JP2013515685A - ピロロピリジニルピリミジン−2−イルアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、Br、HetまたはCH2OHにより一置換されたフェニルを示し、
R1’は、HまたはHalを示し、
R2は、プロピル、イソプロピル、
Halおよび/またはAにより一、二、または三置換されたフェニル、
ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルであって、その各々が非置換であるか、またはF、A、OA、OもしくはOHにより一置換されている、
を示し、
R3は、H、メトキシメチル、メチルまたはエチルを示し、
R4は、Aまたは(CH2)2NA2を示し、
R5は、H、NH2、NHCH3またはOCH3を示し、
R6は、HまたはFを示し、
モノ−Het1−置換ピリジル、
ピリミジニルあるいは
ピリダジニルを示し、
非置換であるか、またはOHにより一置換されたピロリジニルあるいは
非置換であるか、またはアセチルにより一置換されたピペラジニルを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する、非分枝状であるか、または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Fで置き換えられてもよく、あるいは、3〜6個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
式Iで表される化合物ならびにその塩および/または溶媒和物が、良好な耐容性を示す一方、極めて価値ある薬理学的特性を有することが見出された。
抗増殖作用を、増殖アッセイ/活力アッセイにより試験することができる。
他の4−(ピロロピリジニル)ピリミジニル−2−アミン誘導体はまた、P.M. Fresneda et alにより、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363に記載されている。
他の4−(ピロロピリジニル)ピリミジニル−2−アミン誘導体はまた、A. Karpovにより、University of Heidelberg, April 2005の彼の論文に記載されている。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルラジカルを有する、他のアミノピリジン誘導体は、炎症および自己免疫疾患の処置についてWO 2004/089913に記載されている。
化合物は、さらに、HIV−1(ヒト免疫不全ウィルス1型)により誘発される免疫不全の処置に好適である。
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
さらに、表現「治療的有効量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果:
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
a)式中、R5が、NH2を示し、R6が、Hを示す、式Iで表される化合物の調製のために、
式II
で表される化合物を、グアニジンまたはその塩の1種と反応させること、
b)それを、加溶媒分解または水素化分解剤での処理により官能性誘導体の1種から遊離させること、
および/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換すること、
を特徴とする。
Aは、好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1,1−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、CH(CH2F)2、CH2CH2FまたはCH2CHF2を示す。
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクルヘキシルを示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、種々の立体異性形態として出現してもよい。式Iには、これらの全ての形態が包含される。
式IIで表される化合物は、一般的に既知である。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩あるいは他のアルカリまたはアルカリ土類金属の、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の塩の添加もまた、好ましい。
特に好ましいのは、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、THF、ジクロロメタンおよび/またはDMFなどのグリコールエーテルである。
例えば、メチルエーテルのエーテル切断の標準的方法は、三臭化ホウ素の使用である。
エステルを、例えば酢酸を使用するか、または水、水/THFもしくは水/ジオキサン中のNaOHもしくはKOHを使用して、0〜100°でけん化することができる。
式Iで表される化合物を、さらに、加溶媒分解により、特に加水分解によりまたは水素化分解により、それらの官能性誘導体から遊離することにより得ることができる。
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば200〜500ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
非経口投与に適合された医薬処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液;ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。
式Iで表される化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な状態、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。
(a)式Iで表される化合物および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
(b)他の医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、癌疾患の処置および制御における医薬活性成として好適である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに好適である。これらの既知の抗癌剤には、以下のもの:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤が含まれる。
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]フェニル2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が含まれる。
1.背景
本実験説明において、活性成分による腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力の阻害を記載する。
細胞を、マイクロタイタープレート(96ウェル型)に、好適な細胞密度で播種し、試験物質を一連の濃度の形態で加える。血清含有培地での培養のさらに4日後、アラマーブルー(Alamar Blue)試験系により腫瘍細胞増殖/腫瘍細胞活力を決定することができる。
2.1細胞培養
例えば、商業的に入手可能な大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳癌細胞株などである。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、トリプシン溶液を利用して細胞を培養皿から分離し、好適な希釈度で新しい培地に播種する。細胞を摂氏37°および10% CO2で培養する。
180μlの体積の培養液中で、培養/ウェル毎に規定の細胞数(例えば、2000細胞)を、マイクロタイタープレート(96細胞培養プレート)に、マルチチャネルピペットを使用して播種する。細胞を、続いてCO2インキュベーター内(37℃および10% CO2)で培養する。
試験物質を、例えば、DMSO中に溶解し、続いて、細胞培養培地中で対応する濃度(所望の場合には、一連の希釈度で)で用いる。希釈ステップを、活性成分の効率および濃度の所望の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度で試験物質に添加する。
各場合において、20μlのアラマーブルー試薬を、ウェル毎に添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、さらに7日間、CO2インキュベーター内(37℃および10% CO2において)でインキュベートする。プレートを、540nmの波長において蛍光フィルターを備えた読み取り機中で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振とうすることができる。
コントロール培地(medium control)(細胞および試験物質が使用されていないもの)の吸光度値を、全ての他の吸光度値から差し引く。コントロール(試験物質のない細胞)を、100パーセントにセットし、全ての他の吸光度値を、それに関連してセットする(例えば、コントロールの%において):
実験バッチを、384ウェル/マイクロタイタープレートを備えたフラッシュプレート系において行う。
各場合において、ウェル毎に50μlの慣用の実験溶液中の、PDK1サンプルであるHis6−PDK1(Δ1−50)(3.4nM)、PDK1基質であるビオチン−bA−bA−KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(400nM)、4μMのATP(0.2μCiの33P−ATP/ウェルを有する)および試験物質を30℃で60分間インキュベートする。
ブランク値(スタウロスポリンの存在下で試験物質を使用しないもの)の放射能(毎分の分解)を、全ての他の放射能値から差し引く。コントロール(試験物質のないキナーゼ活性)を、100パーセントにセットし、全ての他の放射能値(ブランク値を差し引いた後のもの)を、それに関連してセットする(例えば、コントロールの%において)。
PDK1キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、96ウェル型においてルミネックスアッセイとして行う。PC3細胞を、100μlの培地(45%のRPMI1460/45%のハムF12/10%のFCS)中でウェル毎に20,000細胞で播種し、血清を含まない条件下で、次の日に30分間、一連の濃度(7種の濃度)の試験物質でインキュベートする。細胞を、続いてウェル毎に90μlの溶解バッファー(20mM トリス/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1%のNP40、10%のグリセロール、1%のホスファターゼ阻害剤I、1%のホスファターゼ阻害剤II、0.1%のプロテアーゼ阻害剤カクテルIII、0.01%のベンゾナーゼ)を使用して溶解させ、溶解物を、不溶性細胞構成成分から遠心分離により96ウェルフィルタープレート(0.65μm)を通して分離する。
カラムタイプ:Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出:UV 230nM
溶媒A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
流速:30ml/分
勾配:0分 99%の水、10分 1%の水
カラムタイプ:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm
溶媒A:水+0.05%のギ酸
溶媒B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
流速:2.4ml/分
勾配:0分 4%のB、2.8分 100%のB
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(「A1」)の調製
1)固体Cs2CO3(880mg、2.7mmol)、CuI(4mg、0.021mmol)、Pd(OAc)2(20mg、0.09mmol)およびMo(CO)6(402mg、1.5mmol)を、最初に反応容器中に導入し、CH3CN(6ml)中に溶解させたtert−ブチル3−ヨード−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート(380mg、0.8mmol)およびトルエン(6ml)中に溶解させた4−(1−エチル−1−メトキシメトキシプロパ−2−イニル)−3−フルオロピリジン(360mg、1.6mmol)を、連続して加える。最後に、P(tert−Bu)3(0.175ml、0.688mmol)を加える。
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール
1−{2−アミノ−6−[4−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルプロパン−1−オール(「A9」)
1−{6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A10」)および1−{2−メトキシ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A11」)
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A12」)の調製
ESI 481;IC50[PDK1]=5.3e−007 M;IC50[P−PKB T308]=1.2e−006 M;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=16.22分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=8.51分;
IC50[PDK1]=1.7e−007 M;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6分、検出:220nM、Rt=9.84分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=6.66分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=5.81分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=3.75分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=4.41分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=2.49分;
SFCによる分離:30%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak IA、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=10.17分;
SFCによる分離:30%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak IA、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=8.78分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=9.76分;
SFCによる分離:40%のメタノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=3.92分;
SFCによる分離:40%のイソプロパノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=10.25分;
SFCによる分離:40%のイソプロパノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=4.80分;
SFCによる分離:40%のイソプロパノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=6.95分;
SFCによる分離:40%のイソプロパノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=5.28分;
IC50[PDK1]=1.0e−008 M;IC50 PC3細胞[P−PKB T308]=6.1e−008 M;
SFCによる分離:40%の2−プロパノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=8.06分;
IC50[PDK1]=1.6e−008 M;IC50 PC3細胞[P−PKB T308]=4.1e−008 M;
SFCによる分離:40%の2−プロパノールおよび0.5%のジエチルアミンならびにCO2;カラムタイプ:Chiralpak AD-H、250x4.6mm、検出:220nM、Rt=12.50分;
反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、2×水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、さらに直接反応する生成物を油として得る。
IC50[PDK1]4.80e−008 M;IC50[P−PKB T308]1.80e−008 M;HPLC/MS[M+]444;
SFCによる分離(ラセミ分割)、カラム:Chiralpak IA、溶離液:88mlのCO2+42mlのメタノール、Rt=5.54分;
IC50[PDK1]7.10e−008 M;IC50[P−PKB T308]1.80e−008 M;HPLC/MS[M+]444;
SFCによる分離、カラム:Chiralpak IA、溶離液:88mlのCO2+42mlのメタノール、Rt=4.54分;
IC50[PDK1]7.80e−008 M;IC50[P−PKB T308]2.50e−007 M;HPLC/MS[M+]466;
SFCによる分離、カラム:3x25cm Chiralpak AD-H、溶離液 84mlのCO2+56mlの2−プロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=8.74分;
IC50[PDK1]1.70e−007 M;IC50[P−PKB T308]4.80e−008 M;HPLC/MS[M+]466;
SFCによる分離、カラム:3x25cm Chiralpak AD-H、溶離液 84mlのCO2+56mlの2−プロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=6.43分;
IC50[PDK1]7.90e−009 M;IC50[P−PKB T308]1.40e−008 M;HPLC/MS[M+]462;
SFCによる分離、カラム:3x25cm Chiralpak IA、溶離液:72mlのCO2+48mlの2−プロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=7.15分;
IC50[PDK1]6.60e−008 M;IC50[P−PKB T308]2.00e−009 M;HPLC/MS[M+]462;
SFCによる分離、カラム:3x25cm Chiralpak IA、溶離液:72mlのCO2+48mlの2−プロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=5.53分;
IC50[PDK1]2.80e−008 M;IC50[P−PKB T308]1.10e−008 M;HPLC/MS[M+]440;
SFCによる分離、カラム:0.46x25cm Chiralpak IA、溶離液 CO2+40%のメタノール+0.5%のジエチルアミン、5ml/分;
IC50[PDK1]2.60e−007 M;IC50[P−PKB T308]4.70e−007 M;HPLC/MS[M+]440;
SFCによる分離、カラム:0.46x25cm Chiralpak IA、溶離液CO2+40%のメタノール+0.5%のジエチルアミン、5ml/分;
IC50[PDK1]1.60e−008 M;IC50[P−PKB T308]7.00e−009 M;HPLC/MS[M+]458;
SFCによる分離、カラム:Chiralcel OJ-H、溶離液:CO2+40%のメタノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=3.34分;
IC50[PDK1]7.10e−008 M;IC50[P−PKB T308]1.80e−008 M;HPLC/MS[M+]458;
SFCによる分離、カラム:Chiralcel OJ-H、溶離液:CO2+40%のメタノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=1.32分;
IC50[PDK1]3.80e−009 M;IC50[P−PKB T308]1.10e−008 M;HPLC/MS[M+]445;
SFCによる分離、カラム:Chiralpak IA、溶離液:60mlのCO2+40mlのMeOH+0.5%のジエチルアミン、Rt=4.06分;
IC50[PDK1]3.20e−008 M;IC50[P−PKB T308]1.40e−007 M;HPLC/MS[M+]445;
SFCによる分離、カラム:Chiralpak IA、溶離液:60mlのCO2+40mlのMeOH+0.5%のジエチルアミン、Rt=5.48分;
IC50[PDK1]4.80e−008 M;IC50[P−PKB T308]1.90e−006 M;HPLC/MS[M+]441;
SFCによる分離、カラム:Chiralpak AS-H、溶離液:65mlのCO2+35mlの2−プロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=6.48分;
IC50[PDK1]4.10e−009 M;IC50[P−PKB T308]2.80e−007 M;HPLC/MS[M+]441;
SFCによる分離、カラム:Chiralpak AS-H、溶離液:65mlのCO2+35mlの2−プロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=2.54分;
SFCによる分離、カラム:3x25cm 5μm Chiralpak IA、溶離液:CO2 60mlのイソプロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=14.5分;
SFCによる分離、カラム:3x25cm 5μm Chiralpak IA、溶離液:CO2 60mlイソプロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=10.31分;
SFCによる分離、カラム:3x25cm 5μm Chiracel OJ-H、溶離液:CO2 80mlのメタノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=3.21分;
SFCによる分離、カラム:3x25cm 5μm Chiracel OJ-H、溶離液:CO2 80mlのメタノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=1.63分;
SFCによる分離、カラム:Chiralpak AD-H、溶媒系 5mlのCO2+20%のイソプロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=17.75分;
SFCによる分離、カラム:Chiralpak AD-H、溶媒系 5mlのCO2+20%のイソプロパノール+0.5%のジエチルアミン、Rt=15.44分。
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を製造する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (11)
- 式I
R1は、Br、HetまたはCH2OHにより一置換されたフェニルを示し、
R1’は、HまたはHalを示し、
R2は、プロピル、イソプロピル、
Halおよび/またはAにより一、二、または三置換されたフェニル、
ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルであって、その各々が非置換であるか、またはF、A、OA、OもしくはOHにより一置換されている、
を示し、
R3は、H、メトキシメチル、メチルまたはエチルを示し、
R4は、Aまたは(CH2)2NA2を示し、
R5は、H、NH2、NHCH3またはOCH3を示し、
R6は、HまたはFを示し、
Hetは、Het1、A、CHA−CO−Het1、(CH2)2OH、CH2COHet1、チエニルメチル、SO2CH3、CH2OH、CH2CN、(CH2)2CONH(CH2)2NH2、(CH2)2CONH(CH2)2NHCOO−tert−ブチル、CH2CH2COHet1、(CH2)2COOH、(CH2)2COOA、(CH2)2CONH2、(CH2)2CONHA、(CH2)2CONA2、C(=CH2)A、シクロプロピルメチルまたは(CH2)2Het1により一置換されていてもよいピラゾリル、
モノ−Het1−置換ピリジル、
ピリミジニルあるいは
ピリダジニルを示し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、
非置換であるか、またはOHにより一置換されたピロリジニルあるいは
非置換であるか、またはアセチルにより一置換されたピペラジニルを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する、非分枝状であるか、または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子は、Fで置き換えられてもよく、あるいは、3〜6個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - 1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(「A1」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A2」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−3−ジメチルアミノ−1−フェニルプロパン−1−オール(「A3」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A4」)、
1−{2−メチルアミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A5」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A6」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−2−メチル−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A7」)、
1−{2−メチルアミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A8」)、
1−{2−アミノ−6−[4−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルプロパン−1−オール(「A9」)、
1−{6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A10」)、
1−{2−メトキシ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A11」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A12」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A13」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピロリジン−1−イルプロパン−1−オン(「A14」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−2−イルアミン(「A15」)、
1−[2−アミノ−6−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−1−フェニルブタン−1−オール(「A16」)、
4−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A17」)、
4−(1−メトキシメトキシ−1−o−トリルエチル)−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A18」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−(1−メトキシメトキシ−1−o−トリルエチル)ピリミジン−2−イルアミン(「A19」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A20」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−メトキシメトキシ−1−m−トリルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)エタノール(「A22」)、
4−(1−メトキシメトキシ−1−m−トリルエチル)−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A23」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−3−イルエタノール(「A24」)、
4−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A25」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−3−イルプロパン−1−オール(「A26」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−メトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)エタノール(「A27」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A28」)、
4−[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A29」)、
4−[1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシプロピル]−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A30」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)エタノール(「A31」)、
4−[1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−メトキシメトキシプロピル]−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A32」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A33」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−(1−メトキシメトキシ−1−ピリジン−4−イルプロピル)ピリミジン−2−イルアミン(「A34」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルブタン−1−オール(「A35」)、
4−(1−メトキシメトキシ−1−ピリジン−4−イルブチル)−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A36」)、
4−[1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−メトキシメトキシプロピル]−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A37」)、
1−[4−(5−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン(「A38」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A39」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A40」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルエタノール(「A41」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A43」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−((S)−1−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イルプロピル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A45」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A47」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A48」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(「A49」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イルプロピル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A50」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシプロピル]ピリミジン−2−イルアミン(「A51」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−[(S)−1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシプロピル]ピリミジン−2−イルアミン(「A52」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(「A53」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシプロピル]ピリミジン−2−イルアミン(「A54」)、
[4−(3−{2−アミノ−6−[1−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシエチル]ピリミジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル]アセトニトリル(「A55」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−(1−メトキシメトキシ−1−ピリジン−4−イルエチル)ピリミジン−2−イルアミン(「A56」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−3−イルエタノール(「A57」)、
2−[4−(3−{2−アミノ−6−[1−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシエチル]ピリミジン−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピラゾール−1−イル]−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A59」)、
N−(2−アミノエチル)−3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド(「A60」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A61」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルエタノール(「A62」)、
tert−ブチル{2−[3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)プロピオニルアミノ]エチル}−カルバマート(「A63」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルエタノール(「A64」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン(「A65」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オン(「A66」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−モルホリン−4−イルプロパン−1−オン(「A67」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−モルホリン−4−イルプロパン−1−オン(「A68」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタノール(「A69」)、
メチル3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)プロピオナート(「A70」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド(「A71」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−[(S)−1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A72」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]ピリミジン−2−イルアミン(「A73」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド(「A74」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロピオンアミド(「A75」)、
4−(1−エトキシ−1−フェニルエチル)−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A76」)、
3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)プロピオン酸(「A77」)、
エチル3−(4−{3−[2−アミノ−6−(1−メトキシメトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)プロピオナート(「A78」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(1−フルオロメチルビニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A79」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−フルオロ−1−フルオロメチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A80」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A81」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オール(「A82」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−フェニルエタノール(「A83」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A84」)、
{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}シクロペンチルフェニルメタノール(「A85」)、
1−[2−アミノ−6−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−1−フェニルエタノール(「A86」)、
2−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ペンタン−2−オール(「A87」)、
2−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−3−メチルブタン−2−オール(「A88」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−o−トリルエタノール(「A89」)、
1−(6−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A90」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−1−メトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)エタノール(「A92」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−m−トリルエタノール(「A94」)、
1−(6−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A95」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A96」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルプロパン−1−オール(「A98」)、
1−(2−アミノ−6−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルエタノール(「A99」)、
1−[2−アミノ−6−(5−ピリミジン−5−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−1−フェニルエタノール(「A100」)、
1−[2−アミノ−6−(5−ピリダジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]−1−フェニルエタノール(「A101」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(「A102」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(「A103」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(「A105」)、
1−{2−アミノ−6−[4−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(「A106」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−メチルピリジン−4−イル)エタノール(「A107」)、
4−[1−メトキシメトキシ−1−(2−メチルピリジン−4−イル)エチル]−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A108」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリダジン−4−イルエタノール(「A109」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(1−オキシピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(「A110」)、
5−(1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピリジン−2−オン(「A111」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノール(「A112」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリミジン−4−イルエタノール(「A113」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エタノール(「A114」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(「A115」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−1−オール(「A116」)、
4−[1−(3−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシブチル]−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A117」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)ブタン−1−オール(「A118」)、
4−[1−(2−フルオロフェニル)−1−メトキシメトキシエチル]−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イルアミン(「A119」)、
1−{2−アミノ−6−[5−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(「A120」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A121」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A122」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタノール(「A123」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタノール(「A124」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A125」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール(「A126」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オール(「A127」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オール(「A128」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)ブタン−1−オール(「A129」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(2−フルオロフェニル)ブタン−1−オール(「A130」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(「A131」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−フルオロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(「A132」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルブタン−1−オール(「A133」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−ピリジン−4−イルブタン−1−オール(「A134」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−((S)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A135」)、
2−(4−{3−[2−アミノ−6−((R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラゾール−1−イル)−1−ピペリジン−1−イルエタノン(「A136」)、
(S)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニルエタノール(「A137」)、
(R)−1−{2−アミノ−6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)エタノール(「A138」)、
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−6−((R)−1−メトキシメトキシ−1−ピリジン−4−イルエチル)ピリミジン−2−イルアミン(「A139」)、
の群から選択される、式Iで表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および/またはAIDSの処置用の医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の使用。
- 腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項5に記載の使用。
- 腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、大腸癌、膠芽腫および/または乳癌の群に由来する、請求項5に記載の使用。
- 腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項5に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項5に記載の使用。
- 治療的有効量の式Iで表される化合物を、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置用の医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- 治療的有効量の式Iで表される化合物を、放射線療法および、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置用の医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
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