y表示Hal的式I化合物转化为其中Y表示Het或Ar的式I化合物而获得。
为了这个目的，其中Y表示Hal的式I化合物优选与式II化合物反应，
X-Y    II，
其中：
X优选表示
并且Y具有权利要求1中所示的含义。
该反应在铃木偶联的标准条件下进行。根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为0°至100°、特别是约60°至约90°。
适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选二甲氧基乙烷或二烷。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限于此。
此外，本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这不代表限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可以在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或佐剂的药剂。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以作为独立单位进行施用，所述的独立单位例如有胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后的药物利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备成剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐也可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物及其盐也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明的化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药剂。
本发明还涉及由如下的单独药包组成的套件(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套件包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套件可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和有效量的其它药物活性成分，它们为溶解或冷冻干燥形式。
用途
本发明的化合物适合于作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分来治疗疾病。
本发明包括用于治疗或预防如下疾病的式I化合物：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防如下疾病的药剂中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
本发明的化合物优选用于制备用于治疗选自如下的障碍的药剂：多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺炎症、血栓形成或者脑感染或炎症如脑膜炎或脑炎、阿尔茨海默病、亨廷顿病、CNS创伤、中风或缺血状态、心血管疾病如动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞功能障碍、高血压或血管收缩。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防如下疾病的药剂中的用途：自身免疫性疾病或炎性疾病、例如多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺炎症、血栓形成或者脑感染或炎症如脑膜炎或脑炎。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防如下疾病的药剂中的用途：神经变性疾病、例如尤其是多发性硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、CNS创伤、中风或缺血状态。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防如下疾病的药剂中的用途：心血管疾病、例如动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞功能障碍、高血压或血管收缩。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防如下疾病的药剂中的用途：慢性阻塞性肺病、过敏性休克、纤维变性、银屑病、变应性疾病、哮喘、中风、缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集或激活、骨骼肌萎缩或肥大、癌组织中的白细胞募集、血管生成、侵入转移、特别是黑素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓毒病、移植排斥、移植物排斥、肾小球硬化症、肾小球肾炎、进行性肾纤维变性、肺中的内皮和上皮损伤以及肺气道炎症。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于在哺乳动物、包括人中治疗或预防癌症的药剂中的用途，其中癌症选自：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺巨细胞肿瘤。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于在哺乳动物、包括人中治疗或预防癌症的药剂中的用途，其中癌症选自：原始淋巴细胞T-细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性原始淋巴细胞T-细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、原始巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病和红白血病。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于在哺乳动物、包括人中治疗或预防癌症的药剂中的用途，其中癌症选自：恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原始淋巴细胞T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤。
本发明优选涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗癌症的方法，其中癌症选自：成神经细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、肠癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
式I化合物还可以用于在某些现有的癌症化疗中提供相加或协同作用，和/或可以用于恢复某些现有的癌症化疗和放疗的功效。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于哺乳动物的药剂中的用途，其中施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量可根据具体疾病而改变，并且可以由本领域技术人员不经过度努力即可确定。
可以将所公开的式I化合物与其它已知治疗剂、包括抗癌药联用。本文所用的术语“抗癌药”涉及施用于癌症患者、旨在治疗癌症的任意物质。
本文定义的抗癌疗法可以作为单一疗法应用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤药中的一种或多种：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如亚德利亚霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春花新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene(艾多昔芬)、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole(伏氯唑)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1-抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OS1-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如披露在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和披露在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及上述靶标的那些，如抗-Ras反义物lSlS 2503；
(viii)基因疗法手段，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)手段，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的手段，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；减少T-细胞无反应性的手段；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的手段；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的手段；和使用抗独特型抗体的手段。
来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物联用。
该类联合治疗可以借助于同时、连续或单独分配治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。
测定法
通过下文所述的测定法测试了实施例中所述的式I化合物，发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，且可容易地由本领域技术人员进行(例如参见：Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH值调至2至10，这取决于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶进行纯化。硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：El(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+。
缩略语：
M-mol/l
min.-分钟
h-小时
THF-四氢呋喃
Me-甲基
MTBE-叔丁基甲醚
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc-乙酸乙酯
HOAc-乙酸
PE-石油醚
Et2O-乙醚
NBS-N-溴代琥珀酰亚胺
MeOH-甲醇
EtOH-乙醇
TFA-三氟乙酸
Tf-三氟甲磺酸酯基(-SO2-CF3)
TMS-三甲基甲硅烷基
浓HCl-浓盐酸
Cy-环己基
Dppf-1，1′-双(二苯膦基)二茂铁
通用实验条件：使用空气或水分敏感的物质进行的所有工作均在氩气或氮气气氛下进行。所有可市售获得的试剂和溶剂未经进一步纯化进行使用，另有说明除外。
薄层色谱法(TLC)：Merck硅胶60F-254TLC板(玻璃或铝)。采用I2和/或采用5％乙醇制磷钼酸盐溶液、随后通过热气扇加热在UV中进行检测。
柱色谱法：固定相Merck硅胶60，63-200μm或Merck硅胶60，40-63μm。
微波(MW)：EmrysTM Optimiser EXP，来自Personal Chemistry。
熔点(m.p.)：通过Büchi B-5459熔点仪进行熔点测定。所有所示的熔点均未校正。
核共振光谱法(NMR)：在来自Bruker的300、400和500MHz NMR仪上记录1H-和13C-NMR谱。化学位移δ以ppm表示，偶合常数以Hz表示。
具有UV和MS检测的RP-HPLC(LC-MS)：
tR-保留时间；TIC-总离子计数，[MH]+作为m/e值；仪器-Aglient1100系列(DAD和MS检测器)，具有Sedex 75ELS检测器，来自ERC；离子源-电喷射(正性模式)；扫描-100-1000m/e；碎裂电压-60V；气体温度-300℃；DAD-220nm；流速-2.4ml/min，在用于MS检测的DAD后分离器将流速降为0.75ml/min.；柱-Chromolith Speed ROD RP-18e50-4.6；溶剂-LiChrosolv(Merck KGaA)；流动相A-H2O(0.01％TFA)；流动相B-乙腈(0.01％TFA)；梯度-在2.6min内由96％A至100％B；然后100％B进行0.7min。
以下流程中描述了制备本发明的化合物的通用途径：
用作原料的杂芳香腈可以自身通过文献已知的方法制备或者购自厂商。
步骤D和F中的反应可以通过本领域技术人员已知的各种合成路径或反应变通形式进行。
取代基Ra还可以通过供选的合成策略而引入：
步骤F中的C-C连接还可以通过反向进行铃木反应而实现：
借助于所述的反应途径，能够将所有可能的取代基和/或取代基组合引入到基本结构中。但是，也能够通过另外的合成操作进行结构改变或扩张。可以被描述的非限制性实例是以下实例(步骤I)：
实施例
步骤A
在装配有搅拌器和温度计的2升三颈烧瓶中、在N2保护性气体气氛下将腈I(60g，0.42mol)溶于THF(1000ml)中，通过冰浴冷却至0℃。历经约45分钟缓慢加入可市售获得的MeMgI(200ml在THF中的3M溶液，0.6mmol)。开始形成澄清的深色溶液。调节MeMgI的滴加速率以使反应容器中的溶液温度在0-10℃之间。当已经加入所有格里尼亚(Grignard)试剂时，得到绿色混悬液，于0℃将其另外搅拌2小时。然后将反应混合物加入冰-水(1500ml)中。加入2M HCl直至反应混合物的pH为约2。将混合物另外搅拌15分钟，然后萃取多次(加入EtOAc和水)。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，使用Na2SO4干燥。通过减压蒸馏在旋转蒸发仪中除去所有溶剂，产生66g黄褐色油状物，为粗产物。通过柱色谱法(800g Si60，MTBE)将粗产物纯化。合并适宜的级分(通过TLC分析鉴定)。除去溶剂，产生酮II(51g，0.32mol，76％产率)，为澄清深色油状物。酮II 的分析数据：TLC：Rf＝0.57(Si60，PE/EtOAc 8∶1)；LC-MS：tR＝1.829min(UV＝220nm)，tR＝1.842min.(TIC，具有[M+H]+＝156)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(d，1H)，8.03(dd，J＝2.1，0.4，1H)，7.47(dd，J＝5.2，2.1，1H)，2.71(d，J＝3.2，3H).
按照J.Y.Woo，I.W.Bin，R.J.Keol，S.M.Ja，K.W.Bae，C.E.Chil，Bioorg.Med.Chem.2004，12，5909-5915进行了合成。
步骤B
将吡啶酮II(7.78g，50mmol)溶于浓HOAc(100ml)中，加入HBr(11ml在浓HOAc中的32％HBr溶液，60mmol)。在加入过程中有混浊沉淀物形成。滴加溴(2.6ml，50mmol)。在Br2加入过程中沉淀物溶解。于75℃将反应混合物搅拌15分钟。冷却至室温后，有沉淀物形成。将混悬液加入饱和NaHCO3水溶液(300ml)中，将所得混合物用EtOAc(3×150ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，使用Na2SO4干燥。然后在减压下在旋转蒸发仪中除去溶剂。得到橙色油状物(13.4g)，为粗产物。将粗产物通过柱色谱法(200g Si60，梯度CH2Cl2/PE 1∶3至CH2Cl2/PE 1∶1)纯化，合并适宜的级分(通过TLC分析鉴定)。除去溶剂，产生酮溴化物III(8.3g，35.4mol，71％产率)，为淡黄色油状物，经长时间贮存后结晶。酮溴化物III 的分析数据：TLC：Rf＝0.66(Si60，CH2Cl2/PE 1∶1)；m.p.：72℃；LC-MS：宽峰-tR＝2.213min(UV＝220nm)，tR＝2.194min.(TIC，具有[M]+＝234)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝5.2，1H)，8.09(d，J＝2.0，1H)，7.52(dd，J＝5.2，2.1，1H)，4.81(s，2H).
步骤C(实施例1)
将酮溴化物III(10.6g，45.0mmol)溶于THF(100ml)中，通过冰浴冷却。迅速加入尽可能新鲜的氨溶液(25.7ml可市售获得的在MeOH中的7M氨溶液，180mmol)。将淡黄色反应混合物搅拌1小时。在此期间，使反应溶液的温度升至室温。在氨溶液加入过程中反应溶液的颜色开始迅速变为深粉红色，然后在约1小时后产生淡粉红色混悬液。加入乙醚(50ml)，通过过滤收集沉淀的固体，将其用Et2O洗涤，最后在空气中干燥，产生伯胺IV(5.75g，33.7mmol，75％产率)，为淡粉红色结晶形式的粗产物。在正常的常规贮藏条件(空气、室温)下，胺IV相当快地分解。因此，胺IV的粗产物没有被进一步纯化，而是尽可能快地用于随后的反应(还参见步骤D)。胺IV (粗产物)的分析数据：m.p.：184℃(在制备后立即测定)；RP-HPLC：tR＝0.67min(UV＝220nm)+相对小的杂质峰；LC-MS：宽峰-tR＝0.514min(220nm)，tR＝0.591min.(TIC，具有[MH]+＝171).
步骤C (实施例2)
将酮溴化物III(600mg，～75％RP-HPLC纯度，1.92mmol)溶于THF(5ml)中。将反应混合物加入冰冷却的THF(8ml)中。迅速滴加新鲜的甲胺溶液(1.0ml可市售获得的在MeOH中的40％甲胺溶液，9.8mmol)。将橙黄色反应混合物搅拌40分钟。在此期间，使反应溶液的温度升至室温。加入乙醚(4ml)。将沉淀的固体滤出，用Et2O洗涤，在空气中干燥，产生胺V(340mg)，为粗产物。在常规贮藏条件(空气、室温)下胺V迅速分解，因此尽可能快地进行进一步反应。胺V (粗产物)的分析数据：LC-MS：tR＝0.646min(UV＝220nm)，tR＝0.647min.(TIC，具有[MH]+＝185).
步骤D(合成路径A)
将碳酸钠(5.09g，106mmol)、胺IV(粗产物；3.03g，～90％RP-HPLC纯度，～16.0mmol)和异氰酸酯VI(2.40g，12.9mmol)混悬在1，2-二氯乙烷(20ml)中。于70℃将橙色混悬液搅拌1小时。通过RP-HPLC分析测定新形成的产物脲VII和咪唑酮VIII的～20∶80比例的反应混合物。将反应混合物用CH2Cl2/MeOH(1∶1)溶液稀释，过滤以除去过量Na2CO3。收集滤液。将固体用另外的CH2Cl2/MeOH(1∶1)冲洗，合并滤液。在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生脲VII和咪唑酮VIII的混合物(6.62g，为VII/VIII的～20∶80粗混合物-RP-HPLC分析)，为黄色粘稠的油状物，为粗产物(参见用于粗混合物进一步处理的步骤E)。脲VII和咪唑酮VIII的粗混合物 的分析数据：RP-HPLC：a)脲VII-tR＝2.61min(UV＝220nm)和b)咪唑酮VIII-tR＝2.37min(UV＝220nm)；LC-MS：a)脲VII-tR＝2.149min(UV＝220nm)，tR＝2.141min.(TIC，具有[MH]+＝357)和b)咪唑酮VIII-tR＝1.878min(UV＝220nm)，tR＝1.870min.(TIC，具有[MH]+＝340).
步骤D (合成路径B)
在N2保护性气体气氛下将胺V(粗产物；695mg，3.76mmol)和腈IX(414mg，2.58mmol)混悬在二氯甲烷(16ml)中。加入4-甲基吗啉(0.6ml，5.46mmol)。于室温历经约15分钟滴加溶于二氯甲烷(3ml)中的碳酸双(三氯甲基)酯X(460mg，1.55mmol)。于室温将反应溶液另外搅拌1.5小时。将水(30ml)加入反应混合物中，然后剧烈搅拌10分钟。分离有机相，将其用水洗涤2次，使用Na2SO4干燥。在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生730mg粗产物。将粗产物通过柱色谱法(80g Si60，CH2Cl2/5％MeOH)纯化，合并适宜的级分。除去溶剂，产生咪唑酮XI(279mg，0.79mmol，51％产率)，为黄色固体(参见用于粗混合物进一步处理的步骤E)。咪唑酮XI 的分析数据：TLC：Rf＝0.31(Si60，CH2Cl2/4％MeOH/1％NH3)；m.p.：167℃；LC-MS：tR＝2.056min(UV＝220nm)，tR＝2.063min.(TIC，具有[MH]+＝353)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝5.3，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.51(s，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.15(d，J＝1.8，1H)，3.35(s，3H)，1.74(s，6H).
步骤E
将脲VII和咪唑酮VIII的粗混合物(4.60g，为VII/VIII的～20∶80粗混合物-RP-HPLC分析)溶于少量CH2Cl2中。加入浓HCl(2.15ml 37％盐酸，25.8mmol)和DMF(15ml)。立即得到澄清的发烟溶液。将反应混合物加热至90℃。反应混合物的颜色变为红色。于100℃将红色溶液搅拌约30分钟。冷却至室温后，将反应溶液加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(50ml)的1∶1混合物中。将混合物用CH2Cl2(3×80ml)萃取，使用Na2SO4干燥，然后在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂。得到5.6g红橙色油状残余物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱法(110g Si60，梯度CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3至CH2Cl2/7％MeOH/1％NH3)纯化，收集适宜的级分(通过TLC分析鉴定)。除去溶剂后，加入2-丙醇。将沉淀的固体滤出，在空气中干燥。咪唑酮VIII (782mg，2.31mmol，经三步的产率为18％)，为浅褐色固体。咪唑 酮VIII的分析数据：TLC：Rf＝0.25(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：251℃；LC-MS：tR＝1.878min(220nm)，tR＝1.870min.(TIC，具有[MH]+＝340)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.88(s，1H)，8.25(d，J＝5.4，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.33(s，1H)，7.31(d，J＝1.6，1H)，7.26(dd，J＝5.3，2.0，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，1.70(s，6H).
步骤F(变通形式A)
将咪唑酮XI(141.1mg，0.40mmol)、硼酸XII(90.2mg，0.44mmol)和二氯双(三环己基膦)钯(II)(23.6mg，0.03mmol)加入微波合成容器中。加入碳酸钠水溶液(0.6ml 2N Na2CO3溶液，已脱气，然后在N2下，1.2mmol)和二烷(3ml，已脱气，然后在N2下)。将混合物在合成微波炉中加热(PersonalChemistry 300W，140℃，45分钟)。将反应混合物加入水/二氯甲烷混合物(20ml/20ml)中。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取3次(每次20ml)。使用Na2SO4将合并的有机相干燥。然后在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生200mg粗产物。将粗产物通过制备型LC-MS纯化(柱：Chromolithprep RP-18e，100-25；进样体积：1300μl；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：0.0min 20％B[0.0min至1.0min.的流速：25ml/min]、1.0min 20％B[从1.0min.起的流速：50ml/min]、2.2min 20％B、7.5min 40％B、7.6min 100％B、9.0min 100％B)。合并适宜的级分(通过分析型LC-MS检测)，将其用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)洗涤。将水溶液用二氯甲烷萃取3次(每次80ml)。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，使用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，产生无色结晶形式的咪唑酮XIII (119mg，0.30mmol，75％产率)。咪唑酮XIII(“A10“)的分析数 据：TLC：Rf＝0.17(Si60，CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3)；m.p.：180℃；LC-MS：tR＝1.693min(UV＝220nm)，tR＝1.716min.(TIC，具有[MH]+＝396)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.62-8.61(m，1H)，8.47(dd，J＝5.2，0.6，1H)，7.89(ddd，J＝8.0，2.3，1.7，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.52(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.18(d，J＝0.9，1H)，3.32(s，3H)，1.74(s，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ152.27，149.70，149.49，146.95，143.78，139.87，135.32，133.54，132.09，127.31，125.19，123.97，123.42，121.07，118.38，116.94，115.46，36.01，29.78，27.78.
步骤G (实施例1)
将咪唑酮VIII(780mg，2.3mmol)混悬在THF(8ml)中。加入四正丁基碘化铵(85.9mg，0.23mmol)和NaOH(4.65ml 2M NaOH溶液，0.009mol)。混悬液将变为溶液。滴加乙基碘XIV(558μl，6.91mmol)，将反应烧瓶密封，将内部烧瓶温度升至45℃。搅拌3小时后，作为反应控制的分析型LC-MS表明反应转化良好。于室温将反应溶液搅拌过夜。将反应混合物加入水/二氯甲烷混合物(30ml/50ml)中。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)。使用Na2SO4将合并的有机相干燥。然后在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生1.33g橙色油状物，为粗产物。将粗产物通过柱色谱法(60g Si60，梯度CH2Cl2/2％MeOH/1％NH3至CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3)纯化，收集适宜的级分(通过TLC分析鉴定)。除去溶剂，产生咪唑酮XV(838mg，2.28mmol，99％产率)，为黄色油状物。咪唑酮XV的分析数据：TLC：Rf＝0.35(Si60，CH2Cl2/4％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝2.125min(UV＝220nm)，tR＝2.132min.(TIC，具有[MH]+＝367)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝5.4，1H)，7.54(d，J＝2.4，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.27(d，J＝2.0，1H)，7.25(t，J＝2.1，1H)，7.23(d，J＝2.0，1H)，7.22(d，J＝1.5，1H)，3.70(q，J＝7.2，2H)，1.70(s，6H)，1.29(dd，J＝8.3，6.2，3H).
步骤D(合成路径C-实施例1)
将苯胺IX(8.42g，49.4mmol)和甲酸酯XVI(9.95g，49.4mmol)混悬在无水CH2Cl2(150ml)中。将吡啶(6.43ml，79.7mmol)缓慢滴加至稠厚的不可搅拌的混悬液中，同时进行冰浴冷却(放热反应！)。于室温将澄清的橙色反应溶液搅拌1小时。将其通过LC-MS分析检查是否已经形成反应产物。加入胺IV(8.47g，～95％RP-HPLC纯度，50.2mmol)。然后(历经～10分钟)缓慢滴加DIPEA(13.3ml，129mmol)。在滴加过程中，观察到黄色(形成硝基苯酚)。于室温将含有沉淀的橙褐色溶液搅拌15分钟。将反应混合物加入饱和NaHCO3水溶液(200ml)中，搅拌20分钟。分离有机相，将水相用CH2Cl2(2×150ml)萃取。使用Na2SO4将合并的有机相干燥。在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生脲VII和咪唑酮VIII的混合物(27.7g)，为湿润的粗产物，将其直接进行进一步反应。脲VII和咪唑酮VIII的粗混合物 的分析数据：参见步骤D (合成路径A)。
步骤D (合成路径C-实施例2)
将苯胺XVII(4.78g，26.7mmol)和甲酸酯XVI(5.40g，26.7mmol)混悬在无水CH2Cl2(80ml)中。将吡啶(2.37ml，29.4mmol)滴加至淡色混悬液中，同时进行冰浴冷却。于室温将澄清的黄浅褐色反应溶液搅拌2小时。将其通过LC-MS分析检查是否已经形成反应产物。加入胺IV(4.67g，27.4mmol)和DIPEA(4.99ml，29.4mmol)，产生橙色混悬液，经过搅拌1小时的过程其颜色变为浅褐色。于室温继续搅拌过夜。将反应混悬液加入水(120ml)/CH2Cl2(100ml)的混合物中。将水相用CH2Cl2(3×100ml)萃取。使用Na2SO4将合并的有机相干燥。在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生脲XVIII和咪唑酮XIX的混合物(15.9g)，为粗产物，将其直接进行进一步反应。脲 XVIII和咪唑酮XIX的粗混合物的分析数据：LC-MS：a)脲XVII-tR＝2.299min(UV＝220nm)，tR＝2.292min.(TIC，具有[MH]+＝376)和b)咪唑酮XIX-tR＝2.027min(UV＝220nm)，tR＝2.020min.(TIC，具有[MH]+＝358).
步骤E (变通形式B-实施例1)
将脲VII和咪唑酮VIII的粗混合物(27.4g；还参见步骤D-合成路径C实施例1)溶于1，4-二烷(100ml)中，加热至80℃。将浓HCl(5ml 37％盐酸，60.4mmol)加入橙色溶液中。将反应混合物于100℃搅拌1小时，然后于室温搅拌过夜。将反应溶液加入饱和NaHCO3水溶液(150ml)中。将水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取，合并有机相，使用Na2SO4将其干燥。然后在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂。将得到的粗产物在EtOAc(150ml)中简单地煮沸，冷却，滤出。将得到的沉淀物用Et2O洗涤，在空气中干燥，产生咪唑酮VIII(3.5g，10.3mmol，经两步的产率为21％)，为浅褐色固体。咪唑酮VIII的分析数据：参见步骤D (合成路径A)。
步骤E (变通形式B-实施例2)
将脲XVIII和咪唑酮XIX的粗混合物(15.9g；还参见步骤D-合成路径C实施例2)溶于1，4-二烷(200ml)中，加热至100℃。将浓HCl(4.42ml37％盐酸，53.4mmol)加入溶液中。反应混合物变混浊；搅拌5分钟后再次变澄清。于室温将反应溶液另外搅拌15分钟。然后在旋转蒸发仪中除去一些1，4-二烷。将反应溶液加入饱和NaHCO3水溶液(200ml)中。将水相用CH2Cl2(4×120ml)萃取，合并有机相，使用Na2SO4将其干燥。然后在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂。将得到的橙色粗产物(13.3g)通过柱色谱法(150g Si60，梯度CH2Cl2/2％MeOH/1％NH3至CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)纯化，收集适宜的级分(通过TLC分析鉴定)。除去溶剂，真空干燥，产生咪唑酮XIX(2.06g，5.76mmol，经两步的产率为21％)，为浅褐色固体。咪唑酮XIX的分析数据：TLC：Rf＝0.20(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝2.107min(UV＝220nm)，tR＝2.102min.(TIC，具有[MH]+＝358)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.99(s，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.65-7.45(m，5H)，7.25(dd，J＝5.4，1.9Hz，1H).
步骤G (实施例2)
将咪唑酮XIX(2.06g，5.76mmol)混悬在CH2Cl2(8ml)中。加入四正丁基碘化铵(214.9mg，0.576mmol)和甲基碘XX(466μl，7.49mmol)，然后加入NaOH(8.64ml 2M NaOH溶液，0.017mol)，将反应烧瓶密封，将内部烧瓶温度升至约50℃。搅拌2小时后，作为反应控制的分析型LC-MS表明反应转化完全。将反应混合物加入水/CH2Cl2混合物(90ml/80ml)中。分离各相，将水相用已经加入4％MeOH的CH2Cl2(4×40ml)萃取。使用Na2SO4将合并的有机相干燥，在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生2.5g橙色油状物，为粗产物。将粗产物通过色谱法、经快速色谱仪(CombiFlash Rf，Teledyne Isco)(80g Si60，洗脱剂A：CH2Cl2，洗脱剂B：EtOH/CH2Cl21∶1，梯度：历经20分钟洗脱剂B从0→10％)纯化，收集适宜的级分。除去溶剂，产生甲基咪唑酮XXI(1.88g，5.09mmol，88％产率)，为浅褐黄色固体。甲基咪唑酮XXI的分析数据：TLC：Rf＝0.34(Si60，CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝2.200min(UV＝220nm)，tR＝2.199min.(TIC，具有[MH]+＝372)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H)，7.62-7.49(m，5H)，7.26(dd，J＝5.4，2.0Hz，1H)，3.30(s，3H).
步骤F (变通形式B)
起初在100ml烧瓶中将氮杂吲哚XXII(1.01g，5.14mmol)、二硼酸酯XXIII(1.31g，5.14mol)、乙酸钾(1.553g，15.82mmol)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(65.77mg，0.119mmol，缩写：Dppf)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷复合物(96.84mg，0.119mmol，缩写：Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2)加入1，4-二烷(20ml，已脱气)中。于130℃的油浴温度将褐色混悬液回流。搅拌3小时后，作为反应控制的分析型LC-MS表明反应转化完全。将咪唑酮XXI(1.47g，3.96mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(87.58mg，0.119mmol，缩写：Pd(Cy3)Cl2)和碳酸钠水溶液(5.93ml 2N Na2CO3溶液，已脱气，然后在N2下，11.86mmol)加入混悬液中。于125℃的油浴温度将反应溶液回流过夜。作为反应控制的分析型LC-MS表明反应转化完全。将反应混合物加入水/二氯甲烷混合物(80ml/90ml)中。分离各相，将水相用已经加入10％MeOH的二氯甲烷萃取4次(每次60ml)。使用Na2SO4将合并的有机相干燥。然后在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生6g红褐色粗产物。将粗产物通过柱色谱法(120g Si60，梯度CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3至CH2Cl2/7％MeOH/1％NH3)纯化，收集适宜的级分(通过TLC分析鉴定)。除去溶剂后，将得到的产物在2-丙醇(约100ml)中煮沸，滤出，真空干燥，产生吡啶咪唑酮XXIV(1.24g，2.74mmol，69％产率)，为浅褐色固体。吡啶咪唑酮XXIV(“A51”)的分析数据：TLC：Rf＝0.24(Si60，CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3)；m.p.：229℃；LC-MS：tR＝1.948min(UV＝220nm)，tR＝1.936min.(TIC，具有[MH]+＝454)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.86(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(dd，J＝9.3，3.7Hz，2H)，7.72(dd，J＝17.9，3.8Hz，2H)，7.62-7.52(m，5H)，6.54-6.47(m，1H)，3.32(s，3H).
步骤F (变通形式C)
在微波合成容器中将硼酸酯XXV(694.9mg，1.50mmol)、氮杂吲哚溴化物XXVI(379.7mg，1.50mol)、Pd(Cy3)Cl2(33.2mg，0.045mmol)和碳酸钠水溶液(2.25ml 2N Na2CO3溶液，已脱气，然后在N2下，4.50mmol)混悬在1，4-二烷(12ml，已脱气)中。将褐色混悬液在合成微波炉中加热(PersonalChemistry 300W，140℃，36分钟)。作为反应控制的分析型LC-MS表明反应转化完全。将反应混合物加入水/二氯甲烷混合物(50ml70ml)中。分离各相，将水相用二氯甲烷(3×40ml)萃取。使用Na2SO4将合并的有机相干燥，在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生1.5g红褐色粗产物。将粗产物通过色谱法、经快速色谱仪(CombiFlash Rf，Teledyne Isco)(40g Si60，洗脱剂A：CH2Cl2，洗脱剂B：EtOH/CH2Cl21∶1，梯度：历经20分钟洗脱剂B从0→18.5％)纯化，收集适宜的级分。除去溶剂，产生吡啶咪唑酮XXVII(573mg，1.13mmol，75％产率)，为浅褐色固体。吡啶咪唑酮XXVII(“A112“) 的分析数据：TLC：Rf＝0.35(Si60，CH2Cl2/5％EtO)；LC-MS：tR＝2.378min(UV＝220nm)，tR＝2.363min.(TIC，具有[MH]+＝510)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.54(ddd，J＝7.0，5.9，1.5Hz，4H)，6.20(d，J＝2.1Hz，1H)，3.33(s，3H)，1.38(s，9H).
步骤H
起初在微波合成容器中将咪唑酮XXI(1.835g，4.937mmol)、二硼酸酯XXIII(1.25g，4.937mol)、乙酸钾(1.454g，14.81mmol)、Dppf(82.4mg，0.148mmol)和Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2复合物(120.9mg，0.148mmol)加入1，4-二烷(40ml，已脱气)中。将褐色混悬液在合成微波炉中加热(PersonalChemistry 300W，140℃，36分钟)。作为反应控制的分析型LC-MS表明反应转化完全。将反应混合物加入水/二氯甲烷混合物(60ml/40ml)中。分离各相，将水相用已经加入10％MeOH的二氯甲烷萃取3次(每次30ml)。使用Na2SO4将合并的有机相干燥。然后在减压下、在旋转蒸发仪中除去溶剂，产生硼酸酯XXV(3.25g)，为红褐色粗产物。粗产物未经进一步纯化进行反应(参见步骤F，变通形式C)。硼酸酯XXV的分析数据：LC-MS：tR＝1.615min(UV＝220nm)，tR＝1.613min.(TIC，具有[MH]+＝382，硼酸峰[MH]+).
步骤I
在微波合成容器中将吡啶咪唑酮XXVII(150mg，0.294mmol)与N-甲基哌嗪XXVIII(0.688ml，6.183mol)混合。将反应溶液在合成微波炉中加热(Personal Chemistry 300W，230℃，5小时)。作为反应控制的分析型LC-MS表明反应转化完全。在减压下、在旋转蒸发仪中除去过量的N-甲基哌嗪溶剂，产生褐色油状物(450mg)。将粗产物通过制备型LC-MS(柱：Chromolithprep RP-18e，100-25；进样体积：1300μl；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：0.0min 20％B[0.0min至1.0min.的流速：25ml/min]、1.0min 20％B[从1.0min.起的流速：50ml/min]、2.2min 20％B、7.5min 40％B、7.6min 100％B、9.0min 100％B)纯化。合并适宜的级分(通过分析型LC-MS检测)，将其用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)洗涤。将水溶液用二氯甲烷(3×40ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，使用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，产生吡啶咪唑酮XXIX(21mg，0.036mmol，12％产率)，为淡黄色固体。吡啶咪唑酮XXIX(“A86“) 的分析数据：TLC：Rf＝0.34(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.762min(UV＝220nm)，tR＝1.755min.(TIC，具有[MH]+＝590)；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.19(d，J＝0.9Hz，1H)，6.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.33(s，3H)，2.90(t，J＝4.6Hz，4H)，2.24(s，3H)，1.37(s，9H).
类似地制得以下化合物：
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(″A1″)
″A1″的分析数据：TLC：Rf＝0.22(Si60，CH2Cl2/2％MeOH/10％NH3)；m.p.：228℃；LC-MS：tR＝2.059min(UV＝220nm)，tR＝2.056min.(TIC，具有[MH]+＝446)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]8.78(d，J＝2.3，1H)，8.61(dd，J＝5.1，0.7，1H)，8.11(d，J＝8.4，1H)，8.01(d，J＝2.1，1H)，7.84(d，J＝8.1，1H)，7.76(ddd，J＝8.4，6.9，1.4，1H)，7.63-7.56(m，3H)，7.44-7.38(m，3H)，7.03(s，1H)，7.00(dd，J＝1.6，0.7，1H)，3.44(s，3H)，1.75(s，6H)；
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]153.56，150.54，149.06，148.47，148.24，145.44，140.88，135.72，133.67，130.47，129.43，128.20，127.79，127.57，126.06，124.24，122.82，119.56，118.67，115.04，37.14，30.83，29.27.
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(5-喹啉-3-基吡啶-3-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(″A2″)
″A2″的分析数据：LC-MS：tR＝1.950min (UV＝220nm)，tR＝1.952min.(TIC，具有[MH]+＝446)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]8.84(d，J＝2.3，1H)，8.80(d，J＝2.1，1H)，8.47(d，J＝2.0，1H)，8.15-8.12(m，1H)，8.09(d，J＝2.1，1H)，7.86(d，J＝7.9，1H)，7.76(ddd，J＝8.4，6.9，1.3，1H)，7.61(dd，J＝11.5，4.4，2H)，7.53(ddd，J＝14.2，5.5，2.0，3H)，7.34-7.28(m，2H)，3.44(s，3H)，1.73(s，6H).
2-(4-{5-[4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(″A3″)
″A3″的分析数据：TLC：Rf＝0.29(Si60，CH2Cl2/4％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝2.140min(UV＝220nm)，tR＝2.164min.(TIC，具有[MH]+＝425)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.51-8.47(m，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.51(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.49(s，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.13(d，J＝1.0，1H)，7.10-6.99(m，3H)，3.85(s，3H)，3.37(s，3H)，1.78(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO)δ[ppm]159.75，152.81，149.85，148.59，146.94，140.36，138.40，135.85，130.15，127.78，125.69，124.44，121.72，118.91，118.60，117.42，115.72，114.46，112.40，66.31，55.19，36.47，30.25，28.21.
5-(6-甲氧基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(″A4″)
″A4″的分析数据：TLC：Rf＝0.25(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.495min(UV＝220nm)，tR＝1.490min.(TIC，具有[MH]+＝497)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.40(d，J＝2.4，1H)，8.35(d，J＝5.3，1H)，8.00(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.55-7.39(m，5H)，7.36(s，1H)，6.92(d，J＝8.6，1H)，3.90(s，3H)，2.82(d，J＝4.2，8H).
1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(″A5″)
″A5″的分析数据：TLC：Rf＝0.23(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；m.p.：155℃(泡沫状物)；LC-MS：tR＝1.449min(UV＝220nm)，tR＝1.503min.(TIC，具有[MH]+＝517)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.23(d，J＝2.3，1H)，8.75(d，J＝2.1，1H)，8.49(dd，J＝5.2，0.5，1H)，8.16-8.07(m，3H)，7.89(ddd，J＝8.4，6.9，1.4，1H)，7.80(s，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.58(dd，J＝9.8，5.5，2H)，7.51-7.47(m，2H)，2.86(d，J＝5.8，8H)；
13C NMR(101MHz，DMSO)δ[ppm]154.04，151.46，150.10，149.71，149.19，148.04，144.99，134.31，133.37，132.45，130.94，130.26，129.23，129.00，127.84，127.72，126.11，125.52，124.93，123.38，119.51，118.52，112.91，54.82，46.31.
2-{4-[5-(2′-甲氧基-[4，4′]联吡啶-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(″A6″)
″A6″的分析数据：TLC：Rf＝0.38(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；m.p.：138℃；LC-MS：tR＝2.029min(UV＝220nm)，tR＝2.035min.(TIC，具有[MH]+＝426)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.48(d，J＝5.3，1H)，8.22(d，J＝5.4，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.52(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.16(d，J＝0.8，1H)，7.06(dd，J＝5.4，1.5，1H)，6.82(d，J＝0.8，1H)，3.88(s，3H)，3.31(s，3H)，1.73(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO)δ[ppm]164.36，152.79，150.12，148.89，147.79，144.30，140.40，135.80，127.80，125.69，125.45，124.43，121.46，119.72，118.75，116.92，114.43，107.66，53.27，36.47，30.27，28.18.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-5-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(″A7″)
″A7″的分析数据：TLC：Rf＝0.41(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；m.p.：288℃；LC-MS：tR＝1.502min(UV＝220nm)，tR＝1.496min.(TIC，具有[MH]+＝450)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.42(d，J＝5.2，1H)，8.23(s，1H)，8.05(d，J＝1.7，1H)，7.61(d，J＝8.6，2H)，7.55(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.47(s，1H)，7.32(d，J＝8.6，2H)，7.26(s，宽峰，1H)，3.32(s，3H)，2.54(s，3H)，1.75(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.29，149.29，148.15，145.18，141.37，140.73，139.79，135.39，127.23，125.12，123.96，121.25，118.55，117.13，115.26，112.94，36.08，29.77，27.86，14.64.
2-{4-[5-(6-氨基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(″A8″)
″A8″的分析数据：TLC：Rf＝0.21(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：252℃；LC-MS：tR＝1.306min(UV＝220nm)，tR＝1.325min.(TIC，具有[MH]+＝411)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.33(dd，J＝5.3，0.6，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.35(dd，J＝5.3，1.8，1H)，7.33-7.28(m，2H)，6.99(d，J＝1.0，1H)，6.48-6.44(m，1H)，6.35(s，2H)，3.30(s，3H)，1.74(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]159.88，152.27，149.18，147.94，145.89，144.58，139.82，135.39，134.23，127.30，125.15，123.96，121.38，119.60，116.58，115.10，114.93，107.30，36.04，29.74，27.83.
2-{4-[5-(6-甲氧基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(″A9″)
″A9″的分析数据：TLC：Rf＝0.27(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：187℃；LC-MS：tR＝2.071min(UV＝220nm)，tR＝2.083min.(TIC，具有[MH]+＝426)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.42(d，J＝5.2，1H)，8.22(d，J＝2.2，1H)，7.83(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.10(d，J＝0.9，1H)，6.89(d，J＝8.9，1H)，3.88(s，3H)，3.31(s，3H)，1.74(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]163.61，152.27，149.38，148.13，144.62，143.55，139.91，136.61，135.38，127.37，125.59，125.22，123.98，121.16，117.68，116.22，115.23，110.28，52.89，36.01，29.77，27.75.
2-[4-(5-[3，4′]联吡啶-2′-基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(″A10″)
(″A10″)的分析数据：TLC：Rf＝0.17(Si60，CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3)；m.p.：180℃；LC-MS：tR＝1.693min(UV＝220nm)，tR＝1.716min.(TIC，具有[MH]+＝396)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.64(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.62-8.61(m，1H)，8.47(dd，J＝5.2，0.6，1H)，7.89(ddd，J＝8.0，2.3，1.7，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.52(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.18(d，J＝0.9，1H)，3.32(s，3H)，1.74(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.27，149.70，149.49，146.95，143.78，139.87，135.32，133.54，132.09，127.31，125.19，123.97，123.42，121.07，118.38，116.94，115.46，36.01，29.78，27.78.
2-[4-(5-[4，4′]联吡啶-2-基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(″A11″)
″A11″的分析数据：TLC：Rf＝0.16(Si60，CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3)；m.p.：226℃；LC-MS：tR＝1.576min(UV＝220nm)，tR＝1.578min.(TIC，具有[MH]+＝396)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.66(dd，J＝4.5，1.6，2H)，8.52-8.48(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.56(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.50-7.47(m，3H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26(d，J＝0.8，1H)，3.32(s，3H)，1.72(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.29，149.92，149.66，148.51，144.00，143.68，139.78，135.33，127.26，125.22，124.05，120.98，120.42，118.27，116.88，115.63，35.90，29.79，27.68.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(″A12″)
″A12″的分析数据：TLC：Rf＝0.13(Si60，CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3)；m.p.：248℃；LC-MS：tR＝1.799min(UV＝220nm)，tR＝1.805min.(TIC，具有[MH]+＝435)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.87(s，1H)，8.43(d，J＝5.2，1H)，8.24(d，J＝2.2，1H)，8.04(d，J＝2.2，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.45(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.16(d，J＝0.9，1H)，6.49(d，J＝2.5，1H)，3.32(s，3H)，1.75(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.30，149.31，148.26，148.05，145.71，140.60，139.88，135.38，127.34，127.09，125.55，125.19，124.29，123.98，121.32，119.04，118.34，116.88，115.17，99.83，36.09，29.77，27.86.
2-(4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(″A13″)
″A13″的分析数据：TLC：Rf＝0.18(Si60，CH2Cl2/3％MeOH/1％NH3)；m.p.：219℃；LC-MS：tR＝2.118min(UV＝220nm)，tR＝2.150min.(TIC，具有[MH]+＝425)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.39(dd，J＝5.2，0.5，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.34-7.30(m，2H)，7.04(d，J＝1.0，1H)，7.00-6.96(m，2H)，3.79(s，3H)，3.31(s，3H)，1.73(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]159.74，152.29，149.30，148.02，146.10，139.85，135.41，128.52，127.33，127.22，125.27，124.07，121.33，117.70，116.25，115.04，113.97，54.74，35.90，29.75，27.70.
2-(4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(″A14″)
″A14″的分析数据：TLC：Rf＝0.36(Si60，CH2Cl2/4％MeOH/1％NH3)；m.p.：200℃；LC-MS：tR＝2.160min(UV＝220nm)，tR＝2.159min.(TIC，具有[MH]+＝460)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.01(d，J＝2.3，1H)，8.65(d，J＝2.2，1H)，8.49(d，J＝5.2，1H)，8.09-8.03(m，2H)，7.84(ddd，J＝8.4，6.9，1.4，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.61-7.55(m，4H)，7.35-7.31(m，2H)，3.74(q，J＝7.2，2H)，1.72(s，6H)，1.33(t，J＝7.2，3H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]151.81，149.38，148.56，148.07，147.03，143.92，139.55，135.39，133.31，129.98，129.26，128.23，128.06，127.10，126.87，126.70，125.01，124.00，121.33，118.58，117.40，114.04，37.59，36.00，27.79，13.94.
2-{4-[5-(6-甲氧基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(″A15″)
″A15″的分析数据：TLC：Rf＝0.18(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：277℃；LC-MS：tR＝1.968min(UV＝220nm)，tR＝1.963min.(TIC，具有[MH]+＝412)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.80(s，宽峰，1H)，8.39(d，J＝5.2，1H)，8.28(d，J＝2.6，1H)，7.88(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.46(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.22(d，J＝0.8，1H)，6.90(d，J＝8.7，1H)，3.89(s，3H)，1.73(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]163.61，153.07，149.24，148.50，144.69，143.59，139.50，136.70，135.40，127.24，125.65，125.03，124.03，122.69，117.64，116.36，111.41，110.28，52.89，35.97，27.76.
1-[4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯基]-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(″A16″)
″A16″的分析数据：TLC：Rf＝0.11(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；m.p.：244-247℃；LC-MS：tR＝1.494min(UV＝220nm)，tR＝1.489min.(TIC，具有[MH]+＝436)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.91(d，J＝2.3，1H)，8.60(d，J＝2.1，1H)，8.50(dd，J＝5.2，0.6，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.82(ddd，J＝8.4，6.9，1.5，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.31(s，1H)，7.21-7.18(m，2H)，3.34(s，宽峰，3H)，2.68(s，2H)，1.25(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]153.23，149.42，148.84，148.02，147.00，146.52，143.73，133.32，133.23，129.93，129.30，128.23，128.05，126.84，126.68，126.47，125.88，122.90，118.47，117.22，111.26，53.40，25.58.
2-甲基-2-{4-[2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(″A17″)
″A17″的分析数据：TLC：Rf＝0.26(Si60，CH2Cl2/7％MeOH/1％NH3)；m.p.：271℃；LC-MS：tR＝1.949min(UV＝220nm)，tR＝1.952min.(TIC，具有[MH]+＝432)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.85(s，1H)，9.06(d，J＝2.3，1H)，8.69(d，J＝2.2，1H)，8.47(d，J＝5.2，1H)，8.07(t，J＝9.2，2H)，7.84(ddd，J＝8.4，6.9，1.5，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.64(s，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，1.72(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]153.12，149.30，148.87，148.16，147.03，143.92，139.26，135.43，133.36，129.97，129.31，128.24，128.08，127.03，126.87，126.73，124.90，124.05，122.64，118.53，117.49，111.75，35.96，27.80.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(″A18″)
″A18″的分析数据：TLC：Rf＝0.26(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：159℃；LC-MS：tR＝2.048min(UV＝220nm)，tR＝2.047min.(TIC，具有[MH]+＝503)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]12.74(s，1H)，8.43(d，J＝5.2，1H)，8.40(d，J＝2.1，1H)，8.25(s，2H)，7.59(dd，J＝5.1，3.5，3H)，7.48(s，1H)，7.36-7.30(m，3H)，3.33(s，3H)，1.72(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.33，149.30，148.29，147.85，144.91，142.66，139.63，135.42，128.24，127.09，126.26，125.01，124.78，124.39，123.91，122.14，121.24，118.76，117.42，115.37，114.83，103.19，102.83，36.01，29.75，27.80.
1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(″A19″)
″A19″的分析数据：TLC：Rf＝0.12(Si60，CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.526min(UV＝220nm)，tR＝1.534min.(TIC，具有[MH]+＝531)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.12(d，J＝2.3，1H)，8.64(d，J＝2.1，1H)，8.46(d，J＝5.2，1H)，8.08(d，J＝8.4，1H)，8.02(d，J＝7.6，1H)，7.84(ddd，J＝8.4，7.0，1.4，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.62(s，1H)，7.58-7.44(m，4H)，3.33(s，宽峰，4H+水)，2.80(d，J＝3.7，8H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.28，150.82，149.26，148.37，148.10，147.06，143.98，133.26，132.31，131.62，129.97，129.22，128.25，127.98，126.86，126.71，125.28，124.07，120.93，118.60，117.41，115.64，53.89，45.34，29.82.
4-(6-甲氧基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(″A20″)
″A20″的分析数据：TLC：Rf＝0.12(Si60，CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.512min(UV＝220nm)，tR＝1.569min.(TIC，具有[MH]+＝511)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.42(dd，J＝5.2，0.5，1H)，8.38-8.36(m，1H)，8.00(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.59(dd，J＝9.6，5.5，2H)，7.54(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36(d，J＝0.9，1H)，6.95(dd，J＝8.7，0.4，1H)，3.94(s，3H)，3.36(s，3H)，3.32(s，宽峰，1H+水)，2.88(s，8H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]163.65，152.25，150.87，149.17，148.10，144.65，143.73，136.72，132.38，131.72，125.57，125.36，124.25，120.98，117.76，116.39，115.40，110.26，53.79，52.86，45.33，29.79.
2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}异丁酰胺(″A21″)
″A21″的分析数据：TLC：Rf＝0.25(Si60，CH2Cl2/2％[MeOH+10％NH3])；m.p.：259℃；LC-MS：tR＝1.729min(UV＝220nm)，tR＝1.724min.(TIC，具有[MH]+＝464)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.89(d，J＝2.3，1H)，8.60(d，J＝2.1，1H)，8.51(d，J＝5.2，1H)，8.06(d，J＝8.5，2H)，7.83(ddd，J＝8.3，6.9，1.4，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.38(d，J＝0.9，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.03(s，1H)，6.95(s，1H)，3.32(s，3H)，1.47(s，6H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ[ppm]177.05，152.42，149.51，148.54，148.00，146.98，144.84，143.82，133.93，133.31，129.98，129.27，128.18，128.13，126.87，126.70，126.53，125.65，121.32，118.58，117.25，115.22，54.36，45.33，29.77，26.28.
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙酸(″A22″)
″A22″的分析数据：TLC：Rf＝0.3(SSi60，CH2Cl2/5％MeOH)；LC-MS：tR＝1.889min(UV＝220nm)，tR＝1.889min.(TIC，具有[MH]+＝465)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]12.42(s，1H)，8.99(d，J＝2.3，1H)，8.60(d，J＝2.1，1H)，8.50(d，J＝5.1，1H)，8.05(dd，J＝7.3，5.3，2H)，7.87-7.79(m，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.50-7.39(m，4H)，7.23(d，J＝8.6，2H)，3.32(s，3H)，1.50(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ[ppm]177.33，152.92，149.96，149.08，148.54，147.52，144.05，134.64，133.77，130.44，129.76，128.70，128.59，127.32，127.03，126.02，121.77，119.09，117.82，115.83，45.68，30.26，26.49.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(″A23″)
″A23″的分析数据：TLC：Rf＝0.27(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.727min(UV＝220nm)，tR＝1.725min.(TIC，具有[MH]+＝435)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.91(s，1H)，8.56(dd，J＝5.1，0.6，1H)，8.25(d，J＝4.9，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.44(s，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.19(d，J＝0.7，1H)，6.96(d，J＝4.9，1H)，6.18(dd，J＝3.5，1.8，1H)，3.32(s，3H)，1.70(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.88，150.10，149.09，148.72，145.92，142.71，140.28，136.82，135.80，127.62，127.26，125.87，124.54，121.66，120.39，118.93，116.65，116.05，113.82，98.37，36.42，30.26，28.20.
2-(4-{3-乙基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(″A24″)
″A24″的分析数据：TLC：Rf＝0.26(Si60，CH2C12/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.843min(UV＝220nm)，tR＝1.840min.(TIC，具有[MH]+＝449)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.28(d，J＝5.2，1H)，8.12(d，J＝2.2，1H)，7.92(d，J＝2.1，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.40(dd，J＝6.5，5.0，3H)，7.23-7.17(m，2H)，7.07(d，J＝0.9，1H)，6.36(dd，J＝3.4，1.7，1H)，3.59(q，J＝7.2，2H)，1.60(s，6H)，1.18(t，J＝7.2，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ152.29，149.76，148.75，148.60，146.23，141.11，140.29，135.85，127.79，127.56，126.07，125.62，124.79，124.48，122.02，119.55，118.83，117.41，114.17，100.34，38.05，36.56，28.34，14.41.
1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(″A25″)
″A25″的分析数据：TLC：Rf＝0.20(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；m.p.：163℃；LC-MS：tR＝1.443min(UV＝220nm)，tR＝1.432min.(TIC，具有[MH]+＝520)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.86(s，1H)，8.41-8.36(m，2H)，8.07(d，J＝2.2，1H)，7.55(ddd，J＝5.8，5.2，2.1，4H)，7.50-7.43(m，2H)，7.31(d，J＝0.9，1H)，6.46(d，J＝3.4，1H)，3.20(s，宽峰，1H+水)，3.18(s，3H)，2.82(s，8H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.78，151.47，149.63，148.80，148.47，146.31，141.15，132.86，132.25，127.56，126.00，125.73，125.35，124.76，121.80，121.67，119.54，118.81，117.48，115.76，100.21，54.39，45.86，30.26.
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-噻吩-3-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(″A26″)
″A26″的分析数据：TLC：Rf＝0.24(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：209℃；LC-MS：tR＝2.018min(UV＝220nm)，tR＝2.0039min.(TIC，具有[MH]+＝401)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.41(dd，J＝5.2，0.6，1H)，7.91(dd，J＝2.9，1.3，1H)，7.70(dd，J＝5.0，2.9，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.53-7.49(m，1H)，7.45(s，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.21(d，J＝0.9，1H)，3.36(s，3H)，1.77(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.78，149.84，148.74，141.82，140.23，138.54，135.94，127.86，127.81，127.37，125.68，125.37，124.47，124.05，121.71，118.12，116.64，115.53，36.43，30.24，28.21.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(″A27″)
″A27″的分析数据：TLC：Rf＝0.23(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝2.090min(UV＝220nm)，tR＝2.087min.(TIC，具有[MH]+＝503)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]13.15(s，1H)，8.47-8.43(m，2H)，8.28(d，J＝2.1，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.54(dd，J＝5.2，1.6，1H)，7.46(s，1H)，7.33(d，J＝8.5，2H)，7.24(s，1H)，7.09(d，J＝1.0，1H)，3.33(s，3H)，1.74(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ[ppm]152.80，149.84，148.90，148.70，145.40，144.75，140.30，135.89，128.59，127.76，126.86，126.41，125.61，124.47，122.73，121.73，119.18，118.93，117.99，117.53，115.79，102.31，36.53，30.25，28.30.
2-甲基-2-(4-{2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(″A28″)
″A28″的分析数据：TLC：Rf＝0.23(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.604min(UV＝220nm)，tR＝1.599min.(TIC，具有[MH]+＝421)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.85(s，1H)，10.78(s，1H)，8.41(d，J＝5.2，1H)，8.29(d，J＝2.1，1H)，8.07(d，J＝2.1，1H)，7.61(d，J＝8.6，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.32(d，J＝8.8，3H)，7.26(s，1H)，6.50(dd，J＝3.3，1.5，1H)，1.74(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ[ppm]153.60，149.66，148.89，148.76，146.22，141.16，140.01，135.90，127.73，127.52，126.08，125.49，124.84，124.49，123.37，119.54，118.76，117.47，111.77，100.33，36.53，28.36.
5-(2-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基}吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(″A29″)
″A29″的分析数据：TLC：Rf＝0.15(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.811min(UV＝220nm)，tR＝1.814min.(TIC，具有[MH]+＝493)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]12.71(s，1H)，8.48-8.43(m，2H)，8.30(dd，J＝7.2，2.6，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.53(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.47(s，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.24(d，J＝0.9，1H)，3.87(s，3H)，3.32(s，3H)，1.71(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ[ppm]163.95，152.82，149.90，148.91，148.73，145.70，142.56，140.28，135.88，134.12，127.71，127.08，126.61，125.61，124.40，121.74，119.08，117.94，117.62，115.81，105.70，50.99，36.53，30.25，28.27.
3-[4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯基]-1-甲基-4-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(″A30″)
“A30“的分析数据：TLC：Rf＝0.21(Si60，CH2Cl2/10％MeOH)；m.p.：132℃；LC-MS：tR＝1.522min(UV＝220nm)，tR＝1.515min.(TIC，具有[MH]+＝450)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28(s，2H)，8.10-7.99(m，2H)，7.86-7.78(m，1H)，7.73-7.63(m，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.34(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.98(s，2H)，1.34(s，6H).
(4-{2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)乙腈(“A31“)
“A31“的分析数据：TLC：Rf＝0.31(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；m.p.：＞410℃(分解)；LC-MS：tR＝1.510min(UV＝220nm)，tR＝1.504min.(TIC，具有[MH]+＝393)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，10.74(s，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39-8.33(m，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.48(m，3H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，4.09(s，2H).
(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)乙腈(“A32“)
“A32“的分析数据：TLC：Rf＝0.18(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：252℃；LC-MS：tR＝1.600min(UV＝220nm)，tR＝1.615min.(TIC，具有[MH]+＝407)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40-8.32(m，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(ddd，J＝7.0，4.2，1.8Hz，2H)，7.47-7.38(m，4H)，7.32-7.21(m，2H)，6.54(d，J＝2.9Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ152.85，149.59，148.83，148.78，146.40，141.27，136.00，129.83，128.35，127.67，127.49，126.16，124.80，121.85，119.61，119.08，118.81，117.61，115.66，100.47，30.24，22.00.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙酸(“A33“)
“A33“的分析数据：LC-MS：tR＝1.654min (UV＝220nm)，tR＝1.649min.(TIC，具有[MH]+＝454)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，11.84(bs，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.50(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.55(s，6H).
2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)异丁酰胺(“A34“)
“A34“的分析数据：TLC：Rf＝0.46(Si60，CH2Cl2/10％MeOH)；m.p.：299℃；LC-MS：tR＝1.549min(UV＝220nm)，tR＝1.544min.(TIC，具有[MH]+＝453)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.40(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.07(d，J＝0.9Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.94(s，1H)，6.50(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，1.51(s，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ176.98，152.39，149.33，148.23，148.12，145.67，145.01，140.58，133.92，126.98，126.64，125.74，125.56，124.32，121.49，119.08，118.29，116.76，114.90，99.92，45.38，29.74，26.37.
3-[4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A35“)
“A35“的分析数据：TLC：Rf＝0.10(Si60，CH2Cl2/10％MeOH)；m.p.：91℃；LC-MS：tR＝1.349min(UV＝220nm)，tR＝1.351min.(TIC，具有[MH]+＝439)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58-7.46(m，4H)，7.39(d，J＝3.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝0.9Hz，1H)，6.46(s，1H)，3.62(bs，2H)，3.31(s，3H)，2.90(s，2H)，1.34(s，6H).
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙酸乙酯(“A36“)
“A36“的分析数据：TLC：Rf＝0.15(Si60，EtOAc/7％MeOH)：m.p.：158℃；LC-MS：tR＝2.235min(UV＝220nm)，tR＝2.285min.(TIC，具有[MH]+＝493)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.50(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.05(t，J＝9.2Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.47(s，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.28-7.21(m，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.52(s，6H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ175.05，152.41，149.48，148.53，148.00，147.04，143.86，143.06，134.30，133.25，129.96，129.27，128.22，128.06，126.84，126.72，125.48，121.28，118.62，117.25，115.34，59.85，45.42，29.78，25.84，13.26.
6-氨基-2′-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基}-[3，4′]联吡啶-5-甲腈(“A37“)
“A37“的分析数据：TLC：Rf＝0.10(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝1.627min(UV＝220nm)，tR＝1.625min.(TIC，具有[MH]+＝436)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝2.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝13.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.26(dd，J＝5.8，2.7Hz，4H)，3.31(s，3H)，1.71(s，6H).
2-(4-{5-[4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A38“)
“A38“的分析数据：TLC：Rf＝0.17(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.494min(UV＝220nm)，tR＝1.491min.(TIC，具有[MH]+＝436)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，8.52(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.48(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(s，1H)，3.32(s，3H)，1.75(s，6H).
2-{4-[5-(6-羟基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A39“)
“A39“的分析数据：LC-MS：tR＝1.427min (UV＝220nm)，tR＝1.418min.(TIC，具有[MH]+＝412)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.40(s，1H)，7.36(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.19(d，J＝1.1Hz，1H)，6.39(d，J＝9.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，1.71(s，6H).
2-{4-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A40“)
“A40“的分析数据：TLC：Rf＝0.33(Si60，CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3)；m.p.：195℃；LC-MS：tR＝1.900min(UV＝220nm)，tR＝1.908min.(TIC，具有[MH]+＝479)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝5.3，0.5Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.48(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.27(dd，J＝6.6，2.0Hz，3H)，6.82(s，2H)，3.30(s，3H)，1.70(s，6H).
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A41“)
“A41“的分析数据：TLC：Rf＝0.23(Si60，CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3)；m.p.：294℃；LC-MS：tR＝1.655min(UV＝220nm)，tR＝1.649min.(TIC，具有[MH]+＝436)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.84(d，J＝14.8Hz，1H)，8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，1H)，7.59(ddd，J＝6.9，5.9，1.8Hz，3H)，7.48(s，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.28(s，1H)，3.32(s，3H)，1.74(s，6H).
2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A42“)
“A42“的分析数据：TLC：Rf＝0.24(Si60，CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3)；m.p.：191℃；LC-MS：tR＝1.362min(UV＝220nm)，tR＝1.359min.(TIC，具有[MH]+＝425)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.38-7.28(m，4H)，6.96(s，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.80(s，3H)，1.75(s，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ159.50，152.79，149.69，148.29，145.74，144.97，140.51，135.84，134.39，127.91，125.73，124.46，121.87，119.65，117.06，115.55，115.36，107.94，36.53，30.23，28.28，27.75.
2-(4-{5-[4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A43“)
“A43“的分析数据：TLC：Rf＝0.12(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：247℃；LC-MS：tR＝1.388min(UV＝220nm)，tR＝1.386min.(TIC，具有[MH]+＝437)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝5.3，1H)，7.77(d，J＝2.2，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.39(s，1H)，7.31(ddd，J＝8.6，5.9，1.9，4H)，6.98(d，J＝1.0，1H)，6.85(s，1H)，3.52(t，J＝8.5，2H)，3.30(s，3H)，2.99(t，J＝8.4，2H)，1.74(d，J＝6.5，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ164.97，152.28，149.14，147.92，145.07，144.28，139.79，135.39，127.84，127.25，125.11，123.95，122.12，121.40，120.25，116.77，115.26，114.95，42.97，36.04，29.73，27.85，26.13.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A44“)
“A44“的分析数据：TLC：Rf＝0.28(Si60，CH2Cl2/6％MeOH/1％NH3)；m.p.：263℃；LC-MS：tR＝1.563min(UV＝220nm)，tR＝1.574min.(TIC，具有[MH]+＝451)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.44(d，J＝5.2，1H)，8.17(d，J＝2.0，1H)，7.74(d，J＝1.8，1H)，7.64(d，J＝8.6，2H)，7.48(dd，J＝4.6，2.0，2H)，7.35(d，J＝8.6，2H)，7.20(s，1H)，3.64(s，2H)，3.36(s，3H)，1.78(s，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ175.68，159.16，152.79，149.81，148.69，144.79，144.60，140.23，135.84，129.64，127.67，126.58，125.58，124.47，121.69，120.95，118.24，116.78，115.79，36.49，35.19，30.25，28.30.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A45“)
“A45“的分析数据：TLC：Rf＝0.21(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：284℃；LC-MS：tR＝1.630min(UV＝220nm)，tR＝1.620min.(TIC，具有[MH]+＝465)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.39(d，J＝5.1，1H)，8.23(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，J＝8.4，2H)，7.47(d，J＝5.1，1H)，7.42(s，1H)，7.28(d，J＝7.8，3H)，3.31(s，3H)，2.93(t，J＝7.4，2H)，2.54(t，J＝7.4，2H)，1.71(s，6H).
1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A46”)
“A46“的分析数据：TLC：Rf＝0.10(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.370min(UV＝220nm)，tR＝1.387min.(TIC，具有[MH]+＝521)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝2.1，1H)，8.46(d，J＝2.1，1H)，8.41(d，J＝5.2，1H)，8.20(s，1H)，7.60-7.51(m，4H)，7.46(dd，J＝8.3，2.4，2H)，3.33(s，3H)，2.81(s，8H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ152.77，151.81，151.32，149.64，148.67，147.55，145.32，133.68，132.87，132.15，128.09，126.04，125.85，125.41，125.21，124.65，121.79，121.53，119.00，117.80，115.97，114.35，54.32，45.82，30.28.
1-甲基-3-苯基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A47”)
“A47“的分析数据：TLC：Rf＝0.38(Si60，CH2Cl2/5％MeOH)；m.p.：264℃；LC-MS：tR＝1.632min(UV＝220nm)，tR＝1.610min.(TIC，具有[MH]+＝368)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.40(d，J＝5.2，1H)，8.33(d，J＝1.9，1H)，8.06(d，J＝2.0，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.51(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.49-7.38(m，4H)，7.29-7.23(m，3H)，6.51(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.32(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ152.38，149.21，148.23，145.70，140.61，136.04，128.29，127.02，126.97，126.59，125.67，124.28，121.45，119.08，118.21，116.91，114.97，99.89，29.74.
4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苄腈(“A48”)
“A48”的分析数据：TLC：Rf＝0.20(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/；LC-MS：tR＝1.647min(UV＝220nm)，tR＝1.644min.(TIC，具有[MH]+＝393)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.58(d，J＝2.2，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.29(d，J＝2.2，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.72(d，J＝1.0，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.43-7.39(m，2H)，6.54(d，J＝3.4，1H)，3.32(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ151.92，148.87，148.34，148.15，146.18，140.87，140.32，132.00，127.06，126.95，125.88，124.24，120.79，119.13，118.45，118.08，117.25，116.31，108.20，99.92，29.82.
1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A49”)
“A49“的分析数据：TLC：Rf＝0.19(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；m.p.：241℃；LC-MS：tR＝1.425min(UV＝220nm)，tR＝1.425min.(TIC，具有[MH]+＝534)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.42-8.37(m，2H)，8.08(d，J＝2.0，1H)，7.63-7.52(m，4H)，7.51-7.43(m，2H)，7.32(s，1H)，6.46(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.32(s，3H)，2.94-2.85(m，4H)，2.41-2.49(m，4H)，2.24(s，3H).
1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A50”)
“A50“的分析数据：TLC：Rf＝0.15(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.316min(UV＝220nm)，tR＝1.303min.(TIC，具有[MH]+＝466)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.45(d，J＝5.2，1H)，8.29(d，J＝2.2，1H)，7.88(d，J＝2.1，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.50(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.35(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.03(dd，J＝5.1，4.0，3H)，6.48(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.30(s，3H)，3.24-3.19(m，4H)，2.50-2.44(m，4H)，2.23(s，3H).
3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A51”)
“A51“的分析数据：TLC：Rf＝0.55(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.982min(UV＝220nm)，tR＝1.981min.(TIC，具有[MH]+＝454)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.59(d，J＝2.2，1H)，8.30(dd，J＝5.8，3.7，2H)，7.72(dd，J＝14.2，4.0，2H)，7.62-7.53(m，5H)，6.53(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.33(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ162.57，148.75，140.82，133.39，133.30，127.05，125.82，125.33，118.34，117.10，116.92，116.70，115.55，99.90，29.80.
2-(4-{5-[4-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A52”)
“A52“的分析数据：TLC：Rf＝0.26(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：165℃；LC-MS：tR＝1.728min(UV＝220nm)，tR＝1.750min.(TIC，具有[MH]+＝435)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J＝0.8，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.53(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.46(s，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.18(d，J＝1.0，1H)，3.36(s，3H)，1.77(s，6H).
2-(4-{5-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A53”)
“A53“的分析数据：TLC：Rf＝0.26(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：238℃；LC-MS：tR＝1.871min(UV＝220nm)，tR＝1.898min.(TIC，具有[MH]+＝434)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.43-8.38(m，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.47-7.33(m，6H)，7.08(dd，J＝8.5，1.7，2H)，6.48(dd，J＝2.5，1.6，1H)，3.33(d，J＝6.8，3H)，1.75(s，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ152.33，149.21，148.17，147.83，139.92，135.88，135.41，127.57，127.38，127.25，126.17，125.28，124.04，121.49，119.03，118.26，117.85，116.79，114.91，111.45，101.19，36.02，29.75，27.79.
2-甲基-2-(4-{3-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A54”)
“A54“的分析数据：TLC：Rf＝0.21(Si60，CH2Cl2/4％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.942min(UV＝220nm)，tR＝1.945min.(TIC，具有[MH]+＝449)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝5.2，1H)，8.37(d，J＝2.1，1H)，8.10(d，J＝2.1，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.59(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.50(d，J＝3.7，1H)，7.39(d，J＝8.5，2H)，7.25(d，J＝0.8，1H)，6.57(d，J＝3.4，1H)，3.90(d，J＝8.4，3H)，3.38(s，3H)，1.81(s，6H).
3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苄腈(“A55”)
“A55“的分析数据：TLC：Rf＝0.47(Si60，CH2Cl2/5％MeOH)；m.p.：265℃；LC-MS：tR＝1.672min(UV＝220nm)，tR＝1.683min.(TIC，具有[MH]+＝393)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.61(d，J＝2.2，1H)，8.35(dd，J＝4.8，1.1，2H)，7.88-7.81(m，2H)，7.76(d，J＝0.9，1H)，7.68-7.52(m，5H)，6.59(d，J＝3.4，1H)，3.37(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ152.63，149.27，148.83，148.63，146.61，141.33，137.56，132.02，130.43，130.32，129.72，127.51，126.34，124.73，121.42，119.63，118.87，118.20，117.66，116.25，111.26，100.44，30.29.
4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A56”)
“A56“的分析数据：TLC：Rf＝0.17(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.519min(UV＝220nm)，tR＝1.515min.(TIC，具有[MH]+＝564)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝2.0，1H)，8.31(d，J＝5.3，1H)，7.98(d，J＝1.9，1H)，7.53-7.46(m，4H)，7.41(dd，J＝8.2，2.5，2H)，6.87(s，2H)，3.31(s，3H)，2.80(d，J＝8.7，8H).
4-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A57”)
“A57“的分析数据：TLC：Rf＝0.20(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.474min(UV＝220nm)，tR＝1.510min.(TIC，具有[MH]+＝519)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，8.37(d，J＝5.2，1H)，7.67-7.54(m，3H)，7.51-7.38(m，5H)，7.24-7.15(m，2H)，6.46-6.41(m，1H)，3.32(s，3H)，3.25(s，宽峰，4H)，2.83(s，宽峰，4H).
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A58”)
“A58“的分析数据：TLC：Rf＝0.18(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；m.p.：223℃；LC-MS：tR＝1.787min(UV＝220nm)，tR＝1.815min.(TIC，具有[MH]+＝432)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，8.51(d，J＝2.2，1H)，8.45(d，J＝5.3，1H)，8.15(d，J＝2.0，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.52(t，J＝4.2，2H)，7.48(d，J＝0.9，1H)，7.15(d，J＝2.3，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.3，1H)，6.55(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.79(s，3H)，3.36(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ153.92，152.16，149.12，148.29，148.18，145.81，140.70，136.05，128.99，127.07，125.70，124.28，121.37，119.87，119.12，119.05，118.27，117.06，115.07，111.92，99.89，55.76，29.75.
4-(6-氨基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A59”)
“A59“的分析数据：TLC：Rf＝0.10(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.128min(UV＝220nm)，tR＝1.164min.(TIC，具有[MH]+＝496)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，1H)，8.17(d，J＝2.2，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.47-7.41(m，2H)，7.37(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.17(d，J＝1.0，1H)，6.46(d，J＝8.7，1H)，6.34(s，2H)，3.30(s，3H)，2.82(d，J＝3.7，8H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ160.42，152.75，151.39，149.50，148.39，146.43，145.21，134.76，132.88，132.17，125.78，125.26，124.71，121.72，120.06，117.11，115.71，115.54，107.75，54.41，45.88，30.24.
4-[4-(4-氨基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A60”)
“A60“的分析数据：TLC：Rf＝0.12(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.329min(UV＝220nm)，tR＝1.333min.(TIC，具有[MH]+＝495)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.3，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.45(dd，J＝8.6，2.4，1H)，7.39(s，1H)，7.31(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.17(d，J＝8.6，2H)，7.01(d，J＝1.0，1H)，6.56(d，J＝8.6，2H)，5.52(s，2H)，3.30(s，3H)，2.84(d，J＝4.6，8H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ152.76，151.47，150.32，149.50，148.14，147.33，132.92，132.35，127.15，125.95，125.40，124.88，123.13，121.89，117.21，115.75，115.30，113.80，54.33，45.82，30.22.
N-{2′-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-[3，4′]联吡啶-6-基}甲磺酰胺(“A61”)
“A61“的分析数据：TLC：Rf＝0.08(Si60，CH2Cl2/15％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.358min(UV＝220nm)，tR＝1.387min.(TIC，具有[MH]+＝574)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝5.3，1H)，8.31(d，J＝2.3，1H)，7.91(dd，J＝8.7，2.5，1H)，7.58(dd，J＝7.5，5.6，2H)，7.51-7.44(m，3H)，7.26(s，1H)，6.94(d，J＝8.7，1H)，3.31(s，3H)，3.27(s，3H)，2.98(d，J＝5.3，4H)，2.91(t，J＝8.3，4H).
N-(4-{2-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基}苯基)甲磺酰胺(“A62”)
“A62“的分析数据：TLC：Rf＝0.20(Si60，CH2Cl2/12％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.433min(UV＝220nm)，tR＝1.499min.(TIC，具有[MH]+＝573)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(dd，J＝5.2，0.5，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.50-7.41(m，5H)，7.27-7.22(m，2H)，7.15(d，J＝0.8，1H)，3.31(s，3H)，3.02(s，3H)，2.86(s，宽峰，4H)，2.84(s，宽峰，4H).
3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苄腈(“A63”)
“A63“的分析数据：TLC：Rf＝0.13(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝1.624min(UV＝220nm)，tR＝1.669min.(TIC，具有[MH]+＝394)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.86(s，1H)，8.90(d，J＝2.2，1H)，8.63(d，J＝2.1，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.26(d，J＝1.2，1H)，7.84(d，J＝1.0，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.76(t，J＝1.6，1H)，7.61(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.51(ddd，J＝8.1，2.1，1.2，1H)，3.33(s，3H).
3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苄腈(“A64”)
“A64“的分析数据：TLC：Rf＝0.22(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝1.764min(UV＝220nm)，tR＝1.771min.(TIC，具有[MH]+＝437)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.1，1H)，8.26(d，J＝5.3，1H)，8.01(d，J＝2.1，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.75(t，J＝1.6，1H)，7.60(dd，J＝4.4，3.4，2H)，7.56(d，J＝5.8，1H)，7.49(ddd，J＝4.8，2.5，1.1，2H)，6.89(s，2H)，3.31(d，J＝8.2，3H).
6-氨基-2′-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-[3，4′]联吡啶-5-甲腈(“A65”)
“A65“的分析数据：TLC：Rf＝0.12(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.336min(UV＝220nm)，tR＝1.348min.(TIC，具有[MH]+＝521)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝2.5，1H)，8.29(d，J＝5.7，1H)，8.22(d，J＝2.5，1H)，7.45(qt，J＝8.7，4.4，6H)，7.28(s，2H)，3.31(s，3H)，2.81(s，8H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ159.97，152.75，151.45，151.17，149.44，148.70，143.34，140.06，132.83，131.92，125.55，125.42，124.45，121.49，120.52，117.40，116.49，116.14，115.91，89.42，54.37，45.84，30.26.
3-(3-乙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A66”)
“A66“的分析数据：LC-MS：tR＝1.748min (UV＝220nm)，tR＝1.758min.(TIC，具有[MH]+＝396)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.49(dd，J＝5.2，0.5，1H)，8.32(d，J＝2.2，1H)，8.01(d，J＝2.2，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，7.34(d，J＝7.8，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.54(d，J＝3.3，1H)，3.37(s，3H)，2.67(q，J＝7.5，2H)，1.16(t，J＝7.6，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ149.79，141.04，128.82，127.52，127.06，126.76，126.02，124.93，118.56，117.20，115.26，100.30，30.21，27.88，15.55.
1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A67”)
“A67“的分析数据：LC-MS：tR＝1.779min(UV＝220nm)，tR＝1.776min.(TIC，具有[MH]+＝436)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，8.50(d，J＝2.2，1H)，8.26-8.21(m，2H)，7.94(d，J＝7.8，1H)，7.87(t，J＝7.2，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.61(t，J＝6.2，2H)，7.56(s，1H)，7.50(dd，J＝5.2，1.6，1H)，6.59(d，J＝2.2，1H)，3.38(s，3H).
N-{2′-[3-(3-氰基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-6-基}乙酰胺(“A68”)
“A68“的分析数据：TLC：Rf＝0.29(Si60，CH2Cl2/10％MeOH)；LC-MS：tR＝1.560min(UV＝220nm)，tR＝1.560min.(TIC，具有[MH]+＝479)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.11(d，J＝2.2，1H)，8.48(d，J＝2.2，1H)，8.37(d，J＝5.2，1H)，7.86(d，J＝0.8，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.76(t，J＝1.6，1H)，7.67(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.62(d，J＝2.8，1H)，7.59(d，J＝8.0，1H)，7.53-7.49(m，1H)，3.34(s，3H)，2.09(s，3H).
2-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苄腈(“A69”)
“A69“的分析数据：LC-MS：tR＝1.652min(UV＝220nm)，tR＝1.649min.(TIC，具有[MH]+＝393)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.58(d，J＝2.1，1H)，8.31(d，J＝2.0，1H)，8.18(d，J＝5.2，1H)，7.95(dd，J＝7.7，1.2，1H)，7.80(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.58(dt，J＝5.8，5.3，2H)，7.49(dd，J＝5.2，1.6，1H)，7.42(d，J＝8.0，1H)，6.54(dd，J＝3.3，1.7，1H)，3.35(s，3H).
3-氨基-6-(2-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基}吡啶-4-基)吡嗪-2-甲腈(“A70”)
“A70“的分析数据：TLC：Rf＝0.24(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝1.739min(UV＝220nm)，tR＝1.742min.(TIC，具有[MH]+＝437)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.42-8.36(m，1H)，7.70(s，2H)，7.65(dd，J＝5.2，1.6，1H)，7.58-7.51(m，3H)，7.43(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，3.31(s，3H)，1.71(s，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ156.51，152.83，149.80，148.94，145.37，142.46，139.96，137.48，135.85，127.46，125.43，124.45，121.65，116.73，115.86，115.54，115.42，110.70，36.41，30.24，28.27.
1-甲基-3-(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A71”)
“A71“的分析数据：TLC：Rf＝0.29(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.891min(UV＝220nm)，tR＝1.886min.(TIC，具有[MH]+＝521)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，8.39-8.37(m，2H)，8.12(d，J＝2.0，1H)，7.63(d，J＝8.6，1H)，7.60(d，J＝2.4，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.35(d，J＝0.8，1H)，6.48(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.76-3.68(m，4H)，3.32(s，3H)，2.91-2.85(m，4H).
3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A72”)
“A72“的分析数据：TLC：Rf＝0.19(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.772min(UV＝220nm)，tR＝1.766min.(TIC，具有[MH]+＝562).
3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A73”)
“A73“的分析数据：TLC：Rf＝0.16(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝1.609min(UV＝220nm)，tR＝1.607min.(TIC，具有[MH]+＝398)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.42(d，J＝5.2，1H)，8.33(d，J＝2.2，1H)，8.05(d，J＝2.0，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.42(s，1H)，7.35(t，J＝8.1，1H)，7.25(d，J＝1.0，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.88(t，J＝2.2，1H)，6.82-6.77(m，1H)，6.50(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.73(s，3H)，3.31(s，3H).
3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A74”)
“A74“的分析数据：TLC：Rf＝0.17(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.886min(UV＝220nm)，tR＝1.884min.(TIC，具有[MH]+＝598)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.39-8.36(m，2H)，8.15(d，J＝2.0，1H)，7.69(d，J＝8.6，1H)，7.60(d，J＝2.4，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.39(s，1H)，6.48(dd，J＝3.3，1.6，1H)，3.32(s，3H)，3.27-3.24(m，4H)，3.02-2.98(m，4H)，2.96(s，3H).
3-{3-二氟甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苄腈(“A75”)
“A75“的分析数据：TLC：Rf＝0.32(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝1.971min(UV＝220nm)，tR＝1.967min.(TIC，具有[MH]+＝429).
1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A76”)
“A76“的分析数据：LC-MS：tR＝1.823min (UV＝220nm)，tR＝1.822min.(TIC，具有[MH]+＝452)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.58-7.53(m，4H)，7.53-7.48(m，2H)，7.46-7.43(m，1H)，6.53(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，3.32(s，3H).
3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A77”)
“A77“的分析数据：TLC：Rf＝0.33(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.505min(UV＝220nm)，tR＝1.499min.(TIC，具有[MH]+＝548)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H)，7.62-7.51(m，4H)，7.45(s，1H)，6.53(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，3.57-3.37(m，宽峰，4H)，3.37(s，3H)，3.07(s，宽峰，4H)，2.81(m，宽峰，2H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A78”)
“A78“的分析数据：LC-MS：tR＝1.690min (UV＝220nm)，tR＝1.687min.(TIC，具有[MH]+＝436)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.57(s，1H)，8.46(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.86(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.47(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，6.67(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.71(s，7H)；13C NMR(DEPT，75MHz，DMSO)δ148.68，133.60，131.84，126.56，124.43，117.03，115.64，114.62，99.69，29.15，27.24.
1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-间甲苯基-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A79”)
“A79“的分析数据：LC-MS：tR＝1.663min (UV＝220nm)，tR＝1.658min.(TIC，具有[MH]+＝382)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.42(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.1，1.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(d，J＝2.9Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.34(s，3H).
3-(3-异丙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A80”)
“A80“的分析数据：LC-MS：tR＝1.847min(UV＝220nm)，tR＝1.844min.(TIC，具有[MH]+＝410)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.45(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.43-7.29(m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，7.02(d，J＝1.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.4，1.2Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.88(dq，J＝13.7，6.9Hz，1H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H).
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A81”)
“A81“的分析数据：LC-MS：tR＝1.652min(UV＝220nm)，tR＝1.652min.(TIC，具有[MH]+＝448)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(d，J＝2.5Hz，1H)，9.17(d，J＝1.8Hz，1H)，9.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(d，J＝2.5Hz，1H)，8.55-8.48(m，1H)，7.79(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，3.33(s，3H)，1.74(s，6H).
5-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈(“A82”)
“A82“的分析数据：TLC：Rf＝0.18(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.400min(UV＝220nm)，tR＝1.388min.(TIC，具有[MH]+＝535)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.37(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，6.85(s，2H)，3.30(s，3H)，3.21-3.15(m，4H)，2.57-2.52(m，4H)，2.27(s，3H).
5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈(“A83”)
“A83“的分析数据：TLC：Rf＝0.16(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.365min(UV＝220nm)，tR＝1.351min.(TIC，具有[MH]+＝491)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，8.37(d，J＝5.3Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58-7.50(m，4H)，7.44-7.40(m，1H)，7.19(dd，J＝11.0，5.6Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.21(s，4H)，2.59(s，宽峰，4H)，2.34-2.27(s，3H).
2-{4-[5-(6-氨基-5-苯基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A84”)
“A84“的分析数据：TLC：Rf＝0.21(Si60，CH2Cl2/10％EtOH)；LC-MS：tR＝1.611min(UV＝220nm)，tR＝1.606min.(TIC，具有[MH]+＝487)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54-7.39(m，11H)，7.32-7.24(m，4H)，3.29(s，3H)，1.63(s，6H).
2-甲基-2-(4-{3-甲基-5-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A85”)
“A85“的分析数据：TLC：Rf＝0.35(Si60，CH2Cl2/10％EtOH)；LC-MS：tR＝1.795min(UV＝220nm)，tR＝1.791min.(TIC，具有[MH]+＝449)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.67(s，1H)，8.42-8.38(m，1H)，8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.50(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.15(d，J＝1.0Hz，1H)，6.18(dd，J＝1.9，1.1Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.40(s，3H)，1.74(s，6H).
4-[4-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A86”)
“A86“的分析数据：TLC：Rf＝0.34(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.762min(UV＝220nm)，tR＝1.755min.(TIC，具有[MH]+＝590)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.53-7.44(m，3H)，7.19(d，J＝0.9Hz，1H)，6.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.90(t，J＝4.6Hz，4H)，2.47(s，宽峰，4H)，2.24(s，3H)，1.37(s，9H).
1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A87”)
“A87“的分析数据：TLC：Rf＝0.27(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.673min(UV＝220nm)，tR＝1.668min.(TIC，具有[MH]+＝602)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝5.2，0.5Hz，1H)，8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.53(s，1H)，7.47(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.40(d，J＝0.9Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.89(t，J＝4.6Hz，4H)，2.48(s，宽峰，4H)，2.25(s，3H).
1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A88”)
“A88“的分析数据：TLC：Rf＝0.10(Si60，CH小2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.509min(UV＝220nm)，tR＝1.503min.(TIC，具有[MH]+＝548)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，8.39-8.30(m，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.46(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.17(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，3.33(s，3H)，2.96(s，宽峰，4H)，2.67(s，宽峰，4H)，2.42(s，6H).
3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A89”)
“A89“的分析数据：TLC：Rf＝0.38(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.873min(UV＝220nm)，tR＝1.889min.(TIC，具有[MH]+＝541)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，宽峰，1H)，8.36(d，J＝5.3，1H)，7.70(s，1H)，7.62(d，J＝2.1，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.42(s，2H)，7.25(d，J＝1.6，2H)，6.47-6.42(m，1H)，3.57(m，4H)，3.31(s，3H)，2.95-2.79(m，4H)，2.04(s，3H).
1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A90”)
“A90“的分析数据：TLC：Rf＝0.35(Si60，EtOH/EtOAc 1∶1)；LC-MS：tR＝1.955min(UV＝220nm)，tR＝1.955min.(TIC，具有[MH]+＝460)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，8.45(dd，J＝4.8，4.0，2H)，8.20(d，J＝2.0，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.47(dd，J＝18.3，10.2，2H)，7.38(d，J＝0.9，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.12-7.01(m，3H)，6.89(dd，J＝8.6，0.9，2H)，6.79(t，J＝2.1，1H)，6.53(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.30(s，3H).
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹唑啉-6-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A91”)
“A91“的分析数据：TLC：Rf＝0.60(Si60，CH2Cl2/15％NH3)；LC-MS：tR＝1.763min(UV＝220nm)，tR＝1.749min.(TIC，具有[MH]+＝447)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，9.35(s，1H)，8.47(s，2H)，8.08(s，2H)，7.60(d，J＝8.6，3H)，7.49(s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.32(d，J＝8.6，2H)，3.33(s，3H)，1.71(s，6H).
2-(4-{5-[4-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A92”)
“A92“的分析数据：LC-MS：tR＝2.161min(UV＝220nm)，tR＝2.172min.(TIC，具有[MH]+＝491)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.43(d，J＝5.7，1H)，8.12(d，J＝2.2，1H)，7.85(d，J＝2.1，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.49(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.09(d，J＝0.9，1H)，6.18(d，J＝2.1，1H)，3.32(s，3H)，1.75(s，6H)，1.36(s，9H).
2-(4-{5-[4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A93”)
“A93“的分析数据：TLC：Rf＝0.24(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝2.000min(UV＝220nm)，tR＝1.994min.(TIC，具有[MH]+＝478)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝5.3，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.50(d，J＝1.9，1H)，7.39(dd，J＝7.7，6.0，3H)，7.34-7.27(m，2H)，7.10(s，1H)，6.88(d，J＝8.7，1H)，5.99(s，2H)，3.36(s，3H)，1.72(s，6H).
2-(4-{5-[4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A94”)
“A94“的分析数据：TLC：Rf＝0.58(Si60，CH2Cl2/10％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝2.338min(UV＝220nm)，tR＝2.362min.(TIC，具有[MH]+＝451)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(dd，J＝5.1，0.7，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.83(s，1H)，7.65-7.56(m，3H)，7.49-7.39(m，4H)，7.37-7.32(m，2H)，7.15(d，J＝0.7，1H)，3.32(s，3H)，1.65(s，6H).
2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A95”)
“A95“的分析数据：LC-MS：tR＝1.284min (UV＝220nm)，tR＝1.285min.(TIC，具有[MH]+＝439)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝1.9，1H)，8.45(d，J＝5.3，1H)，7.85(dd，J＝8.1，2.4，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.33-7.29(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，3.79(s，2H)，3.32(s，3H)，2.30(s，3H)，1.73(s，6H).
3-氟-5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苄腈(“A96”)
“A96“的分析数据：TLC：Rf＝0.15(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.710min(UV＝220nm)，tR＝1.765min.(TIC，具有[MH}+＝411)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.64(d，J＝2.2，1H)，8.38(d，J＝2.1，1H)，8.31(d，J＝5.3，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.57(dd，J＝5.3，1.8，2H)，7.54-7.50(m，1H)，6.57(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.35-3.28(m，3H).
4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A97”)
“A97“的分析数据：TLC：Rf＝0.37(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝2.075min(UV＝220nm)，tR＝2.072min.(TIC，具有[MH]+＝498)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝2.1，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.98(d，J＝2.1，1H)，7.66(d，J＝7.2，1H)，7.61-7.48(m，5H)，6.86(s，2H)，3.29(s，3H).
3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈(“A98”)
“A98“的分析数据：TLC：Rf＝0.36(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.382min(UV＝220nm)，tR＝1.376min.(TIC，具有[MH]+＝491)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.49(d，J＝2.2，1H)，8.40(d，J＝5.2，1H)，8.24(s，1H)，8.18(d，J＝2.1，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.50(d，J＝1.7，2H)，7.37(dd，J＝2.3，1.3，1H)，7.09(dt，J＝2.9，1.7，2H)，6.54(dd，J＝3.4，1.8，1H)，3.32(s，3H)，3.20-3.13(m，4H)，2.38-2.31(m，4H)，2.16(s，3H).
2-[4-(5-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(“A99”)
“A99“的分析数据：LC-MS：tR＝1.413min (UV＝220nm)，tR＝1.418min.(TIC，具有[MH]+＝556)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，9.13(d，J＝2.3，1H)，8.44(d，J＝5.1，1H)，8.39(s，1H)，8.24(d，J＝2.2，1H)，7.62(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.48(s，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.29(s，1H)，7.00(s，1H)，6.53(s，2H)，3.32(s，3H)，2.56-2.51(q，J＝7.6，2H)，1.66(s，6H)，1.23(t，J＝7.6，3H).
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A100”)
“A100“的分析数据：LC-MS：tR＝1.475min(UV＝220nm)，tR＝1.469min.(TIC，具有[MH]+＝435)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38-8.34(m，1H)，8.27(dd，J＝4.6，1.5，1H)，7.96(s，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.51(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.21(d，J＝0.9，1H)，7.10(dd，J＝8.0，4.7，1H)，3.31(s，3H)，1.64(s，6H).
2-(4-{5-[4-(1-氨基异喹啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A101”)
“A101“的分析数据：LC-MS：tR＝1.431min (UV＝220nm)，tR＝1.428min.(TIC，具有[MH]+＝461)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝5.0，1H)，8.26(d，J＝8.3，1H)，7.65-7.51(m，6H)，7.40(s，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.24(dd，J＝5.0，1.6，1H)，7.08(s，2H)，6.91(s，1H)，3.30(s，4H)，1.65(s，6H).
4-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A102”)
“A102“的分析数据：TLC：Rf＝0.42(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.472min(UV＝220nm)，tR＝1.467min.(TIC，具有[MH]+＝533)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.37(d，J＝5.2，1H)，7.67(d，J＝1.1，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.51-7.46(m，3H)，7.43(dd，J＝5.4，2.7，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.46-6.42(m，1H)，3.32(s，4H)，2.94(t，J＝4.6，4H)，2.65-2.54(m，3H)，2.32(s，4H)，2.28-2.25(m，1H)，2.21(d，J＝1.8，2H).
4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A103”)
“A103“的分析数据：TLC：Rf＝0.21(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.494min(UV＝220nm)，tR＝1.492min.(TIC，具有[MH]+＝578).
1-甲基-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(3-苯氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A104”)
“A104“的分析数据：LC-MS：tR＝1.956min(UV＝220nm)，tR＝1.956min.(TIC，具有[MH]+＝474)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，8.43(d，J＝5.1，1H)，8.30(d，J＝2.2，1H)，8.01(d，J＝2.1，1H)，7.57(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.48(t，J＝8.1，1H)，7.40(s，1H)，7.32(d，J＝1.0，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.06(dddd，J＝15.5，8.3，2.1，0.8，3H)，6.91-6.85(m，2H)，6.76(t，J＝2.2，1H)，6.25-6.20(m，1H)，3.30(s，3H)，2.43(s，3H).
4-[4-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A105”)
“A105“的分析数据：TLC：Rf＝0.15(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；m.p.：268℃；LC-MS：tR＝2.051min(UV＝220nm)，tR＝2.074min.(TIC，具有[MH]+＝472)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.66(d，J＝2.2，1H)，8.36(d，J＝2.1，1H)，8.32(d，J＝5.3，1H)，7.79(d，J＝0.9，1H)，7.69(d，J＝6.9，1H)，7.62(s，1H)，7.60(dd，J＝5.2，1.7，1H)，7.57-7.54(m，3H)，3.34(s，3H).
1-甲基-3-[4-(4-吡啶-3-基甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A106”)
“A106“的分析数据：TLC：Rf＝0.28(Si60，CH2Cl2/8％MeOH/1％NH3)；LC-MS：tR＝1.477min(UV＝220nm)，tR＝1.473min.(TIC，具有[MH]+＝611)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，8.54(t，J＝3.1，1H)，8.49(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.39(t，J＝4.1，2H)，8.10(d，J＝2.2，1H)，7.76(dt，J＝7.8，1.8，1H)，7.62(d，J＝8.6，1H)，7.58(d，J＝2.5，1H)，7.55(dd，J＝5.5，2.4，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.39(dd，J＝7.7，4.8，1H)，7.34(d，J＝0.9，1H)，6.47(d，J＝3.4，1H)，3.59(s，2H)，3.32(s，3H)，2.93-2.90(m，4H)，2.54(s，宽峰，4H).
2-(4-{5-[4-(4-氨基-3-氟-5-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A107”)
“A107“的分析数据：LC-MS：tR＝2.117min (UV＝220nm)，tR＝2.117min.(TIC，具有[MH]+＝496)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝5.2，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.51-7.40(m，5H)，7.31-7.26(m，2H)，7.20(d，J＝1.0，1H)，6.06(s，2H)，3.30(s，3H)，1.70(s，6H).
3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A108”)
“A108“的分析数据：TLC：Rf＝0.33(Si60，CH2Cl2/5％NH3)；LC-MS：tR＝1.933min(UV＝220nm)，tR＝1.978min.(TIC，具有[MH]+＝412)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.68(d，J＝2.2，1H)，8.56(d，J＝5.3，1H)，8.40(d，J＝2.1，1H)，7.92(d，J＝0.9，1H)，7.60(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.54(s，1H)，7.11(d，J＝8.7，2H)，6.82-6.75(m，2H)，6.54(dd，J＝3.4，1.8，1H)，5.42(s，2H)，3.66(s，3H)，3.28(s，3H)；13CNMR(101MHz，DMSO)δ157.62，153.14，149.54，148.66，148.32，146.20，140.98，130.46，127.92，126.96，125.97，124.22，120.55，119.13，118.19，116.30，114.11，113.09，99.96，54.42，43.87，29.63.
3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A109”)
“A109“的分析数据：TLC：Rf＝0.15(Si60，CH2Cl2/5％MeOH/10％NH3)；LC-MS：tR＝1.682min(UV＝220nm)，tR＝1.704min.(TIC，具有[MH]+＝413)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)，8.99(d，J＝2.2，1H)，8.67(d，J＝2.0，1H)，8.59(d，J＝5.3，1H)，8.25(d，J＝1.2，1H)，7.97(d，J＝0.9，1H)，7.62(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.54(s，1H)，7.12(d，J＝8.7，2H)，6.84-6.73(m，2H)，5.42(s，2H)，3.66(s，3H)，3.29(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ158.12，153.64，151.80，150.14，149.24，147.88，145.63，133.94，130.95，128.43，126.04，120.94，118.80，117.06，114.78，114.45，113.58，54.91，44.40，30.13.
4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A110”)
“A110“的分析数据：LC-MS：tR＝1.973min (UV＝220nm)，tR＝2.027min.(TIC，具有[MH]+＝456)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝2.0，1H)，8.51(d，J＝5.4，1H)，8.16(d，J＝2.0，1H)，7.83(d，J＝0.9，1H)，7.53(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.49(s，1H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，6.84(s，2H)，6.78(d，J＝2.1，1H)，6.75(d，J＝2.0，1H)，5.39(s，2H)，3.65(s，3H)，3.27(s，3H).
N-{2′-[3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3，4′]联吡啶-6-基}乙酰胺(“A111”)
“A111“的分析数据：TLC：Rf＝0.26(Si60，EtOAc/10％MeOH/5％NH3)；LC-MS：tR＝1.795min(UV＝220nm)，tR＝1.799min.(TIC，具有[MH]+＝498)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.18(d，J＝2.1，1H)，8.63(d，J＝5.3，1H)，8.60(d，J＝2.2，1H)，8.03(d，J＝0.8，1H)，7.69(dd，J＝5.3，1.7，1H)，7.56(s，1H)，7.10(d，J＝8.7，2H)，6.80-6.75(m，2H)，5.42(s，2H)，3.65(s，3H)，3.29(s，3H)，2.09(s，3H).
4-[4-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-[3-(1，1-二氟-乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A112”)
“A112“的分析数据：TLC：Rf＝0.35(Si60，CH2Cl2/5％EtO)；LC-MS：tR＝2.378min(UV＝220nm)，tR＝2.363min.(TIC，具有[MH]+＝510)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.54(ddd，J＝7.0，5.9，1.5Hz，4H)，6.20(d，J＝2.1Hz，1H)，3.33(s，3H)，1.38(s，9H).
N-(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙基)乙酰胺(“A113”)
2′-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-1H-[3，4′]联吡啶-6-酮(“A114”)
N-(2′-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基}-[3，4′]联吡啶-6-基)乙酰胺(“A115”)
2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A116”)
2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A117”)
1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A118”)
1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A119”)
1-甲基-3-(4-哌啶-4-基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A120”)
3-苄基-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A121”)
3-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A122”)
1-甲基-3-{4-[甲基-(2-甲基氨基乙基)氨基]-3-三氟甲基苯基}-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A123”)
3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A124”)
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A125”)
1-甲基-3-[4-(甲基哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A126”)
1-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮(“A127”)
为了测定吡啶基咪唑酮结构类型的PI3K抑制剂活性，可以使用生物化学PI3K测定、BIACORE PI3K结合测定和细胞PI3K测定。
PI3K测定
可以在以下结合测定中研究本发明的化合物在抑制PI3K引起的脂质磷酸化中的效能。该测定将亲近闪烁分析法(SPA)技术(Amersham)与新霉素(聚阳离子抗生素)以高亲和性和特异性结合磷脂的能力相结合。亲近闪烁分析法基于弱发射同位素(例如3H、125l、33P)的性质。将SPA珠涂上新霉素可以允许在与重组PI3K和放射性ATP在同一孔中孵育后检测磷酸化的脂质底物，这通过放射性磷脂由于其特异性地与新霉素结合而被SPA珠捕获来进行。将以下测定组分加入96孔MTP中，MTP含有10μl式(I)试验化合物(溶于10％DMSO中以使产生100、25、5.0、1.25、0.312、0.078、0.0195、0.00488、0.00122或0.0003μM试验化合物的浓度)：1)10μl脂质胶束，2)20ml激酶缓冲液([33P]γATP162μM/300nCi、MgCl22.5mM、DTT2.5mM、Na3VO425μM，在Hepes 40mM pH7.4中)和3)10μl(100ng)人重组GST-PI3K(在Hepes 40mM pH7.4中，乙二醇4％)。在轻微搅拌下于室温孵育120分钟后，加入包含250μg涂有新霉素的PVT-SPA珠、ATP 60mM和EDTA 6.2mM(在PBS中)的200μl溶液使反应终止。在轻微搅拌下于室温将测定物另外孵育60分钟，以使磷脂能够与新霉素-SPA珠结合。在1500×g下将涂有新霉素的PVT-SPA珠沉淀5分钟后，通过闪烁计数、在Wallac MicroBetaTM板计数器中对放射性Ptdlns(3)P进行定量。
生物化学PI3Kα和PI3Kβ测定的结果
IC50：0.1nM-0.1μM＝A
0.1μM-10μM＝B
＞10μM    ＝C
BIACORE PI3K结合测定
借助于Biacore系统的在PI3Kα表面上的结合亲和力和结合动力学的SPR测定。实验在Biacore S51“化合物鉴定”上或在Biacore T100仪器上采用默认应用“动力学/亲和力”实验条件进行：将重组PI3Kα(催化亚基的缩短形式，缺失约100至150aa的N末端，MW约110kDa，通过ProterosBiostructures GmbH制得)固定在Biacore CM5片上(25℃，流速：10μl/min，采用于pH7.40进行的胺偶联-Biacore标准方案)。采用浓度在10至25μg/ml之间的PI3Kα。根据进样持续时间，可获得1700至11000RU的固定水平。以递增系列的形式加入待测定的物质。对于每次随后的进样，物质浓度加倍。通常注入涵盖500倍稀释范围的10种不同的物质浓度。在每个递增系列之前和之后，通过注入125nM的固定浓度的阳性对照(物质MSC2036175A)检查表面的结合能力。于25℃、在30μl/min的流速下进行动态递增实验，样品接触时间为180秒，解离时间为240秒，在包含2％DMSO的电泳缓冲液(running buffer)(20mM HEPES pH7.40、150mMNaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.05％吐温20)中进行。在每种情况下、在连续系列开始时进行与样品进样相同的缓冲液进样(作为双参考)。以相同间隔进行溶剂校正周期(8个校正点，1.4％-2.8％DMSO)。为了使表面处于良好状态，进行至少5个启动周期(缓冲液进样)。以10Hz的样品速率收集数据点。除了在进行溶剂校正后外，在每个测定周期后进行表面再生。为此目的，注入两倍100mM NaHCO3pH8.60达30秒。使用第1.2.1版Biacore S51评价软件或第2.0版Biacore T100评价软件处理和分析数据集。使溶剂校正的和双参考的结合和解离期数据应用于具有质传限制(mass transport limitations)的简单1∶1相互作用模型。
PI3KαBiacore结合测定的结果：
  实施例   KD (结合)
  A1   B
  A2
  A3   B
  A4   B
  A5   B
  A6   B
  A7   A
  A8   A
  A9   B
  A10   B
  A11
  A12   A
  A13   B
  A14   B
  A15   B
  A16   B
  A17   B
  A18   A
  A19   B
  A20   B
  A21   A
  A22   B
  A23   B
  A24   A
  A25   A
  A26   B
  A27   B
  A28   A
  A29   A
  A30
  A31   A
  A32   A
  A33   A
  A36   B
  A37   A
  A38   A
  A40   A
  A41   A
  A42   A
  A43   A
  A44   A
  A46   A
  A48   B
  A49   A
  A50   A
  A52   A
  A53   B
  A55   B
  A56   A
  A57   B
  A58   B
  A59   A
  A60   B
  A62   C
  A63   A
  A64   A
  A65   A
  A66   C
  A67   B
  A69   B
  A70
  A71   A
  A72   A
  A73   A
  A83   A
  A84   A
  A85   A
  A86   B
  A87   B
  A88   B
  A89   B
  A90   A
  A91   B
  A92   B
  A93   A
  A94   B
  A95
  A96   B
  A97   B
  A98   B
  A99   B
  A108   B
  A109   B
  A110   B
KD：0,1nM-0,1μM＝A
0,1μM-10μM＝B    ＞10μM＝C
细胞PI3K测定
实验条件：用于细胞PI3K活性的测定是PKB在丝氨酸473处进行的PI3K-依赖性磷酸化。按照Luminex测定法，以96孔形式、在PC3细胞中进行了用于测定P-S473-PKB水平的细胞试验。由于PTEN突变，PC3细胞显示出PKB进行组成性磷酸化。
将PC3细胞以每孔20,000个细胞播种在100μl培养基(45％RPMI1460/45％Ham’s F12/10％FCS)中，在第二天，在无血清的条件下将其与试验物质的系列稀释物(7种浓度)一起孵育30分钟。然后每孔使用90μl溶解缓冲液(20mM Tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1％NP40、10％甘油、1％磷酸酶抑制剂I、1％磷酸酶抑制剂II、0.1％蛋白酶抑制剂混合物III、0.01％benzonase)将细胞溶解，借助于离心、通过96孔滤板(0.65μm)从不溶性细胞组分中分离出溶解物。于4℃在振摇下将溶解物与偶联有抗-总PKB抗体的Luminex珠孵育过夜。在下一天，通过加入P-S473-PKB抗体和种属特异性的PE标记的第二抗体进行检测。在Luminex100仪器中通过测定每个腔洞的100次活动(测定时间为60秒)进行P-S473-PKB的检测。作为药理学空白，从所有其它制备物中减去由已经用3μM渥曼青霉素处理的细胞获得的信号。用于PKB在S473处进行最大磷酸化的对照值是来自已经仅用溶剂(0.3％DMSO)处理的细胞的信号。由其作为对照的百分数计算用试验物质处理的制备物的值，并通过RS1测定IC50值。
PI3K细胞抑制的结果
  实施例   IC50(细胞)
  A1   B
  A2
  A3   C
  A4   B
  A5   B
  A6   C
  A7   B
  A8   B
  A9   B
  A10   C
  A11   C
  A12   A
  A13   C
  A14   B
  A15   B
  A16   C
  A17   B
  A18   A
  A19   B
  A20   B
  A21   C
  A22   C
  A23   B
  A24   B
  A25   B
  A26   C
  A27   B
  A28   B
  A29   B
  A30   C
  A31   B
  A32   B
  A33   C
  A34   B
  A35   B
  A36   C
  A37   B
  A38   B
  A39   C
  A40   A
  A41   B
  A42   B
  A43   B
  A44   B
  A45   B
  A46   B
  A47   B
  A48   B
  A49   B
  A50   B
  A51   B
  A52   B
  A53   B
  A54   B
  A55   B
  A56   B
  A57   B
  A58   B
  A59   B
  A60   B
  A61   C
  A62   C
  A63   B
  A64   B
  A65   B
  A66   C
  A67   B
  A68   B
  A69   C
  A70   B
  A71   A
  A72   A
  A73   B
  A74   A
  A75   B
  A76   C
  A77   A
  A78   B
  A79   B
  A80   B
  A81   C
  A82   B
  A83   B
  A84   B
  A85   B
  A86   B
  A87   B
  A88   B
  A89   B
  A90   A
  A91   C
  A92   C
  A93   B
  A94   B
  A95   C
  A96   B
  A97   B
  A98   C
  A99   B
  A100   B
  A101   B
  A102   B
  A103   B
  A104   B
  A105   B
  A106   A
  A107   B
  A108   B
  A109   B
  A110   B
  A111   C
IC50；0,1nM-0,1μM＝A
0,1μM-10μM＝B
＞10μM    ＝C
DNA-PK-抑制活性
DNA-PK测定：
在涂有链霉抗生物素的348孔微量滴定中进行激酶测定。于室温将1.5μg DNA-PK蛋白复合物和100mg生物素化的底物如PESQEAFADLWKK生物素-NH2(“生物素-DNA-PK肽”)以36.5μl(34.25mM Hepes/KOH、7.85mM Tris-HCl、68.5mM KCl、5μM ATP、6.85mM MgCl2、0.5mM EDTA、0.14mM EGTA、0.69mM DTT，pH 7.4)的总体积在有或无试验物质的情况下在含有500ng来自小牛胸腺的DNA、0.1μCi 33P-ATP和1.8％DMSO的孔中孵育90分钟。加入50μl 200mMEDTA/孔使反应终止。孵育30分钟后，于室温将液体取出。将每孔用100μl0.9％NaCl溶液洗涤3次。使用专属的激酶抑制剂(10μM)测定非特异性反应(空白)。通过Topcount测定放射性。以RS1计算IC50值。文献：MolecularCancer Therapeutics 2003，1257-1264；DNA-dependent protein kinaseinhibitors as drug candidates for the treatment of cancer；A.Kashishian，H.Douangpanya，D.Clark，S.T.Schlachter，C.Todd Eary，J.G.Schiro，H.Huang，L.E.Burgess，E.A.Kesicki和J.Halbrook。
生物化学DNA-PK测定的结果
  实施例 IC50DNA-PK
  A1   A
  A2   B
  A3   A
  A4   B
  A5   B
  A6   B
  A7   B
  A8   B
  A9   A
  A10   A
  A11   A
  A12   A
  A13   A
  A14   B
  A15   B
  A16   B
  A17   B
  A18   B
  A19   B
  A20   A
  A21   A
  A22   B
  A23   A
  A24   A
  A25   B
  A26   A
  A27   A
  A28   A
  A29   A
  A30   B
  A31   A
  A32   A
  A33   A
  A34   A
  A35   A
  A36   A
  A37   A
  A38   B
  A39   A
  A40   A
  A41   A
  A42   A
  A43   A
  A44   A
  A45   A
  A46   A
  A47   A
  A48   A
  A49   A
  A50   A
  A51   A
  A52   A
  A53   A
  A54   A
  A55   A
  A56   B
  A57   B
  A58   B
  A59   A
  A60   A
  A61   A
  A62   A
  A63   A
  A64   A
  A65   A
  A66   C
  A67   A
  A68   B
  A69   C
  A70   B
  A71   A
  A72   A
  A73   A
  A74   A
  A75   A
  A76   A
  A77   A
  A78   B
  A79   A
  A80   A
  A81   A
  A82   A
  A83   B
  A84   A
  A85   A
  A86   A
  A87   A
  A88   B
  A89   B
  A90   A
  A91   A
  A92   A
  A93   A
  A94   B
  A95   B
  A96   A
  A97   B
  A98   B
  A99   A
  A100   B
  A101   B
  A102   B
  A103   B
  A104   A
  A105   B
  A106   B
  A107   A
  A108   A
  A109   A
  A110   B
  A111   C
IC50：0,1nM-0,1μM＝A
0,1μM-10μM＝B    ＞10μM＝C
mTOR-抑制活性
通过Millipore mTOR测定试剂盒(目录号14-770)中描述的方法进行了生物化学mTOR测定。
  实施例   IC50mTOR
  A1   A
  A3   C
  A9   B
  A12   B
  A13   B
  A20   B
  A21   B
  A22   B
  A23   B
  A24   A
  A26   B
  A27   A
  A31   B
  A32   A
  A34   B
  A35   B
  A36   B
  A39   B
  A41   B
  A43   B
  A44   B
  A46   B
  A47   B
  A49   B
  A50   B
  A51   B
  A52   B
  A55   B
  A60   C
  A61   B
  A63   A
  A72   B
  A73   A
  A74   A
  A75   B
  A76   A
  A77   C
  A79   B
  A80   C
  A85   B
  A86   B
  A87   B
  A91   B
  A92   B
  A93   B
  A96   B
IC50：0,1nM-0,1μM＝A    0,1μM-10μM＝B    ＞10μM＝C
以下实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶剂
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶剂含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液剂。将pH调节至6.8，将该溶液补足至1升，通过照射灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (5)

1.化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
编号为A1的2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A2的2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(5-喹啉-3-基吡啶-3-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A3的2-(4-{5-[4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A4的5-(6-甲氧基-[3,4']联吡啶-2'-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A5的1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A6的2-{4-[5-(2'-甲氧基-[4,4']联吡啶-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈
编号为A7的2-甲基-2-(4-{3-甲基-5-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A8的2-{4-[5-(6-氨基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈
编号为A9的2-{4-[5-(6-甲氧基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈
编号为A10的2-[4-(5-[3,4']联吡啶-2'-基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈
编号为A11的2-[4-(5-[4,4']联吡啶-2-基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈
编号为A12的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A13的2-(4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A14的2-(4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A15的2-{4-[5-(6-甲氧基-[3,4']联吡啶-2'-基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈
编号为A16的1-[4-(2-氨基-1,1-二甲基乙基)苯基]-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A17的2-甲基-2-{4-[2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A18的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A19的1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A20的4-(6-甲氧基-[3,4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A21的2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}异丁酰胺
编号为A22的2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙酸
编号为A23的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A24的2-(4-{3-乙基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A25的1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A26的2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-噻吩-3-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A27的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A28的2-甲基-2-(4-{2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A29的5-(2-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
编号为A30的3-[4-(2-氨基-1,1-二甲基乙基)苯基]-1-甲基-4-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A31的(4-{2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)乙腈
编号为A32的(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)乙腈
编号为A33的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙酸
编号为A34的2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)异丁酰胺
编号为A35的3-[4-(2-氨基-1,1-二甲基乙基)苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A36的2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙酸乙酯
编号为A37的6-氨基-2'-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-[3,4']联吡啶-5-甲腈
编号为A38的2-(4-{5-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A39的2-{4-[5-(6-羟基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈
编号为A40的2-{4-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈
编号为A41的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A42的2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基-[3,4']联吡啶-2'-基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A43的2-(4-{5-[4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A44的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A45的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(7-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,8]萘啶-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A46的1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A47的1-甲基-3-苯基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A48的4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苄腈
编号为A49的1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A50的1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A51的3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A52的2-(4-{5-[4-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A53的2-(4-{5-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A54的2-甲基-2-(4-{3-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A55的3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苄腈
编号为A56的4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A57的4-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A58的3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A59的4-(6-氨基-[3,4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A60的4-[4-(4-氨基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A61的N-{2'-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基]-[3,4']联吡啶-6-基}甲磺酰胺
编号为A62的N-(4-{2-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基]吡啶-4-基}苯基)甲磺酰胺
编号为A63的3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苄腈
编号为A64的3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苄腈
编号为A65的6-氨基-2'-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基]-[3,4']联吡啶-5-甲腈
编号为A66的3-(3-乙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A67的1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(2-三氟甲基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A68的N-{2'-[3-(3-氰基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-6-基}乙酰胺
编号为A69的2-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苄腈
编号为A70的3-氨基-6-(2-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}吡啶-4-基)吡嗪-2-甲腈
编号为A71的1-甲基-3-(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A72的3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A73的3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A74的3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A75的3-{3-二氟甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苄腈
编号为A76的1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A77的3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A78的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A79的1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-间甲苯基-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A80的3-(3-异丙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A81的2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A82的5-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
编号为A83的5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
编号为A84的2-{4-[5-(6-氨基-5-苯基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈
编号为A85的2-甲基-2-(4-{3-甲基-5-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A86的4-[4-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A87的1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A88的1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A89的3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A90的1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A91的2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹唑啉-6-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A92的2-(4-{5-[4-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A93的2-(4-{5-[4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A94的2-(4-{5-[4-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A95的2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙腈
编号为A96的3-氟-5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苄腈
编号为A97的4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A98的3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
编号为A99的2-[4-(5-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈
编号为A100的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A101的2-(4-{5-[4-(1-氨基异喹啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A102的4-[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A103的4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A104的1-甲基-4-[4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(3-苯氧基苯基)-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A105的4-[4-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A106的1-甲基-3-[4-(4-吡啶-3-基甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A107的2-(4-{5-[4-(4-氨基-3-氟-5-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈
编号为A108的3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A109的3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A110的4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-2'-基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A111的N-{2'-[3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3,4']联吡啶-6-基}乙酰胺
编号为A112的4-[4-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A113的N-(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑-1-基]苯基}丙基)乙酰胺
编号为A114的2'-[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基]-1H-[3,4']联吡啶-6-酮
编号为A115的N-(2'-{3-[4-(氰基二甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-[3,4']联吡啶-6-基)乙酰胺
编号为A116的2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A117的2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2,3-二氢咪唑-1-基}苯基)丙腈
编号为A118的1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A119的1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A120的1-甲基-3-(4-哌啶-4-基苯基)-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A121的3-苄基-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A122的3-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A123的1-甲基-3-{4-[甲基-(2-甲基氨基乙基)氨基]-3-三氟甲基苯基}-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A124的3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A125的3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A126的1-甲基-3-[4-(甲基哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮
编号为A127的1-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-二氢咪唑-2-酮。
2.药剂，包含至少一种权利要求1的化合物和/或其可药用的盐以及任选地包含赋形剂和/或佐剂。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子能动性、移植排斥或肺损伤。
4.权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗移植物排斥、哮喘或胰腺炎。
5.套件，由如下的单独药包组成：
(a)有效量的权利要求1的化合物和/或其可药用的盐，
和
(b)有效量的其它药物活性化合物。
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