MX2010013919A

MX2010013919A - Derivados de pirrolopiridinil-pirimidin-2-il-amina.

Info

Publication number: MX2010013919A
Application number: MX2010013919A
Authority: MX
Inventors: Dieter Dorsch; Dirk Finsinger; David Bruge; Christina Esdar; Ulrich Graedler; Margarita Wucherer-Plietker
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-06-04
Publication date: 2011-02-21
Also published as: EA201100125A1; WO2010000364A8; EP2291375B1; CN102056926B; CN102056926A; US20110218198A1; WO2010000364A1; EP2291375A1; AR072792A1; BRPI0913832A2; KR20110027835A; JP2014240397A; IL210406A; DE102008031517A1; JP5587874B2; JP5955902B2; CA2729725C; IL210406A0; AU2009266090A1; CA2729725A1

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I) en donde X, R1, R2, R3, R4 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de la proliferación celular / vitalidad celular y se pueden emplear para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDINIL-PIRIMIDIN-2-IL DESCRIPCION DE LA INVENCION invención se refiere a compuestos de la fórmul onde es H o A, es A, Hal, CN, (CH2) nCONH (CH2) pAr, -C (OH [C(R5)2]n-Ar, - [C{R5)2]n-Het, cicloalquilo, -NR5 -NR Ar, NR5 [C (R5) 2] mN (R5) 2 f 1-hidroxi-ciclopentan-l hidroxi-ciclohexan-l-ilo, alquilo es alquilo cíclico con 3-7 átomos d puede estar adicionalmente sustitu alquilo con 1-6 átomos de C, es alquilo no ramificado o ramificado átomos de C, en donde uno o dos grupo grupos CH pueden estar reemplazados p de N, O, S y/o por grupps -CH=CH y/o ta átomos de H pueden estar reemplazados p es NH, 0, S o S02# es fenilo no sustituido o mono-, trisustituido con Hal, A, 0R5, N(R5)2, COOR5, C0N(R5)2, NR5C0A, NR5S02A, COR5, y/o S(0)pA, es un heterociclo saturado, insat aromático mono- o bicíclico no sust mono- o disustituido con Hal, • es O, 1, 2, 3 ó 4 , es O, l o 2, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones. demás, es objeto de la solicitud una forma de n rida de los compuestos de la fórmula I R1 nde es H o A, es Hal, CN, (CH2) nCONH (CH2) pAr, -C(OH) : estar reemplazados por F, oalquilo es alquilo cíclico con 3-7 átomos d puede estar adicionalmente sustituido co con 1-6 átomos de C, es alquilo no ramificado o ramificado átomos de C, en donde uno o dos grupos C pueden estar reemplazados por átomos de y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 át pueden estar reemplazados por F, es NH, O, S o S02, es fenilo no sustituido o mono-, trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, CO0R5, C0N(R5)2, NR5COA, NR5S02A# COR5, S02 S(0)pA, es un heterociclo saturado, insat aromático mono- o bicíclico no sustituid es O, 1, 2, 3 ó 4, es O , 1 ó 2, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . os compuestos de la fórmula I según la enden también sus derivados y solvatos farmacéu tables . s objeto de la invención hallar nuevos compue sas propiedades, en especial aquellos que s izar para preparar medicamentos. e halló que los compuestos de la fórmula I y solvatos poseen muy valiosas propiedades farma na buena tolerancia. n especial, muestran un efecto inhibidor iferación celular / vitalidad celular como antag a son descritos también por A. Karpov en su dis ersidad de Heidelberg, abril de 2005. tros derivados de amino-piridina, que llevan u 6 , 6-tetrametil-piperidin-4-ilo, se describen amiento de enfermedades inflamatorias y autoinmu ento O 2004/089913. onforme a ello, los compuestos según la invenci US sales farmacéuticamente inocuas se administra miento de cáncer, incluyendo carcinomas solid , por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de los páncreas, de la tiroides, de la vejiga urinar ) , enfermedades mielocíticas (por ejemplo, cítica) o adenomas (por ejemplo, adenoma so) . ntre los tumores se cuentan también la ítica, carcinoma de cerebro, carcinoma de elio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de er de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riño rrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, c lo, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, c ides, linfornas, leucemia crónica y leucemia a cial, el crecimiento celular canceroso es una e representa una finalidad de la presente invenc , son objeto de la presente invención compuestos ción como medicamentos y/o principios amentosos en el tratamiento y/o la prevenció medades mencionadas y el uso de compuestos ción para preparar un fármaco para el tratamien nción de las enfermedades mencionadas, como ta dimiento para el tratamiento de las enf ionadas que incluye la administración de uno estos según la invención a un paciente con nec preventivos .o terapéuticos. Tal como se us nte, el término "tratamiento" se usa como r del impedimento de enfermedades, como así tamb ratamiento de dolencias preexistentes. El impedi roliferación / vitalidad se logra por medi istración de los compuestos según la invención rollo de la enfermedad evidente, por ejemp ir el crecimiento tumoral . Como alternativa se estos para el tratamiento de enfermedades pe estabilización o mejora de los síntomas clín nte. l hospedero o el paciente puede ser de cualquie era, por ejemplo, primates, particularmente res, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; os, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos de interés para las investigaciones experimenta ar, la vitalidad celular o la migración, de man aproximadamente una hora y una semana. Para u itro se pueden usar células cultivadas de una m ia. Luego se cuentan las células que quedaron ratamiento. a dosis varía según el compuesto específico u trastorno específico, el estado del pacient lmente, una dosis terapéutica es suficiente par derablemente la población celular no desead o blanco, mientras se conserva la viabili nte. El tratamiento continuará generalmente has zea una reducción sustancial, por ejemplo, imadamente 50% de disminución de la carga célul continuar con él hasta que ya no se dete as indeseables en el organismo. xisten muchos trastornos asociados con una desr lante de interés se cuentan aterosclerosis, e lar coronaria después de trasplante, estenosi del injerto, restenosis de injerto nastomótico, restenosis post-angioplastia o c tent, y similares. os compuestos de la fórmula I actúan tamb adores, moduladores o inhibidores de proteína special del tipo serina/treonina cinasa, a necen, entre otras, la cinasa dependi inositida 1 (PDK 1) . Los compuestos de la ran cierta acción en la inhibición de la serina a PDK1. a PDK1 fosforila y activa un subgrupo de la fa GC proteína cinasas, que comprende las isofor S6K1 y PKC. Estas cinasas participan de la misión de señales de PI3K y controlan las a a una proliferación celular no deseada como cá r actividad de cinasas que lleva a una prol lar no deseada como cáncer y/o a una hiperact correspondientes proteína cinasas. La hiperacti ere ya sea a una amplificación del ge que cod rmina proteína cinasa, o la generación de un vidad que se puede correlacionar con una enfe iferación celular (es decir, con un mayor sa, aumenta la gravedad de uno o de varios sínto rmedad de proliferación celular) . La biodisponib proteína cinasa también puede ser influida encia o la ausencia de un grupo de proteínas de cinasa. os tipos de cáncer más importantes que se pued el uso de un compuesto según la invención c er colorrectal, cáncer de pulmón de células oterapias de cáncer existentes. ambién son objeto de la invención las formas óp as (estereoisómeros) , sales, los enantiómer atos, los diastereómeros , asi como los hi tos de estos compuestos. Por solvatos de los c ntienden ' aducciones de moléculas de solvatos i compuestos que se forman en virtud de su f ción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, ratos o alcoxidos. or derivados de utilidad farmacéutica se entie lo, las sales de los compuestos según la invenc ién los llamados compuestos profarmacológicos . or compuestos profarmacológicos se entien estos de la fórmula I modificados, por ejem s alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , an rápidamente en el organismo para for un investigador o un médico. ás allá de ello, la expresión "cant éuticamente efectiva" es una cantidad ración con el sujeto correspondiente que no rec idad, tiene como consecuencia: r tratamiento curativo, curación, preve inación de una enfermedad, de una sintomatologí do patológico, de una dolencia, de un trasto tos colaterales o también la disminución del a. enfermedad, de una dolencia o de un trastorno. l nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" rende las cantidades que son efectivas para e ión fisiológica normal. ambién es objeto de la invención el uso de me compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezcla tereoisómeros , por ejemplo en la relación 1:1, compuesto de la fórmula II nde R1 es un grupo protector de indol, R3 y R4 tienen los significados indicados ndicación 1, ce reaccionar con guanidina, mismo tiempo o después se separa el grupo prot , n un compuesto de la fórmula I, un radica erte en otro R2, eparando un grupo protector de amino, erentemente metilo, también etilo, propilo, is lo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, ilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2 lo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-meti , 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, utilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-meti 2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se pref lo trifluorometilo. es con preferencia muy especial alquilo con 1, 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, opilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, tere, ilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo luoretilo. n A, también uno o dos grupos CH y/o CH2 pue lazados por átomos de N, O o S y/o por grupos A también es, por ejemplo, 2-metoxi-etilo . nilo, o-, m- o p-aminocarbonilfenilo, o-, xifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, carbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, lfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, también se , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2, 5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4 , 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, - o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, p-yodofenilo, 4- fenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro o o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo . r es, con preferencia, fenilo no sustituido o m sustituido con N(R5)2, Hal, y/o CON{R5)2. et es, sin tener en cuenta otras sustitució lo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-p -, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolil xazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-t 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benciso 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, isotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazo 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, inolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefi dioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2,1, 3- l-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . os radicales heterocíclicos también pueden esta talmente hidrogenados . et no sustituido también puede ser, por ejemp ro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3 rilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxol hidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3- , rolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirr 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -uhinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-di o [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren lendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, endioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3 , 4- ( lendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o -6-i xó-metilendioxi) -fenilo o también 3,4-dihidr odioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2,3 ofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo .

Het es también, con preferencia, un heterociclo turado o aromático mono- o bicíclico no sust - o disustituido con OR5, (CH2)PN (R5) 2, pCOOR5, (CH2)pCON(R5)2/ NR5COA, (CH2) pHet1, (CH 2A, COR5, S02NR5,o S(0)pA, OH, A, Hal , y/u =0 (ox onilo) con 1 a 3 átomos de N y/u 0; además, se especial dihidro-pirrolilo, pirrolidinilo, te zolilo, tiadiazol, piridazinilo, pirazinilo, dolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo dioxolilo no sustituido o mono-, di- o trisusti , OA, Hal, CON(R5)2, N(R5)2 y/u =0. et es, con preferencia muy especial, dihidro-p lidinilo, tetrahidro-imidazolilo, dihidro-pi hidro-pirazolilo, dihidro-piridilo, tetrahidro- idinilo, morfolinilo, piperazinilo, imi zolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimi zolilo, , hexahidro-piridazinilo, hexahidro-piri , 4-tetrahidro-quinolilo, 1,2,3, -te inolilo, 3 , 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazinilo, . 2,3 dolilo o 2 , 3-dihidro-indolilo, pirazolilo, o o isooxazol no sustituido o mono- o stituido con A, CON(R5)2, N(R5)2 o F y/u =0. et1 es, con preferencia, tetrahidro erencia especial F o Cl .

Para toda la invención vale que todos los radic ecen varias veces puedan ser iguales o difere r, independientes entre sí. os compuestos de la fórmula I pueden tener uno ros de quiralidad y, por ello, pueden presen s formas estereoisoméricas . La fórmula I compre s formas .

En consecuencia, son objeto de la inve cial aquellos compuestos de la fórmula I, en I enos uno de los radicales mencionados tiene un ificados preferidos indicados con anterioridad. s de compuestos preferidos pueden expresarse p as siguientes subfórmulas la a II, que respon la I y en donde los radicales no mencionados c lle tienen el significado indicado en la fórmula dimetilaminoetil) -amino] -1-oxo-pro 3-aminopropanilo, 1-hidroxibutilo , difluorobencil) -amino] -1-oxo-propa metilamino, 3-acetamido-propil (dimetilaminocarbonil) -etilo, 1-h metil-propilo, 1-hidroxipropilo, 1 3-metil-butilo, ciclohexilo, butilo, 3-imidazol-propilo, 2-etilo, 1- (benciloxicarbonil) -4 piperidin-4-ilo, l-isopropil-4 piperidin-4-ilo, 1-hidroxi-l-feni 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4-hidro piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-piperi o 1-fenil-l-hidroxi-propilo, es H; es H, 1- { tetrahidro-furan-2-ilm aminocarbonil] fenilo, 4-metil-pip carbonilo , morfolin-4 -carbonilp , dimetilamino-butil) -aminocarbonilo, dimetilamino-etoxi, piperidin-4-i C-piperidin-4-il-metilamino, CH3NH ( (CH3 ) 2N {CH2 ) 4NH- , - (tetrahidro ilmetil) -oxazolilo, 2- ( tetrahidro ilmetil) -IH-imidazolilo, l-(te furan-2-ilmetil) -IH-imidazolilo, 1H- [1,2,3] triazolilo, 5-fenil-oxaz aminometil-fenilo, 1- {1-acetil-pip il) -pirazol-4-ilo, 1-piperi pirazol-4-ilo) , 1- (2-hidroxi-etil) 4-ilo) , 1- (l-metil-piperidin-4-il) 4-ilo, 2-isopropil-pirazol-4-ilo, 2-metilamino-etil) -pirazol-4-ilo, es alquilo no ramificado o ramifi 1-8 átomos de C, en donde uno o d CH y/o CH2 pueden estar reemplaz átomos de N u 0 y/o por grupos -también 1-7 átomos de H pued reemplazados por F; es fenilo no sustituido o mono-trisustituido con N(R5)2, Hal o CON es un heterociclo saturado, insa aromático mono- o bicíclico no sus mono- o di- o trisustituido <CH2)PN(R5)2, N02, CN, (G (CH2)pCON(R5)2/ NR5COA, ( (CHaJpCOHet1, NR5S02A, COR5, S02NR5 A, (CHaJpHet1, OH, OA, Hal, y/u =0 del carbonilo) con 1 a 3 átomos de 1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, 3,4 benzo [1, 4] oxazinilo, 2,3 isoindolilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, piridilo, furilo o i no sustituido o mono- o di- o tris {CH2) pCOOR5 , (CH2) pCON (R5 ) 2 , es morfolinilo, piperazinilo, imi pirazolilo, oxazolilo, iso piridilo, pirimidinilo o triazolil es dihidro-pirrolilo, pirro tetrahidro-imidazolilo, dihidro-pi tetrahidro-pirazolilo, dihidro-tetrahidro-piridilo, pipe isoxazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tet tiadiazol, piridazinilo, pi indolilo, isoindolilo, bencimi indazolilo, quinolilo o 1,3-benzo no sustituido o mono- o di- o tris (CH2)PN(R5)2/ N02/ CN, (C (CH2)pCON(R5)2/ NR5COA, (CH2) pCOHet1 =0, es tetrahidrofuranilo, pipe piperazinilo, pirrolidinilo o mo no sustituido o monosustituido con S(0)pA y es H, es etilo, amino-propilo, mo metilamino, ' 3-acetamido-propil (dime ilaminocarbonil) -etilo, l-h metil-propilo, 1-hidroxipropilo, 1 3-metil-butilo, ciclohexilo, butilo, 3-imidazol-propilo , 2-etilo, 1- (benciloxicarbonil) -4 piperidin-4-ilo, l-isopropil-4 piperidin-4-ilo, 1-hidroxi-l-feni 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4-hidro piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-piperi o 1-fenil-l-hidroxi-propilo, es H, es H, 1- (tetrahidro-furan-2-ilm pirazolilo, metil- (2-pirazol-l-amino, dimetil- (3-pirazol-l-il amino, dimetil- (2-pirazol-l-il-eti metilamino-etoxi , piperidin-4-il-m piperidin-4-il-metilamino, CH3NH ( (CH3)2 (CH2)4 H-, ' 2- ( etrahidro ilmetil) -oxazolilo, 2- (tetrahidro ilmetil) -IH-imidazolilo, l-.(te furan-2-ilmetil) -lH-imidazolilo, 1H- [1,2,3] triazolilo, 5-fenil-oxaz aminometil-fenilo, 1- (l-acetil-pip il) -pirazol-4-ilo, 1-piperi pirazol-4-ilo) , 1- (2-hidroxi-etil) 4-ilo) , 1- (l-metil-piperidin-4-il) 4-ilo, 2-isopropil-pirazol-4-ilo, 2-metilamino-etil) -pirazol-4~ilo, dimetilamino-etii] -pirazol-4-ilo, pirazolilo, l-metilpirazol-4-ilo, fluorobencil) -pirazol-4-ilo, y/o también 1-7 átomos de H pued reemplazados por F, es fenilo no sustituido o mono-trisustituido con N{R5)2/ Hal o CO es dihidro-pirrolilo, pirro tetrahidro-imidazolilo, dihidro-pi tetrahidro-pirazolilo, mor piperazinilo, imidazolilo, pi oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo o triazolilo, piridilo, tetrahidro-piperidinilo, hexahidro-piri hexahidro-pirimidinilo, pipe 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolilo , tetrahidro-isoquinolilo, 3,4 benzo [1 , 4] oxazinilo, 2,3 no sustituido o monosustituido con S(0)pA, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . os compuestos de la fórmula I y también las s artida para su preparación se obtienen, adició nte métodos en si conocidos, tal como se descri ografía (por ejemplo, en las obras estándar com , Methoden der organischen Chemie [Métodos de ica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , pa sos, en condiciones de reacción que son con iadas para las reacciones . También se pueden u ariantes en si conocidas, pero que no se menció nte con mayor detalle. os compuestos de la fórmula I pueden o tilanilina, piridina o quinolina. ambién puede ser ventajosa la adición de un h nato o bicarbonato de metales álcal linotérreos u otra sal de un ácido débil de linos o alcalinotérreos, con preferencia de , calcio o cesio. egún las condiciones aplicadas, el tiempo de la entre algunos minutos y 14 días, la temper ción varía entre aproximadamente -15 y 150C°, ño 40 y 130°C, con preferencia especial entre 60° omo solvatos inertes son apropiados, por carburos, tales como hexano, éter de petróleo, ño o xileno; hidrocarburos clorados, tal loroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de formo o diclorometano; alcoholes, tales como l, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter metano o nitrobenceno; ésteres tales como ac , o mezclas de los solvatos mencionados. e prefieren en especial glicoléter nglicolmonometiléter, THF, diclorometano y/o DMF. os grupos protectores de indol preferidos ío, grupos protectores de sulfonilo tales como o, también grupos protectores tal como, por a separación de un éter se realiza con métodos l especialista. n método estándar para la separación del é ío, de un éter metílico, es el uso de tribr os grupos protectores que pueden e genolíticamente, por ejemplo la separación de lico, se pueden separar, por ejemplo, por tr os ásteres pueden saponificarse, por ejemplo, acético o NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/ peraturas de entre 0 y 100°. as alquilaciones en el nitrógeno se real ciones estándar, tal como . son conocidas ialista . os compuestos de la fórmula I también se pueden ándolos de sus derivados funcionales por solvól ial por hidrólisis, o por hidrogenólisis . os materiales de partida preferidos para la sol genólisis son aquellos que corresponden a la fó qué contienen los correspondientes grupos a xilo protegidos en lugar de uno o varios grup hidroxilo libres, preferentemente aquellos que 1 protector amino en lugar de un átomo de H de N, por ejemplo, aquellos que correspond ambién es posible para una pluralidad de grup hidroxi protegidos -idénticos o diferentes ntes en la molécula del material de partida, s protectores existentes difieren entre sí, e pueden separarse de forma selectiva. a expresión "grupo protector amino" se conoce e refiere a grupos que son apropiados para uear) un grupo amino de reacciones químicas, s son fáciles de eliminar después de que la ca deseada se haya llevado a cabo en otra par ula. Los grupos típicos son, en particular, , arilo, aralcoximetilo o aralquilo no susti tuidos . Como los grupos protectores amino se és de la reacción {o secuencia de reacciones) on cruciales su tipo y tamaño; sin embargo rencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de ca xialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo icarbonilo, etoxicarbonilo , oroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxic oxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal c Pmc . Grupos protectores amino preferidos son B én CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. a expresión "grupo protector hidroxi" también S eneral y se refiere a grupos que son apropia ger un grupo hidroxi de reacciones químicas, s son fáciles de eliminar después de que la ca deseada se haya llevado a cabo en otras part ula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o tuidos o sustituidos antes mencionados, tam s alquilo. La naturaleza y el tamaño de lo ctores hidroxi no son cruciales, dado que se os compuestos de la fórmula I se liberan ados funcionales -según el grupo protector us ío, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA órico, pero también con otros ácidos inorgánico ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos car icos fuertes como ácido tricloroacético, o nicos como ácido bencen- o p-toluensulfón ncía de un solvente inerte adicional es posible, re necesaria. Los solvatos inertes apropiados rencia, ácidos carboxílieos, por ejemplo, o ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o s como DMF, hidrocarburos hidrogenado rómetaño, también alcoholes como metanol, opanol, así como agua. También son adecuadas la os solvatos antes mencionados. Se usa T rencia, en exceso sin adición de otro solvente, dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 imadamente en DMF a 15-30°. os grupos protectores que pueden e genolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) arse, por ejemplo, por tratamiento con hidr ncia de un catalizador (por ejemplo, un catali noble como paladio, ventajosamente en un sopo n) . En este caso, los solvatos apropiados son ados con anterioridad, en particular, por oles como metanol o etanol, o amidas como genólisis se lleva a cabo, en general, a temper aproximadamente 0 y 100° y presiones d imadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30 Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éx ío, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando for o (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/D compuestos de la fórmula I se preparan en su gra anera convencional. Siempre que el compuest la I contenga un grupo ácido carboxílico, un apropiadas puede formarse haciendo reacci esto con una base adecuada en la sal por ad correspondiente. Bases de este tipo son, por xidos de metal alcalino, entre ellos hidr io, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; h etal alcalinotérreo tales como hidróxido de xido de calcio; alcoxidos de metal alcalino, po lato de potasio y propanolato de sodio; ntas bases orgánicas tales como pi nolamina y N-metilglutamina . Las sales de alu compuestos de la fórmula I también se cuentan minados compuestos de la fórmúla I se forman s on de ácidos tratando estos compuestos co ares. Conforme a ello, entre las sales por ad s farmacéuticamente inocuas de los compuesto la I se cuentan las siguientes: acetato, ato, arginato, aspartato, benzoato, bencens lato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, b rato, canfersulfonato, caprilato, benzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digl rógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecil ulfonato, fumarato, galacterato (a partir d o) , galacturonato, glucoheptanoato, gl mato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemi noato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bro drato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, ise tirato, lactato, lactobionato, malato, ato, mandelato, metafosfato, metans benzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalens na limitación. Entre las sales preced onadas se prefieren amonio; las sales de inos sodio y potasio, así como las sales de inotérreos calcio y magnesio. Entre las sales estos de la fórmula I que derivan de bases no icas farmacéuticamente inocuas, se cuentan s primarias, secundarias y terciarias, tuidas, entre ellas también aminas su ales, aminas cíclicas así como resinas de in o básicas, por ejemplo arginina, betaína, procaíña, , colina, ?,?' -dibenciletil atina) , diciclohexilamina, dietanolamina, die tilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , eta ndiamina, . N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, g samina, histidina, hidrabamina, isopro aína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, m uil (C1-C4) -sulfatos, por ejemplo dimetil-, d lsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, tilo y estearilo; así como halogenuros de ari , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de sales de este tipo pueden prepararse compuestos ción solubles tanto en agua como en aceite. ntre las sales farmacéuticas precedentemente me ridas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, to, fumarato, gluconato, hemisuccinato, idrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, m to, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato d rato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, t ato y trometamina, lo cual no debe representar ación. as sales por adición de ácidos de compuestos b sponden por lo demás a sus correspondiente as libres. al como se mencionó, las sales por adición céuticamente inocuas de los compuestos de la f rman con metales o aminas tales como metales alc inotérreos o aminas orgánicas. Metales prefer , potasio, magnesio y calcio. Aminas ridas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloro a, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glu ína . as sales por adición de bases de los compuesto la invención se preparan poniendo en contacto libre con una cantidad suficiente de la base iéndose la sal de manera usual. El ácido libre erar poniendo eri contacto la forma salina con u ndo del ácido libre de manera usual. Las forma ío, bitartrato, cliacetato, dífumarato, dime fato, disodio y triclorhidrato, lo cual sentar ninguna limitación. n cuanto a lo anteriormente el, se ve que, céuticamente inocua" en el presente contexto se incipio activo que contiene un compuesto de la f orma de una de sus sales, en especial cuando es a le confiere al principio activo r cocinéticas mejoradas, eri comparación con la fo rincipio activo u otra forma salina del principi se utilizó con anterioridad. La forma céuticamente inocua del principio activo tambi arle a este principio activo sólo una , cocinética deseada de la que antes no dis so puede afectar positivamente la farmacodinamia ipio activo respecto de su eficacia terapéuti ste tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg rentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia espec 0 mg de un compuesto según la invención, de ac stado patológico tratado, la vía de administrac , el peso y el estado del paciente, o bie istrarse formulaciones farmacéuticas en f des de dosis que contienen una cantidad prede rincipio activo por unidad de dosis. Las formula á de dosis preferidas son aquellas que conti diaria o una dosis parcial, tal como se in ioridad, o una fracción correspondiente de el ipio activo. Por otra parte, las form céuticas de este tipo pueden prepararse dimiento de conocimiento general en e céutico especializado. as formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse Las formulaciones farmacéuticas adaptadas istración oral pueden ser administradas como adas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; lados; solución o suspensiones en líquidos acuo os; espumas comestibles o mousses; o emulsiones eite en agua o emulsiones líquidas de agua en ac e esta manera se puede combinar, por ejemplo istración oral en forma de un comprimido o ca nente activo con un excipiente inerte oral, no céuticamente inocuo como, por ejemplo, rina, agua, etc. Se preparan polvos tritu esto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándol íente farmacéutico triturado de igual manera c ío, un carbohidrato comestible como, por on o manita. Asimismo puede haber un saboriz rvante, un dispersante y un colorante. nibilidad del medicamento después de la inges la. demás, en caso de ser deseado o necesario, porarse aglutinantes, lubricantes y desint iados, así como colorantes en la mezclad inantes apropiados corresponden almidón, res naturales tales como, por ejemplo, glucosa sa, endulzantes de maíz, goma natural y sintéti ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de ximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. cantes utilizados en estas formas posológicas pe o de sodio, estearato de sodio, estearato de ato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio desintegrantes pertenecen, sin limitarse a on, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xant comprimidos se formulan preparando, por ejem ío, una sal cuaternaria y/o un agente de absorc ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicalcico. rulenta puede granularse humectándola con un ag , por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, a iones de materiales celulósicos o polimér onándola a través de un tamiz . Como alternativa lación se deja pasar la mezcla en polvo por un teadora, donde se forman grumos moldeados no- h se parten en granulados . Los granulados pueden l medio de la adición de ácido esteárico, una rato, talco o aceite mineral, a fin de evita n a los moldes fundidos para comprimidos. L cada se comprime luego para formar tablet estos según la invención pueden combinarse tam cipiente inerte fluido y luego comprimirlos dir abietas sin realizar etapas de granulación o c terminada de compuesto. Los jarabes pueden p viendo el compuesto en una solución acuosa c iado, mientras que los elíxires se preparan u ulo alcohólico no tóxico. Las suspensiones larse por dispersión del compuesto en un veh o. Además pueden agregarse solubiliza ionantes como, por ejemplo, alcoholes isoe lados y éteres de polioxietilensorbitol, cons vos saborizantes como, por ejemplo, aceite de zantes naturales o sacarina u otros en iciales, etc. as formulaciones de unidades de dosis istración oral pueden incluirse opcionalm cápsulas. La formulación puede prepararse así se prolongue o retrase la liberación como, por revestimiento o inclusión de material partic os compuestos de la fórmula I, así como su tos y derivados fisiológicamente funcionales pu istrados usando anticuerpos monoclonales como iduales, a los que se acoplan las moléculas d compuestos también pueden acoplarse con les como portadores medicamentosos dirigidos . este tipo pueden comprender polivinilpir imero de pirano, fenol idroxipropilmetacrilamida , fenol idroxietilaspartamida o polilisina de óx tileno, sustituidos con radicales palmitoílo. compuestos pueden estar acoplados a una c eros biodegradables que son apropiados para lo ación controlada de un medicamento, por ejempl áctico, poliepsilon-caprolactona, idroxibutírico , poliortoésteres , poli os compuestos farmacéuticos adaptados istración tópica pueden estar formulados en ntos, cremas, suspensiones, lociones, iones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceite ara los tratamientos oculares o de otros nos, por ejemplo, la boca y la piel, las form plican preferentemente como ungüento o crema tó de formular 1 un ungüento, el principio acti arse ya sea con una base de crema parafínic ble con agua. De modo alternativo, el principi formularse en una crema con una base cremosa ua o una base de agua en aceite . las formulaciones farmacéuticas adaptadas ación tópica en los ojos, pertenecen la nticas, en donde el principio activo está di ndido en un soporte apropiado, en especial un lometría dentro del intervalo, por ejemplo, d metros, que se administra de la manera en aba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a t vías nasales desde un recipiente con el polvo de la nariz. Las formulaciones apropiad istrar como spray nasal o gotas nasales con un sustancia soporte comprenden soluciones de o en agua o aceite. as formulaciones farmacéuticas adaptadas istracion por inhalación comprenden polvos de p o neblinas que pueden ser generados por ntos tipos de dosificadores a presión con a izadores o insufladores . as formulaciones farmacéuticas adaptadas istracion vaginal pueden ser administrad íos, tampones, cremas, geles, pastas, es istrarse en recipientes de dosis únicas o múltip ío, ampollas selladas y viales y almacenarse e lizado, de modo que solamente, se requiere la adi do soporte estéril, por ejemplo, agua par tables, inmediatamente antes de usar. Las s tables y las soluciones preparadas según l n prepararse a partir de polvos, granu imidos estériles. e entiende que las formulaciones, además nentes mencionados en especial con anterioridad ner otros agentes usuales en el campo espe cto del correspondiente tipo de formulación; a, las formulaciones apropiadas para la admin pueden contener saborizantes . na cantidad de eficacia terapéutica de un comp rmula I depende de una serie de factores, inclu fero) por día y en especial, típicamente, valo de 1 a 10 mg/kg de ,peso corporal por día. a, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad día sería usualmente de 70 a 700 mg, en do dad puede administrarse como dosis única po mente en una serie de dosis parciales (co ío, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, a dosis diaria total es la misma. Una cantidad e al o solvato o de uno de sus derivados fisioló onal puede determinarse per se como parte de la z del compuesto según la invención. Puede supon ares dosis son apropiadas para el tratamiento estados patológicos mencionados con anteriorida demás, son objeto de la invención los medicame enén al menos un compuesto de la fórmula I ados, solvatos y estereoisómeros de rrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidin-2-ilamina ( W l-6-{5- [1- (2-metilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -1 lo [2, 3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilo ( "A3") , [1- (3-dimetilamino-propil) -lH-pirazol-4-il] -lH-p 3-b] piridin-3-il}-6-etil-pirimidin-2-ilamina ( "A 1-6- { 5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-lo [2 , 3-b] piridin-3-il} -pirimidin-2-ilamina ( "A5" ) l-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H-lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina { WA6" ) l-6- { 5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-lo [2, 3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ("A7" ) l-6-{5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-4-il] lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ( "A8" 1-6- [5- (l-pirrolidin-3-il-lH-pirazol-4-il) -1H-lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "A9" 1-6- [5- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-pirrol (2-dimetilamino-etoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-pirimidin-2-ilamina ("AIS"), l-6- [5- (piperidin-4-ilmetoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b] p -pirimidin-2-ilamina ( WA16" ) , -amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] p -piperidin-4-ilmetil-amina ( "A17" ) , (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-idin-5-il] -N' -metil-butan-1, 4-diamina ("A18") , (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-idin-5-il] -N' , ' -dimetil-butan-1 , 4-diamina { "A19 amino-propil) -6- { 5- [1- (2-pirrolidih-l-il-etil) -1 -il] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-"), amino-propil) -6- { 5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH--lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -pirimidin-2-ilam "), (1-bencil-lH- [1,2 , 3] triazol-4-il) -lH-pirrolo [2,3 idin-3-il] -6-etil-pirimidin-2-ilamina ("A25") , dimetilamino-propil) -6-{ 5- [1- (2-pirrolidin-l-il-razol-4-il] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il}-pirim na ( WA26") , 1-6- [5- (5-fenil-oxazol-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] pi irimidin-2-ilamina ( "A27" ) , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, idin-5-il] -pirazol-l-il}-l- (4-metil-piperazin-l-na ("A29") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, idin-5-il] -pirazol-l-il } -N- (l-metil-piperidin-4-mida ("A30"), {4- [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pir idin-5-il] -pirazol-l-il}-acetílico ("A31") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3 pirimidin-2-ilamina ("A37") , amino-6- [5- ( l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il} -propan-l-ol ( "A38" ) , amino-6-{5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4 lo [2, 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-4-il) -butan-l-o ") , amino-6- [5- ( l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il}-butan-l-ol ("A40") , [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -1H-lo [2, 3-b] piridin-3-il}-6- [2- (4-metil-piperazin-l -pirimidin-2-ilamina ("A41") , [5- (3-amino-fenil) -oxazol-2-il] -lH-pirrolo [2 , 3-idin-3-il}-6-etil-pirimidin-2-ilamina ("A42") , (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] p -6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -pirimidin-2 amino-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimidi 4-difluoro-bencil) -propionamida ("A47") , amino-6- (lH-p.irrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimidi -l-ol ("A48") , morfolin-4-il-etil) -6- (IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-idin-2-ilamina ( "A49" ) , (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -6- (lH-pirrolo [2, 3 idin-3-il) -pirimidin-2-ilamina ("A50") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -IH-pirrolo [2 , idin-5~il] -pirazol-l-il } -N-metil-acetamida ( "A51 [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , -5-il] -pirazol-l-il}-N-ciclopropil-acetamida WA5 amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il}-ciclohexanol ("A53") , amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -ciclopentanol ("A54") idin-5-il] -pirazol-l-il}-l-piperidin-l-il-etanon ") , amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -??-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -1-fenil-propan-l-ol ( il-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo idin-3-il] -pirimidin-2-il}-metil-amina { "A60" ) , - [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -1H-lo [2, 3-b] piridin-3-il}-6-etil-pirimidin~2-il) -me ("A61") , il-6- [5- (lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] pirid irimidin-2-il } -metil-amina ( "A62" ) , il-6- [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3 idin-3-il] -pirimidin-2-il}-metil-amina "A63" , il-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H-lo [2, 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-il } -metil-ami ") , ridin-5-il] -pirazol-l-il } -etanol (WA68") , til-6- { 5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4 lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-il) -metil-ami 9"), til-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -lH-p , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-il}-metil-amina ( til-6-{5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol- rrolo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-il) -metil- "), [3- (6-etil-2-metilamino-pirimidin-4-il) -lH-pirro idin-5-il] -pirazol-l-il}-N- (lH-indol-5-il) -propi "), ,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -2-{4- [3- (6-etil-2- amino-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 ol-l-il}-etanona (V\A73"), bencil-2-metoxi-pirimidin-4-il) -5- (1-isopropil-l -amino-ß- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimidi folin-4-il-propan-l-ona ("A82") , amino-6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -pirimidi -dimetilamino-etil) -propionamida ( WA83" ) , amino-propil) -6- [5- (l-isobutil-lH-pirazol-4-il) - lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilaraina ( "A84 il-6-{5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] lo [2, 3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ("A85 {4- [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -lH-pirrol idin-5-il] -pirazol-l-il } -piperidin-l-il) -etanona il-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-Uámina ( "A87 [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 idin-5-il] -pirazol-l-il} -etanol ("A88") , il-6-{5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4 { 2-amino-6- [5- {l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -1H-lo [2, 3-b] piridin-3-il] ^pirimidin-4-il}-propil) -a ") , l-6-{5- [1- (3-fluoro-bencil) -lH-pirazol-4-il] -1H-lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ( "A98" [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -lH-pirazol-4-il] -1H-lo [2 , 3-b] piridin~3-il}-6-etil-pirimidin-2-ilamin ") , amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -N, N-dimetil-propionam í, amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il} -2-metil-propan-l-ol ( v amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il}-propan-l-ol ("A103") , amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) ~lH-pirr imidazol-l-il-etil) -6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol rrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( W lohexil-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -1H-lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "All bencílico del ácido 4- [2-amino-6- (lH-pir idin-3-il) -pirimidin-4-il] -4-hidroxi-piperidin-l xilico ("A113"), amino-6- [5- { l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il }-l-isopropil-piperidin 4") , ino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol idin-3-il] -pirimidin-4-il}-fenil-metanol ( "A115" ) amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -1- [2- (4-fluoro-fenil) idin-4-ol ("A116"), [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-4-il}-l-fenil-etanol 24") , -amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr ridin-3-il] -pirimidin-4-il } -piperidin-4-ol ( "A125 - [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, ridin-5-il] -pirazol-l-il}-l- (3 , 4-dihidro-2H-quino etanona ("A128") . ambién es objeto de la invención un kit que co ses separados de una cantidad efectiva de un compuesto de la f y/o sus derivados, solvatos ·* y estereoisóm utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingredient amentoso . os presentes compuestos son apropiados como p os farmacéuticos para mamíferos, en especial par o, en el tratamiento y el combate de enf rosas . a presente invención comprende el uso de los c a fórmula I y/o sus sales y solvatos fisioló os para preparar un medicamento para el tratamie nción de cáncer. Los carcinomas preferidos miento provienen del grupo de carcinoma de noma del tracto urogenital, carcinoma del tico, carcinoma de estómago, carcinoma de l noma de pulmón. Otro grupo de formas c ridas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de noma de pulmón de células pequeñas, cáncer de lastomas y carcinoma de mama. siado dispendio. e prefiere especialmente el uso para el tratam nfermedad, en donde la enfermedad es un tumor so l tumor sólido está seleccionado, preferenteme de tumores del epitelio escamoso, de las ve ago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esó lo uterino, de tiroides, de intestino, de hí ro, de próstata, del tracto urogenital, del tico, de estómago, de laringe y/o tumor de pulmó l tumor sólido también está selecciona rencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, pulmón de células pequeñas, cáncer de lastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama demás, se prefiere el uso para el tratamient del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente miento de un tumor seleccionado del grupo de cia tratada. os presentes compuestos también son adecua narlos con agentes anticancerígenos conocido conocidos . agentes anticancerígenos se cue entes: moduladores d receptores de es adores de receptores de andrógenos, modula tores de retinoides, citotóxicos, roliferativos , inhibidores de la prenil ferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, in a proteasa de VIH, inhibidores de la tran sa, así como otros inhibidores de la angiogéne ntes compuestos son adecuados, en especial, par con la radioterapia . a expresión "moduladores de receptores de estró re a compuestos que alteran o inhiben la genos con el receptor, para ser re a compuestos que alteran o inhiben la genos con el receptor, para ser endientemente de cómo suceda. Entre los modula tores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, fi tros inhibidores de la 5a-reductasa, ni mida, bicalutamida, liarozol y acetato de abirat a expresión "moduladores de receptores de retin re a compuestos que alteran o inhiben la u oides con el receptor, para ser endientemente de cómo suceda. Entre tales modul tores de. retinoides se cuentan, por ejemplo, be noína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-reti orometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4 ' ) retinamida y ?-4-carboxifenilretinamida .

Citotóxicos" se refiere a compuestos que en pri iplatino, temozolomida, heptaplatino, estr lato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, c spidio, pumitepa, lobaplatino, satr iromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfami icloro (2-metilpiridin) platino, benci sfamida, GPX100, tetracloruro de (trans,tran u- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino ] bis [diamin (cloro) platino (II)] , diarizidinile ido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxi imetilxantina, zorrubicina, idar rrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirar fida, valrrubicina, ámrubicina, antineoplasto nino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomici ícina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-d amino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicin ocumento WO 00/50032), lo cual no debe represe lamida, TDX258 y BMS188797. os inhibidores de la topoisomerasa son, por ecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6- l-3 ' , 4 ' -0-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-me il-5-nitropirazolo [3,4, 5-kl] acridin-2- (6H) pro no-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil [de] irano [3 ' , ' :b, 7] indolizino [1, 2b] quinolin- {9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isop il] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, 42, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzox ilamino-2 ' -desoxi-etopósido, GL331 , N- [2- (di il] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbaz xamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, b) -9- [2- [N- ino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-di il] -5,5a, 6, 8, 8a, -hexohidrofuro (3 ' ,4' :6,7)nafto( ioxol-6-ona, 2, 3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidr , ODN698, RVASKRAS, GEM231 e I X3001, así etabolitos como puede ser enocitabina, ur, pentostatina, doxifluridina, trim rabina, capecitabina, galocitábina, ocfosf abina, hidrato sódico de fosteabina, ralt trexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nol rexed, nelzarabina, 2' -desoxi-2' -metilidencitid ometilen-2 ' -desoxicitidina, N-robenzofuril) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil) urea, i-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] ro-B-L-manoheptopiranosil] adenina, nascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-ami , 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5,4-b] [1,4] tiazin-6-2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flur sina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloxi l-6-metoxi-14-oxa-l, ll-diaza-tetraciclo { 7.4.1.0. da por virus recombinantes (véase, por eje te US N° 6.069.134) . obación de la acción de inhibidores farmacológi oliferación/vitalidad de células tumorales in vi tecedentes n la presente descripción de ensayo, se des ición de la proliferación de células tumo idad de células tumorales por medio de p os . as células se siembran en placas de microtit ato de 96 cavidades) en una densidad celular ap S sustancias de ensayo se añaden en forma de un oncentraciones . Después de cuatro días más de edio con contenido de suero, se puede determi feración de células tumorales / vitalidad as tumorales por medio de un sistema de ensa ripsina ele las cubetas de cultivo y se siemb fresco en dilución apropiada. Las células se c Celsius y 10% de C02.

Siembra de las células na cantidad definida de células (por ejempl las) se siembran por cultivo/cavidad en un vo µ? de medio de cultivo en placas de microti cas de cultivo celular de . 96 cavidades) ta de varios canales. Las células se cultiv a incubadora con C02 (37°C y 10% de C02) .

Adición de las sustancias de ensayo as sustancias de ensayo se disuelven, por eje y luego se emplean en la corresp entración (eventualmente una serie de diluci edio de cultivo celular. Las etapas de dil n adaptar según la eficacia de los pr Medición de la reacción del color or cavidad se agregan 20 µ? de reactivo azul Alam s de microtitulación se incuban, por ejemplo, siete horas en uña incubadora con C02 (a 37°C Las placas se miden en un lector con un f escencia a una longitud de onda de 540 nm. Las n agitar de modo ligero directamente antes de la m aluación l valor de extinción del control del medio (si as ni sustancias de ensayo) se sustrae de t valores de extinción. Los controles (célu ncia de ensayo) se calculan como el 100 por los demás valores de extinción relaciona ío, en % del control) se expresan: lo : (valor con células y sustancia de ensayo - valor del co hplate con una placa de microtitulación dades . or cavidad se incuban la muestra de PD 1 His6- (3,4 M) , el sustrato de PDK1 biotin GTPEYLAPEVRREP-RILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM) , (con 0,2 µ?? 33P-ATP/cavidad) y la sustancia d 0 µ? de solución de ensayo convencional durant 0°C. Las sustancias de ensayo se emplean espondientes concentraciones (eventualmente e de diluciones) . El control se realiza sin s nsayo. La reacción se detiene con métodos usua . La actividad de la cinasa se mide por medi actividad incorporada en el Topcount. Para de reacción de cinasa inespecífica (valor cie izan las preparaciones de los ensayos en pres M de estaurosporina. lo: * (valor de la actividad de cinasa con sustancia de ensa ciego) (valor del control - valor ciego) el control a determinación de valores de IC50 (inhibición a iza con ayuda de programas de estadística tales ió, RS1. Los datos de IC50 de los compuestos ción se indican en la Tabla 1. ial N.° de pedido Fabricante s de microtitulación 167008 Nu el cultivo celular (Nunclon ce 96well Píate) P04-03550 Pan Biotec (lOx) Dulbecco 14200-067 Gibco 05 CCL222 ATCC HTB22 ATCC CRL-1435 ATCC s Flash de 384 cavs . S P410A001PK Perkin Elm MS (ionización química a presión atmosf trometría de masa) (M+H)+. ma de gradiente de HPLC na : lect B (Merck KGaA, Cat . 1,050981) nte : nte A: agua + 0,01% de TFA nte B: acetonitrilo + 0,01% de TFA idad de flujo: 1,5 ml/min en de inyección: 10 L ente : 20% de B - 77 - con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se btienen 3,5 g de aceite amarillento, que c almente. Según RMN, se trababa esencialmente a de producto y pinacol en la relación 1 : 1. ta un contenido de aproximadamente 64% (re .2 Para preparar ??2" , se agita una suspensión 5 mmol) de 5-bromo-7-azaindol y 6,77 g (50,75 ro de aluminio en 174 mL de diclorometano duran ratura ambiente. Una solución de 13,19 mmol de -pentinoílo en diclorometano (preparada a partir 3,19 mmol) de ácido 2-pentínico disuelto en 7 rometano y bajo agitación a 0 °C se mezcla con loruro de oxalilo y 1 gota de N, N-dimetilformam agitando durante 2 h a temperatura ambiente) menté gota a gota a la suspensión colorada. La producto en forma de cristales marrones (rendimi .3 Para preparar "E3", se calienta a refl nsión de 1,44 g (5,2 mmol) intermediario 1, mmol) de carbonato de guanidinio y 1,8 g (13 nato de potasio en 30 mL de etilenglicolmono te 4 h. Él carbonato de potasio no disuelto s ucción y se suspende varias veces con acetato de iltra por succión. La fase orgánica combinada s acetato de etilo, se lava dos veces con agua, sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El o se digiere con acetato de etilo y éter de pe iltra por succión. El producto se obtiene en ales de color anaranjado (857 mg, rendimiento de .4 Para preparar "Al", se desgasifica una mezcl 0,315 mmol) de WE3", 1,8 equivalentes de ácido con sulfato de sodio, se filtra y se conce úo se disuelve en 1 mL de N, N-dimetilformami ica a través de una columna de cromatografía sa . Las fracciones se combinan, se alcalinizan ión concentrada de hidróxido de sodio y se extr con acetato de etilo. La fase orgánica se se to de sodio, se filtra y se concentra. El pro liza. Se obtienen 28 mg en forma de cristales imiento del 24%) de "Al" . o; ESI 376. (d6-DMS0, 500 MHz) : d = 1,24 (t, J = 7,65 Hz, H) , 2,53 (q, J = 7,61 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 4,24 (t, J = 6,63 Hz, 2H) , 6,48 (s, 2H) , 6,99 {s, 1H) , 8,31 (s, 2H) , 8,55 (d, J = 2,17 Hz, = 2,20 Hz, 1H) , 12,09 (s, 1H) ppm. lo 2 nato de cesio (14,25 g, 43,7 mmol) en acetonit se agita durante 30 min a temperatura ambiente. gota a gota 2-bromo-l-piperidin-l-il-etanona mmol) disuelta en acetonitrilo (20 mi) y te 18 h a temperatura ambiente. El sólido se fi úo se lava con acetonitrilo y el filtrado se c aclo. El residuo oleoso se extrae en dicloro ión saturada de NaCl. Se seca la fase orgáni , se filtra y se vuelve a concentrar. Se obtiene 11,1 mmol) en forma de un residµo oleoso miento del 62%. cuosamente con solución saturada de NaHCC^. La fa eparó y la fase orgánica se lavó otras dos v , se secó con sulfato de sodio y se destil rador rotativo hasta formar un residuo. a mezcla cruda se combinó con acetato de etilo/ ecipitado se filtró por succión. e obtuvo E6 en forma de un sólido gris claro mmol) con un rendimiento del 46%. ·?7' "E8" e mezcló E7 con etilenglicolmonometiléter, se nato de guanidinio y carbonato de potasio y E81 E5' 'A58' n un recipiente de microondas, se suspenden ,289 mmol) , "E5" (330 mg, 0,517 mmol) , Pd(PPh3)4 ión acuosa 2 N de Na2C03 (800 µ?) y DMF (1,6 a se enjuaga con nitrógeno y luego se agita du 120 °C en un microondas (Biotage) . e filtra el sólido y se lava el residuo con ado se concentra al vacío y el residuo se puri preparativa. Rendimiento: 41 mg (0,083 mmol), 29 ío 3 ración de 1- {2-amino-6- [5- (1-isopropil-lH-piraz rrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-4-il } -butan- ") seguido de "E9" disuelto en acetonitrilo (2, disuelto en tolueno (2,5 mi), como último educ µ?, 0,444 mmol) . La mezcla se agita durante 5 a mezcla de reacción se concentró a 30 ° rador rotativo y se cromatografió (columna RediS ílice, longitud de onda de detección (roja) : idad de flujo: 40 ml/min, acondicionamiento - mi, tiempo de corrida 32,0 min, eluyente A: Ll leo; eluyente B: Bl acetato de etilo). Las f el producto se concentran a 30 °C. Se obtiene de aceite amarillo (390 mg, 0,64 mmol) miento del 43%.

N carbonato de guanidinio del 52%. WE12" se sigue haciendo reacci E12" una solución de "E12" (318 mg, 0,337 mmol) mi) se añade TBAF (1,347 mi, 1,34 mmol como so THF) y se agita durante 18 h a temperatura a mezcla de reacción se concentra en el ev tivo. El residuo se disuelve en 2 mL de Me atografía por HPLC preparativa. Las fracci inan, se alcalinizan con NaOH concentrado y se veces con AE. Las fases orgánicas se comb ío 4 ración de 1- {2-amino-6~ [5- (1-isoprop rrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-4 n-l-ol ("A57") una solución de bromuro de etinilmagnesio (4 0,5 M en THF) en THF (5 mi) se añade lentament a temperatura ambiente bajo agitación una sol ofenona en THF (0,2 mi, 1,505 mmol) . La sol :ión ligeramente amarilla se agita durante ratura ambiente. La mezcla de reacción se acidi 1 N, produciéndose aquí al principio una turb arece con el aumento del valor del pH en el . La solución se mezcla con éter dietílico, la fa para y la fase orgánica se extrae una vez con una solución de 3-fenil-pent-l-in-3-ol (3,4 en diclorometano (80 mi) se añaden 2 , 6-dimetil 0 mi, 45/5 mmol) . Se enfría hasta 0 °C y luego menté triflato de TIPS {8,5 mi, 31,9 mmol). Se temperatura ambiente y se deja bajo agitación 18 h. A la mezcla de reacción se añade ada de cloruro de amonio, la fase orgánica se ase acuosa se extrae con diclorometano. La icas combinadas se secan sobre sulfato de magn o se filtra y se concentra en un resi tografía con heptano (Companion, columna RediSe ión 30,0 min, longitud de onda de detección idad de flujo: 100 nl/min) . Se obtiene el pro de aceite (880 mg, 5,879 mmol) con un rendimi mg, 1,658 mmol) disuelto en tolueno (2,5 m o educto P(ter-Bu)3 (140 µ?, 0,551 mmol) . La m durante 10 min a 80 °C. a mezcla de reacción se concentra a 30 ° rador rotativo y se cromatografía (columna RediS ílice, longitud de onda de detección (roja) : idad de flujo: 40 ml/min, acondicionamiento - mi, tiempo de corrida 32,0 min, eluyente A: Ll leo; eluyente B: Bl acetato de etilo). Las f roducto se concentran a 30 °C. Se obtiene "E14" ceite amarillo (280 mg, 0,391 mmol) con un re 5%.

"A59" E15" una solución de "E15" (24 mg, 0,039 mmol) en e añade TBAF (0,2 mi, 0,2 mmol como solución 1 agita durante 18 h a temperatura ambiente. a mezcla de reacción se concentra en el e ivo. El residuo se disuelve en 20 mL de acetato fase orgánica se extrae tres veces con solució xido de sodio. Las fases orgánicas se combinan, sulfato de sodio y se concentran. Se purifica p PLC preparativa. Se obtiene WA59" en forma d mg, 85%) . ío 5 -16 1 realizar el procedimiento de acuerdo con el con 2-cloro-etil-metil-amina como "Ela" , se esto 4-etil-6-{ 5- [1- (2-metilamino-etil) -1H- H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidin-2-ilo, [M+H] + = 363. l realizar el procedimiento de acuerdo con el con 2-cloro-propil-meti1-dimetil-amina como ne el compuesto 4- { 5- [1- ( 3-dimetilamiho-p: ol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -6-etil- idin-2-ilamina ("A4"), ESI [M+H] + = 391. esto 4-etil-6-{5- [1- (l-metil-piperidin-4- -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidin- ) , ESI [M+H] + = 403.

"A5" l realizar el procedimiento de acuerdo con el E con 4-cloro-piperidin como Ela", se obt esto 4-etil-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4 lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "A6 + = 389,2. l realizar el procedimiento de acuerdo con el E con 1- (2-cloro-etil) -morfolin como wEla" , se ob esto 4-etil-6-{5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pi H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin»2-ilamin ) , ESI 418. realizar el procedimiento de acuerdo con el E 1 realizar el procedimiento de acuerdo con el E con ácido piridin-4-borónico y como "El" y azina como "Ela" , se obtiene el compuesto 4-e perazin-l-il-piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piri irimidin-2-ilamina ("A10"), ESI [ +H] + = 401,2. l realizar el procedimiento de acuerdo con el E con ácido toluen-4-borónico como "El" y cloruro metilamino-etil) -carbamídico como "Ela" , se ob esto 3- [3- (2-amino~6-etil-pirimidin- lo [2 , 3-b] piridin-5-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -b ") , ESI 430. , se obtiene el compuesto 4-etil-6-{5- [1- (tet -2-ilmetil) -lH-imidazol-4-il] -IH-pirrolo [2 , 3-b] pi -pirimidin-2-ilamina ("A24"). a fórmula A25 se puede preparar de la siguiente ío 17 -19 a preparación de [3- (2-amino-6-etil-pirimidin- lo [2 , 3-b] piridin-5-il] - (4-metil-piperazin-l-il) - ") se realiza de acuerdo con el siguiente izando la tercera etapa del Ejemplo 1 de la a: l realizar el procedimiento de acuerdo con el W 4-metil-morfolina como "E4" se produce el compu ino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [ , 3-b] piri orfolin-4-il-metanona ("A13") .

"A14" ío 20 - 24 a preparación de 4- [5- (2-dimetilamino-et lo [2, 3-b] piridin-3-il] -6-etil-pirimidin-2-ilamin ") se realiza de acuerdo con el siguiente esq K+ es una sal de potasio: a preparación de 4 [3- (2-amino-6-etil-pirimidin rrolo [2 , 3-b] piridin-5-il] -piperidin-4-ilmetil-am ") se realiza de acuerdo con el siguiente esquem ?17' l realizar el procedimiento de acuerdo con el ?,?' -dimetil-butan-1, 4-diamina como E16" , se iesto N- [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -1H-] idin-5-il]-N'-metil-butan-l, 4-diamina ("A18") . uerdo con el " lidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3 idin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ("A20") se rea do con el siguiente esquema: a obtención se efectúa de acuerdo con la modal o descrito en el documento WO2008/155000. l realizar el procedimiento de acuerdo con el " -prop-2-inil-morfolin como WE7" , se produce el folin-4-ilmetil-6-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) ol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidi na (ttA22" ) . l realizar el procedimiento de acuerdo con el W l realizar el procedimiento de acuerdo con el metil-prop-2-inil-amina como UE18", se pro esto 4-metilaminometil-6-{ 5- [1- (2-pirrolidin-l- razol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirim na ("A56" ) . l realizar el procedimiento de acuerdo con el w metil-pent-4-inil-amina como ??18" , se pro esto 4- (3-metilamino-propil) -ß-{5- [1- (2-pirroli ) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il} idin-2-ilamina ("A57") H a 4-etil-6- [5- (5-fenil-oxazol-2-il) -IH-pirrolo [2, 3-b] irimidin-2-ilamina ("A27") se puede preparar de acuer ente esquema: ío 33- 39 as siguientes sustancias se pueden preparar us spondientes eductos según el Ejemplo 2 o según el ma de reacción general. [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , idin-5-il] -pirazol-l-il}-l- (4-metil-piperazin-l- na ("A29"), ESI [M+H] + = 446,2. [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , idin-5-il] -pirazol-l-il } -N- (l-metil-piperidin-4- mida ("A30"), ESI [M+H] + = 460,2. [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2,3 idin-5-il] -pirazol-l-il } -1-morfolin-4-il-etanona ") , ESI [M+H]+ = 433,2. [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , idin-5-il] -pirazol-l-il } -N, -dimetil-azetamida [M+H] + = 391,2. [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , idin-5-il] -pirazol-l-il} -N-ciclopropil-acetamida ") . ESI [M+H] =403,2 IN (d6-DMSO, 500 MHz) : d =0,51 (m, 2H) , 0,69 (t, J= 7 Hz, 3H) , 2,59-2,73 (m, 3H) , 4,85 (s, 2 H) , 8,25 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,65 (d, J=l (d, J=lHz, 1H) , 9,25 (s, 1H) ppm íos 40 - 59 as siguientes sustancias se pueden preparar us spondientes eductos según el siguiente esq ión general, los ejemplos 1 ó 3, en don senta 0 tris-isopropilsililo, que es un grupo F es fluoruro de ter-butilamonio . 0,1 Pd(0Ac)2l ac. amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -IH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il }-butan-l-ol ("A35") , E ,1, 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) : d = 0,74 (t, J = 1,26 (ra, 2H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,41 (m, 1H) , 4,15 (q, J = 3,9 Hz, 1H) , 4,37 (m, I H) , 6,39 (s, 2H) , 6,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,87 (d, J = 1,8 {s, 1H) ppm. a la fórmula Al, se puede preparar irimidin-4-il) -IH-pirrolo [2, 3-b] piri -etanol (WA33"), ESI [M+H] + = 350,1. nálogamente a la fórmula Al, se puede preparar -tiofen-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -6-e idin-2-ilamina ("A37"); "A38" nálogamente a la fórmula A35, se puede prepar -6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -IH-pirrolo [2 , idin-3-il] -pirimidin-4-il} -propan-l-ol ( WA38") ") , ESI [?+?]+ = 421,2. "?40" nálogamente a la fórmula A35, se puede preparar 4- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -IH-pirrolo [2 , 3-b] piri irimidin-4-il}-butan-l-ol ("A40"), ESI [M+H] + = 392. la fórmula A35, se puede preparar nálogamente a la fórmula A27, se puede preparar ino-fenil) -oxazol-2-il] -IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin l-pirimidin-2-ilamina ("A42"), ESI [M+H] + = 398,2 nálogamente a la fórmula A35, se puede preparar opil-lH-pirazól-4-il) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3 -metil-piperazin-l-il) -etil] -pirimidin-2-ilamina ") , ESI [M+H]+ = 446,2. nálogamente a la fórmula A35, se (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -1-ol ("A45"), ESI [M+H] + = 284. a la fórmula Al, se puede preparar l-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] p 1 } -piperidin-l-il) -etanona ("A46" ) nálogamente a la fórmula A35, se puede prepar -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimidin-4-? -l-ol ("A48"), ESI [M+H] + = 409. 2 "A49" nálogamente a la fórmula A35, se puede prepar lin-4-il-etil) -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) idin-2-ilamina ( ?49"), ESI [M+H] + = 325. ¦ -2" "A50" - [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -6- (lH-pirrolo idin-3-il) -pirimidin-2-ilamina <ttA50"), ESI [M+H] (m, 3H) , 1,89 (m, 2H) , 4,54 (m, 1H) , 4,90 H) , 7,28 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,29 (d, (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 12,09 (s, 1H) ppm. nálogamente a la fórmula A35, se puede prepar -6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , idin-3-il] -pirimidin-4-il } -ciclopentanol ( WA54" + = 404. íos 60 - 73 s siguientes compuestos pueden ser sintetizado ialista análogamente a los esquemas de iores o los Ejemplos 1 - 4, 17, 25, 32, 40 ó 74: sopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo irimidin-2-il}-metil-amina ( "A60" ) irimiditi-2-il}-metil-amina ("A62"), ESI [M+H] + = il-6- [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2,3 idin-3-il] -pirimidin-2-il}-metil-amina ( "A63" ) + = 334,4 il-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-il} -metil-ami ") , ESI [M+H]+ = 403,5 [3- (6-etil-2-metilamino-pirimidin-4-il) idin-5-il] -pirazol-l-il } -1-pirrolidin-l " ) , ESI [M+H] + = 431, 5 WA67" [3- (6-butil-2-metilamino-pirimidin-4-il) -lH-pirr idin-5-il] -pirazol-l-il } -etanol ("A67"), ESI A69 il-6-{5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4 lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-il) -metil-amir " ) , til-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2, 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-il}-metil-ami " + [3- (6-etil-2-metilamino-pirimidin-4-il) -lH-pirro idin-5-il] -pirazol-l-il } -N- (lH-indol-5-il) -propi " ) , ESI [M+.H] + = 506 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -2-{4- [3- (6-etil-2- amino-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [ 2 , 3-b] iridin-5 ol-l-il -etanona "A73" ESI M+H + = 493 4 etilacetonato de hierro (III) (272 mg, 0,7 elven en THF/ MP (15 ml/1 mi) y la solución de rada se enfría hasta -45 °C con baño de hielo sec o se añade la solución de cloruro de etilmagne 8,4 mmol, al 25% en THF) y la reacción se agit in a -45 °C. Se retira el baño de enfriamie ción se agita a temperatura ambiente. La sol ción se acidifica con HC1 1 N y se extrae tres ato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se ato de sodio, se filtran y se concentran hast dúo. El producto crudo se cromatografía yente: EP/AE 20/1) . Se obtiene el producto en te incoloro (270 mg, 0,001 mol, 18%). a reacción se interrumpe, se enfría hasta te nte. La solución de reacción negra se mezcla co úo insoluble se filtra por succión y se lava co ado se pasa a un embudo de separación y amente dos veces con agua. La fase orgánica se to de sodio, se filtra y se concentra para úo. El producto crudo se cromatografía ente: EP/AE 1/1) . Se obtiene el producto E19 en e marrón (1,75 g, 0, 004. mol, 58%) e disuelven E19 (0,887 g, 1,43 mmol) y 4-cloro- te 5 minutos en baño de ultrasonido y luego te 1 hora a temperatura ambiente . El precip a por succión y se lava luego con dioxano. El escarta. Se disuelven 100 mg del producto gua y se cromatografía en Rpl8 (Chromolith-pre 5, eluyente A: agua + 0,1% de TFA, elu nitrilo + 0,1% de TFA, gradiente: 99:1 —> 1: flujo: 30 mL/.min) . Se obtiene el producto en o amarillo (25 mg, 0,072 mmol, 5%) E20 A76 e suspende E20 (0,379 g, 0,721 mmol) en ácido a cetonitrilo + 0,1% de TFA, gradiente: 99:1 —> l: flujo: 30 mL/min) . Se obtiene el producto en do amarillo (5 mg, 0,007 mmol, 1%) E20 A75 e disuelve A76 (210 mg, 0,200 mmol) en DMF (3 en trietilamina (0,1 mi, 0,721 mmol) y luego el odio (50 mg, 0,926 mmol) y se agita durante la eratura ambiente. a solución de reacción se mezcla con AE, luego veces con agua. La fase orgánica se seca con s , se filtra y se concentra hasta dar el residuo. l producto crudo se cromatografía en Rp (Chromo ol-4-il)-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina ("A127"), ESI [M -bencil-2-metoxi-pirimidin-4-il) -5- (1-isopropil-l zol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina ("A74") , ESI -etil-2-metoxi-pirimidin-4-il) -5- (1-isopropil-lH- )-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina ("A75"), ESI [M+H] -etil-2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -5- (1-isopro zol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (?A76 " ) , ESI 1H-RMN (d6-DMS0, 400 Hz) : d = 1,35 (t, J=4 (m, 6H)., 2,88 (q, J=4Hz, 2H) , 3,51 (s. 3H) , 7,90 (s, 1H) , 8,09 (S, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,65 (m, 1H) , 8,95 (m, 1H) , 12,55 (br, 1H) ppm etil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [ idina ("A77"), ESI [M+H] = 271, 1H-RMN (d6-D : d = 1,25 <t, J=4 Hz, 3H) , 2,62 (s, 3H) , 2,68 ( 7,25 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 8,3 (m, 1H) , 8,55 amino-6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -pirimidi folin-4-il-propan-l-ona ("A82"), ESI [M+H] + = 353 amino-6- (UH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimidi dimetilamino-etil) -propionamida ("A83"), ESI til-6-{5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-il lo [2 , 3-b] iridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ( WA8 ]+ = 405,2, {4- [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -lH-pirrol idin-5-il] -pirazol-l-il } -piperidin-l-il) -etanona " ) , ESI [M+H] + = 459, 3, il-ß- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2, 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "A8 = 417,2, (d6-DMS0, 400 MHz) : d = 0,95 (tf J= 8,0 Hz, 3 H)# 'l,71 (m, 2H) , 2,10-2,36 (m, 4H) , 2,78 (d, J=8 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,70 (br, 1H) , 4,55 (m, H) , 8,21 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,50 (m, 2H) , 8,6 H) , 8,88 (m, 1H) , 9,05 (d, J=2Hz, 1H) , 12,81 (s, 1 [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -IH-pirrolo [2 idin-5-il] -pirazol-l-il } -etanol ("A88"), . ESI , H) , 1,71 (m, 2?) , 2,15-2,36 (m, 4?) , 2,76 (d, 2,85 (s, 3H) , 3,20 {m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 4,51 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,68 (d, 8,76 (s, 1H) , 9,05 (d, J=2Hz, 1H) , 12,75 (s, 1H) A90" -{2-amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) lo [2 , 3-b] piridin-3-il] ^pirimidin-4-il} -butan " ) , ESI [M+H]+ = 392 - [3- (2-aminO-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , ridin-5-il] -pirazol-l-il}-N-metil-acetamida ( ?9 = 377 N (de-DMSO, 400 MHz) : d =1,29 (t, J= 8,4 Hz, 3 (m# 2H) , 2,95 (d, J=3 Hz, 3H) , 4,82-4,89 (m, 2 2H) , 7,05 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , z, 1H) , 9,10 (d, J=2Hz, 1H) , 12,15 (s, 1H) ppm.

A97 { 2-amino-6- [5- ( l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [ , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-4-il} -propil) -a ") , ESI [M+H] + = 419,2, [1- (3 , -difluoro-bencil) -lH-pirazol-4-il] -1H- lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-6-etil-pirimidin-2-ilamin ") , ESI [M+H] + = 432, "Al01" amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -N, N-dimetil-propionam " + N (d6-DMS0, 500 MHz) : d = 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3 = 6,7 Hz, 3H) , 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 2,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 5,10 (s, 1 H) , 7,10 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8, Hz, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 2,2 Hz , = 2,1 Hz, 1H) , 12,07 <s, 1H) ppm.

"A103" amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -IH-pirr idin-3 il] -pirimidin-4-il } -propan-l-ol ( WA103" + = 378, H 6H) / O, 95 (m, 6H) "A105" clohexil-ß- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimi iría ("A105"), ESI [M+H] + = 294 [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 idin-5-il] -pirazol-l-il } -1-pirrolidin-l-il-etano WA110" !-imidazol-l-il-etil) -6- [5- (1-isopropil-lH-pirazol )irrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina [M+H] + = 414, clohexil-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) - A114" amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -1-isopropil-piperidin 4") , ESI [M+H] + = 461,2, "A115" ino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol idin-3-il] -pirimidin-4-il}-fenil-metanol ( "A115 + = 426,7, amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -IH-pirr idin-3-il] -pirimidin~4-il } -1- [2- (4-fluoro-fenil) idin-4-ol ("A116"), ESI [M+H] + = 541,2, "A121" [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, idin-5-il] -pirazol-l-il}-N- ( lH-indol-5-il) -propi 1" ) , ESI [M+H] + = 492, 2, A122 2-amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -1H- [2, 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-4-il }-l-fenil-e ) , ESI [M+H] + = 440 WA124" -{2-amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-4-il }-l-fenil-e 4" ) , ESI [M+H] + = 440 [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , -5-il] -pirazol-l-il}-l- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-na ("A128" ), ESI [M+H] + = 479,2, compuestos según la invención Compuesto N. ° IC50 de células A2780 (ovario) "A2" A "A3" A "A4" B "A5" A "A6" B "A7" A MA8" B "A55" A «A5 " A "A91" A WA90" A "Al02" B Compuesto N. ° IC50 de PDKl MA7" A "A8" A "A9" A "A10" A %¾A11" A "A 9" A .

"A30" A A31" %" - A "A32" A "A33" A ?A34 " A "A35" A A36" A "A37" B "A38" A "A39" A "A40" A WA41" A "A42" B Compuesto N. ° IC50 de PDKl "A55" A wA58" A ' "A59" A ttA60" A "A61" A "A62" A WA63" A "A6 " A ??A65" A "A66" A A67" A "A68" A "A60" A "A70" A «A71" A "A72" A "A73" A «A74" B «A75" A Compuesto N. ° IC50 de PDK1 "A97" "A98" A A "Al01" A "A102" A "Al03" A "Al04" A "Al05" A "A106" A "A108" A "Al10" A "Allí" A "Al13" B "Al14" A "A115" B "A116" A "A121" A "A122" A A123" A a PDK1. cinasa se realiza como ensayo Luminex en 6 cavidades. Se siembran células PC3 con 20.000 cavidad en 100 µ? de medio (45% RPMI1460 / 45% % FCS) y al día siguiente se incuban durante 30 dilución serial de la sustancia de en ntraciones) en condiciones libres de s nuación, se lisan las células con 90 µ? de b (20 mM de Tris/HCl pH 8,0, 150 mM de NaCl, 1% de gíicerol, 1% de inhibidor de fosfatasa I idor de fosfatasa II, 0,1% de cóctel de inhi asa III, 0,01% de benzonasa) por cavidad, y los eparan por medio de centrifugación a través de ante de 96 cavidades (0,65 µt?) de componentes ubles. Los lisados se incuban bajo agitación du a 4 °C con perlas Luminex, a las que está aco uerpo PKB anti-total. Al día siguiente se re señales de células que sólo fueron tratadas ente (0,3% de DMSO) . Los valores de las prep das con la sustancia de ensayo se calcul entaje del control y los valores de IC50 se calc de RS1.

Compuesto N. ° IC50 [PC3 P-PKB tr308] "Al" C nA2 " c *A3 " c "A4" B UA5" B ttA6" C "A7" c "A8" B "A9" C "A10" B A11" C "A29" C Compuesto N. ° IC50 [PC3 P-PKB tr308] A40" B "A41" C "A 2" C "A43" c "A 4" B "A46" C "A48" C WA49" C "A50" C "A51" c UA52" c *A53 " c "A54" c "A55" A "A58" B A59" A "A81" B WA85" B Compuesto N. ° IC50 [PC3 P-PKB tr308] "Al03" C "Al04" B "Al05" C "Al06" B "A108" C "A110" C "Allí" B "A113" B "A114" C "A115" C "A116" c "A121" B "A122" C "A123" A "A124" A "A125" C "A128" B os-ampolla para inyectables, se liofiliza en co iles y se sella en forma estéril. Cada frasc inyectables contiene 5 mg de principio activo. LO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio act la I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de acao, se vierte en moldes y se deja enfri itorio contiene 20 mg de principio activo.

LO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio órmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de 20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi tilada. La solución se ajusta a un valor de pH eta hasta 1 1 y se esteriliza por irradiaci ión puede utilizarse en forma de gotas oftálmica LO D: UNGÜENTO LO F : GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los compri se recubren de manera convencional con una cob osa, almidón de papa, talco, goma traga ante .

LO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórm a convencional en cápsulas de gelatina dura, de cápsula contenga 20 mg de principio activo.

LO H: AMPOLLAS na solución de 1 kg de un principio activo de l 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma est fiere a ampollas, se liofiliza en condiciones sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene ipio activo. e hace constar que con relación a esta fecha,

Claims

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I ados porque es H o A, es A, Hal, CN, . (CH2) nCONH (CH2 ) pAr, -C(OH) [C(R5)2]n-Ar, -[C(R5)2]n-Het, -[ es alquilo no ramificado o ramificado átomos de C, en donde 1-7 átomos de estar reemplazados por F, alquilo es alquilo cíclico con 3-7 átomos de puede estar adicionalmente sustitu alquilo con 1-6 átomos de C, es alquilo no ramificado o ramificado átomos de C, en donde uno o dos grupo CH2 pueden estar reemplazados por átom 0, S ?/? por grupos -CH=CH y/o tam átomos de H pueden estar reemplazados p es NH, 0, S o S02/ es fenilo no sustituido o mono-, trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, COOR5, CON(R5)2, NR5C0A, NR5S02A, COR5, y/o S(0)pA, átomos de N, 0 y o S, es F, Cl, Br o I, es 1, 2, 3 ó 4, es 0, 1, 2, 3 ó 4, es 0, 1 6 2, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones. 2. Compuestos de conformidad con la reivi aracterizados porque R3 son H, como sus sales, tautómeros y estére céutreamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 3. Compuestos de conformidad con la reivind caracterizados porque hidroxi-2-metil-propilo, 1-hidroxipropilo, l-h metil-butilo, ciclohexilo, propilo, butilo, 3-propilo, 2-imidazol-etilo, 1- (benciloxicar hidroxi-piperidin-4-ilo, 1-isopropi1-4 piperidin-4-ilo, 1-hidroxi-l-fenil-metilo, fluorofenil) -etil] -4-hidroxi-piperidin-4-ilo, 4 piperidin-4-ilo o 1-fenil-l-hidroxi-propilo, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 4. Compuestos de conformidad con una o varia ndicaciones 1-3, caracterizados porque es H, 1- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pi metil- (2-pirazol-l-il-etil) -amino, dimetil- (3-p il-propil) -amino, dimetil- (2-pirazol-l-il-eti l-metil-4-pirazol-l-il-piperidinilo, 4-pira furan-2-ilmetil) -lH-imidazolilo, 1- (tetrahidro-ilmetil) -lH-imidazolilo, 1-bencil-lH- [1,2,3] tri 5-fenil-oxazolilo, 4-aminometil-fenilo, 1^(1 piperidin-4-il) -pirazol-4-ilo, l-piperidin-4-il~ 4-ilo) , 1- (2-hidroxi-etil) pirazol-4-ilo) , 1- ( piperidin-4-il) -pirazol-4-ilo, 2-isopropil-pi ilo, 1- (2-oxo-2-metilamino-etil) -pirazol-4-ilo, dimetilamino-etil] -pirazol-4-ilo, pirazolilo metilpirazol-4-ilo, 1- (3-fluorobencil) -pirazol-4 (3 , 4-difluorobencil) -pirazol-4-ilo, 1- [1- (pip il) -acetil] -pirazol-4-ilo, 1- [1- (pirrolid acetil] -pirazol-4-ilo, 1- [3- (indol-5-ilamin propan-2-il] -pirazol-4-ilo o 1- (3 , 4-dihidro-2H-1-il-carbonilmetil) -pirazol-4-ilo, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 6. Compuestos de conformidad con una o vari ndicaciones 1-5, caracterizados porque s fenilo no sustituido o mono- o disustituido co al. y/o CON(R5)2, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 7. Compuestos de conformidad con una o vari ndicaciones 1-6, caracterizados porque es un heterociclo saturado, insaturado o aromát o bicíclico no sustituido o mono-, di- o tris con A, OH, OA, Hal, (CH^pHet1 (CH2) PN (R5) 2 , . (CH2)pCOOR5, (CH2)pCON(R5)2, NR5COA, (C y/u =0 (oxígeno del carbonilo) con 1 a 3 átomos orfolinilo, hexahidro-piridazinilo, h irimidinilo, piperazinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-q 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolilo, 3 , 4 enzo [1 , 4] oxazinilo, 2 , 3-dihidro-isoindolilo, ihidro-indolilo, oxazolidinilo, isoxazo xadiazolidinilo, tiazolidinilo, furilo, irrolilo, imidazolilo, pirazolilo, o isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piri riazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, piri irazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimi ndazolilo, quinolilo o 1, 3-benzodioxolilo no s mono-, di- o trisustituido con A, Ar, (CH2)pHet1 al, (CH2)PN(R5)2, N02, CN, (CH2)pCOOR5, (CH2) como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas pirimidinilo, piperazinilo, 1,2,3, 4-te quinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, 3,4 benzo [1 ,4] oxazinilo, 2 , 3-dihidro-isoindolilo, dihidro-indolilo, pirazolilo, piridilo, f isooxazilo no sustituido o mono- o di- o tris con A, (CH pHet1, (CH2)PN(R5)2/ N02, CN, (C (CH2)pCON(R5)2, NR5COA, (CH2) pCOHet1, F y/u =0, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 10. Compuestos de conformidad con una o vari indicaciones 1-9, caracterizados porque es tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pipe pirrolidinilo o morfolinilo no sustit monosustituido con A, COA o S(0)pA, como sus sales, tautómeros y estére ciclohexan-l-ilo, morfolin-4-ilpropoilo, 1- (mor il) -1-oxo-propanilo, 1- [ (2-dimetilaminoetil) -oxo-propanilo, 3-aminopropanilo, l-hidroxibut [ (3 , 4-difluorobencil) -amino] -1-oxo-propanilo, metilamino, 3-acetamido-propilo, (dimetilaminocarbonil) -etilo, 1-hidroxi-propilo, 1-hidroxipropilo, l-hidroxi-3-metil ciclohexilo, propilo, butilo, 3-imidazol-pro imidazol-etilo, 1- (benciloxicarbonil) -4-piperidin-4-ilo, l-isopropil-4-hidroxi-piperidi 1-hidroxi-l-fenil-metilo, 1- [2- (4-fluorofenil) -hidroxi-piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-piperidin-4-fenil-l-hidroxi-propilo, es H, es H, 1- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -lH-pi metil- (2-pirazol-l-il-etil) -amino, dimetil- (3 4-i1-metilamino, CH3NH (CH2) 4NH- ,. (CH3) 2N (CH2) 4 .{tetrahidro-furan-2-ilmetil) -oxazolilo, 2- (te furan-2-ilmetil) -lH-imidazolilo, 1- (tetrahidro ilmetil) -lH-imidazolilo, 1-bencil-lH- [1,2,3] tr 5-fenil-oxazolilo, 4-aminometil-fehilo, 1-( piperidin-4-il) -pirazol-4-ilo, 1-piperi pirazol-4-ilo) , 1- (2-hidroxi-etil) irazol-4-ilo metil-piperidin-4-il) -pirazol-4-ilo, 2-i pirazol-4-ilo, 1- (2-oxo-2-metilamino-etil) -p ilo, 1- [2-dimetilamino-etil] -pirazol-4-ilo, pi l-metilpirazol-4-ilo, 1- (3-fluorobencil) -piraz 1- (3 , 4-difluorobencil) -pirazol-4-ilo, 1- [1- (p 1-il) -acetil] -pirazol-4-ilo, 1- [1- (pirrolid acetil] -pirazol-4-ilo, 1- [3- ( indol-5-ilamin propan-2-il] -pirazol-4ilo o 1- (3 , 4-dihidro-2H-1-il-carbonilmetil) -pirazol-4-ilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimid triazolilo, dihidro-piridilo, tetrahidro- piperidinilo, hexahidro-piridazinilo, h pirimidinilo, piperazinilo, 1,2,3, 4-tet quinolilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolilo, 3 dro-benzo [1,4] oxazinilo, 2 , 3-dihidro-isoindoli dihidro-indolilo, pirazolilo, piridilo, f isooxazilo no sustituido o mono-, di- o tris con A, (CH2) PN (R5) 2 , N02, CN, (C (CH2)pCON(R5)2, NR5COA, , (CH2) pCOHet1, F y/u =0, es 0, 1, 2, 3 ó 4 y es tetrahidrof ranilo, piperidinilo, pipe pirrolidinilo, o morfolinilo no sustit monosustituido con A, COA o S(0)pA, como sus sales, tautómeros y estére céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas [1- (3-dimetilamino-propil) -lH-pirazol-4-il] -??-p , 3-b] piridin-3-il} -6-etil-pirimidin-2-ilamina ( "A l-6- { 5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4- lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-piriraidin-2-ilamina ( "A5" l-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "A6" l-6-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4- lo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidin-2-ilamina { WA7" l-6-{5- [1- (2-morfolin-4»il-etil) -lH-pirazol-4-il lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ( "A8" 1-6- [5- (l-pirrolidin-3-il-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "A9" l-6- [5- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-pirrol idin-3-il] -pirimidin-2-ilamina { "A10" ) , (2-amino-6~etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3- idin-5-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -benzamida ( "A -pirimidin-2-ilamina ( "A16" ) , -amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] p -piperidin-4-ilmetil-amina ("A17")/ (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-idin-5-il] -N' -metil-butan-1 , 4-diamina ("A18") , (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-idin-5-il] -?' , N' -dimetil-butan-1 , 4-diamina ("A19 amino-propil) -6-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1 ol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidi na ("A20"), amino-propil) -6- {5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH--lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidin-2-ilam "), folin-4-ilmetil-6-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) ol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidi na ("A22"), " razol-4-il] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirim na (ttA26") , il-6- [5- (5-fenil-oxazol-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] pi irimidin-2-ilamina { WA27" ) , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, idin-5-il] -pirazol-l-il } -1- (4-metil-piperazin-l- na ( "A29") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , idin-5-il] -pirazol-l-il } -N- (l-metil-piperidin-4- mida ("A30") , {4- [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pir idin-5-il] -pirazol-l-il}-acetilico (XA31") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , idin-5-il] -pirazol-l-il } -1-morfolin-4-il-etanona ") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , -amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -??-pirr ridin-3-il] -pirimidin-4-il } -propan-l-ol ("A38") , ~amino-6-{5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4 lo [2, 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-4-il) -butan-l-o 9" ) , -amino-6- [5- ( l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -butan-l-ol ("A40" ) , [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -1H- lo [2, 3-b] piridin-3-il}-6- [2- (4-metil-piperazin-l ] -pirimidin-2-ilamina ( ttA41" ) , - [5- (3-amino-fenil) -oxazol-2-il] -lH-pirrolo [2, 3- idin-3-il}-6-etil-pirimidin-2"ilamina ("A42") , (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] ] -6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -pirimidin-2 "), l-6-{5- [1- (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -lH-pi amino-6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -pirimidi -l-ol ( WA48") , morfolin-4-il-etil) -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-idin-2-ilamina (ttA49") , (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -6- (lH-pirrolo [2 , 3 idin-3-il) -pirimidin-2-ilamina ( "A50" ) , [3- {2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, idin-5-il] -pirazol-l-il } -N-metil-acetamida ("A51 [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [ , idin-5-il] -pirazol-l-il} -N-ciclopropil-acetamida amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il}-ciclohexanol ( "A53" ) , amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -ciclopentanol ( WA54" ) , amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -1-fenil-etanol ( WA55" ) -amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -??-pirr ridin-3-il] -pirimidin-4-il } -1-fenil-propan-l-ol ( til-6- [5- {l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo idin-3-il] -pirimidin-2-il} -metil-amina ( "A60" ) , 5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] -IH- lo [2 , 3-b] piridin-3-il }-6-etil-pirimidin-2-il) -me ("A61"), il-6- [5- (lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] irid irimidin-2-il}-metil-amina ("A62") , il-6- [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [2,3 idin-3-il] -pirimidin-2-il } -metil-amina "A63", il-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -lH-pi , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-i.l } -metil-amina ( " [3- (6-etil-2-metilamino-pirimidin-4-il) -lH-pirro idin-5-il] -pirazol-l-il } -1-piperidin-l-il-etanon "), 9") , til-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H- lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-il}-metil-ami 0") , til-6-{5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-irrolo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-il) -metil-1") , - [3- (6-etil-2-metilamino-pirimidin-4-il) -lH-pirro idin-5-il] -pirazol-l-il}-N- (lH-indol-5-il) -propi 2"), ,4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -2-{4- [3- { 6-etil-2-lamino-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 zol-l-il}-etanona ("A73"), bencil-2-metoxi-pirimidin-4-il) -5- (1-isopropil-l ol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina ( "A74" ) , etil-2-metoxi-pirimidin-4-il) -5- (l~isopropil-lH- amino-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimidi dimetilamino-etil) -propionamida ( "A83" ) , amino-propil) -6- [5- (l-isobutil-lH-pirazol-4-il) -lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "A84 il-6-{5- [1- (2-dimetilamino-etil) -lH-pirazol-4-il] lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ( "A85 {4- [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -lH-pirrol idin-5-il] -pirazol-l-il}-piperidin-l-il) -etanona ") , il-6- [5- (l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -1H-lo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamina ( "A87 [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [ , idin-5-il] -pirazol-l-il} -etanol ("A88") , il-6-{ 5- [1- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4 lo [2 , 3-b] piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina ( "A89 -{2-amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH- lo [2 , 3-b] piridin-3-il } -pirimidin-2-ilamina ( "A98 - [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -lH-pirazol-4-il] -lH-pir , 3-b] piridin-3-il} -6-etil-pirimidin-2-ilamina ( WA amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -N, N-dimetil-propionam 01") , amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il } -2-metil-propan-l-ol ( amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -IH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il} -propan-l-ol ("A103") , amino-6- [5- { l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il}-3-metil-butan-l-ol ( " lohexil-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -pirimi [3- (2-amino-6-butil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2 idin-5-il] -pirazol-l-il } -1-pirrolidin-l-il-etano idin-3-il) -pirimidin-4-il] -4-hidroxi-piperidin-l xílico ("A113"), amino-ß- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -??-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il}-l-isopropil-piperidin 4") , ino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol idin-3-il] -pirimidin-4-il } -fenil-metanol ( "A115" ) amino-6- [5- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirr idin-3-il] -pirimidin-4-il}-l- [2- (4-fluoro-fenil) idin-4-ol (??116") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, idin-5-il] -pirazol-l-il}-N- (lH-indol-5-il) -propi 1"), bencílico del ácido 4- { 2-amino-6- [5- { l-isop ol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -pirimidi roxi-piperidin-1-carboxílico ("A122") , [3- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-il) -lH-pirrolo [2, idin-5-il] -pirazol-l-il } -1- (3 , 4-dihidro-2H-quino tanona ("A128"), como sus sales, tautómeros y estére céuticamenté aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones. 13. Procedimiento para la preparación de c fórmula I de conformidad con las reivindicació como de sus sales, tautómeros y estére céuticament aceptables, caracterizado porque n compuesto de la fórmula II R1 eparando una imida en una amina, realizando una alquilación, y/o onvierte una base o un ácido de la fórmula I e ales. 14. Medicamento caracterizado porque cont un compuesto de la fórmula I de conformidad ndicación 1-12 y/o sus sales, tautóm eoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluy as en todas las proporciones, así como even ientes y/o coadyuvantes . 15. Uso de compuestos de conformidad ndicación 1-12, así como de sus sales, taut eoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluy as en todas las proporciones, para prep amento para el tratamiento de tumores, cr al, metástasis tumorales y/o sida. ñas, cáncer de páncreas, carcinoma de lástomas y/o carcinoma de mamáis . Uso de conformidad con la reivindicació se trata de un tumor del sistema sanguíneo e in 19. Uso de conformidad con la reivindicació el tumor proviene del grupo de leucemia mi , leucemia mielocítica crónica, leucemia linfáti eucemia linfática crónica. 20. Uso de compuestos de la fórmula I de co la reivindicación 1-12 y/o sus sales y lógicamente inocuos para preparar un medicamento miento de tumores, en donde se administra una ficacia terapéutica de un compuesto de la fórm nación con un compuesto del grupo de 1) modu tores de estrógenos, 2) modulador de recep genos, 3) modulador de receptores de retino ficacia terapéutica de un compuesto de la fórm nación con radioterapia y un compuesto del gru ador de receptores de estrógenos, 2) modul tores de andrógenos, 3) modulador de recep oides, 4) citotóxico, 5) agente antiprolifera idor de la prenil proteína transferasa, 7) inhi G-CoA-reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de idor de la transcriptasa inversa, así como 1 idores de la angiogénesis .