JP2014500864A - 金属酵素阻害化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2010年10月28日に出願された米国出願第61/407,780号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
R1およびR2はそれぞれ独立して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリール−(ジ)フルオロアルキルであり、
R3は独立して、H、OH、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルである)。
式中、(I)もしくは(II)は、以下の化合物:
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物ではない。
金属酵素は、チトクロームP450ファミリ、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスの一員であり、
金属酵素は、アロマターゼ(CYP19)、シクロオキシゲナーゼ、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、一酸化窒素合成酵素、トロンボキサン合成酵素(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)、チトクロームP450 2A6、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)またはビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)であり、
金属酵素は、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)であり、
金属酵素は、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリ、カテコール−O−メチル基転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、GABAアミノ基転移酵素、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリ、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、マトリックスメタロプロテアーゼファミリ、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリ、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素である、あるいは
金属酵素は、1−デオキシ−d−キシルロース−5−リン酸レダクトイソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、D−Ala−D−Alaリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNF−α変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル))−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)またはビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)である方法であってもよい。
Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic reactions"
by Basolo and Pearson John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967);
"Biological Inorganic Chemistry" by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed
Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al.
"Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)などの参考文献に例示されているように、金属と配位子との結合相互作用を評価する方法が当該技術分野で知られている。
1−(6,7−ジメトキシナフタレン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(1)、
2−メチル−1−(6−(メチルチオ)キノリン−2−イル)−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(2)、
1−(6−(ジフルオロメトキシ)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(3)、
2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)−1−(6−(チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)プロパン−1−オール(4)、
1−(6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(5)、
2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2−イル)プロパン−1−オール(6)、
1−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(7)、
1−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−(チオフェン−2−イル)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(8)。
本発明をより容易に理解できるように、便宜上ここで特定の用語を最初に定義する。
66:1-19を参照)。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にその場で、あるいはその遊離酸形態の精製された化合物またはヒドロキシルを好適なエステル化剤と別々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換または非置換の分岐鎖または非分岐鎖状の低級アルキルエステル部分(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、(例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基によって)置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。生体内で他の機構によって活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406およびその中の参考文献)。さらなる反応スキームおよび手順は、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えば、SciFinder(登録商標)(米国化学会のCAS部門)およびCrossFire Beilstein(登録商標)(Elsevier MDL社)を用いて、またはGoogle(登録商標)などのインターネット検索エンジンを用いる適切なキーワード検索によって、あるいは米国特許商標庁のテキストデータベースなどのキーワードデータベースによって、当業者が決定してもよい。
一態様では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象を本明細書中の式(例えば、式I、IIもしくはIII)の化合物と接触させることを含む、対象における細胞の金属酵素活性の調整方法を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書中の式(例えば、式I、IIもしくはIII)のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46,
latest edition, Pagamonon Pressおよび本明細書に引用されている参考文献を参照されたく、それらの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物を植物(例えば、種、苗、草、雑草、穀物)と接触させることを含む、植物の表面にいる微生物の金属酵素活性の調整方法で使用することができる。本化合物または組成物を、対象の植物、田畑または他の農業領域に投与する(例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど)ことによって、本明細書中の化合物および組成物を使用して、植物、田畑または他の農業領域を治療することができる(例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤など)。この投与は出芽の前または後であってもよい。この投与は治療または予防措置のいずれかとしてであってもよい。
本明細書のスキーム中の構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に相応している。
新しく調製したLDA(0.073g、0.69mmol)の乾燥THF(5mL)撹拌溶液に、不活性雰囲気下、−10℃で、5−ブロモピリミジン(0.1g、0.62mmol)のTHF(3mL)溶液を添加した後、ケトンA(0.16g、0.62mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下した。−10℃でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで失活させ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。1つにまとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィで精製して、アルコールB(0.09g、0.21mmol、34%)をシロップ状物として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ
9.13 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42
(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.98 (s, 3
H), 3.73-3.62 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
(s, 1 H), 8.63 (d, J = 5.5Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),
7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.07 (s, 1
H), 3.98 (s, 6 H), 3.02-2.96 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.82 (d, J =
6.5 Hz, 3 H)。質量: m/z 339 [M++1]。HPLC: 97.97%。
6−ブロモキノリン(C)(15g、72.11mmol)のEtOAc(200mL)撹拌溶液に、mCPBA(24.8g、143.7mmol)(60%水分散体)を0℃で添加し、室温で8時間撹拌した。出発物質の消費後(TLCによる)、沈殿した固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥して、N−オキシドD(14g)を粗製物質として得た。この物質をさらなる特性評価をせずに、次の反応で直接使用した。MS (ESI): m/z 226 [M++2]。
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
(m, 2H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H),
1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。LCMS: m/z 280.0 [M++2]
at 13.44 RT (純度83.06%)。
(m, 2 H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (d,
J = 2.0 Hz, 1 H), 4.38-4.33 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 7.5 Hz, 6 H)。
(s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5
Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.41 (d, J =
9.0 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.59 (s, 3 H), 1.06 (d, J = 6.5
Hz, 3 H), 0.64 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)。
(s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz,
1 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.96-7.94 (m, 2 H), 7.59 (dd, J =
2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H),
3.19-3.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3 H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 7.0
Hz, 3 H)。HPLC: 91.02%。MS (ESI):
m/z 326 [M++1]。
キノリン−6−オール(I)(3.0g、20.68mmol)のEtOAc(150mL)撹拌溶液に、0℃でmCPBA(8.92g、51.7mmol)(60%水分散体)を添加し、室温で8時間撹拌した。出発物質の消費後(TLCによる)、沈殿した固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥して、N−オキシドJ(2.8g、17.39mmol、84%)を白色の固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 10.42
(s, 1H), 8.41-8.36 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 3H)。
(s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.24
(s, 1H)。MS (ESI): m/z 171 [M++1]。
(m, 3H), 7.62-7.55 (m, 2H), 6.70 (t, J= 75 Hz, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 1.28 (d,
J = 7.0 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z 266 [M++1]。
9.14 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.55 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 6.63 (t, J= 73 Hz, 1H), 6.48
(s, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 425.5 [M++1]。
9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m,
2H), 7.96 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 6.62 (t, J= 73.5, 1H),
6.53 (s, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.5 Hz,
3H)。MS (ESI): m/z 346 [M++1]。HPLC純度: 99.32%。
A.CYP17の阻害
以下の手順に従って、CYP17活性をアッセイした。各試験化合物およびイソ酵素阻害剤(ケトコナゾール)の溶液を、DMSO:ACN(50:50v/v)での連続希釈によって、2700、540、90、18、3、0.6および0.1μMの濃度で別々に調製した。次いで、個々の試験化合物およびイソ酵素阻害剤溶液を、135、27、4.5、0.9、0.15、0.03および0.005μMの濃度まで、脱イオン水(50:950v/v)で20倍に希釈した。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因し得る有機溶媒の割合は1%であった。貯蔵したラット睾丸ミクロソーム懸濁液(20mg/ml)をリン酸緩衝液で希釈して、1.25mg/mlの懸濁液を得た。NADPH溶液を、2.5倍の濃度のリン酸緩衝液で調製した。基質の原液を、DMSO:MeCN(50:50v/v)で調製し、混合し、リン酸緩衝液で希釈して、5μMの基質を含有する単一の溶液を得た。最終反応混合物中の基質混合物に起因し得る有機溶媒の割合は、1%であった。基質溶液およびミクロソーム懸濁液を、1:1の体積比で一緒にし、混合し、PCRプレートの反応ウェルに分注した。各濃度の個々の試験化合物または阻害剤溶液をウェルに添加し、繰り返しの吸引/分注サイクルによって混合した。活性制御のために、試験化合物溶液の代わりにブランク(試験化合物希釈液)を添加した。反応混合物を放置して、37℃で約2分間平衡させた後、NADPH溶液を添加して、反応を開始させ、次いで、反応混合物をピペットで混合した。ここに開示されている主題化合物は、表1に示す範囲のIC50を呈する。
A.肝臓チトクロームP450酵素の阻害
各試験化合物の溶液を、DMSO:MeCN(50:50v/v)での連続希釈によって、20000、6000、2000、600、200および60μMの濃度で別々に調製した。次いで、個々の試験化合物溶液を、1000、300、100、30、10および3μMの濃度まで、DMSO:MeCN:脱イオン水(5:5:180v/v/v)で20倍に希釈した。イソ酵素阻害剤(それぞれ、イソ酵素2C9、2C19および3A4の特異的な阻害剤としてのスルファフェナゾール、トラニルシプロミンおよびケトコナゾール)の混合物を、DMSO:ACN(50:50v/v)での連続希釈によって、6000、2000、600、200、60、20、6および2μMの濃度の各阻害剤を含有するように調製した。次いで、混合阻害剤溶液を、300、100、30、10、3、1、0.3および0.1のμMの濃度まで、DMSO:MeCN:脱イオン水(5:5:180v/v/v)で20倍に希釈した。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因し得る有機溶媒の割合は、2%v/vであった。
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献(文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む)の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
Claims (55)
- 式(I)もしくは(II)の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
各R1およびR2は独立して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリール−(ジ)フルオロアルキルであり、
R3は独立して、任意にH、OH、置換されたアルキルまたは置換されたシクロアルキルであり、
本化合物は以下の化合物:
- R3はOHである、請求項1に記載の化合物。
- R2は任意に置換されたアルキルであり、R3はOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1は任意に置換されたアリールであり、R2はアルキルであり、R3はOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1は任意に置換されたヘテロアリールであり、R2はアルキルであり、R3はOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1は置換アリールであり、R2はアルキルであり、R3はOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1は任意に置換されたナフチルであり、R2はアルキルであり、R3はOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1は置換ナフチルであり、R2はアルキルであり、R3はOHである、請求項7に記載の化合物。
- R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヘテロアリールから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で置換されたナフチルである、請求項8に記載の化合物。
- X=CHである、請求項10に記載の化合物。
- X=CHであり、R3はOHである、請求項10に記載の化合物。
- X=Nである、請求項10に記載の化合物。
- 以下の化合物:
1−(6,7−ジメトキシナフタレン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(1)、
2−メチル−1−(6−(メチルチオ)キノリン−2−イル)−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(2)、
1−(6−(ジフルオロメトキシ)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(3)、
2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)−1−(6−(チオフェン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)プロパン−1−オール(4)、
1−(6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(5)、
2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2−イル)プロパン−1−オール(6)、
1−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(7)、
1−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−(チオフェン−2−イル)キノリン−2−イル)−2−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)プロパン−1−オール(8)、
またはそれらの塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、金属に対する1つ以上の以下の種類の化学相互作用もしくは結合(σ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用)の形成によって金属酵素との親和性を達成する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は金属に結合する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅に結合する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、チトクロームP450ファミリ、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを阻害する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリ、カテコール−O−メチル基転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、GABAアミノ基転移酵素、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリ、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、マトリックスメタロプロテアーゼファミリ、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリ、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、1−デオキシ−d−キシルロース−5−リン酸レダクトイソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、D−Ala−D−Alaリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNF−α変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル))−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)およびビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)から選択される酵素を阻害する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、金属に結合するものとして特定されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅に結合するものとして特定されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、チトクロームP450ファミリ、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを阻害するものとして特定されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリ、カテコール−O−メチル基転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、GABAアミノ基転移酵素、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリ、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、マトリックスメタロプロテアーゼファミリ、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリ、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害するものとして特定されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、CYP17阻害剤として特定されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、標的酵素に対する活性範囲と標的外酵素に対する活性範囲(例えば、CYP17に対してIC50<1.0μM、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4に対してIC50>3.3μM)を有するものとして特定されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を金属酵素と接触させることを含む、金属酵素活性の阻害方法。
- 前記接触は生体内接触である、請求項27に記載の方法。
- 前記接触は生体外接触である、請求項27に記載の方法。
- 前記金属酵素は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅である金属原子を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記金属酵素は、チトクロームP450ファミリ、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスの一員であり、前記金属酵素は、アロマターゼ(CYP19)、シクロオキシゲナーゼ、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、一酸化窒素合成酵素、トロンボキサン合成酵素(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)、チトクロームP450 2A6、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)またはビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)である、請求項27に記載の方法。
- 前記金属酵素は17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)である、請求項27に記載の方法。
- 前記金属酵素は、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリ、カテコール−O−メチル基転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、GABAアミノ基転移酵素、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリ、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、マトリックスメタロプロテアーゼファミリ、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリ、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素である、請求項27に記載の方法。
- 前記金属酵素は、1−デオキシ−d−キシルロース−5−リン酸レダクトイソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、D−Ala−D−Alaリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNF−α変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル))−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)またはビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)である、請求項27に記載の方法。
- 前記化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 式(I)の前記化合物は、CYP17に対してIC50<1.0μMであり、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4に対してIC50>3.3μMである活性範囲を有するものとして特定されている、請求項27に記載の方法。
- 金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象を請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、対象における金属酵素活性の調整方法。
- 対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法。
- 対象が金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定され、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法。
- 対象が金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定され、それを必要としている前記対象における金属酵素活性が調整される(例えば、下方制御される、阻害される)ように、前記対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法。
- 前記疾患または障害は、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリ、カテコール−O−メチル基転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、GABAアミノ基転移酵素、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリ、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、マトリックスメタロプロテアーゼファミリ、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリ、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼまたはキサンチン酸化酵素のいずれかによって媒介される、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または障害は、1−デオキシ−d−キシルロース−5−リン酸レダクトイソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、D−Ala−D−Alaリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNF−α変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル))−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)またはビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)のいずれかによって媒介される、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または障害は、癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染症、婦人科疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または障害は、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、副腎過形成症、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、座瘡、機能性卵巣アンドロゲン過剰、慢性無排卵を伴う高アンドロゲン症、高アンドロゲン症、早発性副腎皮質徴候発現、副腎もしくはアンドロゲン過剰、子宮筋腫、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪真菌症または心血管疾患である、請求項40に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と農学的に許容される担体とを含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物を植物もしくは種と接触させることを含む、植物の中または表面における金属酵素媒介性疾患または障害の治療または予防方法。
- 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を植物もしくは種と接触させることを含む、植物の表面にいる微生物における金属酵素活性の阻害方法。
- 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を植物もしくは種と接触させることを含む、植物の中または表面における真菌性疾患または障害の治療または予防方法。
- 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を植物もしくは種と接触させることを含む、植物の中または表面における真菌増殖の治療または予防方法。
- 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を植物もしくは種と接触させることを含む、植物の中または表面にいる微生物の阻害方法。
- エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール殺菌剤をさらに含む、請求項45に記載の組成物。
- トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンの群からのストロビルリン殺菌剤をさらに含む、請求項45に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- さらなる治療薬をさらに含む、請求項53に記載の組成物。
- 抗癌剤、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法剤、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系(CNS)疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬であるさらなる治療薬をさらに含む、請求項53に記載の組成物。
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