KR20210130701A - Erk 저해제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210130701A
KR20210130701A KR1020217018334A KR20217018334A KR20210130701A KR 20210130701 A KR20210130701 A KR 20210130701A KR 1020217018334 A KR1020217018334 A KR 1020217018334A KR 20217018334 A KR20217018334 A KR 20217018334A KR 20210130701 A KR20210130701 A KR 20210130701A
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alkyl
halogen
pyridinyl
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KR1020217018334A
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코리 엠. 리브스
브렌던 엠. 오보일
저스틴 에이. 힐프
딜런 콘클린
마티나 에스. 맥더모트
닐 에이. 오브라이언
마이클 제이. 팔라졸로
데니스 슬라먼
스티븐 제이. 위튼버거
올리버 씨. 러썬
마이클 디. 바트버거
브라이언 엠. 스톨츠
Original Assignee
캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지
더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
1200 파마 엘엘씨
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Abstract

본 개시 내용은 ERK1, ERK2 또는 둘 모두의 억제제인 화합물 및 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

ERK 저해제 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018 년 11 월 16 일에 출원된 미국 가출원 번호 62/768565 및 2019 년 10 월 1 일에 출원된 미국 가출원 번호 62/908965의 이익을 주장하며, 이들 각각은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
세포외 신호 조절 키나아제(Extracellular signal-regulated kinases; ERKs)는 종양 성장, 진행 및 전이와 관련된 과정을 매개하는 단백질 키나아제 세포 내 신호 전달 분자로 널리 발현된다. 상기 ERK 경로는 ErbB 패밀리, PDGF, FGF, 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제와 같은 리간드-결합 세포 표면 티로신 키나아제 리셉터로부터 세포 외 신호를 중계함으로써 포유동물세포 성장을 조절하는데 중심적인 역할을 한다. 상기 ERK 경로의 활성화는 Ras의 활성화로 시작하는 일련의 인산화 이벤트를 통해 진행된다. Ras의 활성화는 세린-트레오닌 키나아제인 Raf의 모집 및 활성화로 이어진다. 활성화된 Raf는 MEK1/2를 인산화 및 활성화한 다음 ERK1/2를 인산화 및 활성화한다. 활성화되면, ERK1/2는 세포골격의 변화 및 전사 활성화를 포함하는 다수의 세포의 이벤트에 관련된 여러 다운스트림 표적을 인산화한다. 상기 ERK/MAPK 경로는 세포 증식을 위한 가장 중요한 경로 중 하나이며, ERK/MAPK 경로 조절 장애는 종양의 형성을 야기한다고 여겨진다. ERK1/2의 업스트림에 있는 Ras 유전자는 대장암, 흑색종, 유방암 및 췌장암을 포함한 여러 암에서 돌연변이 된다. 높은 Ras 활성은 많은 인간 종양에서 상승된 ERK 활성을 동반한다. 또한, Raf 패밀리의 세린-트레오닌 키나아제인 BRAF의 돌연변이는 키나아제 활성 증가와 관련이 있다. BRAF의 돌연변이는 흑색종(60%), 갑상선암(40% 이상) 및 대장암에서 확인되었다. 이러한 결과는 상기 ERK1/2 신호 전달 경로가 광범위한 인간 종양에서 항암 치료를 위한 매력적인 경로임을 나타낸다.
따라서, 예를 들어, 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 대장암, 폐암, 유방암 및 난소암과 같은 광범위한 암의 치료를 위해 해당 분야에서 환영받는 기여는 ERK 활성(예: ERK1 활성 또는 ERK2 활성, 또는 둘 다)을 저해하는 소분자(즉, 화합물)일 것이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은
(a) 화학식 I의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00001
(화학식 I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
여기서:
R1은 수소 (hydrogen), 할로겐 (halogen), 임의로 치환된 C1-4알킬 (C1-4alkyl), 임의로 치환된 C2-4알케닐 (C2-4alkenyl), 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (heterocyclyl), 임의로 치환된 아릴 (aryl), 임의로 치환된 헤테로아릴 (heteroaryl), CN, OR1a, SR1a, NR1aR1b, N(R1a)C(O)R1a, 또는 C(O)N(R1a)(R1b) 이며;
L1은 결합, 임의로 치환된 C1-5알킬 (C1-5alkyl), C(O), O, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 사이클로알킬 (cycloalkyl) 또는 헤테로사이클릴 (heterocyclyl) 이고;
Figure pct00002
는 피리디닐 (pyridinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 트리아지닐 (triazinyl), 또는
Figure pct00003
이며, 여기서 피리디닐, 피니미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 (C1-3alkyl) 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 X는 CH 및 N로부터 독립적으로 선택되며;
L2는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), C(O)헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C(O), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴 중 임의의 것은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되고;
Figure pct00004
는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R2는 임의로 치환된 C1-6알킬 (C1-6alkyl), 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 사이클로알킬 (cycloalkyl), CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이고;
R1a 및 R1b은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 상기 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬 (aminoalkyl), 하이드록시알킬 (hydroxyalkyl), 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
또는 본 발명은
(b) 화학식 II의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00005
(화학식 II)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
여기서:
Figure pct00006
는 피리디닐, 피리미이닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 또는
Figure pct00007
이며, 여기서 피리디닐, 피리미이닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 X는 CH 및 N로부터 독립적으로 선택되며;
Figure pct00008
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는임의로 치환된 C1-6알킬 (C1-6alkyl), 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
R1a 및 R1b은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3는각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R4는각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이크로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
또는 본 발명은
(c) 화학식 III의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00009
(화학식 III)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
여기서:
Figure pct00010
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00011
이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되며;
Figure pct00012
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure pct00013
는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
R2는 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이고;
R1a 및 R1b은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및R1b은 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
p는 0 또는 1이고; 및
q는 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
¸
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 및
Figure pct00070
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 세포에서 ERK1 또는 ERK2 효소를 억제하도록 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ERK1 또는 ERK2를 억제하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 화합물 6을 50mg/kg으로 복강 내 (intraperitoneal; IP) 투여하거나 10, 50 및 100mg/kg으로 경구 위관(oral gavage; PO)을 통해 투여한 마우스의 약동학 (pharmacokinetics; PK) 연구 결과이다.
도 2는 PK 연구로부터의 화합물 6의 혈장 농도를 ng/mL 단위로 나타낸 표이다.
도 3은 1, 5 및 10 mg/kg으로 경구 위관 (PO)을 통해 화합물 6을 투여한 래트의 약동학 (PK) 연구 결과이다.
도 4는 화합물 6을 다양한 농도로 매일 (QD) 또는 매일 2 회 (BID) 처리한 마우스의 일일 체중 변화를 백분율로 나타낸 표이다. 화합물 6은 경구 위관 (PO)을 통해 투여되었다. 최대 허용 QD 용량은 200mg/kg이었고 최대 허용 BID 용량은 100mg/kg이었다.
도 5는 화합물 6을 사용한 M275 흑색종 세포주 이종 이식 연구의 결과이다. 그룹당 8 마리의 마우스를 사용하였고, 화합물 6을 다양한 농도로 매일 (QD) 또는 1 일 2 회 (BID) 경구 위관 (PO)을 통해 마우스에 투여하였다.
도 6은 M275 흑색종 세포주 이종 이식 연구에서 마우스의 일일 체중 변화를 백분율로 나타낸 표이다.
도 7은 화합물 6을 투여한지 21 일째에 M275 흑색종 세포주 이종 이식 연구의 종양 부피 변화 결과를 보여준다.
도 8은 화합물 6을 사용한 PSN1 췌장암 세포주 이종 이식 연구의 결과이다. 그룹당 8 마리의 마우스를 사용하였고, 화합물을 다양한 농도로 매일 (QD) 또는 1 일 2 회 (BID) 경구 위관(PO)을 통해 마우스에 투여하였다.
도 9는 PSN1 췌장암 세포주 이종 이식 연구에서 마우스의 일일 체중 변화를 백분율로 나타낸 표이다.
도 10은 화합물 6을 투여한지 14 일째에 PSN1 췌장암 세포주 이종 이식 연구의 종양 부피 변화 결과를 보여준다.
도 11은 화합물 6을 사용한 H2135 NSCLC 세포주 이종 이식 연구의 결과이다. 그룹당 8 마리의 마우스를 사용하였고, 화합물 6을 2 가지 농도로 매일 (QD) 또는 1 일 2 회 (BID) 경구 위관(PO)을 통해 마우스에 투여하였다.
도 12는 H2135 NSCLC 세포주 이종 이식 연구에서 마우스의 일일 체중 변화를 백분율로 나타낸 표이다.
도 13은 화합물 6을 투여한지 14 일째에 H2135 NSCLC 세포주 이종 이식 연구의 종양 부피 변화 결과를 보여준다.
도 14는 4.5 시간 (4 회 반복) 및 24 시간 (2 회 반복) 동안 화합물 6을 처리한 후 M275 세포에서 인산화 된 RSK (pRSK)의 감소를 보여준다.
정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가져야한다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경 화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 그 기술은 당업계에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다.
본 개시 내용의 방법 및 기술은 달리 지시되지 않은 한 일반적으로 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적인 참고문헌 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); and Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)를 참고한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 화학 용어는 "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 예시된 바와 같이 당업계의 통상적인 사용에 따라 이용된다.
상기 모든 것, 그리고 본 출원에서 언급된 다른 모든 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본 명세서에 참고문헌으로 구체적으로 포함된다. 상충되는 경우, 구체적인 정의를 포함한 본 명세서가 우선된다.
"환자", "대상체 (subject)", 또는 "개체(individual)"는 상호교환적으로 사용되며 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 이러한 용어는 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등 포함), 반려 동물(예: 개, 고양이 등) 및 설치류(예: 마우스 및 래트)와 같은 포유류를 포함한다.
상태 또는 환자를 "치료하는 것(Treating)"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 조치를 취하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되고 당업계에서 잘 이해되는 바와 같이, "치료(treatment)"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 측정 가능하든지 불가능하든지, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질병의 정도 약화, 질병의 상태 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병의 확산 방지, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 완화(부분적이든 전체적이든)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, "치료(Treatment)"는 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
용어 "예방하는 것(preventing)"은 당업계에서 인정되고 있으며, 국소 재발(예: 통증), 암과 같은 질병, 심부전과 같은 증후군 복합체와 같은 상태 또는 기타 의학적 상태와 관련하여 사용되는 경우 당업계에서 잘 이해되고, 조성물을 받지 않은 대상체과 비교하여 대상체에 의학적 상태의 빈도를 감소시키거나 발명을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양으로서, 치료되지 않는 대조군 집단과 비교하여 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출 가능한 암의 성장의 수의 감소, 및/또는 검출 가능한 암의 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다.
물질, 화합물 또는 작용제를 대상체에게 "투여하는 것(Administering)" 또는 "투여(administration)"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 중 하나를 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 작용제는 정맥 내(intravenously), 동맥 내(arterially), 피부 내(intradermally), 근육 내(intramuscularly), 복강 내(intraperitoneally), 피하(subcutaneously), 안구(ocularly), 설하(sublingually), 경구(orally) (섭취에 의한), 비강 내(intranasally) (흡입에 의한), 척추 내(intraspinally), 뇌 내(intracerebrally), 및 경피(transdermally) (흡수에 의한, 예를 들어, 피부 덕트(skin duct)를 통해)로 투여될 수 있다. 또한, 화합물 또는 작용제는 재충전 가능하거나 생분해 가능한 중합체 장치 또는 기타 장치, 예를 들어, 패치 및 펌프, 또는 상기 화합물 또는 작용제의 방출을 연장하거나 느리거나 조절하기 위해 제공되는 제형에 의해 적절하게 도입될 수 있다. 또한, 투여하는 것은 예를 들어, 1회, 복수 회 및/또는 1회 이상 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
또한 물질, 화합물 또는 작용제를 대상체에 투여하는 적절한 방법은 예를 들어, 대상체의 연령 및/또는 신체 상태, 및 화합물 또는 작용제의 화학적 및 생물학적 특성(예를 들어, 용해도, 소화율, 생체 이용률, 안정성 및 독성)에 따라 달라진다. 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 작용제는 경구로, 예를 들어, 섭취에 의해 대상체에 투여된다. 일부 실시 양태에서, 상기 경구로 투여되는 화합물 또는 작용제는 연장 방출 또는 서방형 제형으로 존재하거나, 이러한 서방 또는 연장 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다.
본원에서 사용된 "공동 투여(conjoint administration)"라는 문구는 2개 이상의 상이한 치료제의 투여의 임의의 형태를 지칭하며, 이전에 투여된 치료제가 체내에서 여전히 효과적인 동안 두번째 치료체가 투여되도록 한다(예를 들어, 두 치료제가 환자에게 동시에 효과적이며, 두 작용제의 상승 효과를 포함할 수 있다.). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료제의 조합된 효과로부터 혜택을 받을 수 있다.
용어 "아실(acyl)"은 당업계에서 인정받고 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 대표되는 그룹을 지칭한다.
용어 "아실아미노(acylamino)"는 당업계에서 인정받고 아실 그룹이 치환된 아미노 그룹을 지칭하며, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시(acyloxy)"는 당업계에서 인정받고 일반식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 대표되는 그룹을 지칭한다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 산소가 부착된 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기(lower alkyl group)를 의미한다. 대표적인 알콕시 그룹은 메톡시(methoxy), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미하며, 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족 그룹을 지칭하고, "비치환된 알케닐(unsubstituted alkenyls)" 및 "치환된 알케닐(substituted alkenyls)"을 모두 포함하도록 의도되며, 후자는 상기 알케닐 그룹의 하나 이상의 탄소에 수소를 대체하는 치환기를 가지는 알케닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 또는 포함되지 않는 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 금지된 경우를 제외하고 하기 논의된 바와 같이 알킬 그룹에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카르보사이클릴(carbocyclyl), 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 그룹에 의한 알케닐 그룹의 치환이 고려된다.
"알킬(alkyl)" 그룹 또는 "알케인(alkane)" 완전히 포화된 직쇄 또는 분지형 비 방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지형 알킬 그룹의 예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 아이소-프로필(iso-propyl), n-부틸(n-butyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 펜틸(pentyl) 및 옥틸(octyl)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹은 "저급 알킬(lower alkyl)" 그룹이라고도 한다.
더욱이, 명세서, 실시예, 및 청구범위 전체에서 사용되는 상기 용어 "알킬(alkyl)" (또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬(unsubstituted alkyls)" 및 "치환된 알킬(substituted alkyls)"을 모두 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소에 수소를 대체하는 치환기를 가지는 알킬 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 경우, 이러한 치환기는 예를 들어, 할로겐 (예: 플루오로), 하이드록실, 옥소(oxo), 카르보닐 (예컨대, 카르복실(carboxyl), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 포르밀(formyl), 또는 아실), 티오카르보닐(thiocarbonyl) (예컨대, 티오에스테르(thioester), 티오아세테이트(thioacetate), 또는 티오포르메이트(thioformate)), 알콕시, 포스포릴(phosphoryl), 포스페이트(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 포스피네이트(phosphinate), 아미노, 아미도, 아미딘, 이민(imine), 시아노(cyano), 나이트로(nitro), 아지도(azido), 설프히드릴(sulfhydryl), 알킬티오(alkylthio), 설페이트(sulfate), 설포네이트(sulfonate), 설파모일(sulfamoyl), 설포나미도(sulfonamido), 설포닐(sulfonyl), 헤테로사이클릴, 아랄킬(aralkyl), 또는 방향족(aromatic) 또는 헤테로방향족(heteroaromatic) 모이어티를 포함할 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 상기 치환된 알킬에서 치환기는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 카르보닐, 시아노, 또는 하이드록실로부터 선택된다. 더 바람직한 실시 양태에서, 상기 치환된 알킬에서 치환기는 플루오로, 카르보닐, 시아노, 또는 하이드록실로부터 선택된다. 당업자는 탄화수소 사슬에서 치환된 모이어티가 적절하다면 그 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노(imino), 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설포나미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 실릴(silyl) 그룹, 에테르(ethers), 알킬티오(alkylthios), 카르보닐 (케톤(ketones), 알데히드(aldehydes), 카르복실레이트(carboxylates), 및 에스테르(esters)), -CF3, 및 -CN 등의 치환 및 비치환된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 아래에 기술된다. 사이틀로알킬은 알킬, 알케닐(alkenyls), 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환된 알킬, -CF3, 및 -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
또한, 명세서, 실시예, 및 청구범위 전체에 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 원자가가 요구하는 경우 용어 "알킬렌(alkylene)"(즉, 알킬 디라디칼 또는 2가 알킬 모이어티)과 상호교환될 수 있도록 의도된다.
아실, 아실옥시(acyloxy), 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화합물 모이어티와 함께 사용될 때, 용어"Cx-Cy,"는 사슬에서 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-Cy 알킬"은 할로알킬(haloalkyl) 그룹을 포함하여 사슬에서 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지형 알킬 그룹을 포함하는 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다. 바람직한 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 2,2,2-트리플루오로에틸(2,2,2-trifluoroethyl), 및 펜타플루오로에틸(pentafluoroethyl)을 포함한다. C0 알킬은 그룹에 말단 위치에 있는 수소를 나타내며, 내부에 있는 경우 결합으로 나타낸다. 용어 "C2-Cy 알케닐" 및 "C2-Cy 알키닐"은 상기 기재된 알킬에 대한 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환 불포화 지방족 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 적어도 하나의 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬티오(alkylthio)"는 알킬 그룹으로 치환된 티올기를 의미하며, 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 지방족 그룹을 지칭하고, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐"을 모두 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알키닐 그룹의 하나 이상의 탄소에 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환기는 안정성이 금지된 경우를 제외하고는 상기 논의된 바와 같이 알킬 그룹에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카르보 사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의한 알키닐 그룹의 치환이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "아미드(amide)"는
Figure pct00071
그룹을 지칭한다. 상기 각각의 RA는 독립적으로 수소, 하이드로카르보닐 그룹, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 2개의 RA는 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에서 3 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민(amine)" 및 "아미노(amino)"는 당업계에서 인식되고 비치환 및 치환 아민 및 이의 염, 예를 들어,
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
로 표시될 수 있는 모이어티(moiety)를 모두 지칭한다. 상기 각각의 RA는독립적으로 수소 또는 하이드로카보닐 그룹을 나타내거나, 또는 2개의 RA는 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "아미노 알킬(aminoalkyl)"은 아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아랄킬(aralkyl)"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환 또는 비치환된 단일 고리 방향족 그룹을 포함한다. 바람직하게는 상기 고리는 6 내지 10 원 고리, 더 바람직하게는 6 원 고리이다. 또한, 용어 "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 가지는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아실 그룹은 벤젠(benzene), 나프탈렌(naphthalene), 페난트렌(phenanthrene), 아닐린(aniline) 등을 포함한다.
용어 "카르보사이클(carbocycle)"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 용어 카르보사이클은 방향족 카르보사이클과 비방향족 카르보사이클을 모두 포함한다. 비방향족 카르보사이클은 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 고리를 모두 포함한다. "카르보사이클"은 5-7 원 모노사이클릭 및 8-12 원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 1 개, 2 개 또는 3 개 이상의 원자가 두 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카르보사이클(fused carbocycle)"은 각각의 고리가 다른 고리와 2 개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카르보사이클을 의미한다. 융합된 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 구현 예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 모든 조합은 카르보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬(carbocyclylalkyl)"은 카르보사이클 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "카르보네이트(carbonate)"은 당업계에서 인식되고 -OCO2-RA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시(carboxy)"는 화학식 -CO2H 로 표시되는 그룹을 지칭한다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)" 그룹은 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 3 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 보다 전형적으로 3 내지 6 개의 탄소 원자를 가진다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개 이상의 원자가 두 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다 (예를 들어, 융합된 바이사이클릭 화합물, 브리지드 바이사이클릭 화합물(bridged bicyclic compound) 및 스피로사이클릭(spirocyclic) 화합물).
용어 "융합된 바이사이클릭 화합물(fused bicyclic compound)"은 2 개의 고리가 2 개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 분자를 지칭한다. 즉, 상기 고리들은 하나의 공유 결합을 공유한다. 즉, 소위 브리지헤드 원자(bridgehead atom)가 직접 연결된다 (예: α-투옌(thujene) 및 데칼린). 예를 들어, 융합된 사이클로알킬에서 각각의 고리는 다른 고리와 2 개의 인접한 원자를 공유하고, 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다.
"사이클로알케닐(cycloalkenyl)"그룹은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 사이클릭 탄화수소이다.
용어 "브리지드 바이사이클릭 화합물(bridged bicyclic compound)"은 2 개의 고리가 3 개 이상의 원자를 공유하여 적어도 하나의 원자를 함유하는 브리지에 의해 2 개의 브리지헤드 원자를 분리하는 바이사이클릭 분자를 지칭한다. 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄으로도 알려진 노르보르난(norbornane)은 5 개의 탄소 원자 중 3 개를 각각 공유하는 한 쌍의 사이클로펜탄(cyclopentane) 고리로 여겨질 수 있다.
용어 "스피로사이클릭 화합물(spirocyclic compound)"또는 "스피로사이클(spirocycle)"은 2 개의 고리가 하나의 단일 원자인 스피로 원자만을 공통으로 가지는 바이사이클릭 분자 또는 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "디아조(diazo)"는 화학식 =N=N으로 표시되는 그룹을 지칭한다.
용어 "디설파이드(disulfide)"는 당 업계에서 인식되고 -S-S-RA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에놀 에스테르(enol ester)"는 기 -C(O)O-C(RA)=C(RA)2 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에스테르(ester)"는 -C(O)ORA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에테르(ether)"는 산소를 통해 다른 하이드로카르빌 그룹에 연결된 하이드로카르빌 그룹를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌 그룹의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭적이거나 비대칭적일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클(heterocycle-O-heterocycle) 및 아릴-O-헤테로사이클(aryl-O-heterocycle)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)" 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로(halo)" 및 "할로겐(halogen)"은 할로겐을 의미하고 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 브로모(bromo) 및 요오도(iodo)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 사슬을 지칭하며, 예를 들어, 2 개의 헤테로원자가 인접하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)" 및 "헤타르알킬(hetaralkyl) "은 헤타릴(hetaryl) 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"및 "헤타릴(hetaryl)"은 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5 원 내지 7 원 고리, 더욱 바람직하게는 5 원 내지 6 원 고리를 포함하며, 이들의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함한다. 또한, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 2 개 이상의 탄소가 2 개의 인접한 고리에 공통인 2 개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 상기 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 그룹은 피롤(pyrrole), 푸란(furan), 타이오펜(thiophene), 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 타이아졸(thiazole), 피라졸(pyrazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리다진(pyridazine) 및 피리미딘(pyrimidine) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소(nitrogen), 산소(oxygen) 및 황(sulfur)이다.
용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)", "헤테로사이클(heterocycle)" 및 "헤테로사이클릭(heterocyclic)"은 치환 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10 원 고리, 바람직하게는 3 내지 7 원 고리, 더 바람직하게는 5 내지 6 원 고리를 지칭하며, 일부 경우에서 가장 바람직하게는 5 원 고리, 다른 경우에서 가장 바람직하게는 6 원 고리이며, 상기 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함한다. 또한, 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 2 개 이상의 탄소가 2 개의 인접한 고리에 공통인 2 개 이상의 사이클릭 고리를 가지는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 상기 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이 클릭이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알 케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 하나의 탄소가 2 개의 인접한 고리에 공통 인 스피로사이클(spirocycles)을 추가로 포함하며, 여기서 상기 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알 케닐, 사이클로알키닐 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤리딘(pyrrolidine), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 모르폴린(morpholine), 락톤(lactones), 락탐(lactams), 옥사졸린(oxazolines), 이미다졸린(imidazolines) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 헤테로사이클 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드로카르빌(hydrocarbyl)"은 =O 또는 =S 치환기를 가지지 않고 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 가지는 탄소 원자를 통해 결합된 그룹을 지칭하지만, 선택적으로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서 메틸, 에톡시에틸(ethoxyethyl), 2-피리딜(2-pyridyl) 및 트리플루오로 메틸(trifluoromethyl)과 그룹은 본 출원의 목적상 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸 (연결 탄소에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시 (탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카르빌 그룹은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
아실, 아실옥시(acyloxy), 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 "저급(lower)"은 치환기에 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하, 보다 바람직하게는 3개 이하의 비수소 원자가 있는 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬(lower alkyl)"은 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하, 더욱 바람직하게는 3 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹을 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환기는 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이며, 단독으로 또는 하이드록시알킬 및 아랄킬 서술에서와 같이 다른 치환기와 조합하여 나타낸다 (예를 들어, 이 경우, 알킬 치환기의 탄소 원자를 계산할 때 아릴 그룹 내의 원자는 계산되지 않음).
본원에 사용된 용어 "오르토에스테르(orthoester)"는 당업계에서 인식되고 -C(ORA)3그룹을 지칭하며, 여기서 상기 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카르빌로 나타내거나, 또는 다른 것과 함께 취해진 RA의 임의의 발생 및 개입 원자 (들)는 고리 구조에서 4 내지 8 개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "포스포에스테르(phosphoester)"는 -P(O2)OH 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포스포디에스테르(phosphodiester)"는 -P(O2)ORA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다.
용어 "폴리사이클릴(polycyclyl)", "폴리사이클(polycycle)"및 "폴리시클릭(polycyclic)"은 2 개 이상의 원자가 2 개의 인접한 고리에 공통 인 2 개 이상의 고리 (예: 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 예를 들어, 고리는 "융합된 고리(fused rings)"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "셀레나이드(selenide)"는 산소가 셀레늄(selenium)으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "셀레녹사이드(selenoxide)"는 당업계에서 인식되고 -Se(O)-RA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카르빌을 나타낸다.
용어 "실록산(siloxane)"은 당업계에서 인식되고 -Si(RA)2-O-Si-(RA)3 그룹과 같은 Si-O-Si 결합을 가지는 그룹을 나타내며, 여기서 상기 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카르빌로 나타내거나, 또는 개입 원자(들)와 함께 결합된 양 쪽의 RA 모두는 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "실릴(silyl)"은 3 개의 하이드로카르빌 모이어티가 부착된 실리콘 모이어 티를 의미한다.
용어 "치환된(substituted)"은 백본의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환(substitution)" 또는 "~로 치환된(substituted with)"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른다는 암시적 단서를 포함하고, 상기 치환은 예를 들어, 재배치, 순환, 제거 등과 같은 변형이 자발적으로 발생되지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 상기 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 상기 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카르보닐 (예: 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오 카르보닐 (예: 티오에스테르(thioester), 티오아세테이트(thioacetate), 또는 티오포르 메이트(thioformate)), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 옥심(oxime), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 아지도(azido), 설프히드릴(sulfhydryl), 알킬티오(alkylthio), 설페이트(sulfate), 설포네이트(sulfonate), 설파모일(sulfamoyl), 설포나미도(sulfonamido), 설포닐(sulfonyl), 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어 티를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 치환된 알킬 상의 치환기는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 카르보닐, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된다. 더 바람직한 실시 양태에서, 치환된 알킬 상의 치환기는 플루오로, 카르보닐, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된다. 당업자는 적절한 경우 치환기가 그 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된(unsubstituted)"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 그룹 또는 모이어티에 대한 언급은 암시적으로 치환된 및 비치환된 변이체를 모두 포함한다.
용어 "설페이트(sulfate)"는 당 업계에서 인식되고 -OSO3H 그룹 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아마이드(sulfonamide)"는 당업계에서 인정되고 일반식
Figure pct00074
로 표시되는 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카르빌을 나타내거나, 또는 개입 원자 (들)와 함께 결합된 양쪽의 RA 모두는 고리 구조에서 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "설폭사이드(sulfoxide)"는 당업계에서 인식되고 -S(O)-RA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "설포네이트(sulfonate)"는 당업계에서 인식되고 SO3H 그룹 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰(sulfone)"은 당업계에서 인식되고 -S(O)2-RA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카빌을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬(thioalkyl)"은 티올 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오에스테르(thioester)"는 RA가 하이드로 카빌을 나타내는 -C(O)SRA 또는 -SC(O)RA 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 RA는 하이드로카빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "티오에테르(thioether)"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아(urea)"는 당업계에서 인정되고 일반식
Figure pct00075
으로 표시될 수 있다. 여기서 상기 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카르빌을 나타내거나, 또는 다른 것 및 개입 원자(들)와 함께 결합된 RA의 임의의 발생은 고리 구조에서 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
"보호 그룹(Protecting group)"는 분자 내의 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응성을 감추거나 감소시키거나 방지하는 원자 그룹을 의미한다. 일반적으로, 보호 그룹은 합성 과정에서 원하는 대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호 그룹의 예는 Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 찾을 수 있다. 대표적인 질소 보호 그룹은 포르밀(formyl), 아세틸, 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl), 벤질(benzyl), 벤질옥시카르보닐 (benzyloxycarbonyl; "CBZ"), tert-부톡시카르보닐 (tert-butoxycarbonyl; "Boc"), 트리메틸실릴 (trimethylsilyl; "TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 (2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl; " TES "), 트리틸(trityl) 및 치환된 트리틸 그룹, 알릴옥시카르보닐(allyloxycarbonyl), 9- 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (9-fluorenylmethyloxycarbonyl; "FMOC "), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (nitro-veratryloxycarbonyl; "NVOC ") 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 하이드록실 보호 그룹은 하이드록실 그룹이 아실화 (에스테르화)되거나 벤질 및 트리틸 에테르와 같은 알킬화, 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르(tetrahydropyranyl ethers), 트리알킬실릴 에테르(trialkylsilyl ethers) (예: TMS 또는 TIPS 그룹), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol) 및 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 유도체 및 알릴 에테르(allyl ethers)와 같은 글리콜 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "조절하다(modulate)"는 기능 또는 활성(예 : 세포 증식)의 저해 또는 억제 및 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.
"약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이라는 문구는 당업계에서 인정된다. 특정 실시 양태에서, 상기 용어는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단 범위 내에서 조성물, 부형제, 보조제, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 염(Pharmaceutically acceptable salt)"또는 "염(salt)"은 환자의 치료에 적합하거나 양립될 수 있는 산성 부가 염 또는 염기성 부가 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 산성 부가 염(pharmaceutically acceptable acid addition salt)"은 본원에 개시된 임의의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산을 포함하며, 뿐만 아니라 오르토인산 일수소 나트륨(sodium monohydrogen orthophosphate) 및 황산 수소 칼륨(potassium hydrogen sulfate)과 같은 금속염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 글리콜 산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 아스코르산(ascorbic acid), 말레산(maleic acid), 벤조산(benzoic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 신남산(cinnamic acid) 및 살리실산(salicylic acid)과 같은 모노-, 디-, 및 트리카르복실산을 포함하며, 뿐만 아니라 p-톨루엔 술폰산(p-toluene sulfonic acid) 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)과 같은 술폰산(sulfonic acid)을 포함한다. 모노 또는 이산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 산성 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 용해되며, 일반적으로 그들의 유리 염기 형태에 비해 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지될 것이다. 다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 옥살레이트(oxalates)가, 예를 들어, 실험실 사용을 위한 본 발명의 화합물의 단리에서 또는 후속적으로 약학적으로 허용되는 산성 부가 염으로의 전환에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염기성 부가 염"은 본 발명의 임의의 산 화합물 또는 이들의 임의의 중간체의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 수산화 바륨(barium hydroxide)을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지환족 또는 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린(picoline) 또는 암모니아와 같은 방향족 유기 아민을 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지될 것이다.
본 개시 내용의 방법 및 조성물에 유용한 많은 화합물은 그들의 구조에 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 구성으로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기법은 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30.에서 설명된 규칙과 일치하여 사용된다. 본 개시 내용은 화합물, 염, 전구 약물 또는 이들의 혼합물의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태와 같은 모든 입체 이성질체 형태를 고려한다 (입체 이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함). 예를 들어, WO 01/062726을 참조하십시오.
또한, 알케닐 그룹을 포함하는 특정 화합물은 Z (zusammen) 또는 E (entgegen) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시 내용은 혼합물 및 분리된 개별 이성질체 둘 다를 포함한다.
또한, 일부 화합물은 상호변이성질체 형태(tautomeric forms)로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 본 명세서에 기술된 화학식에 명시적으로 표시되지는 않았지만 본 개시 내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"전구 약물(Prodrug)" 또는 "약학적으로 허용되는 전구 약물(pharmaceutically acceptable prodrug)"은 투여 후 숙주에서 대사되고, 예를 들어, 가수 분해되거나 산화되어 본 개시 내용의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)을 형성하는 화합물을 지칭한다. 전구 약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능성 모이어티에 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한 (보호) 그룹을 가지는 화합물을 포함한다. 전구 약물은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화, 환원, 아민화, 탈아미노화, 하이드 록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한 (보호) 그룹으로서 에스테르 또는 포스포라미데이트(phosphoramidate)를 사용하는 전구 약물의 예는 미국 특허 6,875,751, 7,585,851 및 7,964,580에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 개시 내용의 전구 약물은 대사되어 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 생성한다. 본 개시 내용은 본원에 기재된 화합물의 전구 약물을 그의 범위 내에 포함한다. 적합한 전구 약물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 년에 기대되어 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"라는 문구는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클(vehicle), 예를 들어, 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매, 또는 약용 또는 치료용 약물을 제형화하는 데 유용한 캡슐화 물질을 의미한다.
예시 화합물
특정 실시 앙태에서, 본 발명은 화학식 I의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00076
(화학식 I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
여기서:
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 C2-4알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, CN, OR1a, SR1a, NR1aR1b, N(R1a)C(O)R1a, 또는 C(O)N(R1a)(R1b)이며;
L1은 결합이거나, 또는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O), O, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
Figure pct00077
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00078
이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되며;
L2는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), C(O)헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C(O), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴 중 임의의 것은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
Figure pct00079
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2가 존재하는 경우, 각각의 R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
각각의 경우에, 각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이크릴이거나; 또는 상기 R1a 및 R1b은 그들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이크릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 양태에서, q가 1, 2 또는 3일 때, R2는 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, L2는 임의로 치환된 C1-5알킬, 예를 들어, 하이드록시-치환된 C1-5알킬 또는 메톡시-치환된 C1-5알킬과 같은 치환된 C1-5알킬이다. 다른 실시 양태에서, L2는임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어, 비치환된 옥사졸리닐(oxazolinyl) 또는 이미다졸리닐(imidazolinyl)과 같은 비치환 된 헤테로사이클릴, 또는 아릴-치환된 헤테로사이클릴과 같은 치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 실시 양태에서, L2는 옥사졸리닌 이다.
다른 실시 양태에서, L2는C(O)N(R4)(C(R4)2)m이다. 또 다른 실시 양태에서, L2는 (C(R4)2)mC(O)N(R4)이다. 특정 측면에서, m은 1 또는 2이다. 때때로, L2가 C(O)N(R4)(C(R4)2)m 또는 (C(R4)2)mC(O)N(R4)인 경우, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬이고; 및 m은 0, 1, 또는 2이다.
특정 실시 양태에서, L2는C(O)헤테로사이클릴이다. 다른 실시 양태에서, L2는 헤테로사이클릴-C(O)이다.
특정 실시 양태에서, L1은 결합, C1-4알킬, O, C(O), 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이다. 다른 실시 양태에서, L1은 C1-4알킬이다. 다른 실시 양태에서, L1은 결합이다.
특정 실시 양태에서, R1은
Figure pct00080
이고, 여기서:
R2a 은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R2b는 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬 및 (CHR2aa)iNR2bbR2cc로부터 선택되며;
R2aa는 수소 및 임의로 치환된 C1-2알킬로부터 선택되며;
R2bb는 수소 및 임의로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되고;
R2cc는 수소 및 임의로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되며; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4 내지 6으로 구성된 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 또는
R2bb 및 R2cc는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 4 내지 6으로 구성된 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며; 및
I는 1, 2 또는 3로부터 선택된다.
특정 실시 양태에서, R1은
Figure pct00081
,
Figure pct00082
및
Figure pct00083
로부터 선택되고, 여기서 R2b는 위에서 정의한 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia'의 구조:
Figure pct00084
(화학식 Ia')
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
여기서:
R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00085
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00086
이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
L2는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), C(O)헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C(O), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되고;
Figure pct00087
는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R2가 존재할 경우, 각각의 R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬 CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이고;
각각의 R1a 및 R1b은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 양태에서, R1은 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각은 임의로 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노 또는 시아노 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식Ib'의 구조:
Figure pct00088
(화학식 Ib')
또는 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
여기서:
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 C2-4알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, CN, OR1a, SR1a, NR1aR1b, N(R1a)C(O)R1a, 또는 C(O)N(R1a)(R1b)이고;
L1은 결합이거나, 또는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O), O, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 사이클로알킬, 또는 heterocyclyl이며;
Figure pct00089
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00090
이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Figure pct00091
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2가 존재할 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된C1-4알킬이며;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic'의 구조 또는 약학적으로 허용되는 염을 가지며:
Figure pct00092
(화학식 Ic'),
여기서:
R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00093
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00094
이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Figure pct00095
는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R2가 존재할 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이고;
각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된C1-4알킬이며;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 양태에서, R1은 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각은 임의로 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노 또는 시아노 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00096
(화학식 Ia),
Figure pct00097
(화학식 Ib),
Figure pct00098
(화학식 Ic), 또는
Figure pct00099
(화학식 Id)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
여기서:
Figure pct00100
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티오페닐 또는 티아졸릴이며;
Figure pct00101
는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐 또는 티아졸릴이고;
m은 1 또는 2이며;
R1은 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피페라지닐, 피페리디닐(piperidinyl), 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 알키닐, CN, 아미드, 아미노, 아실 또는 아실옥시이고;
R2는 수소, C1-C2 알킬, C3-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 C4-C6 사이클로알킬이며;
R3는 수소, C1-C3 알킬, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤릴(pyrrolyl), C3-C6 사이클로알킬, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 알키닐이고;
R4는 수소 또는 메틸이며; 및
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2 알킬 또는 NH2이다.
특정 실시 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며:
Figure pct00102
(화학식 Ie),
여기서:
R1은 임의로 치환된 C2-4알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Figure pct00103
는 아릴이고;
R2가 존재할 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, CN, 할로겐 또는 CF3이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬, C1-4아미노알킬, C1-4하이드록시알킬 또는 사이클로알킬이고;
m은 1 또는 2이며;
q는 0, 1 또는 2이고; 및
여기서 상기 화합물은 약 10 nM 이하의 ERK1 Kd 및 약 10 nM 이하의 ERK2 Kd를 가진다.
추가 실시 양태에서, 상기 화학식 Ie의 화합물은 표 4의 약물-민감성 세포주에 대해 약 250 nM 이하의 평균 IC50을 가진다.
추가 실시 양태에서, 상기 화학식 Ie의 화합물은 표 4의 약물-내성 세포주에 대한 화합물의 평균 IC50보다 적어도 4배 이상 강력한 표 4의 약물-민감성 세포주에 대한 평균 IC50을 가진다.
추가 실시 양태에서, 상기 화학식 Ie의 화합물은 약 0.07 이상의 Papp A-대-B score를 가진다.
추가 실시 양태에서, 상기 화학식 Ie의 화합물은 약 25 분 이상의 반감기를 가진다.
추가 실시 양태에서, 상기 화학식 Ie의 화합물은 비히클 대조군과 비교하여 상기 화합물을 처리한지 약 5시간 후에 M275 세포에서 pRSK 수준을 약 70% 이상 감소시킨다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 구조:
Figure pct00104
(화학식 II)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
여기서:
Figure pct00105
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00106
이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 경우에서 X는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되고;
Figure pct00107
는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R2가 존재할 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된C1-4알킬이며;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R7가 존재하는 경우, R7는 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 양태에서, n은 0이다.
일부 실시 양태에서, q가 1, 2 또는 3일 때, R2는 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, R7가 존재하는 경우, R7는 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시 양태에서, 상기 화학식II의 화합물은 화학식IIa의 구조:
Figure pct00108
(화학식 IIa)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
여기서:
Figure pct00109
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00110
이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Figure pct00111
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2가 존재할 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된C1-4알킬이며;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 m이 1 또는 2 인 본원에 기재된 임의의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시 양태에서, 본 발명은 n이 0, 1 또는 2 인 본원에 기재된 임의의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 R4가 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 본원에 기재된 임의의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00112
(화학식 III)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
여기서:
Figure pct00113
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00114
이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 경우에 X는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되고;
Figure pct00115
는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
Figure pct00116
는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2가 존재할 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 그들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된C1-4알킬이며;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R7이 존재하는 경우, R7은 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이며; 및
q는 각가의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 양태에서, n은 0이다.
일부 실시 양태에서, q가 1, 2 또는 3일 때, R2는 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, R7가 존재하는 경우, R7는 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 구조:
Figure pct00117
(화학식 IIIa)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
여기서:
Figure pct00118
는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
Figure pct00119
이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Figure pct00120
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure pct00121
는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
R2가 존재할 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 그들이 결합된 상기 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된C1-4알킬이며;
R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
p는 0 또는 1이며; 및
q는 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은
Figure pct00122
가 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 본원에 기재된 임의의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 양태에서, X는 CH이다.
또 다른 실시 양태에서,
Figure pct00123
는 바이사이클릭 아릴 도는 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는
Figure pct00124
는 페닐과 같은 아릴이거나, 또는
Figure pct00125
는 피롤릴 또는 피리디닐과 같은 헤테로아릴이다.
특정 실시 양태에서, q는 각각의 경우에 독립적으로 0 또는 1이다. 때때로, q가 1인 경우, R2는 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 다른 실시 양태에서, q가 1인 경우, R2는 사이클로프로필 같은 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, q가 1인 경우, R2는 비치환된 C1-6알킬이거나 또는 R2는 치환된 C1-6알킬이거나 또는 R2는 할로겐이다.
특정 실시 양태에서, R1a는 임의로 치환된 사이클로알킬, 예를 들어, 임의로 치환된 사이클로프로필이며, 바람직하게는 비치환된 사이클로프로필이다.
특정 실시 양태에서, R1b는 임의로 치환된 사이클로알킬, 예를 들어, 임의로 치환된 사이클로프로필이며, 바람직하게는 비치환된 사이클로프로필이다.
특정 실시 양태에서, R4는 임의로 치환된C1-4알킬, 예를 들어, 아미노-치환된, 할로겐-치환된, 하이드록시-치환된, 또는 C1-4알킬옥시-치환된 C1-4알킬이다.
추가 실시 양태는 고리 A, 고리 B, m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 표 1에 제시된
Figure pct00126
(화학식 Ia),
Figure pct00127
(화학식 Ib),
Figure pct00128
(화학식 Ic), 또는
Figure pct00129
(화학식 Id)에 관한 것이며, 여기서 특정 예의 아속(subgenera) 및 종(species)은 동시에 구상될 수 있다.
A*B*m*R1*R2*R3*R4*R5*R6
티아졸릴*티아졸릴*2*페닐*H*C3-C6사이클로알킬*메틸*H*NH2
트리아지닐*피라지닐*2*CN*C1-C2알킬*C3-C6사이클로알킬*메틸*NH2*C1-C2알킬
티아졸릴*페닐*1*피라지닐*H*페닐*H*C1-C2알킬*할로겐
피리미디닐*페닐*2*티오페닐*C4-C6사이클로알킬*알키닐*메틸*NH2*NH2
피리다지닐*피라지닐*2*테트라하이드로피라닐*사이클로프로필*테트라하이드로피라닐*H*NH2*C1-C2알킬
티아졸릴*피리디닐*1*모르폴리닐*사이클로프로필*테트라하이드로피라닐*H*할로겐*할로겐
티아졸릴*티아졸릴*1*아실옥시*H*피리미디닐*메틸*C1-C2알킬*H
피리다지닐*페닐*1*아미노*C3-C4알킬*모르폴리닐*메틸*H*H
티아졸릴*피리다지닐*2*피페라지닐*사이클로프로필*C1-C3알킬*H*NH2*할로겐
피리다지닐*피라지닐*1*아미드*C4-C6사이클로알킬*모르폴리닐*메틸*C1-C2알킬*NH2
티오페닐*피리미디닐*2*아실옥시*C1-C2알킬*C1-C3알킬*메틸*C1-C2알킬*할로겐
피리미디닐*피리디닐*1*모르폴리닐*H*페닐*H*할로겐*할로겐
트리아지닐*페닐*2*아미드*C3-C4알킬*테트라하이드로피라닐*H*할로겐*H
티오페닐*피리디닐*1*모르폴리닐*H*피리디닐*H*C1-C2알킬*H
피라지닐*티오페닐*2*페닐*C3-C4알킬*알키닐*메틸*C1-C2알킬*H
티아졸릴*피라지닐*2*아미노*C3-C4알킬*C3-C6사이클로알킬*메틸*NH2*C1-C2알킬
티아졸릴*피리다지닐*2*아실옥시*C3-C4알킬*C3-C6사이클로알킬*H*할로겐*H
트리아지닐*티아졸릴*1*피페리디닐*C3-C4알킬*피롤리디닐*메틸*NH2*NH2
피라지닐*피리디닐*2*알키닐*C3-C4알킬*C3-C6사이클로알킬*H*H*C1-C2알킬
피리디닐*피리미디닐*1*티오페닐*C4-C6사이클로알킬*C3-C6사이클로알킬*H*H*할로겐
피리미디닐*티오페닐*2*알키닐*사이클로프로필*피롤리디닐*메틸*할로겐*H
티아졸릴*피리디닐*1*피리미디닐*C1-C2알킬*페닐*메틸*H*NH2
트리아지닐*페닐*2*페닐*C4-C6사이클로알킬*피리디닐*H*H*할로겐
피리미디닐*티아졸릴*2*피페라지닐*C1-C2알킬*피페리디닐*메틸*C1-C2알킬*NH2
피리디닐*페닐*2*피페리디닐*H*H*메틸*NH2*NH2
티오페닐*페닐*1*피라지닐*C4-C6사이클로알킬*피롤릴*메틸*NH2*H
트리아지닐*피리디닐*2*아미노*C4-C6사이클로알킬*테트라하이드로피라닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
피리다지닐*페닐*1*테트라하이드로피라닐*사이클로프로필*모르폴리닐*메틸*NH2*NH2
트리아지닐*피리디닐*1*티오페닐*C3-C4알킬*피롤리디닐*메틸*할로겐*H
피리디닐*피리디닐*2*피페리디닐*사이클로프로필*피롤릴*H*NH2*C1-C2알킬
티아졸릴*피리디닐*1*아미노*H*페닐*메틸*할로겐*NH2
티아졸릴*티오페닐*1*아미노*사이클로프로필*피리미디닐*메틸*C1-C2알킬*NH2
피리미디닐*티아졸릴*1*티오페닐*사이클로프로필*피리미디닐*H*NH2*할로겐
피라지닐*피리다지닐*1*피페라지닐*사이클로프로필*테트라하이드로피라닐*H*C1-C2알킬*NH2
피리다지닐*티아졸릴*1*테트라하이드로피라닐*H*알키닐*H*H*할로겐
피라지닐*피리미디닐*1*피라지닐*C1-C2알킬*피롤리디닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
티아졸릴*티아졸릴*2*피라지닐*C1-C2알킬*C3-C6사이클로알킬*메틸*C1-C2알킬*NH2
티아졸릴*피리다지닐*2*피리다지닐*C1-C2알킬*피리디닐*H*C1-C2알킬*H
트리아지닐*티아졸릴*2*아실옥시*C3-C4알킬*페닐*H*NH2*H
피라지닐*티아졸릴*1*CN*H*모르폴리닐*메틸*NH2*C1-C2알킬
피리미디닐*티아졸릴*1*아미드*H*피롤릴*메틸*NH2*할로겐
티오페닐*피리미디닐*1*티오페닐*C1-C2알킬*H*메틸*H*할로겐
피리미디닐*티오페닐*1*테트라하이드로피라닐*C1-C2알킬*모르폴리닐*메틸*C1-C2알킬*할로겐
트리아지닐*티오페닐*1*모르폴리닐*사이클로프로필*테트라하이드로피라닐*H*NH2*C1-C2알킬
티아졸릴*티오페닐*2*알키닐*C3-C4알킬*테트라하이드로피라닐*H*C1-C2알킬*할로겐
트리아지닐*티아졸릴*1*피페라지닐*C3-C4알킬*피페리디닐*H*NH2*할로겐
티오페닐*페닐*2*알키닐*C3-C4알킬*피롤릴*H*H*H
피리다지닐*티오페닐*2*CN*C3-C4알킬*피리디닐*H*H*할로겐
피라지닐*티아졸릴*1*피라지닐*C1-C2알킬*모르폴리닐*메틸*NH2*NH2
피리디닐*피라지닐*1*티오페닐*사이클로프로필*페닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
트리아지닐*티아졸릴*2*아미노*C3-C4알킬*H*메틸*H*NH2
티아졸릴*티아졸릴*2*피리디닐*C3-C4알킬*C3-C6사이클로알킬*메틸*H*H
트리아지닐*피리미디닐*1*피라지닐*H*C3-C6사이클로알킬*메틸*NH2*H
티오페닐*티아졸릴*1*아미드*C4-C6사이클로알킬*피페리디닐*메틸*C1-C2알킬*H
티아졸릴*피라지닐*1*페닐*사이클로프로필*C3-C6사이클로알킬*메틸*NH2*할로겐
피리미디닐*피리다지닐*1*피페라지닐*C4-C6사이클로알킬*페닐*H*C1-C2알킬*NH2
티오페닐*티오페닐*1*아실옥시*C1-C2알킬*피리미디닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
피라지닐*피라지닐*1*피라지닐*C3-C4알킬*피리디닐*H*C1-C2알킬*NH2
피리다지닐*피리미디닐*1*티오페닐*C4-C6사이클로알킬*페닐*메틸*C1-C2알킬*NH2
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티아졸릴*피라지닐*1*아미드*C4-C6사이클로알킬*피리디닐*메틸*할로겐*H
피리디닐*피리다지닐*2*모르폴리닐*C3-C4알킬*피롤리디닐*메틸*할로겐*할로겐
피리다지닐*피라지닐*2*피리디닐*H*알키닐*메틸*H*할로겐
티아졸릴*피라지닐*1*페닐*C4-C6사이클로알킬*피리미디닐*H*H*NH2
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트리아지닐*페닐*2*테트라하이드로피라닐*사이클로프로필*페닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
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티아졸릴*티오페닐*2*피리다지닐*C1-C2알킬*피롤리디닐*H*H*H
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피리디닐*피라지닐*2*페닐*H*페닐*메틸*C1-C2알킬*할로겐
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피리다지닐*페닐*2*피페라지닐*C1-C2알킬*C3-C6사이클로알킬*H*H*할로겐
트리아지닐*피라지닐*2*아실옥시*C1-C2알킬*알키닐*H*할로겐*할로겐
티아졸릴*티오페닐*2*피페리디닐*C4-C6사이클로알킬*C3-C6사이클로알킬*H*NH2*할로겐
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티아졸릴*피리미디닐*1*아미노*C1-C2알킬*피롤리디닐*메틸*할로겐*C1-C2알킬
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피리디닐*티아졸릴*2*아실옥시*C1-C2알킬*H*메틸*C1-C2알킬*할로겐
트리아지닐*피리다지닐*1*티오페닐*사이클로프로필*피롤리디닐*H*NH2*C1-C2알킬
피라지닐*티오페닐*1*티오페닐*H*피페리디닐*메틸*할로겐*할로겐
트리아지닐*티아졸릴*1*피페리디닐*사이클로프로필*페닐*메틸*할로겐*H
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트리아지닐*티아졸릴*1*아미드*C1-C2알킬*피리미디닐*메틸*할로겐*C1-C2알킬
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피리디닐*피리미디닐*1*피리미디닐*사이클로프로필*모르폴리닐*H*C1-C2알킬*C1-C2알킬
피리미디닐*티오페닐*2*피페라지닐*H*C1-C3알킬*H*C1-C2알킬*H
티오페닐*페닐*1*CN*H*피페리디닐*메틸*할로겐*NH2
티오페닐*티아졸릴*2*피라지닐*C4-C6사이클로알킬*피페리디닐*메틸*H*할로겐
티아졸릴*티아졸릴*1*피페라지닐*C3-C4알킬*피롤리디닐*H*C1-C2알킬*NH2
티아졸릴*피라지닐*1*아실옥시*H*피롤리디닐*메틸*할로겐*C1-C2알킬
피라지닐*피리미디닐*1*피리다지닐*사이클로프로필*피롤리디닐*메틸*할로겐*할로겐
티오페닐*티오페닐*1*피페리디닐*C4-C6사이클로알킬*C3-C6사이클로알킬*H*NH2*할로겐
티아졸릴*피리디닐*2*피페라지닐*사이클로프로필*알키닐*H*H*H
피리미디닐*티아졸릴*1*피리디닐*H*피롤릴*H*NH2*할로겐
피리미디닐*티오페닐*1*아미드*C4-C6사이클로알킬*페닐*H*C1-C2알킬*NH2
티아졸릴*티아졸릴*1*CN*사이클로프로필*피롤릴*메틸*H*C1-C2알킬
피라지닐*피리미디닐*2*피페라지닐*C1-C2알킬*피롤릴*H*NH2*NH2
트리아지닐*피리디닐*2*아미노*H*H*H*H*H
티오페닐*피리다지닐*2*아실*C1-C2알킬*모르폴리닐*H*C1-C2알킬*H
티아졸릴*피리다지닐*1*테트라하이드로피라닐*사이클로프로필*H*H*NH2*할로겐
티아졸릴*피라지닐*2*아미노*사이클로프로필*피페리디닐*메틸*할로겐*NH2
티오페닐*티아졸릴*2*아미노*사이클로프로필*피페리디닐*메틸*NH2*NH2
티오페닐*피리디닐*1*아미드*H*테트라하이드로피라닐*메틸*NH2*NH2
트리아지닐*피리다지닐*1*피리디닐*C3-C4알킬*피페리디닐*메틸*NH2*할로겐
티아졸릴*피리다지닐*1*아실*C1-C2알킬*C3-C6사이클로알킬*H*NH2*할로겐
피라지닐*피리미디닐*1*아실옥시*C4-C6사이클로알킬*H*메틸*NH2*NH2
티아졸릴*티아졸릴*2*알키닐*C4-C6사이클로알킬*피롤리디닐*메틸*할로겐*C1-C2알킬
트리아지닐*티오페닐*1*피리디닐*C3-C4알킬*C3-C6사이클로알킬*H*H*할로겐
티아졸릴*피리다지닐*1*테트라하이드로피라닐*C1-C2알킬*알키닐*H*C1-C2알킬*H
티아졸릴*피리미디닐*1*피페라지닐*H*피롤릴*H*H*H
피리다지닐*피리디닐*2*아실*C1-C2알킬*테트라하이드로피라닐*H*NH2*NH2
티아졸릴*페닐*2*피리미디닐*H*알키닐*메틸*할로겐*NH2
티아졸릴*피리다지닐*1*피라지닐*H*피리미디닐*H*H*NH2
트리아지닐*피리다지닐*1*피리디닐*C4-C6사이클로알킬*피페리디닐*H*H*C1-C2알킬
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티아졸릴*피라지닐*1*테트라하이드로피라닐*C4-C6사이클로알킬*피리디닐*메틸*할로겐*C1-C2알킬
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티오페닐*피리다지닐*1*알키닐*H*모르폴리닐*메틸*C1-C2알킬*NH2
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트리아지닐*티아졸릴*2*피페라지닐*H*피롤릴*메틸*할로겐*C1-C2알킬
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트리아지닐*페닐*1*피페리디닐*H*페닐*H*할로겐*H
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피리디닐*피리디닐*1*아실*C4-C6사이클로알킬*피리미디닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
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트리아지닐*티아졸릴*2*아실옥시*C3-C4알킬*C1-C3알킬*H*H*C1-C2알킬
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피라지닐*피리다지닐*1*페닐*C4-C6사이클로알킬*C3-C6사이클로알킬*H*NH2*NH2
피리디닐*피리다지닐*2*피리디닐*C4-C6사이클로알킬*알키닐*H*할로겐*H
트리아지닐*피리디닐*1*아실옥시*C3-C4알킬*C1-C3알킬*H*NH2*할로겐
피라지닐*페닐*2*알키닐*사이클로프로필*H*H*NH2*C1-C2알킬
피리디닐*피라지닐*1*알키닐*C1-C2알킬*H*H*H*할로겐
티오페닐*티오페닐*1*피리미디닐*사이클로프로필*피리디닐*H*NH2*NH2
티아졸릴*티아졸릴*1*아실*사이클로프로필*H*H*NH2*할로겐
피라지닐*티오페닐*2*아미노*H*피롤릴*H*NH2*C1-C2알킬
티오페닐*피리디닐*1*테트라하이드로피라닐*C4-C6사이클로알킬*페닐*H*NH2*C1-C2알킬
피라지닐*피리디닐*2*피라지닐*C4-C6사이클로알킬*피롤릴*메틸*C1-C2알킬*NH2
피리미디닐*피리미디닐*1*테트라하이드로피라닐*C4-C6사이클로알킬*피리미디닐*메틸*NH2*H
피리디닐*피리미디닐*1*피리미디닐*C1-C2알킬*페닐*H*할로겐*할로겐
티오페닐*피리다지닐*1*아실*C3-C4알킬*피리미디닐*H*H*C1-C2알킬
트리아지닐*페닐*2*피페리디닐*사이클로프로필*피롤리디닐*H*C1-C2알킬*NH2
트리아지닐*피리미디닐*2*피리디닐*C4-C6사이클로알킬*피롤리디닐*메틸*H*H
트리아지닐*피리디닐*2*피라지닐*C1-C2알킬*페닐*메틸*C1-C2알킬*할로겐
피리다지닐*티오페닐*1*피리디닐*사이클로프로필*C3-C6사이클로알킬*H*할로겐*H
피라지닐*티오페닐*2*티오페닐*사이클로프로필*피페리디닐*메틸*H*NH2
피리디닐*피리디닐*1*CN*C3-C4알킬*피롤릴*메틸*할로겐*NH2
트리아지닐*피리다지닐*1*아미드*C4-C6사이클로알킬*테트라하이드로피라닐*H*H*할로겐
피리디닐*피리디닐*2*아미드*C3-C4알킬*H*H*NH2*할로겐
피리디닐*티아졸릴*2*아실*사이클로프로필*피롤리디닐*H*C1-C2알킬*H
피리디닐*피리디닐*1*모르폴리닐*C3-C4알킬*피롤릴*메틸*할로겐*C1-C2알킬
피라지닐*피리미디닐*1*피리다지닐*H*피페리디닐*H*C1-C2알킬*할로겐
티아졸릴*티오페닐*2*피페라지닐*C1-C2알킬*피롤리디닐*메틸*할로겐*C1-C2알킬
티오페닐*피라지닐*2*아실옥시*C3-C4알킬*피리디닐*메틸*NH2*H
트리아지닐*피리미디닐*1*피리미디닐*H*피롤리디닐*H*C1-C2알킬*H
피리미디닐*피리다지닐*1*페닐*C4-C6사이클로알킬*테트라하이드로피라닐*메틸*NH2*NH2
피리다지닐*피리다지닐*2*피리다지닐*C1-C2알킬*H*H*NH2*C1-C2알킬
트리아지닐*페닐*1*피리디닐*C3-C4알킬*테트라하이드로피라닐*메틸*NH2*할로겐
피리미디닐*피라지닐*2*아미노*H*알키닐*H*할로겐*NH2
피라지닐*티아졸릴*1*CN*사이클로프로필*피페리디닐*메틸*C1-C2알킬*할로겐
피리디닐*페닐*2*페닐*C1-C2알킬*페닐*메틸*C1-C2알킬*NH2
티오페닐*피리미디닐*1*알키닐*C4-C6사이클로알킬*테트라하이드로피라닐*메틸*H*H
티아졸릴*피리디닐*1*피페라지닐*C1-C2알킬*모르폴리닐*메틸*할로겐*H
피리디닐*페닐*2*테트라하이드로피라닐*H*피리디닐*H*H*H
티아졸릴*피라지닐*1*아미드*C4-C6사이클로알킬*테트라하이드로피라닐*메틸*NH2*C1-C2알킬
티아졸릴*티아졸릴*1*테트라하이드로피라닐*C3-C4알킬*C3-C6사이클로알킬*메틸*C1-C2알킬*할로겐
피리디닐*피리미디닐*1*티오페닐*C4-C6사이클로알킬*피리미디닐*메틸*H*할로겐
피리미디닐*피라지닐*1*피페리디닐*C4-C6사이클로알킬*H*메틸*C1-C2알킬*할로겐
티오페닐*피라지닐*1*피리다지닐*H*피리디닐*H*할로겐*할로겐
피리다지닐*티오페닐*2*아실*C1-C2알킬*피롤리디닐*H*할로겐*NH2
피리다지닐*티아졸릴*1*모르폴리닐*C3-C4알킬*테트라하이드로피라닐*H*C1-C2알킬*NH2
티오페닐*티오페닐*2*아실*C1-C2알킬*C3-C6사이클로알킬*H*할로겐*C1-C2알킬
피리미디닐*피리미디닐*1*아미드*사이클로프로필*피리디닐*메틸*H*NH2
피리디닐*티오페닐*1*모르폴리닐*사이클로프로필*피롤릴*H*C1-C2알킬*H
티오페닐*피리미디닐*1*아미드*C4-C6사이클로알킬*피롤릴*H*H*NH2
티아졸릴*피라지닐*2*피라지닐*C1-C2알킬*피페리디닐*H*NH2*C1-C2알킬
피라지닐*티오페닐*2*피페라지닐*C4-C6사이클로알킬*알키닐*H*C1-C2알킬*H
피라지닐*티오페닐*1*피페라지닐*C4-C6사이클로알킬*피페리디닐*메틸*H*H
트리아지닐*피리디닐*1*알키닐*사이클로프로필*테트라하이드로피라닐*H*H*H
티오페닐*페닐*2*아실옥시*C1-C2알킬*피리미디닐*H*할로겐*할로겐
티아졸릴*피라지닐*1*피리디닐*C3-C4알킬*C1-C3알킬*메틸*NH2*H
피리디닐*피라지닐*2*아미노*C4-C6사이클로알킬*테트라하이드로피라닐*H*할로겐*NH2
피리다지닐*티아졸릴*2*피리디닐*사이클로프로필*피리디닐*메틸*H*H
피리미디닐*피라지닐*1*아미노*C1-C2알킬*피페리디닐*H*C1-C2알킬*할로겐
피리미디닐*피리미디닐*1*아미노*C3-C4알킬*피롤리디닐*H*NH2*NH2
티아졸릴*피리디닐*1*피리다지닐*C3-C4알킬*피롤리디닐*H*H*할로겐
피리다지닐*피리디닐*2*아실옥시*사이클로프로필*피롤리디닐*H*H*NH2
티오페닐*피리다지닐*2*모르폴리닐*C4-C6사이클로알킬*페닐*H*NH2*C1-C2알킬
피라지닐*티아졸릴*1*CN*C1-C2알킬*알키닐*메틸*NH2*H
피리다지닐*페닐*2*피페리디닐*사이클로프로필*피리디닐*H*NH2*C1-C2알킬
피라지닐*티오페닐*2*아미드*C3-C4알킬*페닐*메틸*C1-C2알킬*H
피라지닐*페닐*1*모르폴리닐*C3-C4알킬*H*H*NH2*H
티아졸릴*티오페닐*1*페닐*H*페닐*H*NH2*NH2
피리다지닐*티아졸릴*2*티오페닐*C4-C6사이클로알킬*피리디닐*메틸*할로겐*할로겐
티아졸릴*피리미디닐*1*CN*C3-C4알킬*피리미디닐*H*H*H
티아졸릴*티오페닐*2*피페리디닐*C3-C4알킬*피롤릴*H*NH2*C1-C2알킬
피리디닐*피리미디닐*1*알키닐*C4-C6사이클로알킬*피롤릴*H*NH2*H
티아졸릴*피리디닐*2*아미드*C4-C6사이클로알킬*피롤릴*메틸*NH2*NH2
티오페닐*피리미디닐*1*아미드*C1-C2알킬*H*메틸*C1-C2알킬*H
피리미디닐*티아졸릴*2*아실옥시*사이클로프로필*피롤릴*메틸*NH2*H
트리아지닐*피리미디닐*2*피페리디닐*H*C1-C3알킬*H*C1-C2알킬*H
티아졸릴*페닐*1*CN*C3-C4알킬*C3-C6사이클로알킬*메틸*할로겐*C1-C2알킬
피리디닐*피리다지닐*2*테트라하이드로피라닐*C3-C4알킬*피리미디닐*H*H*할로겐
티아졸릴*피라지닐*2*CN*C1-C2알킬*피리디닐*H*C1-C2알킬*H
피리디닐*피리미디닐*2*페닐*H*모르폴리닐*H*C1-C2알킬*할로겐
티아졸릴*티아졸릴*2*테트라하이드로피라닐*사이클로프로필*피리디닐*H*NH2*할로겐
피라지닐*티오페닐*2*피리다지닐*C4-C6사이클로알킬*피페리디닐*H*할로겐*H
피리다지닐*피리미디닐*2*피리다지닐*C3-C4알킬*페닐*H*할로겐*NH2
피리미디닐*티아졸릴*2*알키닐*C4-C6사이클로알킬*모르폴리닐*메틸*H*C1-C2알킬
트리아지닐*페닐*1*테트라하이드로피라닐*C1-C2알킬*페닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
피라지닐*피라지닐*2*피페라지닐*C4-C6사이클로알킬*피페리디닐*메틸*C1-C2알킬*C1-C2알킬
피리다지닐*피리디닐*2*아미드*사이클로프로필*페닐*메틸*H*NH2
티아졸릴*티아졸릴*2*모르폴리닐*C1-C2알킬*피리디닐*H*C1-C2알킬*할로겐
피라지닐*티아졸릴*1*피리디닐*H*피리미디닐*메틸*C1-C2알킬*H
티아졸릴*티아졸릴*2*피리디닐*사이클로프로필*피리미디닐*메틸*H*C1-C2알킬
피리다지닐*페닐*1*피페리디닐*C1-C2알킬*C3-C6사이클로알킬*H*C1-C2알킬*할로겐
피리다지닐*피리미디닐*2*테트라하이드로피라닐*C3-C4알킬*피리디닐*메틸*NH2*할로겐
피리다지닐*피라지닐*1*피리미디닐*사이클로프로필*피리디닐*H*NH2*NH2
피라지닐*피리디닐*2*피리미디닐*사이클로프로필*페닐*H*H*H
트리아지닐*티오페닐*2*피리미디닐*C1-C2알킬*C3-C6사이클로알킬*H*C1-C2알킬*C1-C2알킬
일부 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 구조를 가지는 화학식 I의 (더 구체적으로, 화학식 Ia의) 화합물:
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
¸
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
, 및
Figure pct00156
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
¸
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
Figure pct00211
, 및
Figure pct00212
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
¸
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
Figure pct00267
,
Figure pct00268
, 및
Figure pct00269
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
, 및
Figure pct00274
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
, 및
Figure pct00278
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
, 및
Figure pct00283
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
, 및
Figure pct00290
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
, 및
Figure pct00295
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
예시적인 치료 방법
본원에 기재된 화합물은 ERK의 억제제로 기저 병리가 ERK에 의해 매개되는 (적어도 부분적으로) 질환 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질병은 암 및 세포 증식, 세포 자멸사 또는 분화 장애가 있는 기타 질병을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 암은 암종 (예: 자궁 내막 암종, 방광암, 유방암, 결장암 (예: 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장 직장 암종), 육종 (예: Kaposi 's 골육종과 같은 육종), 중간엽 기원의 종양, (예를 들어, 섬유 육종 또는 합도 근육종), 신장암, 표피암, 간암, 폐암 (예: 선암, 소세포 폐암 및 비소 세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암 (예: 외분비 췌장암), 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 코암, 두경부암, 전립선암 및 피부암 (예: 편평 세포 암종), 인간 유방암 (예: 원발성 유방암, 결절 음성 유방암, 유방의 침습성 관 선암, 비 자궁 내막 성 유방암), 가족성 흑색 종 및 흑색종으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 다른 예는 림프 계통의 조혈 종양 (예: 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 (예: 미만성 거대 B 세포 림프종), T 세포 림프종, 다발성 골수종, Hodgkin's 림프종, non-Hodgkin's 림프종, 모발 세포 림프종 및 Burkett's 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 예를 들어 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함한다. 기타 암은 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 또는 신경초종; 준결핵종; 기형암; 색소 피부 건조증; 망막모세포종; 각질세포종; 및 갑상선 여포 암을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 치료된 암은 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장 직장암, 폐암, 유방암, 난소암, 비소세포 폐암, 간암, 두경부암, 방광암 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 대상체는 포유 동물, 예를 들어, 인간이다.
본원에서 추가로 개시되는 것은 세포에서 ERK1 또는 ERK2 또는 둘 다를 억제하는 방법이며, 이는 ERK1 또는 ERK2 또는 두 효소가 상기 세포에서 억제되도록 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 세포는 암세포이다. 바람직한 실시 양태에서, 세포의 증식이 억제되거나 세포 사멸이 유도된다.
본원에 추가로 개시되는 것은 환자에서 ERK의 억제에 의해 치료 가능한 질환을 치료하는 방법이며, 이는 이러한 치료가 필요한 것으로 인식된 환자에게 본원에 기재된 임의의 화합물 및/또는 이의 약?e적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. ERK의 억제에 의해 치료할 수 있는 질병은 예를 들어, 암 및 염증성 질환, 및 피부 질환을 포함한다. 추가의 예시적인 질병은 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 췌장암, 방광암, 간암, 두경부암, 류마티스 관절염, 건선 및 습진을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 개별 실시 양
태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 언급된 장애 또는 질환 중 어느 하나를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 조합은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg, 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 약학적 조성물, 또는 이들의 조합의 치료학적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 장애 또는 질병 또는 치료되는 이의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유 동물, 예를 들어, 마우스, 랫트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이들의 제제를 사용하여 시험 관내 및 생체 내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 시험 관내에 적용될 수 있고, 장내, 비경 구, 유리하게는 정맥 내, 예를 들어, 현탁액 또는 수용액으로 생체 내에 적용될 수 있다. 시험 관내 투여량은 약 10~-9 몰 내지 10-3 몰 농도 범위 일 수 있다. 생체 내 치료 적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg, 약 1-100 mg/kg, 또는 약 100-300 mg/kg의 범위 일 수 있다.
본 발명의 특정 실시 양태는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 ERK 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 본 발명의 추가 실시 양태는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 ERK에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 실시 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 ERK에 의해 매개되는 장애 또는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 장애 또는 질병은 ERK 활동을 활성화하는 유전적 이상이 있는 암종으로부터 선택된다. 여기에는 암이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 ERK1 또는 ERK2에 의해 매개되는 장애 또는 질병의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 ERK에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I), (II) 또는 (III)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체 양태는 ERK에 의해 매개된 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
예시적인 조합
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 이전 또는 이후에 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적으로, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 다른 작용제와 동일한 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 치료법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 이러한 일부 실시 양태에서, 치료법은 ERK 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로 제공되는 제품은 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 약학적 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 분리된 형태, 예를 들어, 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 임의로, 약학적 조성물은 상기에 전술한 바와 같이 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 적어도 하나가 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 둘 이상의 별개의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 이러한 일부 실시 양태에서, 상기 키트는 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 일반적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 간격으로 별개의 조성물을 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여로 사용될 수 있다. 규정 준수를 돕기 위해, 본 발명의 키트는 일반적으로 투여 지침을 포함한다. 본 발명의 조합 치료법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제형화 될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 다음의 조합 치료법으로 통합될 수 있다: (i) 조합 제품을 의사에게 방출하기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사가 직접 (또는 의사의 지도하에); (iii) 환자 자신, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안. 따라서, 본 발명은 ERK의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 ERK의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 화합물과 함께 투여된다. 본 발명은 또한 ERK 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약?e적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물 또는 이의 약?e적으로 허용되는 염은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 ERK 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 ERK 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 ERK 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 투여된다. 본 발명은 또한 ERK에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에(예를 들어, 24 시간 이내) 다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 본 발명은 또한 ERK에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24 시간 이내) 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 치료받은 적이 있다.
일부 실시 양태에서, 다른 치료제는 항염증제, 항증식제, 화학요법제, 방사선 치료제, 면역 억제제, 항암제, 세포 독성제 또는 본 발명의 화합물 이외의 키나아제 억제제 또는 이의 염으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여 될 수 있는 작용제의 추가 예는 PTK 억제제, 사이클로스포린 A, CTLA4-lg, 항-iCAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 단일 클론 항체 OKT3로부터 선택된 항체, CD40과 gp39 사이의 상호 작용을 차단하는 작용제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 세포 독성 약물, TNF-a 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신(rapamycin), mTOR 억제제, 레플루니미드(leflunimide), 사이클로옥시게나제-2(cyclooxygenase-2) 억제제, 파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 카르미노마이신(carminomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 아미노프테린(aminopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토프테린(methopterin), 미토마이신 C(mitomycin C),엑테이나스시딘 743(ecteinascidin 743), 포르피로마이신(porfiromycin), 5- 플루오로우라시(5-fluorouracii), 6-머캅토퓨린(6- mercaptopurine), 젬시타빈(gemcitabine), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 에토포사이드(etoposide), 에토포사이드 포스페이트(etoposide phosphate), 테니포사이드(teniposide), 멜팔란(melphalan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 류로시딘(leurosidine), 에포틸론(epothilone), 빈데신(vindesine), 류로신(leurosine), B-Raf 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, HSP90 억제제, CDK1 억제제, CDK2 억제제, CDK4 억제제, CDK5 억제제, CDK6 억제제, CDK7 억제제, CDK8 억제제, CDK9 억제제, EGFR 억제제, FGFR 억제제, PDGFR 억제제, Her2 neu 억제제, FLT3 억제제, 안드로겐, 글루코코르티코이드 및 프로스테론 수용체의 길항제, S O 억제제, WNT 억제제, Bel 억제제, IAP 억제제, cl 억제제, MD 2 억제제, p52 억제제, 프로테오좀 억제제 (Velcade) 또는 이의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 단백질 키나아제-관련 장애의 치료를 위해 다른 작용제, 예를 들어, 본 발명의 화합물이거나 그렇지 않은 추가 단백질 키나아제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "조합(combination)"은 하나의 투여 단위 형태의 고정된 조합 또는 조합된 투여를 위한 부품 키트를 의미하며, 여기서 본 발명의 화합물과 조합 파트너는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격, 특히 조합 파트너가 협동, 예를 들어, 상승 작용, 효과, 또는 이들의 임의의 조합을 보여줄 수 있도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항염증제, 항증식제, 화학요법제, 면역 억제제, 항암제, 세포 독성제 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외의 키나아제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여 될 수 있는 작용제의 추가 예는 CDK 억제제, PTK 억제제, 사이클로스포린 A, CTLA4-lg, 항-iCAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 단일 클론 항체 OKT3로부터 선택된 항체, CD40과 gp39 사이의 상호 작용을 차단하는 작용제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포 독성 약물, TNF-a 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나스시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라시, 6-머캅토퓨린, 젬시타빈, 사이토신 아라비노사이드, 포도필로톡신, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신, 또는 이의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제는 별도의 투여 형태로 제형화 될 수 있다. 대안 적으로, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제는 임의의 조합으로 함께 제제화 될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 억제제는 하나의 투여 형태로 제형화 될 수 있고 추가 작용제는 또 다른 투여 형태로 함께 제형화 될 수 있다. 별도의 투여 형태는 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 추가 작용제를 포함할 수 있다. 각 성분은 개별 조성물, 조합 조성물 또는 단일 조성물에 존재할 수 있다.
약학적 조성물 및 이의 투여
본원에 개시된 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 개체는 인간과 같은 포유류 또는 비인간 포유류이다. 인간과 같은 동물에게 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 약학적 조성물로서, 예를 들어, 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다.
약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 글리콜, 글리세롤과 같은 다른 용매 또는 비히클, 올리브 오일과 같은 오일, 또는 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 경우, 수용액은 발열원이 없거나, 또는 실질적으로 발열원이 없다. 부형제는, 예를 들어, 작용제의 지연 방출을 수행하거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결 건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 상기 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어, 피부 패치에 존재할 수 있다. 상기 조성물은 또한 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 용액으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물의 안정화, 용해도 증가 또는 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리 학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 제제는 예를 들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 제제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 상기 약학적 조성물의 제조는 자가-유화(self-emulsifying) 약물 전달 시스템 또는 자가-미세유화(self-microemulsifying) 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물 (조제용 물질)은 또한 리포솜 또는 다른 중합체 매트릭스 일 수 있으며, 이는 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같이 그 안에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포좀은 비독성이고, 생리학적으로 허용되며, 상대적으로 만들고 관리하기 쉬운 대사 가능한 담체이다.
용어 "약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"라는 문구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치 지 않는다는 의미에서 "허용(acceptable)"되어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18)링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 기타 무독성 양립성 물질.
약학적 조성물 (조제용 물질)은 예를 들어, 경구적으로 (예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액에서와 같은 드렌치(drenches), 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(boluses), 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수 (예를 들어, 설하); 항문으로, 직장으로 또는 질로 (예를 들어, 페서리(pessary), 크림 또는 폼); 비경구적으로 (예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로 근육 내, 정맥 내, 피하로 또는 척수강 내 포함); 비강으로; 복강 내; 피하로; 경피적으로 (예를 들어, 피부에 적용되는 패치로); 및 국소 (예를 들어, 크림, 연고 또는 스프레이로 피부에 바르거나 점안액으로)를 포함하는 임의의 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 또한 흡입용으로 제형화 될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 화합물은 멸균 수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물에 대한 세부 사항은 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호, 및 본원에 인용된 특허에서 찾을 수 있다.
상기 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 상기 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 % 범위 일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물과 같은 활성 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카셰(cachets), 알약, 정제, 로젠지(lozenges) (향미 기초, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결 건조물, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭서(elixir) 또는 시럽, 또는 당의정(pastilles) (젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 기초, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세정제 등의 형태일 수 있고, 각각은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 설정량을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스(bolus), 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여 용 고체 투여 형태 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 디칼슘포스페이트 및/또는 다음 중 임의의 것 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리 비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4 차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 변형 및 비변형 사이클로덱스트린과 같은 착화제; 및 (11) 착색제. 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
당의정, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립과 같은 상기 약학적 조성물의 상기 정제 및 기타 고체 투여 형태는 선택적으로 제약 제제 분야에 공지된 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 얻거나 제조할 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구를 제공하기 위해 예를 들어, 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화 될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매체에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제와 통합하여 멸균할 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부분에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 상기 활성 성분은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 기재된 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태 일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결 건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 활성 성분에 더하여, 상기 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸 렌 글리콜, 오일 (특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르 비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다.
비활성 희석제 외에, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁 제, 감미제, 향미료, 착색제, 향료 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물에 더하여, 현탁제는 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세 결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은 좌약으로 제공될 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장이나 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
입에 투여하기 위한 약학적 조성물의 제형은 구강 세정제, 경구 스프레이, 또는 경구 연고로 제공될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 기타 관내 장치를 통한 전달을 위해 제형화 될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 또한 당업계에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 포함한다.
상기 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 활성 화합물 외에도 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연과 같은 부형제 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물 외에도 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말과 같은 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 체내로 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 가진다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 만들 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 흐름의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
안과용 제형, 눈 연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예시적인 안과용 제형은 미국 공개 번호 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697, 및 2005/004074; 및 미국 특허 제6,583,124 호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 원하는 경우, 액체 안과용 제형은 누액, 방수 또는 유리 체액과 유사한 특성을 갖거나 그러한 유체와 양립할 수 있다.
본원에 사용된 "비경구 투여(parenteral administration)"및 "비경구적으로 투여(administered parenterally)"라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 이에 제한되지 않고 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피부 내, 복강 내, 경기 관, 피하, 표피하, 관절 내, 피막하, 지주막하, 척추 내 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 세균 억제제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성 제형을 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함하여 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 주사 가능한 제약 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육 주사로 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 좋지 않은 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다.
대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사 가능한 저장소 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화 된 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율과 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사 가능한 저장소 제형은 또한 약물을 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획하여 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예를 들어, 0.1 % 내지 약 99.5 % (더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 90.0 %)의 활성 성분을 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
참조에 의한 결합
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되기 위해 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체가 본명세서에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 여기에 정의된 정의를 포함한 본 출원이 우선한다.
균등물
본 발명의 특정 실시 양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 아래의 청구 범위를 검토하면 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구 범위, 균등물의 전체 범위 및 명세서, 이러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.
예시
합성 프로토콜
화합물 No 구조
6
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7
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8
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66
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67
Figure pct00354
68
Figure pct00355
실시예 1: 화합물 6-10, 13, 15, 17-29, 44-47, 및 51-57의 합성
실시예 1의 일반 경로
Figure pct00356
화합물 2의 제조
Figure pct00357
건조 THF (1.20 L)에 녹인 화합물 1 (150 g, 761.30 mmol), 모르폴린 (79.6 g, 913.6 mmol, 80.4 mL), RuPhos (3.55 g, 7.61 mmol), RuPhosPd G2 (5.91 g, 7.61 mmol)의 혼합물에 아르곤하에 25 ℃에서 LiHMDS (1 M, 1.80 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 25 ℃에서 NH4Cl (3.00 L)을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 40 ℃에서 60 분 동안 에틸 아세테이트 (100 mL)로 분쇄하여 화합물 2 (131.67 g, 647.86 mmol, 85.1 % 수율)를 연한 황색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 204.1 [M+H]+.
화합물 3의 제조
Figure pct00358
불활성 질소 환경하에서, 건조 THF (600 mL)에 녹인 [Ir(cod)OMe]2 (2.97 g, 4.48 mmol) 및 Me4Phen (2.12 g, 8.95 mmol)의 용액을 건조 THF (200 mL)에 녹인 BisPin (170.6 g, 671.6　mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 이어서 상기 반응 혼합물에 건조 THF (300mL)에 녹인 화합물 2 (91.0g, 447.75mmol)의 용액을 첨 하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 상기 갈색 오일을 6.00 L의 MTBE에 용해시키고 100 g의 실리카겔을 통해 여과하였다. 상기 플러그를 400 mL의 MTBE (x3)로 세척하고 여액을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 상기 갈색 오일을 40 ℃에서 60 분동안 메탄올 (80.0 mL)로 분쇄하여 화합물 3 (79.3 g, 236.88 mmol, 52.91 % 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 11.7-11.9 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.6　Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 3.8-3.8 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 1.2-1.3 (m, 12H) ppm. LCMS m/z = 415.2 [M+H]+ .
일반 절차 A 및 화합물 5의 제조
Figure pct00359
DCM (50.0 mL)에 녹인 5-브로모피리미딘-2-카르복실산 (화합물 4, 15.0 g, 73.89 mmol, 1.00 eq) 용액에 옥살릴 클로라이드 (12.2 g, 96.1 mmol, 8.41 mL, 1.30 eq) 및 DMF (54.0 mg, 738.9 μmol, 56.8 μL, 0.01 eq)를 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하여 DCM (100.0 mL)에 녹인 (R)-1-페닐에탄-1-아민 (9.85 g, 81.3 mmol, 10.5 mL, 1.10 eq) 및 TEA (16.5 g, 162.6 mmol, 22.6 mL, 2.20 eq)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물에 물 (100.0 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (100.0 mL, 3 회)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 정제없이 후속 단계에서 직접 사용되는 백색 고체로서 조화합물 5 (14.0 g)를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 8.12 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 308.0 [M+H] +.
일반 절차 B 및 화합물 6의 제조
Figure pct00360
(R)-5-브로모-N-(1-페닐에틸)피리니딘-2-카르복사마이드 (화합물 5) (0.08 g, 0.26　mmol), 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-5-일)모르몰린 (화합물 3) (0.103　g, 0.31 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.02 g, 0.03 mmol)을 바이알에서 결합한 다음 비우고 다시 질소로 채웠다. 다이옥산 (2 mL) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.4　mL)를 첨가하고 생성된 현탁액을 12 시간동안 100 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM (5 mL)으로 희석하고, 0.2 g의 Quadrapure-TU ®를 첨가하고 2 시간동안 계속 교반 하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 실리카 상에 농축하고 DCM 중 0-20 % MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. (R)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 6)을 황색 고체로 분리하였다 (0.021 g, 0.15 mmol, 19% yield). 1H NMR: (300　MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.6　Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 5H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 429.2 [M+H]+.
화합물 7의 제조
화합물 7은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드로부터 일반 절차 B를 통해 제조되었다. N-벤질-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 7)를 황색 고체로 분리하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.26 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.25 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.23 - 3.13 (m, 4H) ppm. LCMS m/z = 415.2 [M+H]+.
화합물 8의 제조
화합물 8은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드로부터 일반 절차 B를 통해 제조되었다. N-벤질-N-메틸-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 8)를 황색 고체로 분리하였다. 1H NMR: (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 3.7, 2.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.48 - 7.22 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.92 (ddd, J = 6.4, 2.9, 1.3 Hz, 4H), 3.18 (ddt, J = 4.7, 3.1, 1.5 Hz, 4H), 3.06 (s, 1H), 2.96 (s, 1H) ppm. LCMS m/z = 429.2 [M+H]+.
화합물 9의 제조
화합물 9는 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드로부터 일반 절차 B를 통해 제조되었다. 6-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-페네틸니코틴아미드 (화합물 9)를 황색 고체로 분리하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 - 7.96 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.38 (m, 4H), 7.20 (td, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 5.8, 3.6 Hz, 5H), 3.63 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 5H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 428.2 [M+H]+.
화합물 10의 제조
화합물 10은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드로부터 일반 절차 B를 통해 제조되었다. 5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메텔)벤질)피리니딘-2-카르복사미드 (화합물 10)를 황색 고체로 분리하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.27 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 3.88 (s, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 4H) ppm. LCMS m/z = 483.2 [M+H]+.
화합물 11의 제조
화합물 11은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드로부터 일반 절차 B를 통해 제조되었다. 5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-페네틸피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 11)은 황색 고체로 분리하였다. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (broad s,　1H), 9.30 (s, 2H), 8.87 (t,　J　= 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d,　J　= 2.9 Hz, 1H), 8.20 (d,　J　= 2.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.57 (ddd,　J　= 8.3, 7.3, 6.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 2.89 (t,　J　= 7.4 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 429.2 [M+H]+.
화합물 12의 제조
Figure pct00361
6-브로모피리다진-3- 카르복실산 (0.15g, 0.74mmol)을 4mL의 DCM에 용해시키고, 상기 현탁액을 0 ℃로 냉각시켰다. Ghosez 시약 (0.11 mL, 0.81 mmol)을 적가하고 15 분동안 계속 교반 한 후 주위 온도로 천천히 가온하였다. 그 다음 상기 혼합물을 실리카 겔에 직접 흡착시키고 이어서 헥산에서 에틸 아세테이트의 0-100 % 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 6-브로모-N-페네틸피리다진-3-카르복사미드 (화합물 12) (0.14 g, 0.468 mmol)를 황색 오일로 분리하고 직접 사용하였다. LCMS m/z = 306.0 [M+H]+.
화합물 13의 제조
화합물 13은 화합물 3 및 화합물 12를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. 6-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-페네틸피리다진-3-카르복사미드 (화합물 13)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (t, J = 6.0　Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.19 (td, J = 6.2, 2.6　Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 4H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 4H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 429.2 [M+H]+.
일반 절차 C 및 화합물 14의 제조
Figure pct00362
5- 브로모피리미딘-2-카르보니트릴 (2.2g, 12mmol)을 25mL MeOH에 용해시키고, NaOMe (0.064g, 1.2mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 48 시간 동안교반 한 다음 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이를 30 mL DCM으로 희석하였다. 이 용액에 (S)-1-페닐에탄-1,2-디아민 (1g, 7.35mmol)을 첨가하고 혼합물을 8 시간동안 50 ℃로 가열하였다. 그 다음 상기 용액을 실리카겔 상에 농축하고 헥산에서 에틸 아세테이트의 20-80 % 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 14를 갈색 고체로서 수득하였다 (2.1g, 6.47mmol, 88 % 수율). LCMS m/z = 304.1 [M+H]+.
화합물 14a의 제조
Figure pct00363
화합물 14 (2.1 g, 6.47 mmol)를 30 mL의 아세톤에 넣었다. K2CO3 (2.67g, 19.5mmol)를 단일 부분으로 첨가한 다음 EtI (2g, 12.9mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 12 시간동안 40 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 화합물 14a를 얻었고, 이는 후속 합성에 직접 사용되었다. LCMS m/z = 331.2 [M+H]+.
화합물 15의 제조
화합물 15는 화합물 3 및 화합물 13을 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (S)-4-(3-(2-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 (화합물 15)를 황색-주황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.25 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 3H), 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 4H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.28 (s, 1H) ppm. LCMS m/z = 425.2 [M+H]+.
화합물 16의 제조
Figure pct00364
화합물 5 (0.23g, 0.75mmol)를 2mL DMF에 넣고 MeI (0.073mL, 1.17mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 NaH (0.04g, 광유 중 60 % 분산액, 0.9mmol)를 5 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고 12 시간동안 교반 하였다. 그 다음 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (x4)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 실리카상에서 농축시켰다. 이어서 이 조 잔류물을 헥산에서 20-80 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. (S) -5- 브로모-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 16)를 황색 오일 (0.15g, 0.047mmol, 63 % 수율)로 분리하고 즉시 사용하였다.
화합물 17의 제조
화합물 17은 화합물 3 및 화합물 16을 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (S)-4-(3-(2-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 (화합물 17)을 황색-주황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.14 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 5H), 3.17 (td, J = 4.6, 1.5 Hz, 4H), 2.72 (d, J = 35.9 Hz, 3H), 1.66 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+.
화합물 18의 제조
화합물 18은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (R)-(5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)(2-페닐피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물　18)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 3H), 5.48 - 5.31 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.49 (dt, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 5H) ppm. LCMS m/z = 454.2 [M+H]+.
화합물 19의 제조
화합물 19는 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (S)-(5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)(2-페닐피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물　19)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.5　Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 5.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.22 (m, 0H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (dq, J = 4.9, 2.2 Hz, 4H), 3.21 - 3.02 (m, 4H), 2.45 (td, J = 13.2, 8.1　Hz, 1H), 2.17 - 1.78 (m, 2H) ppm. LCMS m/z = 454.2 [M+H]+.
화합물 20의 제조
화합물 20은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (R)-N-(1-(3-클로로페닐)에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 20)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.19 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 5H), 3.18 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 4H), 1.61 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 462.2 [M+H]+.
화합물 21의 제조
화합물 21은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (R)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 21)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 5.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 5H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 1.66 (d, J = 7.0　Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 496.2 [M+H]+.
화합물 22의 제조
화합물 22는 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (S)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 22)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.22 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 3.92 (t, J = 4.7　Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 429.2 [M+H]+.
화합물 23의 제조
화합물 23은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. 5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-페닐피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 23)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.33 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 5H), 3.91 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 3.21―3.19 (m, 4H) ppm. LCMS m/z = 401.1 [M+H]+.
화합물 24의 제조
화합물 24는 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. N-(1-(1-메틸-1H-피롤-3-일)에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 24)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.23 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 2H) ppm. LCMS m/z = 432.3 [M+H]+.
화합물 25의 제조
화합물 25는 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (R)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 25)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 5.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7.0　Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 463.2 [M+H]+.
화합물 26의 제조
화합물 26은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었다. (5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메탄온 (화합물 26)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 8.94 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 3.72 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 7.0, 5.9, 3.6 Hz, 4H), 2.55 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 2H), 2.09 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 1.39 - 1.35 (m, 3H) ppm. LCMS m/z = 456.2 [M+H]+.
화합물 27의 제조
화합물 27은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 C를 통해 제조되었다. ((S)-4-(3-(2-(4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 (화합물 27)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.25 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 5.55 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 4H) ppm. LCMS m/z = 427.2 [M+H]+.
화합물 28의 제조
화합물 28은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 C를 통해 제조되었다. (R)-4-(3-(2-(4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 (화합물　28)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 5.54 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 5H), 3.25 - 3.13 (m, 4H) ppm. LCMS m/z = 427.2 [M+H]+.
화합물 29의 제조
화합물 29는 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 일반 절차 C를 통해 제조되었다. (R)-4-(3-(2-(5-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 (화합물　29)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.25 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.31 (m, 5H), 5.94 (dd, J = 10.3, 8.0　Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 4H), 3.25 - 3.16 (m, 4H) ppm. LCMS m/z = 427.2 [M+H]+.
화합물 44의 제조
화합물 44, (S)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,는 출발 물질로서 (R)-1-(2-플루오로페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 A 및 B에 따라 제조되었고, 황색 가루로 분리되었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.53 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 2H), 7.42 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 4H), 1.69 (s, 3H) ppm. LCMS m/z = 447.3 [M+H]+.
화합물 45의 제조
화합물 45, (S)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,는 출발 물질로서 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 A 및 B에 따라 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.47 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 4.5 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 463.3 [M+H]+.
화합물 46의 제조
화합물 46, (S)-N-(1-(2-메톡시페닐)에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,은 출발 물질로서 (R)-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 A 및 B에 따라 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (br s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.91 - 8.73 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.4, 11.1 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 4.0, 5.6 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 459.3 [M+H]+.
화합물 47의 제조
화합물 47, (S)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드,은 출발 물질로서 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 A 및 B에 따라 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. LCMS m/z = 483.3 [M+H]+.
화합물 51의 제조
화합물 51, (S)-4-(3-(2-(1-에틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린,은 화합물 14a를 사용하여 일반 절차 B에 따라 제조되었고, 갈색 오일로 분리되었다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.25 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 6H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 4H), 4.29 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 5H), 3.27 - 3.18 (m, 5H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H) ppm. LCMS m/z = 454.2 [M+H]+.
화합물 52의 제조
화합물52, (R)-4-(3-(2-(4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린,는 상응하는 아미노 알코올을 사용하는 일반 절차 C에 따라 제조된 다음, 화합물 3을 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었고, 주황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.5　Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (dddd, J = 13.9, 7.1, 3.0, 1.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 5.54 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 5H), 3.27 - 3.08 (m, 5H) ppm. LCMS m/z = 427.2 [M+H]+.
화합물 53의 제조
화합물 53, (S)-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,은 상응하는 아미노 알코올을 사용하는 일반 절차 C에 따라 제조된 다음, 화합물 3을 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었고, 갈색 오일로 분리되었다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.25 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 5.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 6H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 1.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H) ppm. LCMS m/z = 445.2 [M+H]+.
화합물 54의 제조
화합물 54, (R)-4-(3-(2-(5-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린,는 상응하는 아미노 알코올을 사용하는 일반 절차 C에 따라 제조된 다음, 화합물 3을 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었고, 갈색 오일로 분리되었다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.25 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 6H), 3.22 (s, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 1.28 (s, 1H) ppm. LCMS m/z = 427.2 [M+H]+.
화합물 55의 제조
화합물 55, (S)-4-(3-(2-(5-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린,는 상응하는 아미노 알코올을 사용하는 일반 절차 C에 따라 제조된 다음, 화합물 3을 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었고, 갈색 오일로 분리되었다. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.25 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 6H), 3.22 (s, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 1.28 (s, 1H). LCMS m/z = 427.2 [M+H]+.
화합물 56의 제조
화합물 56, 4-(3-(2-((4R,5S)-4-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린,은 상응하는 아미노 알코올을 사용하는 일반 절차 C에 따라 제조된 다음, 화합물 3을 사용하여 일반 절차 B를 통해 제조되었고, 갈색 오일로 분리되었다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 6.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 441.2 [M+H]+.
화합물 57의 제조
화합물 57, (S)-N-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,은 화합물 3 및 일반 절차 A를 통해 제조된 상응하는 아릴 브로마이드로부터 일반 절차 B를 통해 제조되었고, 황색 오일로 분리되었다. 1H NMR: (500 MHz, Methanol-d 4) δ 9.40 (s, 2H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.42 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 12.9, 10.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H) ppm. LCMS m/z = 472.2 [M+H]+.
실시예 2: 화합물 30-35, 58-67의 합성
일반 절차 D 및 화합물 30 및 31의 제조
Figure pct00365
바이알에 5-브로모-1,3-피리미딘-2-카르복실산 (250 mg, 1.23　mmol)을 채우고, 이어서 디메틸포름아미드 (5 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 6.2　mmol)을 채웠다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (575 mg, 1.5 mmol)를 주사기를 통해 디메틸포름아미드 (1 mL)의 용액으로 첨가하였다. 5 분후 1-페닐프로판-2-아민 (216 mg, 1.60 mmol)을 주입하고 주위 온도에서 1 시간동안 교반하여 반응시켰다. 상기 혼합물을 물 9mL 및 포화 중탄산 나트륨 1mL로 희석하였다. 상기 생성물은 침전되었고 여과되었다. 상기 여과액을 물 (3 mL)의 두 부분으로 세척하고 동결 건조기에서 건조하여 5-브로모-N-(1-페닐프로판-2-일)피리미딘-2-카르복사미드 (144.4 mg), 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린(144.4 mg, 37%)를 백색 고체로 수득하였다.
반응 바이알에 5-브로모-N-(1-페닐프로판-2-일)피리미딘-2-카르복사미드 (144.4mg), 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 (100 mg, 0.27 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (14.6 mg, 0.02 mmol)을 채웠다. 질소 환경에서 디옥산 (1.5 mL)과 2N 탄산나트륨 수용액 (0.4 mL, 0.8 mmol)을 주입하였다. 상기 반응을 밀봉하고 100 ℃에서 90 분동안 가열했다. 냉각 후 상기 반응을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고 QuadraPure® TU (150 mg)와 함께 교반 하였다. 1 시간 후 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 역상 HPLC (20mm-C18, 10-60 % 물 + 0.25 % 아세트산/아세토니트릴)로 정제하였다.
상기 활성 분획을 모으고 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올에 용해시키고 추가로 정제하여 키랄 HPLC (IA 컬럼, 20x250mm, 메탄올, 310 nM, 20mL/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리하였다. (S)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐프로판-2-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 30) 및 (R)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐프로판-2-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 31)를 동일한 NMR 및 LC/MS 데이터를 가진 미세한 백색 분말로 각각 분리하였다. 이들은 310 nM에서 검출과 함께 2.5 mL/min의 AD-H 컬럼에서55 % IPA/이산화탄소로 SFC를 통해 분석되었다 (각각에 대해 9 : 1 이상의 거울상 이성질체 비율이 발견됨). 1H NMR: (400　MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.04 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.05 (m, 5H), 4.46 - 4.14 (m, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 4H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 1.28 - 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+.
화합물 32 및 33의 제조
Figure pct00366
바이알에 5-브로모-1,3-피리미딘-2-카르복실산 (250.0 mg, 1.23　mmol)을 채우고, 이어서 디메틸포름아미드 (4 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.65 mL, 3.7　mmol)을 채웠다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (561 mg, 1.48 mmol)를 주사기를 통해 디메틸포름아미드 (1　mL)의 용액으로 첨가하였다. 5 분 후 2-페닐프로판-1-아민 (216 mg, 1.60 mmol)을 주입하고 반응을 주위 온도에서 1 시간동안 교반 하였다. 이어서 상기 혼합물을 물 (9 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 (1 mL)으로 희석하였다. 상기 생성물은 침전되었고 여과되었다. 여과액을 물 (3 mL)의 두 부분으로 세척하고 건조시켰다. 하룻밤 건조 후 백색 고체를 얻었다 (100 mg, 27 % 수율).
반응 바이알에 5-브로모-N-(1-페닐프로판-2-일)피리미딘-2-카르복사미드 (100.2 mg), 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 (114 mg, 0.344mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (11 mg, 0.03 mmol)를 채웠다. 질소 환경에서 다이옥산 (3 mL)과 2N 탄산나트륨 수용액 (0.5 mL, 1 mmole)을 주입하였다. 상기 반응을 밀봉하고 100 ℃에서 90 분동안 가열하였다. 냉각 후 상기 반응을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고 QuadraPure® TU (200 mg)와 함께 교반하였다. 1 시간 후 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 역상 HPLC (20mm-C18, 10-60 % 물 + 0.25 % 아세트산/아세토니트릴)로 정제하였다.
생성된 고체를 메탄올에 용해시키고 추가로 정제하여 키랄 HPLC (IC 컬럼, 20x250mm, 메탄올, 310 nM, 30 mL/분)에 의해 거울상 이성질체를 분리하였다. (S)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐프로판-2-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 32) 및 (R)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐프로판-2-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 33)은 동일한 NMR 및 LC/MS 데이터를 가지는 미세한 백색 분말로 분리되었다. 이들은 310nM에서 검출과 함께 1.5 mL/min의 분석 IC 컬럼에서 메탄올과 함께 SFC를 통해 분석되었다 (각각에 대해 9 : 1 이상의 거울상 이성질체 비율이 발견됨). 1H NMR: (400　MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.2, 2.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.09 (m, 5H), 3.79 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 4H), 3.51 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.04 (m, 5H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+.
화합물 58의 제조
화합물 58, N-(2-플루오로페네틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,은 2-(2-플루오로페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 4H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 447.2 [M+H]+.
화합물 59의 제조
화합물 59, 5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)피리미딘-2-카르복사미드,는 using 2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.36 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 497.2 [M+H]+.
화합물 60의 제조
화합물 60, 5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)피리미딘-2-카르복사미드,은 2-(피리딘-2-일)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 2H), 8.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.07 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 430.2 [M+H]+.
화합물 61의 제조
화합물 61, N-(2-클로로페네틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복아미드,은 2-(2-클로로페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 2H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 4H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 463.2 [M+H]+.
화합물 62의 제조
화합물 62, N-(4-플루오로페네틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,는 2-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.81 (s, 0H), 8.14 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 4H), 3.49 (ddd, J = 7.9, 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.11 (td, J = 5.0, 2.6 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 447.2 [M+H]+.
화합물 63의 제조
화합물 63, N-(3-플루오로페네틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,은 2-(3-플루오로페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.88 (m, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.11 (td, J = 5.0, 2.6 Hz, 5H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 447.2 [M+H]+.
화합물 64의 제조
화합물 64, 5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)피리미딘-2-카르복사미드,는 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 5H), 3.91 - 3.69 (m, 5H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 3.18 (td, J = 4.9, 2.4　Hz, 4H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 497.2 [M+H]+.
화합물 65의 제조
화합물 65, N-(2-메틸페네틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,는 2-(2-메틸-페닐)에탄-1-아민을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.97 (m, 4H), 3.91 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 4H), 2.88 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+.
화합물 66의 제조
화합물 66, N-(2-시아노페네틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,은 2-(2-아미노에틸)벤조니트릴을 사용하여 일반 절차 D를 통해 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2H), 7.87 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.27 (m, 4H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 4H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm. LCMS m/z = 454.2 [M+H]+.
화합물34 및 35의 제조
Figure pct00367
반응 바이알에 (R)-5-브로모-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (100 mg, 0.327 mmol, 상기와 같이 준비), 5-브로모-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사브롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (158 mg, 0.489 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (22.9 mg, 0.03 mmol)을 채웠다. 디옥산과 디메틸포름아미드의 혼합물 (10 mL : 1 mL)을 주입한 다음 물에 2N 탄산나트륨 (1 mL, 2 mmol)을 주입하였. 상기 반응을 2 시간 동안 100 ℃로 가열하고 냉각시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (29.9mg, 0.03mmol), 염화 리튬 (147mg, 3.27mmol), 트리푸릴포스핀 (15.3mg, 0.066mmol) 및 알릴-트리부틸스탄난 (0.33 mL, 0.983 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 밀봉하고 마이크로파에서 90 분 동안 140 ℃로 가열했습니다. 상기 반응을 물과 에틸 아세테이트에 부었다. 상기 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 셀 라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 수득된 물질을 역상 HPLC (20mm-C18, 10-100 % 물 + 0.25 % 아세트산/아세토니트릴)에 의해 추가로 정제하였다.
상기 활성 분획을 모으고, 동결시키고 감압하에 농축하여 (R)-N-(1-페닐에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 34) 및 (R)-5-(5-알릴-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 35)를 백색 분말로 수득하였다.
화합물 34:
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.31 - 5.08 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z = 344.1 [M+H]+.
화합물 35:
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 6.07 (ddt, J = 16.8, 10.0, 6.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 5.08 (ddt, J = 10.0, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 384.2 [M+H]+.
화합물 67의 제조
Figure pct00368
반응 바이알에 화합물 5 (100 mg, 0.327 mmol, 상기와 같이 제조), 화합물 1a (158 mg, 0.489 mmol, 상기와 같이 제조) and [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (22.9 mg, 0.03 mmol)을 채웠다. 디옥산과 디메틸포름아미드의 혼합물 (10 mL : 1 mL)을 주입 한 다음 물에 2N 탄산나트륨 (1 mL, 2 mmol)을 주입하였다. 완료되면, 상기 반응을 물과 에틸 아세테이트에 부었다. 상기 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 수득된 물질을 역상 HPLC (20mm-C18, 10-100 % 물 + 0.25 % 아세트산/아세토니트릴)에 의해 추가로 정제하였다.
활성 분획을 모으고, 동결시키고 감압하에 농축하여 화합물 67, (R)-5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드를 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 5.12 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 422.1 [M+H]+.
실시예 3: 화합물 36-43의 제조
일반 절차 E 및 화합물 2a의 제조
Figure pct00369
THF (12.0 mL)에 녹인 화합물 1 (1.71 g, 8.68 mmol, 1.00 eq), 화합물 1a (1.00 g, 8.68 mmol, 1.00 eq), RuPhos (40.5 mg, 86.8 umol, 0.01 eq), RuPhos Pd G2 (67.4 mg, 86.8 umol, 0.01　eq)의 혼합물에 질소 하에서 20 ℃에서 LiHMDS (1.0 M, 20.0 mL, 2.30 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 12 시간동안 교반 하였다. 25 ℃에서 포화 수성 NH4Cl (30.0 mL)를 첨가하여 상기 혼합물을 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (50.0 mL, 3 회)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (30.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하여 조 화합물 2a (1.20g, 4.86mmol, 56.0 % 수율, 93.7 % 순도)를 담황색 고체로 얻었다. 상기 고체는 추가 정제없이 후속 단계에서 직접 사용되었다. LCMS m/z = 232.1 [M+H]+.
일반 절차 F및 화합물 3a의 제조
Figure pct00370
THF (8.00 mL)에 녹인 (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(i) 다이머 (71.6 mg, 108.1 μmol, 0.05　eq) 및 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (25.5 mg, 108.1 μmol, 0.05 eq), 비스핀 (1.65 g, 6.49 mmol, 3.00 eq)의 혼합물을 질소하에 80 ℃에서 30분동안 교반 하였다. 이어서 상기 혼합물에 THF (10.0 mL)에 녹인 화합물 2a (500.0 mg, 2.16 mmol, 1.00 eq)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반 하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 조 생성물 (화합물 3a)을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/에틸 아세테이트 = 1/0~0/1; 에틸 아세테이트, LCMS m/z = 358.6 [M+H]+)로 정제하였다.
일반 절차 G 및 화합물 36의 제조
Figure pct00371
디옥산 (10.0 mL)에 녹인 화합물 5 (500.0 mg, 1.40 mmol, 1.00 eq), 화합물 3a (428.5 mg, 1.40 mmol, 1.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (102.4 mg, 139.9 μmol, 0.10 eq)의 혼합물에 H2O (2.50 mL)에 녹인 Na2CO3 (445.0 mg, 4.20 mmol, 3.00 eq) 용액을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 탈기하고 질소 가스로 3 회 정화하고, 상기 혼합물을 질소 환경에서 1 시간동안 100 ℃에서 교반 하였다. 그 다음 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류 물을 얻었다. 상기 잔류물을 prep-HPLC (컬럼 : Waters Xbridge C18150mm*50mm*10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 28%-58%, 11.5 분)로 정제하고 동결 건조하여 5-(5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 36, 120.8 mg, 259.6 μmol, 18.6% 수율, 98.1% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.38 - 8.05 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.4, 12.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.63 - 5.27 (m, 1H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.40 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm. LCMS m/z = 457.1 [M+H]+.
화합물 37의 제조
5-(5-((S)-2-메틸모르폴리노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물 37)는 일반 절차 D-F 및 상응하는 모르 폴린 출발 물질을 사용하여 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 2.8, 9.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 10.0 , 11.5 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 443.1 [M+H]+.
화합물 38의 제조
(R)-5-(5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드 (화합물38)는 일반 절차 D-F 및 상응하는 모르 폴린 출발 물질을 사용하여 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 - 10.01 (m, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.39 - 8.17 (m, 2H), 7.78 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 4.0, 5.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H) ppm. LCMS m/z = 457.4 [M+H]+.
화합물 2b의 제조를 위한 일반 절차 H
Figure pct00372
디옥산 (30.0 mL)에 녹인 화합물 1 (4.50 g, 22.8 mmol, 1.00 eq), 화합물 1b (3.37 g, 27.4　mmol, 1.20 eq) 및 Pd(PPh3)4 (2.64 g, 2.28 mmol, 0.10 eq)의 혼합물에 H2O (6.00 mL)에 녹인 K2CO3 (9.47 g, 68.5 mmol, 3.00 eq) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 환경에서 15 시간동안 100 ℃에서 교반 하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 (2 : 1, 100.0 mL)로 20 ℃에서 30 분동안 분쇄하여 화합물 2b (4.00 g, 20.5 mmol, 89.7% 수율)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.84 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 2H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.55 (br d, J = 3.2　Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm. LCMS m/z = 196.1 (M+1)+.
화합물 39의 제조
화합물 39, (S)-N-(1-페닐에틸)-5-(5-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,는 일반 절차 E 및 F에 따라 화합물 2b로부터 제조되었고, 연한 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (br d, J = 1.2　Hz, 1H), 9.46 (s, 2H), 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.97 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.87 (br d, J = 6.0　Hz, 2H), 8.45 - 8.39 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 421.3 [M+H]+.
화합물 40의 제조
화합물 40, (R)-5-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드,은 상응하는 피리딘 출발 물질을 사용하여 일반 절차 G, E 및 F를 통해 제조되었고, 연한 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400　MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.46 (s, 2H), 9.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 435.0 [M+H]+.
화합물 41의 제조
화합물 41, (R)-5-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드,은 상응하는 피리딘 출발 물질을 사용하여 일반 절차 G, E 및 F를 통해 제조되었고, 연한 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400　MHz, CDCl3) δ.98 (br s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 451.0 [M+H]+.
화합물 42의 제조
화합물 42, (R)-5-(5-(2-옥사-6-아자스피리노[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드,는 2-옥사-6-아자스피리노[3.3]헵탄을 출발 물질로 사용하여 일반 절차 D, E 및 F에 따라 제조되었고, 연한 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.05 (br s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.06 (s, 4H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 441.0 [M+H]+.
화합물 43의 제조
화합물 43, (R)-5-(5-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-카르복사미드,은 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄을 출발 물질로 사용하여 일반 절차 D, E 및 F에 따라 제조되었고, 연한 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 13.02 - 12.81 (m, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.27 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 18.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 5.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. LCMS m/z = 441.1 [M+H]+.
실시예 4: 화합물 48-50의 합성
일반 절차 I 및 화합물 4b의 제조
Figure pct00373
THF (130.0 mL)에 녹인 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (23.1 g, 190.6 mmol, 1.00 eq) 및 화합물4a (25.0 g, 190.6 mmol, 9.52 mL, 1.00 eq)의 혼합물에 Ti(OEt)4 (87.0 g, 381.3 mmol, 79.1 mL, 2.00 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반 하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (300.0 mL) 및 물 (100.0 mL)로 희석하였다. 그 다음 상기 혼합물을 여과하였다. 여과액을 염수 (50.0 mL, 3 회)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 3/1; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 화합물 4b (38.2 g, 158.1 mmol, 82.9% 수율, 97.0% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS m/z = 235.6 [M+H] +.
일반 절차 J 및 화합물 4c의 제조
Figure pct00374
DCM (100.0 mL)에 녹인 화합물 4b (20.0 g, 85.4 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을 -45 ℃로 냉각시켰다. Methyl Grignard 시약 (에테르에 녹인 3 M, 71.1 mL, 2.50 eq)을 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -45 ℃에서 4 시간동안 교반 하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (300.0 mL)로 희석하고, 상기 용액을 DCM (300.0 mL, 2 회)으로 추출하였다. 상기 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 조 화합물 4c (22.0g)를 갈색 오일로서 수득하였고, 정제없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS m/z = 251.7 [M+H]+.
일반 절차 K 및 화합물 4d의 제조
Figure pct00375
디옥산 (30.0 mL)에 녹인 화합물 4c (5.00 g, 20.0 mmol, 1.00 eq)의 용액에 0 ℃에서 HCl/디옥산 (4 M, 30.0 mL, 6.01 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피 (물에 녹인 5 % ~ 30 % 아세토니트릴 및 0.1 % TFA)로 정제하고 진공 하에서 농축하여 화합물 4d (2.60 g, 8.06 mmol, 40.4% 수율, 80.7% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS m/z = 146.9 [M+H]+.
화합물 48의 제조
화합물 48, (S)-N-(1-(2-시아노페닐)에틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,은 화합물 4d를 출발 물질로 사용하여 일반 절차 A 및 B에 따라 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. 1H NMR: (400　MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.19 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.52 - 9.40 (m, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.29 - 8.15 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 5.39 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.26 - 3.15 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 3H) ppm. LCMS m/z = 454.0 [M+H]+.
화합물 49의 제조
화합물 49, N-(사이클로프로필(페닐)메틸)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드,는 일반 절차 A 및 B에 따라 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. 사용된 출발 물질은 일반 절차 H - J에 따라 제조되었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.44 (br d, J = 8.8　Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 4.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 3H), 0.55 - 0.44 (m, 1H) ppm. LCMS m/z = 455.1 [M+H]+.
화합물 50의 제조
화합물 50, (R)-5-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(m-톨릴)에틸)피리미딘-2-카르복사미드,은 일반 절차 A 및 B에 따라 제조되었고, 황색 고체로 분리되었다. 사용된 출발 물질은 일반 절차 H - J에 따라 제조되었다. 1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ 9.24 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 5.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 6H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 1.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H) ppm. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+.
실시예 5: 화합물 68의 합성
일반 절차 L 및 화합물 5b의 제조
Figure pct00376
DCM (90 mL)에 녹인 (COCl)2 (7.92 g, 62.4 mmol, 5.46 mL, 1.10 eq)의 용액에 질소 환경에 -78 ℃에서 DMSO (10.7 g, 136 mmol, 10.6 mL, 2.40 eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, DCM (45 mL)에 녹인 화합물 5a (10.0 g, 56.7 mmol, 1.00 eq)를 상기 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, TEA (28.7 g, 284 mmol, 39.5 mL, 5.00 eq)를 -78 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)는 화합물 5a (Rf = 0.30)가 소비되었고 극성이 낮은 (Rf = 0.40) 하나의 주요 새로운 지점이 감지되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 2N HCl 수용액으로 0 ℃에서 pH = 4로 산성화한 다음 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 내지 1 : 1, TLC : 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.40)로 정제하였다. 화합물 5b (9.00g, 51.6mmol, 91.0 % 수율)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.54 (s, 1H) 4.35 (s, 2H) 0.90 (m, 1H) 0.88 (s, 9 H) 0.06 (s, 6H).
일반 절차 M 및 화합물 5c의 제조
Figure pct00377
디옥산 (40 mL)에 녹인 화합물 5 (4.00 g, 13.1 mmol, 1.00 eq), Pin2B2 (6.64 g, 26.1 mmol, 2.00　eq), Pd(dppf)Cl2*DCM (10.7 g, 13.1 mmol, 1.00 eq), KOAc (2.56 g, 26.1 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소 가스로 3회 정화하였다. 그 다음 상기 혼합물을 질소 환경에서 95 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 화합물 2가 소모되었음을 보여주었다. LCMS에서 몇 가지 새로운 피크가 나타났고 원하는 화합물 (Rt = 0.795)의 83.9 %가 검출되었다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 역 컬럼 크로마토그래피 (FA 조건)로 정제하였다. 화합물 5c (1.40g, 5.16mmol, 39.5 % 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = Rt = 272.1 [M+H]+.
일반 절차 N 및 화합물 5e의 제조
Figure pct00378
DCM (50 mL)에 녹인 화합물 5d (8.00 g, 60.1 mmol, 1.00 eq), 화합물 5b (8.38 g, 48.1 mmol, 9.16 mL, 0.8 eq), HOAc (36.1 mg, 601 μmol, 34.4 μL, 0.01 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 NaBH(OAc)3 (25.5 g, 120 mmol, 2.00 eq)를 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)는 화합물 5d (Rf = 0.50)가 소비되었고 더 큰 극성 (Rf = 0.30)을 가진 하나의 주요 새로운 지점이 감지되었음을 나타냈다. LCMS는 화합물 5d가 소비되고 몇 개의 새로운 피크가 나타났으며 총 피크 면적의 79.7 %가 원하는 화합물임을 보여주었다 (Rt = 0.822). 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)로 희석하고 DCM (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1 내지 10 : 1, TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.3))로 정제하였다. 화합물 5e (1.50 g, 5.15 mmol, 8.57 % 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.10 (s, 1H) 7.76 (d, J = 2.58 Hz, 1H) 7.25 (t, J = 2.92 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 2.46 Hz, 1H) 6.19 (d J = 3.30, 1.96 Hz, 1H) 5.06 (t, J = 6.12 Hz, 1H) 3.75 (t, J = 6.04 Hz, 2H) 3.16 (q, J = 5.98 Hz, 2H) 0.86 - 0.90 (m, 9H) 0.02 - 0.06 (m, 6H). LCMS m/z = 292.1 [M+H]+.
일반 절차 O 및 화합물 5f의 제조
Figure pct00379
DCM (20 mL)에 녹인 화합물 5e (1.00 g, 3.43 mmol, 1.00 eq)의 용액에 0 ℃에서 NIS (849 mg, 3.77 mmol, 1.10 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)는 화합물 5e (Rf = 0.40)가 소비되었고 극성이 낮은 (Rf = 0.45) 하나의 주요 새로운 지점이 감지되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1, TLC: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.45)로 정제하였다. 화합물 5f (333 mg, 798 μmol, 23.3 % 수율)를 백색 고체로 얻었다.
일반 절차 P 및 화합물 5g의 제조
Figure pct00380
DCM (5 mL)에 녹인 화합물 5f (333 mg, 798 μmol, 1.00 eq), (Boc)2O (697 mg, 3.19 mmol, 733 μL, 4.00 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반 하였다. LCMS는 화합물 5f가 소모되었음을 보여주었다. LCMS에서 몇 가지 새로운 피크가 나타났으며 총 피크 면적의 46.2 %가 원하는 화합물임을 보여주었다 (Rt = 1.25). 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1 내지 30 : 1, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, Rf = 0.80)로 정제하여 화합물 5g (600 mg, 조 화합물)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z = 618.2 [M+H]+.
일반 절차 Q 및 화합물 5h의 제조
Figure pct00381
디옥산 (6 mL)에 녹인 화합물 5g (600 mg, 972 μmol, 1.00 eq), 화합물 5c, K3PO4 (2 M, 1.46 mL, 3.00 eq), Pd2(dba)3 (88.9 mg, 97.2 μmol, 0.1 eq) 및 XPhos (92.6 mg, 194 μmol, 0.2　eq)의 혼합물을 탈기하고 질소 가스로 3회 정화하였다. 그 다음 상기 혼합물을 질소 환경에 75 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물 (Rt = 1.16)이 전체 피크 면적의 38.6 %를 차지함을 보여주었다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)는 화합물 5g (Rf = 0.90)이 소비되었으며 더 큰 극성 (Rf = 0.10)을 가진 하나의 주요 새로운 지점이 검출되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 다음 상기 혼합물을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 내지 3 : 1, TLC: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, Rf = 0.10)로 정제하였다. 화합물 5h (380 mg, 530 μmol, 54.6 % 수율)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.33 (s, 2 H) 9.17 (d, J = 8.38 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.31 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) 7.34 (t, J = 7.58 Hz, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 5.15 - 5.25 (m, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 3.66 - 3.72 (m, 2 H) 1.65 (s, 9 H) 1.54 (d, J = 7.00 Hz, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 9 H) 0.76 (s, 9 H) -0.05 (s, 6 H). LCMS m/z = 717.4 [M+H]+.
일반 절차 R 및 화합물 68의 제조
Figure pct00382
TFA (4.26 g, 37.3 mmol, 2.76　mL, 76.4 eq)에 녹인 화합물 5h (380 mg, 488 μmol, 1.00 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 6 분 동안 교반 하였다. LCMS는 화합물 5h가 소모되었음을 보여주었다. LCMS에서 몇 가지 새로운 피크가 나타났으며 총 피크 면적의 87.6 %는 원하는 화합물에 해당됨을 보였다 (Rt = 0.779). 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 prep-HPLC (FA 조건, 컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B %: 14 % -34 %, 8 분)로 정제하였다. 화합물 68 (90.0 mg, 222 μmol, 45.4 % 수율, 99.2 % 순도)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.24 (s, 2H) 7.91 - 7.99 (m, 2H) 7.67 (d, J = 2.50 Hz, 1H) 7.45 (d, J = 7.50 Hz, 2H) 7.35 (t, J = 7.58 Hz, 2H) 7.23 - 7.28 (m, 1H) 5.31 (q, J = 6.74 Hz, 1H) 3.80 (t, J = 5.62 Hz, 2H) 3.35 (t, J = 5.62 Hz, 2H) 1.64 (d, J = 7.00　Hz, 3H). LCMS m/z = 403.2 [M+H]+.
생물학적 실험
세포주 성장 지연 분석
세포는 48-웰 조직 배양 플레이트에서 웰당 1,000-5,000 세포의 밀도로 접종되었다. 24 시간 휴식 후, 세포는 10 μM, 2 μM, 0.4 μM, 0.08 μM, 0.016 μM 및 0.0032 μM의 화합물로 처리되었다. 세포 그룹을 화합물이 준비된 비히클로 처리하고 대조군으로 사용하였다. 세포를 화합물의 존재하에 6 일 동안 성장시키고 0 일 및 6 일에 계수하였다. 모든 세포 계수는 Synentec Cellavista plate imager를 사용하여 수행하였다. 화합물을 받지 않은 세포를 1 일에 계수하고 이 계수를 성장 억제 계산을 위한 기준선으로 사용하였다. 성장 억제는 화합물의 부재 대 화합물의 존재 하에서 세포 집단 배가의 비율로 계산되었다. 처리가 기준선으로부터 세포의 순 손실을 가져온 경우, 치사율은 파종 후 처리되지 않은 웰의 1 일에 카운트와 비교하여 처리된 웰의 세포 수 감소로 정의되었다. 각 화합물에 대한 IC50 값은 Windows 버전 9.2 용 SAS (SAS Institute, Inc.)의 Proc NLIN 함수를 사용하여 각 용량-반응 분석의 데이터 포인트에 곡선을 맞춰 계산하였다.
민감도 및 저항성 코호트 지정 및 평균 IC 50 값 계산
인간 암 세포주는 KO-947 (즉, 1,5,6,8-테트라하이드로-6-(페닐메틸)-3-(4-피리디닐)-7H-피라졸로[4,3-g]퀴나졸린-7-온) 및 SCH772984 (i.e., (3R)-1-[2-옥소-2-[4-[4-(2-피리미디닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-[3-(4-피리디닐)-1H-인다졸-5-일]-3-피롤리딘카르복사미드)에 의해 성장이 지연되었는지 여부에 따라 ERK1 억제에 "민감한" 또는 "내성"으로 분류되었다 (데이터는 나타내지 않음; 표 4 참조). 이러한 민감성 및 저항성 코호트는 각 화합물에 대한 반응을 조사하였고, IC50은 위에서 설명한 동일한 기술을 사용하여 각 세포주에 대해 계산되었다. 민감성 및 저항성 코호트에 대한 평균 IC50은 그룹의 기하학적 평균으로 계산되었다. 표 3을 참조하십시오. "A"는 250 nM 이하의 IC50을 나타내고, "B"는 251 nM ~ 500 nM의 IC50을 나타내고, "C"는 500 nM 이상의 IC50을 나타낸다.
ERK1 및 2 효소 억제 분석
Ki 측정 분석을 위해, 화합물의 200 μM 스톡 용액을 용매로 100 % DMSO를 사용하여 연속적인, 반-대수 희석하였다. 100 % DMSO에서 6 x 10-9 M의 희석 종말점으로 10 개의 뚜렷한 농도가 준비되었다. 100 % DMSO가 대조군으로 사용되었다. 각 연속 희석액의 10 ㎕를 96-웰 플레이트의 개별 웰에 분주하고 90 ㎕의 물을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 완전히 흔들고, 각 플레이트의 웰에서 5 ㎕를 분석 플레이트의 웰로 옮겼다. 분석 플레이트에서 웰의 최종 부피는 50 ㎕이다. 모든 화합물은 2 x 10-6 M에서 6 x 10-11 M 범위의 10 개의 분석 농도에서 테스트되었다. 분석 플레이트의 웰에서 최종 DMSO 농도는 모든 경우에 1 %였다. 표 3을 참조하십시오. "A"는 10nM 이하의 Kd, "B"는 11nM ~ 100nM의 Kd, "C"는 100nM 초과의 Kd 를 나타낸다.
Caco-2 분석 (P app A에서 B로)
화합물에 대한 양방향 인간 장 투과성의 정도는 Caco-2 세포 투과성 분석을 사용하여 추정되었다. Caco-2 세포는 96- 웰 플레이트의 폴에틸렌 멤브레인에 시드되었다. 세포가 합류 세포 단층을 형성할 때까지 성장 배지를 4 ~ 5 일마다 새로 교체해주었다. pH 7.4에서 10mM HEPES가 있는 HBSS를 수송 완충액으로 사용하였다. 화합물은 2 μM에서 양방향으로 이중으로 테스트되었다. Digoxin, nadolol 및 metoprolol이 표준으로 포함되었다. Digoxin은 10μM에서 양방향으로 이중으로 테스트되었으며, nadolol과 metoprolol은 A에서 B 방향으로 2μM에서 이중으로 테스트되었다. 최종 DMSO 농도는 모든 실험에서 1 % 미만으로 조정되었다. 플레이트는 포화 습도에서 5 % CO2와 함께 37 ℃의 CO2 배양기에서 2 시간 동안 배양되었다. 배양 후 모든 웰을 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴과 혼합하고, 플레이트를 4,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리 하였다. 각 웰에서 100 ㎕ 상청액을 수집하고 LC/MS/MS 분석을 위해 100 ㎕ 증류수로 희석하였다. 분석물/내부 표준 물질의 피크 면적 비율을 사용하여 시작 용액, 공여자 용액 및 리시버 용액에서 테스트 및 대조 화합물의 농도를 LC/MS/MS로 정량화하였다.
겉보기 투과 계수(apparent permeability coefficient) Papp (cm/s)는 다음 방정식을 사용하여 계산되었고:
Papp = (dCr/dt) x Vr / (A x C0),
여기서 dCr/dt는 시간 함수 (μM/s)로서 리시버 챔버에 있는 화합물의 누적 농도이며; Vr은 리시버 챔버의 용액 부피 (정점 측에 0.075 mL, 기저 측에 0.25 mL)이고; A는 운송을 위한 표면적이며, 단층의 면적에 대해 0.0804 cm2이고; 및 C0은 기증자 챔버의 초기 농도 (μM)이다. 본 발명의 화합물에 대한 Papp 점수가 표3에 제시되어 있다.
유출 비율(efflux ratio)은 다음 방정식을 사용하여 계산되었고:
유출 비율 = Papp (BA) / Papp (AB)
회수율(% Recovery)은 다음 방정식을 사용하여 계산되었으며:
회수율 = 100 x [(Vr x Cr) + (Vd x Cd)] / (Vd x C0),
여기서 Vd는 기증자 챔버의 부피로, 정점 측에 0.075 mL이고 기저 측에 0.25 mL이고; 및 Cd 및 Cr은 각각 도너 챔버와 리시버 챔버에서 수송 화합물의 최종 농도이다.
화합물 대사 안정성 측정
화합물의 대사 안정성은 마우스와 래트의 간세포에서 측정되었다. 화합물 반감기는 분 단위로 표 3에 제시되어 있다. 화합물은 10 mM 스톡 용액으로부터 Williams 'Medium E에서 5 μM로 희석되었다. 각 화합물 10 ㎕를 96-웰 플레이트의 웰에 분주하고 각 웰에 625,000 세포/mL 현탁액 40 ㎕를 분주하여 반응을 시작시켰다. 상기 플레이트는 5 % CO2와 함께 37 ℃에서 배양되었다. 각각의 해당 시점에서, 1 : 3으로 내부 표준 물질 (IS)을 포함하는 ACN으로 ??칭하여 반응을 중단하였다. 플레이트를 500rpm에서 10 분 동안 흔들고 3,220 x g에서 20 분 동안 원심분리 하였다. 상층액을 희석 용액을 포함하는 다른 96-웰 플레이트로 옮겼다. 상청액은 LC/MS/MS로 분석하였다.
화합물 반감기는 다음 방정식을 사용하여 추정되었다:
잔여 화합물 비율(% Remaining Compound) =
Figure pct00383
마우스 이종 이식 연구
인간 암 세포주의 이종 이식 모델은 50 % 마트리겔(matrigel)이 있거나 없는 1.0-3.0 x 107 세포의 피하 주사에 의해 6 주령 CD-1 무흉선 누드 마우스에서 확립되었다. 종양이 평균 크기가 150-300 mm3에 도달하면 마우스 (n = 8)를 무작위로 처리 그룹으로 분류하였다. 종양 이종 이식은 캘리퍼로 주 3 회 측정되었고, 종양 부피 (mm3)는 높이 x 너비 x 길이를 곱하여 결정되었다. 특정 시점에서 치료군 간의 통계적 차이는 two-tailed paired Student t-test를 사용하여 수행되었다. 그룹 간의 차이는 p <0.05에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 화합물을 25mM 인산염 완충액 (pH = 2)에서 1 % HEC로 제형화하고 매일 경구 위관(PO)으로 투여하였다. StudyDirector (San Francisco, CA)의 StudyLog 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 도 5 - 도 10 참조.
래트 약동학 및 단일 용량 포화 연구
화합물의 약동학 (PK) 분석을 위해, 비종양이 있는 암컷 Sprague-Dawley 래트 (투여 그룹당 3 마리)에 10, 50 또는 100mg/kg 화합물의 단일 경구 위관 (PO) 용량을 준 후 투여 후 다음 시점에서 복재 정맥 혈액을 채취하였다: 30, 60, 120, 240, 480 및 1,440 분. 투여를 위해, 화합물은 1, 5 및 10 mg/mL의 작용 농도에서 2 % Tween80 및 0.5 % 메틸 셀룰로스의 비히클에서 제조되었다.
혈장 준비를 위해, 전혈을 EDTA-처리 튜브에 수집하였다. 냉장 원심분리기를 사용하여 1,000-2,000 x g에서 10 분 동안 원심분리하여 세포를 혈장에서 제거하였다. 혈장 분획을 제거하고 -80 ℃에서 보관하였다. 각 혈장 샘플에서 화합물의 양 (ng/mL)은 질량 분석법 (LC-MS/MS)에 의해 측정되었다. 이 분석을 위해, 50 ㎕ 미지 시료, 보정 표준, 품질 관리, 희석 품질 관리, 단일 블랭크 및 이중 블랭크 샘플을 1.5 mL 튜브에 추가하였다. 각 샘플 (이중 블랭크 제외)을 각각 250 ㎕ 내부 표준 용액 (라베탈롤 및 톨부타마이드 및 베라파밀 및 덱사메타손 및 글리부리드 및 셀레콕시브 각각 100ng/mL)으로 각각 ??칭한 다음 (이중 블랭크 샘플은 250 ㎕ ACN으로 ??칭), 상기 혼합물을 볼텍스 혼합하고 12000g, 4 ?J에서 15 분 동안 원심분리 하였다. 50 ㎕ 상청액을 96-웰 플레이트에 옮겨 3220g, 4 ?J에서 5 분간 원신분리 한 후 LC-MS/MS 분석을 위해 상청액 1 μL를 직접 주입하였다.
특정 분석 물질 농도는 표준 곡선 (100,000 - 1 ng/mL)에 대해 결정되었으며 평균 농도 +/- 표준 편차가 계산되었다. 도 3 참조.
마우스 약동학 및 단일 용량 포화 연구
화합물의 약동학 (PK) 분석을 위해, 6 주령 CD-1 무흉선 누드 마우스에 단일 PO 용량의 화합물을 주었고 투여한 후 다음 시점에서 복재 정맥 혈액을 채취하였다: 15, 30, 60, 120, 240, 480 및 1,440 분. 1,440 분 기간 동안 두 번 이상 출혈 된 마우스는 없었다. 처리되지 않은 샘플은 비히클 대조군 동물로부터 수집되었다. 혈장 준비를 위해, 전혈을 EDTA-처리 튜브에 수집하였다. 냉장 원심분리기를 사용하여 1,000-2,000 x g에서 10 분 동안 원심분리하여 세포를 혈장에서 제거하였다. 혈장 분획을 제거하고 -80 ℃에서 보관하였다.
약물 노출이 포화되는 농도를 결정하기 위해, 마우스는 로그-배 농도 범위 (10 mg/kg ~ 100 mg/kg)를 포함하는 증가하는 농도의 화합물로 위에서 설명한대로 투여되었다. 각각의 수집 시점 및 용량에 대해 3 마리 마우스를 사용하였다.
말초 순환에서 화합물의 양 (ng/ml)을 결정하기 위해 혈장 샘플을 질량 분석법 (HPLC)으로 분석하였다. 이 분석을 위해 20 ㎕의 혈장 샘플을 두배 부피의 얼음처럼 차가운 내부 표준 용액 (ISS)과 혼합하고, 6,100g에서 30 분 동안 원심분리 하였다. ISS는 100 ng/mL 화합물, 50 ng/mL 덱스트로메토르판 및 50 ng/mL 이미프라민과 함께 아세토니트릴을 함유하였다. 상청액의 분주량을 자동 시료 주입기 플레이트로 옮기고 2배 부피의 물에 녹인 0.2 % 포름산으로 희석하였다. 특정 분석 물질 농도는 표준 곡선 (10,000 - 5 ng/ml)에 대해 결정되었으며 평균 농도 +/- 표준 편차가 계산되었다. 도 1 및 도 2 참조.
마우스 최대 내성 용량 연구
최대 내성 용량 (MTD) 결정 연구를 위해, 비종양 CD-1 무흉선 누드 마우스를 5 개의 치료 그룹 (그룹당 5 마리 마우스)으로 무작위 배정하고 1 일 PO에 의한 400, 300, 200, 100, 50 또는 25 mg/kg의 화합물, 또는 1 일 2 회 PO에 의한 화합물 200, 100, 50, 25, 또는 12.5 mg/kg의 화합물을 처리하였다. 마우스의 체중을 매일 측정하고, 처리 시작시 개별 마우스 체중에 대해 체중 감소 %를 계산하였다. 연구는 14 일 동안 또는> 10 % 그룹 평균 체중 감소가 동물에서 관찰될 때까지 계속되었다. MTD는 투여 14 일 동안 평균 체중 감소가 10 % 미만인 최고 용량으로 결정되었다. 도 4 참조.
Total 및 pRSK에 대한 웨스턴 블롯
웨스턴 블롯 분석 (도 14 참조)의 경우, M275 또는 M202 인간 흑색종 암 세포주로부터 단백질 용해물을 얻었다. 분석을 위해, 세포를 10cm 접시에 플레이 팅하고 24 시간 후에 DMSO에 녹인 200 nM의 테스트 화합물 또는 DMSO 대조군으로 4.5 또는 24 시간 동안 처리하였다. 처리 기간 후, 세포를 얼음처럼 차가운 PBS로 두 번 세척하고 프로테아제 억제제 (Calbiochem) 및 1mmol/L 페닐메틸설포닐플루오라이드의 혼합물을 포함하는 순한 용해 완충액 (Cell Signaling Technology)을 사용하여 4 ℃에서 15 분 동안 용해하였다. 불용성 물질은 10,000 x g에서 10 분 동안 원심분리하여 제거하였다. 각 샘플의 단백질 농도는 BCA (Pierce)로 정량화하고 SDS-PAGE로 분석한 후 니트로셀룰로오스 멤브레인 (iBlot, Invitrogen Life Technology)으로 옮겼다. 총 RSK 단백질 (32D7, Cell Signaling Technologies) 및 인산화된 (Tyr359; D1E9, Cell Signaling Technology) RSK 단백질은 표시된 항체 클론을 사용하여 검출되었다. 모든 블롯을 이중으로 반복하고 로딩 대조군 (α-tubulin) (11H10; Cell Signaling Technology)과 비교하여 개별 단백질의 상대적 수준을 ECL Plus chemifluorescent 시약 (Amersham Biosciences) 및 ChemiDocTM Touch Imaging System (BioRad)을 사용하여 정량화하였다.
억제제의 활성-유도 선별
바람직한 특성을 갖는 ERK1/2 억제제의 아속은 시험관 내 데이터 조합을 사용하여 확인되었다.
특히, 위에서 설명한 분석 결과 (예를 들어, 세포주 성장 지연 분석, ERK1 및 2 효소 억제 분석, Caco-2 분석 (P app A에서 B), 화합물 대사 안정성 측정, 민감도 및 저항성 코호트 지정 및 평균 IC 50 값의 계산, 및 Total 및 pRSK에 대한 Western Blot)을 사용하여 화학식 Ie의 아속에 정의된 구조적 및 기능적 특징을 갖는 화합물을 선택했습니다.
특히, 전술한 바와 같이 민감성 및 내성 세포주에서 조사된 화합물의 바람직한 특성은 표 4의 약물 내성 세포주에 대한 화합물의 평균 IC50보다 약 4 배 이상 더 강력한 표 4의 약물 민감성 세포주에 대한 평균 IC50를 가진다는 것이다.
비히클 대조군과 비교하여 조사된 화합물의 또 다른 바람직한 특성은 약 200 nM 농도의 화합물로 약 5 시간 처리한 후 M275 세포에서 pRSK 수준이 약 70 % 이상 감소하는 것이다.
숙련된 기술자는 추가적인 시험관내 분석 결과 (예를 들어, CYP 효소 억제, hERG 억제, 화합물 용해도, 키놈 분석)의 결과뿐만 아니라 생체 내 분석 결과 (예를 들어, 설치류 이종 이식 연구, 설치류 약동학 및 단일 용량 포화 연구, 설치류 최대 허용 용량 연구, 및 경구 생체 이용률)을 사용하여 ERK1/2 억제제의 다른 아속을 확인하거나, 또는, 예를 들어, 화학식 (Ie)의 아속과 같은 다른 결과를 사용하여 결정된 아속을 좁힐 수 있다.
화합물 ERK1
K d 		ERK2
K d 		AvgSens
IC 50 		AvgRes
IC 50 		P app
A-to-B 		반감기
6 A A A C B A
7 A B C C
8 C C C C A
9 C C C C
10 C C C C
11 A A B C A B
13 B C C C
15 B B C C
17 B B C C
18 B B C C
19 C C C C
20 A A A C B A
21 A B B C
22 C C C C A A
23 C C A
24 B B C C C
25 A A C C B A
26 B C C C A B
27 A A C C B A
28 C C C C B A
29 B B C C B A
30 C C
31 A A C C B B
32 A A B C
33 B B
34 A B C C
35 B B C C
36 A B C C
37 A B C C
38 B B C C
39 A A A C
40 A A A C
41 A A A C
42 A A C C
43 B C C C
44 A A A C
45 A A A C
46 A A B C
47 A A B C
48 A B
49 A A B C
50 A A A C B A
51 B B B C A
52 C C C C B A
53 A A C C C
54 B B C C B A
55 B B C C B
56 B B C C B
57 C C C C
58 A A
59 B A
60 B B C C
61 A A B C
62 A B C C
63 B B
64 B B
65 A A A C
66 A A C C
67 B B C C
68 B B
세포주 이름 코호트
SKMEL 2 민감성
SKCO1 민감성
SW403 민감성
HT29 민감성
M296 민감성
WM 2664 민감성
DU4475 민감성
CAPAN 2 민감성
HS 766T 민감성
MIAPACA 2 민감성
PANC 05.04 민감성
PSN-1 민감성
M275 민감성
NCI-H520 내성
MCF-7 내성
MDA-MB-231 내성
LS123 내성
SW948 내성
LS174t 내성
NCI-H810 내성
NCI-H2126 내성
CAL-51 내성
NCI-H2172 내성
LS174T_E 내성
NCI-H446 내성
Pfeiffer 내성
BXPC 3 내성
NCI-H1651 내성

Claims (63)

  1. 화학식 I의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00384
    (화학식 I)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로,
    여기서:
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 C2-4알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, CN, OR1a, SR1a, NR1aR1b, N(R1a)C(O)R1a, 또는 C(O)N(R1a)(R1b)이며;
    L1은 결합, 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O), O, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    Figure pct00385
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00386
    이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 X는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되며;
    L2는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), C(O)헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C(O), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴 중 임의의 것은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
    Figure pct00387
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
    각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
    q는 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 L2는 임의로 치환된 C1-5알킬인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 L2는 치환된 C1-5알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 L2는 하이드록시-치환된 C1-5알킬인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 L2는 메톡시-치환된 C1-5알킬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 L2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 L2는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 L2는 옥사졸리닐인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 L2는 이미다졸리닐인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 L2는 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 L2는 아릴-치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 L2는 옥사졸리닐인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 L2는 C(O)N(R4)(C(R4R4))m인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 m은 1 또는 2인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; 및 m은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1은 결합인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 L2는 C(O)헤테로사이클릴인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia'의 구조:
    Figure pct00388
    (화학식 Ia')
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
    여기서:
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00389
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00390
    이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    L2는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), C(O)헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C(O), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 또는 헤테로사이클릴이며, 여기서 상기 헤테로사이클릴 중 임의의 것은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    Figure pct00391
    는 아릴 또는 헤테로아닐이며;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이고;
    각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R3는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    q는 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib'의 구조:
    Figure pct00392
    (화학식 Ib')
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
    여기서:
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 C2-4알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, CN, OR1a, SR1a, NR1aR1b, N(R1a)C(O)R1a, 또는 C(O)N(R1a)(R1b)이고;
    L1은 결합이거나, 또는 임의로 치환된 C1-5알킬, C(O), O, C(O)N(R4)(C(R4)2)m, (C(R4)2)mC(O)N(R4), N(R4), S(O)2N(R4), N(R4)S(O)2, S(O)2, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며;
    Figure pct00393
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00394
    이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Figure pct00395
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
    각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된C1-4알킬이며;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3; 및
    q는 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic'의 구조:
    Figure pct00396
    (화학식 Ic')
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
    여기서:
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00397
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00398
    이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 건은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Figure pct00399
    는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이고;
    각각의 R1a 및 R1b은 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는R1a 및 R1b는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    q는 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  21. 화학식 II의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00400
    (화학식 II)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로,
    여기서:
    Figure pct00401
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00402
    이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 X는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되며;
    Figure pct00403
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
    각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및R1b는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R7이 존재하는 경우, 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 및
    q는 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 구조:
    Figure pct00404
    (화학식 IIa)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
    여기서:
    Figure pct00405
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00406
    이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Figure pct00407
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
    각각의 R1a 및 R1b가 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합된N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴를 형성하고;
    R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
    q는 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 m은 1 또는 2인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 q는 1이고; 및 상기 R2는 임의로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 q는 1이고; 및 상기 R2는 비치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 q는 1이고; 및 상기 R2는 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 q는 1이고; 및 상기 R2는 할로겐인, 화합물.
  28. 화학식 III의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00408
    (화학식 III)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로,
    여기서:
    Figure pct00409
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00410
    이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 X는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되며;
    Figure pct00411
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Figure pct00412
    는 헤테로사이클릴이며;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이고;
    각각의 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    R7가 존재하면, 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 0 또는 1이고; 및
    q는 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 구조:
    Figure pct00413
    (화학식 IIIa)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며,
    여기서:
    Figure pct00414
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는
    Figure pct00415
    이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 중 임의의 것은 할로겐, 임의로 치환된 C1-3알킬 및 N(R3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Figure pct00416
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Figure pct00417
    는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬, CN, NR1aR1b, C(O)N(R1a)(R1b), N(R1a)C(O)R1a, 할로겐 또는 CF3이며;
    각각의 R1a 및 R1b은 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 R1a 및 R1b은 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    p는 0 또는 1이며; 및
    q는 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 q는 각각의 경우 1이며; R2는 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 및 R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬인, 화합물.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 q는 각각의 경우 1이며; R2는 비치환된 C1-6알킬이고; 및 R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬인, 화합물.
  32. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 q는 각각의 경우 1이며; R2는 치환된 C1-6알킬이고; 및 R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬인, 화합물.
  33. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 q는 각각의 경우 1이며; R2는 할로겐이고; 및 R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00418
    는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00419
    는 피리디닐인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00420
    는 피리미디닐인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00421
    는 피리다지닐인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 CH인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00422
    는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00423
    는 아릴인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00424
    는 페닐인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00425
    는 헤테로아릴인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00426
    는 피롤릴 또는 피리디닐인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제23항, 제28항, 제29항, 및 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 q는 각각의 경우 독립적으로 0 또는 1인, 화합물.
  45. 화학식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00427
    (화학식 Ia),
    Figure pct00428
    (화학식 Ib),
    Figure pct00429
    (화학식 Ic), 또는
    Figure pct00430
    (화학식 Id)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로,
    여기서:
    Figure pct00431
    는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티오페닐 또는 티아졸릴이며;
    Figure pct00432
    는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐 또는 티아졸릴이고;
    m은 1 또는 2이며;
    R1은 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 알키닐, CN, 아미드, 아미노, 아실 또는 아실옥시이고;
    R2는 수소, C1-C2 알킬, C3-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 C4-C6 사이클로알킬이며;
    R3는 수소, C1-C3 알킬, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, C3-C6 사이클로알킬, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 알키닐이고;
    R4는 수소 또는 메틸이며; 및
    R5 및 R6는 각각의 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2 알킬 또는 NH2인,
    화합물.
  46. 화학식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00433
    (화학식 Ia),
    Figure pct00434
    (화학식 Ib),
    Figure pct00435
    (화학식 Ic), 또는
    Figure pct00436
    (화학식 Id)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로,
    여기서 상기
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    , m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6의 각각의 그룹은 표 1의 동일한 행에서 선택되는, 화합물.
  47. 화학식 Ie의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00439
    (화학식 Ie)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로,
    여기서:
    R1은 임의로 치환된 C2-4알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    Figure pct00440
    는 아릴이고;
    R2가 존재하는 경우, 각각의 경우 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬, 알콕시, CN, 할로겐 또는 CF3이며;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬, C1-4아미노알킬, C1-4하이드록시알킬 또는 사이클로알킬이고;
    m은 1 또는 2이며;
    q는 0, 1 또는 2이고; 및
    여기서 상기 화합물은 약 10 nM 이하의 ERK1 Kd 및 약 10 nM 이하의 ERK2 Kd를 가지는, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 화합물은 표 4에 약물-민감성 세포에 대해 약 250 nM 이하의 평균 IC50을 가지는, 화합물.
  49. 제47항에 있어서, 표 4에 약물-민감성 세포에 대한 상기 화합물의 평균 IC50은 표 4에 약물-내성 세포에 대한 평균 IC50보다 적어도 4배 이상 강한, 화합물.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.07 이상의 Papp A-to-B 점수를 가지는, 화합물.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 25분 이상의 반감기를 가지는, 화합물.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 200nM의 농도에서 약 70% 이상의 pRSK 수준을 감소시키는, 화합물.
  53. 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ¸
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    , 및
    Figure pct00467
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ¸
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    , 및
    Figure pct00524
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  57. 제56 항에 있어서, 상기 암은 자궁 내막 암, 방광암, 유방암, 결장암, 육종, 중간엽 기원 종양, 신장 암, 표피 암, 간암, 폐암, 식도암, 담낭암, 난소 암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 코암, 두경부암, 전립선 암, 피부암, 가족성 흑색종, 흑색 종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B- 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, T 세포 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 버켓 림프종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 전골수성 백혈병, 중추 또는 말초 신경계 종양, 정액종, 기형암종, 색소 피부 건조증, 망막 모세포종, 각질 세포종 및 갑상선 여포 암으로부터 선택된 것인, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  60. ERK1 또는 ERK2 효소가 세포에서 억제되도록, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ERK1 또는 ERK2를 억제하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 세포가 암 세포인 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 세포의 증식은 억제되는, 방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 사멸이 유도되는, 방법.

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