JP2008508285A - カリウムチャンネル阻害剤 - Google Patents
カリウムチャンネル阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008508285A JP2008508285A JP2007523696A JP2007523696A JP2008508285A JP 2008508285 A JP2008508285 A JP 2008508285A JP 2007523696 A JP2007523696 A JP 2007523696A JP 2007523696 A JP2007523696 A JP 2007523696A JP 2008508285 A JP2008508285 A JP 2008508285A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridin
- ylethyl
- dipyridin
- fluorophenyl
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c1c[n](cc[s]2)c2n1 Chemical compound *c1c[n](cc[s]2)c2n1 0.000 description 14
- UPYRJMGHMPACTK-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc1)cc(C#N)c1O Chemical compound CC(C)c(cc1)cc(C#N)c1O UPYRJMGHMPACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJROFGCOSDKIL-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc1)cnc1Cl Chemical compound CC(C)c(cc1)cnc1Cl DNJROFGCOSDKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNMYFSZZXFWOU-UHFFFAOYSA-N CC1=CCCC(Br)=C1 Chemical compound CC1=CCCC(Br)=C1 SZNMYFSZZXFWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGWZWJDSQHXQZ-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)cc(Cl)c1Cl Chemical compound CCc(cc1)cc(Cl)c1Cl LAGWZWJDSQHXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJNFJRFEHADGP-UHFFFAOYSA-N CCc(cccc1C#N)c1OC Chemical compound CCc(cccc1C#N)c1OC IMJNFJRFEHADGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRJNKPWVHCIEJ-UHFFFAOYSA-N C[S](Nc1cccc(C(C(c2cnccc2)c2cnccc2)c(cc2)ccc2F)n1)(=O)#[O] Chemical compound C[S](Nc1cccc(C(C(c2cnccc2)c2cnccc2)c(cc2)ccc2F)n1)(=O)#[O] SCRJNKPWVHCIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cnc1N Chemical compound Cc(cc1)cnc1N CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A、B及びCは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環からなる群から選択される。)
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
但し、置換基A、B及びCの少なくとも1つはヘテロアリール環であり;
Dは、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに
ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
3)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環、からなる群から選択され、複素環への結合点は炭素原子であり、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する。)
からなる群から選択され;
X及びYは、H、OR5、NR5R5、F、CN、−NHS(O)R5、S(O)0−2R5、C(O)OR5及びC(O)N(R5)2からなる群から独立に選択され;
Raは、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)C1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)ヘテロシクリル、
6)C3−C10シクロアルキル、及び
7)OR5、
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はR6から選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;
R4は、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR4=C(R5)2、
6)C≡CR5、
7)(CRa 2)nOR5、
8)(CRa 2)nN(R5)2、
9)(CRa 2)nC(O)R5、
10)(CRa 2)nC(O)OR5、
11)(CRa 2)nR5、
12)(CRa 2)nS(O)mR5、
13)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
14)OS(O)mR5、
15)N(R5)C(O)R5、
16)N(R5)S(O)mR5、
17)(CRa 2)nN(R6)R5、
18)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
19)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)OR5、
20)N(R5)(CRa 2)nR5、
21)N(R5)(CRa 2)nN(R5)2、
22)(CRa 2)nC(O)N(R5)2;
23)N3、及び
22)=O、
からなる群から独立に選択され;
R5は、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)置換されていない又は置換されたC1−C6アルキル、
3)置換されていない又は置換されたC3−C10シクロアルキル、
4)置換されていない又は置換されたアリール、
5)置換されていない又は置換された複素環、
6)CF3、
7)置換されていない又は置換されたC2−C6アルケニル、及び、
又はR5がR5で二置換された窒素原子に結合している場合には、各R5は、C1−C6アルキルから独立に選択され、及び窒素原子は、各R5と一緒に環を形成し、
R6は、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)置換されていない又は置換されたC1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)OR5、
5)CF3、
6)置換されていない又は置換されたアリール、
7)置換されていない又は置換されたC3−C10シクロアルキル、
8)置換されていない又は置換された複素環、
9)S(O)mN(R5)2、
10)C(O)OR5、
11)C(O)R5、
12)CN、
13)C(O)N(R5)2、
14)N(R5)C(O)R5、
15)N(R5)C(O)OR5、
16)N(R5)C(O)N(R5)2、
17)OC(O)N(R5)2、
18)S(O)mR5、
19)OS(O)mR5、
20)NO2、及び
21)N(R5)2、
からなる群から独立に選択され;
mは、独立に、0、1又は2であり;及び
nは、独立に、0、1、2、3、4、5又は6である。)
「但し、置換基A、B及びCの少なくとも1つはヘテロアリール環である。」という用語は、本発明が、A、B及びCが同時にアリールである化合物を含まないことを意味する。本発明の化合物には、A、B及びCの何れか1つがヘテロアリール環である化合物、A、B及びCの2つがヘテロアリール環である化合物、並びにA、B及びCの3つ全てがヘテロアリール環である化合物が含まれる。
Aが、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Bが、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、及びヘテロアリール環が、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。)
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Cが、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環が、N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Dが、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環が、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、及び
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環
からなる群から選択される。)、並びに
3)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する5員の飽和複素環(複素環への結合点は炭素原子である。)
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
X及びYが、H、OR5及び−NHS(O)R5からなる群から独立に選択される、化合物である。
Aが、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、1又は2個のN環原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Bが、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環が、
a)1又は2個のN環原子及び0又は1個のO原子を有する5員の不飽和単環式環、及び
b)1又は2個のN原子を有する6員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、
前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Cが、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、1個の原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
Dが、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに、ヘテロアリール環は、
a)4個のN環原子を有する5員の不飽和単環式環、及び
b)1又は2個のN環原子を有する6員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。)及び
3)1個のN環原子を有する5員の飽和複素環(複素環への結合点は炭素原子である。)、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環が非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換が1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する、化合物である。
Xが、水素及び−OHからなる群から選択され;
Yが、水素、−OH及び−NHS(O)C(CH3)3からなる群から選択され;
Aが、
Xが、水素及び−OHからなる群から選択され;
Yが、水素、−OH及び−NHS(O)C(CH3)3からなる群から選択され;
Aが、
(R)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(S)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−フルオロ−5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−4−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−4−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−クロロ−3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−フルオロ−5−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−Ν,Ν−ジメチルピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−({6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エタノール、
(±)−N−エチル−N’−[2−({6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]尿素、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−カルボキサミド、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンジルカルバミン酸メチル、
(±)−4−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンジルカルバミン酸メチル、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾアミド、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)安息香酸、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−({3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エタノール、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルアセトアミド、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−[2−({6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]メタンスルホンアミド、
(±)−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−5−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}グリシン、
(±)−3−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}尿素、
(±)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
(±)−N−[2−({6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]アセトアミド、
(±)−N−[2−({6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
(±)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−N’−メチル尿素、
(±)−N−{6−[1−(4−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−N’−メチル尿素、
(±)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}グリシン酸tert−ブチル
(±)−N−{6−[2−(3−シアノフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
(±)−N−{6−[2−(3−シアノフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−カルボニトリル、
(±)−N−[6−(l−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アセトアミド、
(±)−6−(l−ピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−N−({6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド、
(±)−N−[6−(2−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−[6−(2−フェニル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−[6−(2−ピリジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}尿素、
(±)−6−(2−フェニル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−N−[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アセトアミド、
(±)−6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル、
(±)−6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−2−メトキシ−3−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン、
(±)−2−メトキシ−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
3−(1,2−ジピリジン−3−イル−2−ピリミジン−2−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−{l−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−2−[(6−{l−[6−(2−ヒドロキシエチル)アミノピリジン−2−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]エタノール、
(±)−6−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−ピリジン−3−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−ピリジン−2−イル]−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−ピリジン−2−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)イソニコチノニトリル、
(±)−3−(2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−2−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[2−(4−アミノピリミジン−2−イル)−1−(6−アンモニオピリジン−2−イル)−2−(3−シアノフェニル)エチル]ピリジン、
2,2’,2’’,2’’’−エタン−1,1,2,2−テトライルテトラピリジン、
(±)−4−クロロ−2−(1,2,2−トリピリジン−2−イルエチル)ピリジン、
(±)−1,2,2−トリピリジン−3−イル−1−ピリミジン−4−イルエタノール、
(±)−1−フェニル−2,2−−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−2−イルエタノール、
(±)−1,2,2−トリピリジン−3−イル−1−ピリミジン−2−イルエタノール、
L,1−ジフェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
(±)−2−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−l,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−(メチルチオ)ピリミジン、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}尿素、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビ(5−メトキシピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−N−{6−[2,2−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[2,2−ビス(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−4−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]−2−アミノピリミジン、
N−{6−[2−(3−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[2−(4−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[(1S)−2−(4−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[(lR)−2−(4−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
2−[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピラジン、
2−[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピラジン
6−(2−ピラジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
6−(2−ピラジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
N−[6−(2−ピラジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アセトアミド、
2−メトキシ−3−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−ピペリジン−1−イルピリジン、
3−{l−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
3−(2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−5−イルエチル)ベンゾニトリル、
N−{6−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
3−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−フェニル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
2−ヒドロキシ−n−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルアセトアミド、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジ−(6−メトキシピリジン−2−イル)−エチル]ピリジン−2−アミン、
2−クロロ−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
3−[2,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル]ベンゾニトリル、
N−{4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}尿素、
N−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(l−オキシドピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
5−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジゾール−2−アミン、
6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−ピリジン−3−イルピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル−2−(4−クロロフェニル)エチル]ピリジン−2−アミン、
4−[2,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
4−[1,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
4−[1,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル、
4−[2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
N−{6−[2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1,2−ビ(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−4−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−アミノピリミジン、
6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸エチル、
N−フェニル−N’−[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]尿素、
6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルホルムアミド、
{[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニルカルバミン酸エチル、
N−[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−({6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メチル)アセトアミド、
6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−[2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ピリジン−2−アミン、
4−[1,2,2−トリス(6−アミノピリジン−2−イル)エチル]フルオロベンゼン、
3−[1,2,2−トリス(6−アミノピリジン−2−イル)エチル]ベンゾニトリル、
N−2−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−N1,N1−ジメチルグリシンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
6−[1−(6−メトキシピリミジン−2−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(6−メチルカルボニルアミノピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
2−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]エチル}−6−メトキシピリジン、
N−2−{4−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−イル}−N1,N1−ジメチルグリシンアミド、
4−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−ピリジン−2−イルピリジン−2−カルボキサミド、
6−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
N−{6−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジ−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−(6−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド、
4−[1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−アミノピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミンビス(トリフルオロアセタート)、
N−{6−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−n−メチルピリミジン−2−アミン、
N−{6−[1−(4−シアノフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−シアノフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン、
4−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリミジン、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
5−(2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−4−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
4−[l−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
6−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
6−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
N−{2−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
2−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−4−(メチルチオ)ピリミジン、
2−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−4−アミン、
3−[1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
3−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
2−[2−(4−アンモニオピリミジン−2−イル)−2−(3−シアノフェニル)−1−ピリジニウム−3−イルエチル]ピラジン−1−イウムトリス(トリフルオロアセタート)及び
2−[2−(4−アンモニオピリミジン−2−イル)−2−(3−シアノフェニル)−1−ピリジニウム−3−イルエチル]ピラジン−1−イウムトリス(トリフルオロアセタート)
からなる群から選択される化合物である。
(R)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、及び
(S)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
からなる群から選択される化合物である。
AAS 原子吸光分光法
AIDS 後天性免疫不全症候群
AF 心房性細動
ACE アンギオテンシン変換酵素
APD 活動電位持続時間
Ar アルゴン
Boc ブトキシカルボニル
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
CHO チャイニーズハムスター卵巣
dba ジベンジリデンアセトン
DEA ジエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸
ESI 電子スプレーイオン化
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
Et3OBF4 トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート
EtOH エタノール
FAAS 炎光原子吸光分光法
FBS ウシ胎児血清
HBSS Hankのバランス塩溶液
HEPES N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解質量スペクトル
i−PrMgCl イソプロピル塩化マグネシウム
i−PrOH イソプロパノール
INH 阻害
LDA ジイソプロピルアミドリチウム
LiHMDS ヘキサメチルジシラジドリチウム
LRMS 低分解質量スペクトル
LYS 溶解液
MeOH メタノール
MS 質量スペクトル
n−BuLi
n−ブチルリチウム
NMR 核磁気共鳴
NSAID 非ステロイド抗炎症薬
PBS リン酸緩衝化生理的食塩水
SUP 上清
TAFI トロンビン活性化可能な繊維素溶解阻害剤
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsOH p−トルエンスルホン酸
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基(全ての異性体を含む。)の両方を含むものとする。アルキル基に対して一般的に使用される略号が、本明細書を通じて使用され、例えば、メチルは、「Me」又はCH3によって表すことができ、エチルは、「Et」又はCH2CH3によって表すことができ、プロピルは、「Pr」又はCH2CH2CH3によって表すことができ、ブチルは、「Bu」又はCH2CH2CH2CH3によって表すことができるなど。「C1−6アルキル」(又は「C1−C6アルキル」)は、例えば、炭素原子の指定された数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル基(全ての異性体を含む。)を意味する。C1−6アルキルには、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て並びにn−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。C1−4アルキルは、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する直鎖又は分岐アルキル基を表す。
(R及びS)N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド
N2下、−78℃の無水THF(150mL)中の6−ブロモ−2−ピリジンカルボキサルデヒド(6.12g、32.90mmol)の混合物に、4−フルオロフェニル臭化マグネシウム(ジエチルエーテル中2M、17.27mL)を滴加した。反応を0℃まで加温し、1.5時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、(6−ブロモピリジン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノールを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(t,1H,J=7.7),7.40(d,1H,J=7.8),7.38−7.32(m,2H),7.10(d,1H,J=7.6),7.03(t,2H,J=8.7),5.73(d,1H,J=4.2),4.43(d,1H,J=4.4),LRMS m/z(M+H)計算値:282.0,実測値:282.0。
0℃のCH2Cl2(120mL)中の(6−ブロモピリジン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノールの混合物に、SOCl2(5.870g、49.34mmol)を添加した。混合物を室温までゆっくり加温し、16時間撹拌した。混合物を、再度0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液で反応を停止した。得られた混合物を、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20−30% CH2Cl2)によって精製して、2−ブロモ−6−[クロロ(4−フルオロフェニル)メチル]ピリジンを得た。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(t,1H,J=7.7),7.51(d,1H,J=7.6),7.47−7.39(m,3H),7.04(t,2H,J=8.7),6.08(s,1H,),LRMS m/z(M+H)計算値:300.0,実測値:300.0。
N2下の無水THF(75mL)中の3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(2.5g、14.69mmol)の溶液に。混合物を−78℃まで冷却し、LDA(12.24mL、1.8M)を滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−ブロモ−6−[クロロ(4−フルオロフェニル)メチル]ピリジン(4.64g、15.42mmol)を添加した。混合物を0℃まで加温し、2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1−3% MeOH)によって精製して、2−ブロモ−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンを得た。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,1H,J=2.0),8.45(d,1H,J=2.0),8.35−8.29(m,2H),7.60(dt,1H,J=7.9,1.9),7.49(dt,1H,J=7.9,1.9),7.35−7.24(m,3H),7.17(d,1H,J=7.8),7.14−7.07(m,2H),7.05(d,1H,J=7.6),6.86(t,2H,J=8.7),5.13(d,1H,J=12.2),4.78(d,1H,J=12.0)LRMS m/z(M+H)計算値:434.0、実測値:434.0。ChiralPak AD(ヘキサン中30 % iPrOH+DEA 1mL/L)によって、ラセミ混合物を分割した。最初のピークは、2−ブロモ−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンの鏡像異性体Aであった;HRMS m/z(M+H)計算値: 434.0663、実測値:434.0648。2番目のピークは、2−ブロモ−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンの鏡像異性体Bであった;HRMS m/z(M+H)計算値:434.0633、実測値: 434.0646。
2−ブロモ−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](鏡像異性体A)(0.550g、1.266mmol)、メタンスルホンアミド(0.144g、1.518mmol)、Cs2CO3(0.578g、1.774mmol)、Pd2(dba)3(23mg、0.025mmol)及びキサントホス(44mg、0.076mmol)の混合物を、無水ジオキサン(5mL)中で撹拌した。混合物を脱気(3×ポンプ/N2)し、100℃まで、16時間、N2下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、CHCl3で希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。CHCl3及びEtOACでセライトを洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1−5% MeOH)によって精製して、N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミドの鏡像異性体Aを得た。1H NMR(500MHz,d6DMSO)δ10.51(s,1H,),8.64(d,1H,J=2.0),8.59(d,1H,J=2.0),8.23(dd,2H,J=4.6,1.5),7.90(dt,1H,J=8.0,1.9),7.87(d,1H,J=7.8),7.60−7.52(m,2H),7.47(t,1H,J=7.8),7.24−7.15(m,2H),7.01(d,1H,J=7.3),6.96(t,2H,J=8.9),6.54(d,1H,J=8.0),5.37(d,1H,J=12.2),5.13(d,1H,J=12.5),3.43(s,3H),HRMS m/z(M+H)計算値:449.1442、実測値:449.1450。2−ブロモ−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンの鏡像異性体Bを用いたことを除き、上記方法を用いて、N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミドの鏡像異性体B(HRMS m/z(M+H)計算値:449.1442、実測値:449.1459)を合成した。
(R及びS)N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド
N2下、−78℃の無水THF(150mL)中の2,6−ジブロモピリジン(6g、25.33mmol)の混合物に、n−BuLi(10.13mL、2.5M)を滴加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、無水THF(10mL、5mLで濯ぎ)中の3−シアノベンゾアルデヒド(3.32g、25.33mmol)を添加したした。混合物を、−78℃で20分間撹拌した後、0℃まで加温し、1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で混合物を反応停止し、得られた混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15−30% EtOAc)によって精製して、3−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ベンゾニトリルを得た。LRMS m/z(M+H)計算値:289.0、実測値289.1。
N2下、0℃のCH2Cl2(60mL)中の3−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ベンゾニトリル(4.88g、16.88mmol)の混合物に、SOCl2(2.01mL、16.88mmol)を添加した。混合物を室温まで加温し、48時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)。ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中25−50% CH2Cl2)によって精製して、3−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(クロロ)メチル]ベンゾニトリルを得た。LRMS m/z(M+H)計算値:307.0、実測値307.0。
N2下、−78℃の無水THF(20mL)中の3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(0.700g、4.11mmol)の混合物に、LDA(3.43mL、1.8M)を滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、3−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(クロロ)メチル]ベンゾニトリルを添加した。反応を0℃まで加温し、2時間撹拌した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)。ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1−4% MeOH)によって精製して、ラセミの3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリルを得た。LRMS m/z(M+H)計算値:441.0、実測値441.0。ChiralPak AD(ヘキサン中40%iPrOH+1mL/L DEAを、45分にわたって、ヘキサン中80%iPrOH+1mL/L DEA)によって、ラセミ混合物を分割した。最初のピークは、3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリルの鏡像異性体Aであり、第2のピークは、3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリルの鏡像異性体Bであった。
3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリルの鏡像異性体A(0.318g、0.721mmol)、メタンスルホンアミド(0.082g、0.865mmol)、Cs2CO3(0.329g、1.01mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)及びキサントホス(25mg、0.043mmol)の混合物を、無水ジオキサン(5mL)中で撹拌した。混合物を脱気(3×ポンプ/N2)し、100℃まで、16時間、N2下で加熱した。反応を室温まで冷却し、CHCl3で希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。不純物を除去するためにCHCl3及びEtOACでセライトを洗浄した。次いで、MeOHでセライトを洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1−5% MeOH)によって精製して、N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミドの鏡像異性体Aを得た。1H NMR(500MHz,d6 DMSO)δ10.57(s,1H,),8.63(dd,2H,J=5.6,2.0),8.29−8.20(m,2H),8.04(s,1H,),7.90(d,2H,J=8.1),7.84(d,1H,J=7.8),7.55−7.45(m,2H),7.35(t,1H,J=7.8),7.20(dd,2H,J=7.9,4.8),7.03(d,1H,J=7.3),6.57(d,1H,J=8.0),5.47(d,1H,J=12.5),5.15(d,1H,J=12.2),3.46(s,3H),HRMS m/z(M+H)計算値:456.1489,実測値:456.1460。3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリルの鏡像異性体Bを用いたことを除き、上述の方法を用いて、N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミドの鏡像異性体B(HRMS m/z(M+H)計算値:456.1489、実測値456.1469)を合成した。
(R及びS)N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド
N2下、−78℃の無水THF(100mL)中の2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン(5.00g、26.59mmol)の混合物に、n−BuLi(11.701mL、2.5M)を滴加した。混合物を20分間撹拌し、6−ブロモ−2−ピリジンカルボキサルデヒド(4.95g、26.93mmol)を添加した。混合物を0℃まで加温し、1時間撹拌した。得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)によって精製して、(6−ブロモピリジン−2−イル)(6−メトキシピリジン−2−イル)メタノールを得た。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60−7.49(m,3H),7.37(dd,1H,J=7.1,1.5),7.12(d,1H,J=7.3),6.64(d,1H,J=8.3),5.78(d,1H,J=5.4),5.27(d,1H,J=5.4),3.97(s,3H),LRMS m/z(M+H)計算値:295.0、実測値295.1。
N2下、0℃のCH2Cl2(56mL)中の(6−ブロモピリジン−2−イル)(6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(5.11g、17.31mmol)の混合物に、SOCl2(3.09g、25.97mmol)を添加した。次いで、混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。得られた混合物を、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中25−35% CH2Cl2)によって精製して、2−ブロモ−6−[クロロ(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピリジンを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,1H,J=7.8),7.61−7.54(m,2H),7.41(d,1H,J=7.8),7.12(d,1H,J=7.1),6.66(d,1H,J=8.3),6.02(s,1H,),3.86(s,3H),LRMS m/z(M+H)計算値:313.0,実測値:312.9。
N2下、−78℃の無水THF(40mL)中の3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(2g、11.75mmol)の混合物に、LDA(9.79mL、1.8M)を滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、2−ブロモ−6−[クロロ(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ピリジンを添加した。混合物を0℃まで加温し、2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1−5% MeOH)によって精製して、2−ブロモ−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(t,2H,J=2.7),8.36−8.28(m,2H),7.69(dt,1H,J=8.1,2.0),7.58(dt,1H,J=8.0,1.9)7.50(d,1H,J=7.6),7.38−7.30(m,2H),7.18(d,1H,J=7.8),7.13(dd,1H,J=7.9,4.8),7.09(dd,1H,J=7.8,4.9),6.86(d,1H,3J=7.3),6.45(d,1H,J=8.1),5.27(d,1H,J=12.2),5.06(d,1H,J=12.5),3.95(s,3H),LRMS m/z(M+H)計算値:447.1,実測値:447.1。ChiralPak AD(ヘキサン中40% EtOH+DEA 1mL/L)によって、ラセミ混合物を分割した。第一のピークは、2−ブロモ−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンの鏡像異性体Aであり、第二のピークは、2−ブロモ−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンの鏡像異性体Bであった。
N2下にある、無水ジオキサン(10mL)中の、2−ブロモ−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンの鏡像異性体A(1.00g、2.235g)、メタンスルホンアミド(0.255g、2.683mmol)、Cs2CO3(1.02g、3.13mmol)、Pd2(dba)3(41mg、0.045mmol)及びキサントホス(78mg、0.134mmol)の混合物を脱気し(3×ポンプ/N2)、100℃まで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、CHCl3で希釈した。セライトのパッドを通して混合物をろ過し、CHCl3及びEtOAcで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1−5%MeOH)によって精製した。次いで、酸性逆相HPLC(95% H2O:5%CH3CNを、100%CH3CN+0.1%TFAに)によって混合物を精製した。混合物を濃縮し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミドを得た。1H NMR(500MHz,d6DMSO)δ10.43(s,1H,),8.64(d,2H,J=8.3),8.22(t,2H,J=5.2),7.91(td,2H,J=6.2,1.8,7.55−7.40(m,2H),7.25−7.10(m,3H)7.06(d,1H,J=7.3),6.55(d,1H,J=7.6),6.44(d,1H,J=8.1),5.43(d,1H,J=12.2),5.39(d,1H,J=12.2),3.82(s,3H),3.45(s,3H),LRMS m/z(M+H)計算値:462.1595,実測値462.1597。2−ブロモ−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンの鏡像異性体Bを用いたことを除き、上述の方法を用いて、N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミドの鏡像異性体B(LRMS m/z(M+H)計算値:462.1595、実測値462.1597)を合成した。
(R及びS)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル
0℃のTHF(50mL)中の4−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン(2.52g、10mmol)の溶液に、i−PrMgCl(5mL、2.0M、10mmol)を添加し、1時間撹拌した。3−シアノベンゾアルデヒド(1.31g、10mmol)を添加した。混合物を、0℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20−50% EtOAc)によって精製して、3−{ヒドロキシ[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリルを得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H,5J=5.1),7.72(s,1H,),7.65(d,1H,J=7.9),7.61(d,1H,J=7.8),7.48(t,1H,J=7.6),6.84(d,1H,J=5.1),5.69(d,1H,J=3.7),4.58(d,1H,J=4.1),2.60(s,3H).LRMS m/z(M+H)計算値:258.3,実測値:258.1。
CCl4(10mL)及びCH2Cl2(10mL)中の3−{ヒドロキシ[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリルの溶液(1.65g、6.41mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(2.36g、8.98mmol)を添加し、4時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)によって残留物を精製して、3−{クロロ[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリルを得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,1H,J=5.1),7.79(s,1H,),7.70(d,1H,J=8.1),7.62(d,1H,J=7.8),7.49(t,1H,J=7.8),7.25(d,1H,J=4.9),5.92(s,1H,),2.51(s,3H).LRMS m/z(M+H)計算値:276.8,実測値:276.0。
−78℃のTHF(32mL)中の3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(1.24g、7.26mmol)の溶液に、LDA(4.4mL、1.8M)を添加し、1時間撹拌した。THF(5mL)中の3−{クロロ[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メチル}ベンゾニトリル(2.0g、7.25mmol)を添加した。混合物を、0℃で2時間撹拌した。氷で反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中3% MeOH)によって精製して、(±)3−{1−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリルを得た。LRMS m/z(M+H)計算値:410.5、実測値410.1。
0℃のCHCl3(15mL)中の3−{1−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル(1.2g、2.93mmol)の溶液に、m−クロロ過酸化安息香酸(0.657g、77%、2.93mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中6% MeOH)によって精製して、(±)−3−{1−[2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリルのジアステレオマー混合物を得た。LRMS m/z(M+H)計算値:426.6,実測値:426.1。
NH3飽和DMSO(2mL)中の(±)−3−{1−[2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリルのジアステレオマー混合物(0.11g、0.25mmol)の溶液を、マイクロ波中で2時間、100℃まで加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中5% MeOH)によって残留物を精製して、(±)−3−{1−[2−(アミノピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリルを得た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.68(d,1H,J=1.5),8.60(d,1H,J=1.5),8.29(d,1H,J=4.6),8.23(d,1H,J=4.6),8.00(d,1H,J=4.8),7.95(s,1H,),7.90(t,2H,J=9.4),7.80(d,1H,J=8.0),7.55(d,1H,J=7.6),7.40(t,1H,J=7.8),7.25(dd,1H,J=7.8,4.6),7.19(dd,1H,J=8.0,4.6),6.67(d,1H,J=5.1),6.54(s,2H),5.25(d,1H,J=12.5),5.20(d,1H,J=12.4)。LRMS m/z(M+H)計算値:379.4、実測値:379.2.。Chiralcel OD(ヘキサン中50% iPrOH)によって、ラセミ混合物を分割した。最初のピークは、(−)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリルであった。2番目のピークは、(+)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリルであった。
6−[1−(6−アミノピリミジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン
−78℃のTHF(100mL)中の2,6−ジブロモピリジン(4.72g、19.93mmol)の溶液に、n−BuLi(8.8mL、2.5M、22mmol)を添加し、20分間撹拌した。6−ブロモ−2−ピリジンカルボキサルデヒド(3.71g、19.93mmol)を添加した。混合物を、0℃で2時間撹拌した。氷で反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)によって精製して、ビス(6−ブロモピリジン−2−イル)メタノールを得た。LRMS m/z(M+H)計算値:345.0、実測値344.9。
CCl4(15mL)及びCH2Cl2(15mL)中のビス(6−ブロモピリジン−2−イル]メタノール(1.07g、3.11mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.14g、4.36mmol)を添加し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5−10% EtOAc)によって残留物を精製して、2−ブロモ−6−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(クロロ)メチル]ピリジンを得た。LRMS m/z(M+H)計算値:362.5.、実測値362.8。
−78℃のTHF(5mL)中の3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(0.085g、0.5mmol)の溶液に、LDA(0.3mL、1.8M)を添加し、1時間撹拌した。THF(2mL)中の2−ブロモ−6−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(クロロ)メチル]ピリジン(0.181g、0.5mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。氷で反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)によって精製して、2−ブロモ−6−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジンを得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,1H,J=1.9),8.47(d,1H,J=4.9),8.30(dd,1H,J=4.7,1.5),7.95(d,1H,J=8.1),7.44(td,1H,J=7.6,1.7),7.39(t,2H,J=7.7),7.28−7.33(m,2H),7.20(d,1H,J=7.6),7.15(dd,2H5,J=7.7,4.7),7.10(dd,1H,J=7.9,4.8),6.97(dd,1H,J=7.4,4.8),5.45(d,1H,J=12.0),5.29(d,1H,J=12.0)。LRMS m/z(M+H)計算値:497.2.、実測値496.9。
ジオキサン(5mL)中の、2−ブロモ−6−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン(0.180g、0.363mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(0.102g、0.871mmol)、Pd2(dba)3(0.017g、0.018mmol)、キサントホス(0.031g、0.054mmol)、Cs2CO3(0.331g、1.016mmol)の混合物を脱気し、100℃まで14時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2−4% MeOH)によって精製して、6−(1−{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルを得た。LRMS m/z(M+H)計算値:569.7、実測値569.2。
CH2Cl2(2mL)中の6−(1−{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}−2−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.12g、0.211mmol)の溶液に、CF3COOH(2mL)を添加し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をMeOH(3mL)中に溶かした。炭酸カリウム(200mg)を添加し、0.5時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%MeOH)によって精製して、表題化合物を得た。 1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.60(s,2H),8.32(d,2H,J=4.6),7.92(d,2H,J=7.8),7.41(s,2H),7.28(dd,2H,J=7.7,4.7),7.15(ブロード,4H),6.60(d,2H,J=7.4),6.46(s,2H),5.25(d,1H,J=10.3),4.98(ブロード,1H)。LRMS m/z(M+H)計算値:369.4、実測値369.1。
3−シアノベンズアルデヒド(8.0g、61.0mmol)を添加し、モルホリン(10.63g、122.0mmol)、p−トルエンスルホン酸(12.18g、64.05mmol)、次いで、12mLの水中のシアン化カリウム(3.97g、61.0mmol)の溶液を添加した。混合物を75分間還流した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンの間に分配した。塩化メチレン(1×)で水性部分を抽出し、得られた有機部分を飽和重亜硫酸ナトリウム(1×)で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。熱いエタノールからの結晶化によって、3−[シアノ(モルホリン−4−イル)メチル]ベンゾニトリル(11.83g、85%)が得られた。LRMS m/z(M+H)計算値:228.3、実測値228.1。
3−[シアノ(モルホリン−4−イル)メチル]ベンゾニトリル(5g、22.0mmol)を175mLの無水DMF中に溶解し、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(Aldrich、0.58g、24.2mmol)を一度に添加し、0℃で25分間撹拌する。2,4−ジクロロピリミジン(Aldrich,9.83g、66,0mmol)を一度に添加する。10分後、さらなる水素化ナトリウム(1.16g、48.4mmol)を一度に添加し、槽を室温まで加温する。15時間後、水で反応を停止し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。酢酸エチル(2×)を用いて水性部分を抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。70%(v/v)の酢酸/水175mL中に未精製物質を採取し、45分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した後、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム(1×)上で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中3−35% 酢酸エチル)によって精製し、産物を含有する画分を真空中で濃縮して、3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)カルボニル]ベンゾニトリル(3.0g、56%)を得た。LRMS m/z(M+H)計算値:244.7、実測値244.0。
3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)カルボニル]ベンゾニトリル(3g,12.31mmol)を、90mLの無水メタノール中に溶解し、0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(Acros,0.512g、13.54mmol)を、30mLの無水メタノール中に溶解し、注射器を用いてゆっくり添加し、反応混合物を0℃で100分間撹拌した。15mLの無水メタノール中に、さらなる水素化ホウ素ナトリウム(0.256g、6.77mmol)を溶解し、注射器を用いて添加した。20分後、塩化メチレンで反応混合物を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止した。得られた混合物を、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。塩化メチレン(3×)を用いて水性部分を抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、3−[(2−クロロピリミジン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル]ベンゾニトリル(2.9g、96%)を得た。LRMS m/z(M+H)計算値:246.7、実測値246.0。
2,2’,2’’,2’’’−エタン−1,1,2,2−テトライルテトラピリジン
5mLのTHF中のビス(3−フェニル)メタン(128mg)の溶液を−78℃まで冷却する。LiHMDS(THF中の1M溶液0.753mL)を添加し、−78℃で1.25時間撹拌する。カニューラを介して、2mLのTHF中の4−クロロ−2−[クロロ(ピリジン)−2−イル]メチル]ピリジン(150mg、スキーム1参照)の溶液を添加する。−78℃で3分撹拌した後、0℃まで加温し、1時間撹拌する。氷槽を取り除き、周囲温度で20時間撹拌する。飽和NH4Clで反応を停止し、CH2Cl2と炭酸水素ナトリウムの間に分配し、CH2Cl2を用いて、水溶液をもう一度抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(0−8% MeOH−NH3/CH2Cl2)によって黄褐色の油が得られ、この油を、逆相HPLCによってさらに精製して、図示されたオレフィン異性体の2:1混合物109mgを得た。
オレフィン異性体(40mg)の上記混合物を、95%EtOH約1mL中の10%Pd−C(10mg)の懸濁液と混合した。混合物にArを吹き付けた後、H2を短時間吹き付け、H2バルーン下、8時間、室温で撹拌した。バルーンを取り除き、反応物にアルゴンを吹き付けた。セライトを通したろ過、EtOHによる濯ぎ及び濃縮によって残留物が得られ、この残留物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た。HRMS[M+H]C22H18N4、実測値339.1614。
(±)−1,2,2−トリピリジン−3−イル−1−ピリミジン−4−イルエタノール
(S)−N−(1,1−ジフェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
炎で乾燥された、N2下にあるフラスコ中で、無水ジオキサン(5mL)中にベンゾフェノン(0.514g、2.82mmol)を溶解した。Ti(IV)エトキシド(1.479mL、7.05mmol)を添加した後、(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.376g,3.10mmol)を添加した。反応を105℃まで加熱した。4.5時間後、反応を室温まで冷却し、塩水(15mL)を添加した。沈殿が形成され、10分間、反応物を素早く撹拌した。セライトを通して懸濁液をろ過し、塩水及び酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄した。ろ液の層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(90:10ヘキサン/酢酸エチル)によって、油を精製した。画分を合わせて、真空中で濃縮して、(S)−N−(ジフェニルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを、淡黄色の油として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.51−7.43(ブロードm,10H),1.30(s,9H)。[M+H]+=286.1。
炎で乾燥された、N2下にあるフラスコ中で、THF(3mL)中の3−(ピリジン)−3−イルメチル)ピリジン(0.072g、0.42mmol)を溶解した。溶液を0℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)−アミド(THF中1M溶液、0.465mL、0.47mmol)をゆっくり添加し、反応を0℃で15分間撹拌した。反応は、暗赤色になった。THF(1mL)中のN−(ジフェニルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.121g、0.42mmol)の溶液を、ゆっくり滴加した。反応を0℃で1時間撹拌した後、氷槽を取り除いた。飽和NH4Cl(20mL)水溶液を添加し、反応を激しく撹拌した。生成物を、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5%MeOH/CH2Cl2)によってこの油を精製した。画分を合わせて、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。硫黄における(S)鏡像異性体:1H NMR(CD3OD)δ8.49(d,1H,J=2.20Hz),8.46(dd,1H,J=1.46Hz),8.36(dd,1H,J=5.37Hz),8.30(d,1H,J=2.20Hz),7.49−7.33(m,11H,),7.25−7.23(m,3H),5.78(s,1H,),1.08(s,1H,)。HRMS m/z(M+H)実測値:478.1920(M+Na)。
(±)2−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(ジアステレオマーA)
エーテル25mL中のN−ベンジルピロリジノン(2.18g、12.4mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート(2.15g、11.3mmol)を添加した。反応を周囲温度まで加温し、30分間撹拌し、この間、反応から固体生成物が沈殿した。デカンテーションによってエーテルを除去し、残存した残留物をエーテルで3回洗浄した。残留溶媒を真空中で除去して、1−ベンジル−5−エトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピロリウムテトラフルオロボラートを得た。
リチウムヘキサメチルジシラジド溶液(テトラヒドロフラン中1Mの8.39mL、8.39mmol)を、無水THFに添加し、−78℃まで冷却した。フェニル酢酸メチル(1.15mL,7.99mL)を滴加し、反応を15分間撹拌した。テトラヒドロフラン5mL中の1−ベンジル−5−エトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピロリウムテトラフルオロボラートの溶液を滴加し、1時間後、反応を室温まで加温した。飽和NaHCO3溶液で混合物を急冷し、周囲温度まで加温し、水中に注いだ。EtOAcで水性層を抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(25−30% EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製して、2−(1−ベンジルピロリジン−2−イリデン)(フェニル)酢酸メチルを得た。ESI+MS:308.3[M+H]+。
メタノール5mL中の2−(1−ベンジルピロリジン−2−イリデン)(フェニル)酢酸メチル(0.505g、1.64mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(II)(231mg、1.64mmol)を添加し、水素気体のバルーン下で、反応を撹拌した。3日後、セライトを通して混合物をろ過し、CH2Cl2/MeOHでパッドを濯ぎ、真空中でろ液を濃縮して、2つのジアステレオマーの混合物として、フェニル(ピロリジン−2−イル)酢酸メチルを得た。ESI+MS:220.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン5mL中のフェニル(ピロリジン−2−イル)酢酸メチル(0.360g、1.64mmol)の溶液に、ジカルボナートジ−tert−ブチル(717mg、3.28mmol)を添加し、反応を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。ESI+MS:264.2[M+H−イソブチレン]+。
3−ブロモピリジン(0.790mL、8.20mmol)を、無水Et2O30mL中に溶解し、−78℃まで冷却した。10分にわたり、注射器を用いて、n−ブチルリチウム(3.28mL、ヘキサン中2.5M溶液、8.20mmol)を滴加した。15分間撹拌した後、エーテル5mL中の2−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.524g、1.64mmol)の溶液を滴加した。反応物を、−78℃で45分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で反応を停止し、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAc中に注いだ。有機層を塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。調製用逆相HPLCによって残留物を精製し、合わせた純粋な画分を、CH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。有機画分の濃縮によって、表題化合物の単一のジアステレオマーが得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.03(br s,1H,),8.56(br s,1H,),8.52(d,J=4.4Hz,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),8.15(d,J=4.4Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.43(br s,1H),7.36(dd,J=7.8及び4.8Hz,1H),7.06−7.12(m,4H),7.02(dd,J=7.8及び4.8Hz,1H),5.1(br s,1H),4.28(d,J=6.6Hz,1H),3.93(s,1H),3.22(m,1H),2.25(m,1H),2.17(m,1H),1.96(m,1H),1.50(m,9H),1.30(m,1H)。HRMS [M+H]C27H32N3O3計算値446.2438、実測値446.2424。
(±)−2−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール
トルエン100mL中の(4−フルオロフェニル)アセトニトリル(5.00g、37.0mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(7.22g、111mmol)、トリエチルアミン(15.5mL、111mmol)及び濃HCl水溶液(9.25mL、111mmol)を添加した。90℃で一晩、反応を加熱した。溶液を室温まで冷却し、水で及び1N NaOH溶液で抽出した。合わせた水層をエーテルで洗浄し(3×)、濃HCl水溶液で酸性にし、得られた沈殿をろ過によって集めて、0.1N HCl溶液で濯いだ。得られた固体をトルエンから共沸させて、5−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾールを得た。ESI+MS:178.9[M+Η]+。
アセトニトリル10mL中の5−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール(0.500g、2.81mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.8mL、56mmol)及びヨードメタン(0.227mL、3.65mmol)を添加した。60℃で2時間、溶液をマイクロ波照射にかけた後、室温まで冷却した。混合物を、水とEtOAcの間に分配し、1N NaOH溶液及び塩水で有機層を抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、5−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール及び5−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−1H−テトラゾールの1:1混合物を得、次の反応で使用する前に、トルエンから共沸させた。両異性体について、ESI+ MS: 193.2[M+Η]+。
−78℃の1:1のエーテル:テトラヒドロフラン10mL中の、5−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール及び5−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−1H−テトラゾールの1:1混合物(0.209g、1.09mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中2.5Mの0.434mL、1.09mmol)を滴加した。1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン3mL中のジピリジン−3−イルメタノン(200mg、1.09mmol)の溶液を滴加した。30分後、濃HCl水溶液1mLを含有するエーテル100mLの−78℃溶液に、カニューラを介して移すことによって、反応を停止させた。混合物を真空中で濃縮した後、EtOAc中に得られた残留物を採取し、10%Na2CO3水溶液及び塩水で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。調製用逆相HPLCによって残留物を精製して、位置異性体とともに表題化合物(実施例VII−4)を得た。1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ8.91(br s,1H),8.66(br s,1H),8.36(d,J=4.4Hz,1H),8.24(d,J=4.4Hz,1H),8.07(br d,J=8.3Hz,1H),7.82(br d,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.7及び5.6Hz,2H),7.29(dd,J=8.3及び4.9Hz,1H),7.16(dd,J=8.0及び4.6Hz,1H),6.95(t,J=9.0Hz,2H),6.16(s,1H),6.05(s,1H),4.23(s,3H)。HRMS[M+H]C20H18FN6O計算値377.1521、実測値377.1527。
高処理Kv1.5平面式パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。高処理Kv1.5平面式パッチクランプアッセイは活性を確認し、Kv1.5カリウムチャンネルに特異的に影響を与える因子の効力の機能的指標を与える。Kissら(Assay and Drug Dev.Tech.,1(1−2):127−135,2003)及びSchroederら(J. of Biomol. Screen.,8(1);50−64,2003)は、Kv1.5及び他の電位開口型イオンチャンネルに対するこの装置の使用について記載している。
2.各ホールを横切って、10mV、160m秒の電位差を印加することによって、平面式マイクロピペットホール抵抗(Rp)を測定する(ホール試験)。
3.ピペットで、細胞をPatchplate中に入れ、各Patchplateウェルの底部に1ないし2μmの穴を有する高い抵抗のシールを形成する。どれだけ多くのPatchplateウェルがシールを形成した細胞を有するかを決定するために、シール試験スキャンを実施する。
4.細胞への電気的アクセスを得るために、Patchplateの底部上で、4分間、アムホテリシンを含有する細胞内溶液を循環させる。
5.化合物添加前試験パルスを、Patchplate上の各ウェルに印加する。プロトコール:−80mVの膜固定電位で、15秒間、細胞の電圧を固定する。この後、5Hzの刺激列(+40mVになるように、27×150m秒の脱分極)を与える。+40mVまでの膜電位段階は、外向き(正の)イオン電流を誘発する。
6.Patchplateの各ウェルに化合物を添加する。化合物を、5分間インキュベートする。
7.化合物添加後試験パルスプロトコールを適用する。プロトコール:−80mVの膜固定電位で、15秒間、細胞の電圧を固定する。この後、5Hzの刺激列(+40mVになるように、27×150m秒の脱分極)を与える。
各細胞に対して、4つの算術的計量が得られる。
2)ベースラインの計量(+40mVまでの最初の脱分極から5ないし45ms前の、−70mVでの平均電流)
3)電流上昇計量(+40mVまでの最初の脱分極中の前化合物平均電流振幅−+40mVまでの27番目の脱分極中の前化合物平均電流振幅)
4)ピーク電流(5Hzの列の間、+40mVまでの27番目の脱分極中の最大電流振幅)
全ての計量は、化合物添加前追跡と化合物添加後追跡の両者の間に得られる。
2)前化合物の間、ベースライン計量が±100pAより大きい、
3)電流上昇計量が、−0.2nAより大きい、
4)前読み取りピーク計数が400pAより小さければ、細胞をさらなる解析から除去する。
本アッセイは、炎光原子原子吸光分光法(FAAS)を用いたRb+外向き電流によって測定される、CHO細胞中で異種的に発現されたヒトKv1.5K+チャンネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。イオンチャンネル活性の測定へのFAASの適用は、「Terstappen et al, Anal. Biochem,272:149−155,1999」から改変した。
2.溶媒を除去し、5%CO2下、37℃で3時間、Rb Load Buffer(Aurora Biomed,Vancouver,BC)200μLを添加する。
3.Hankのバランス援用液(HBSS)200μLで細胞を5回洗浄した後、検査化合物又は0.5%DMSOを含有する100μLを添加した。
4.10分後、140mMKClを含有する、HEPESで緩衝化された生理的食塩水100μLを添加し、穏やかに振盪させながら、室温で5分間、プレートをインキュベートする。
5.その直後、新鮮な96ウェルプレートに上清150μLを移し、残りの上清を吸引する。
6.Cell Lysis Buffer(Aurora Biomed,Vancouver,BC)120μLをアッセイプレートに添加し、分析の前に10分間振盪する。
7.ICR−8000自動AAS装置(Aurora Biomed,Vancouver,BC)を用いて、上清(SUP)及び可溶化液(LYS)の試料中のRb含量を測定する。
Claims (15)
- 式Iの化合物又は式Iを有する薬学的に許容されるその塩。
A、B及びCは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環からなる群から選択される。)
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
但し、置換基A、B及びCの少なくとも1つはヘテロアリール環であり;
Dは、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに
ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
3)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環、からなる群から選択され、複素環への結合点は炭素原子であり、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する。)
からなる群から選択され;
X及びYは、H、OR5、NR5R5、F、CN、−NHS(O)R5、S(O)0−2R5、C(O)OR5及びC(O)N(R5)2からなる群から独立に選択され;
Raは、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)C1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)ヘテロシクリル(heterocycly)、
6)C3−C10シクロアルキル、及び
7)OR5、
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はR6から選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;
R4は、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR4=C(R5)2、
6)C≡CR5、
7)(CRa 2)nOR5、
8)(CRa 2)nN(R5)2、
9)(CRa 2)nC(O)R5、
10)(CRa 2)nC(O)OR5、
11)(CRa 2)nR5、
12)(CRa 2)nS(O)mR5、
13)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
14)OS(O)mR5、
15)N(R5)C(O)R5、
16)N(R5)S(O)mR5、
17)(CRa 2)nN(R6)R5、
18)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
19)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)OR5、
20)N(R5)(CRa 2)nR5、
21)N(R5)(CRa 2)nN(R5)2、
22)(CRa 2)nC(O)N(R5)2;
23)N3、及び
22)=O、
からなる群から独立に選択され;
R5は、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)置換されていない又は置換されたC1−C6アルキル、
3)置換されていない又は置換されたC3−C10シクロアルキル、
4)置換されていない又は置換されたアリール、
5)置換されていない又は置換された複素環、
6)CF3、
7)置換されていない又は置換されたC2−C6アルケニル、及び、
8)置換されていない又は置換されたC2−C6アルキニルからなる群から独立に選択され、
又はR5がR5で二置換された窒素原子に結合している場合には、各R5は、C1−C6アルキルから独立に選択され、及び窒素原子は、各R5と一緒に環を形成し、
R6は、これが出現する各事例において、
1)水素、
2)置換されていない又は置換されたC1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)OR5、
5)CF3、
6)置換されていない又は置換されたアリール、
7)置換されていない又は置換されたC3−C10シクロアルキル、
8)置換されていない又は置換された複素環、
9)S(O)mN(R5)2、
10)C(O)OR5、
11)C(O)R5、
12)CN、
13)C(O)N(R5)2、
14)N(R5)C(O)R5、
15)N(R5)C(O)OR5、
16)N(R5)C(O)N(R5)2、
17)OC(O)N(R5)2、
18)S(O)mR5、
19)OS(O)mR5、
20)NO2、及び
21)N(R5)2、
からなる群から独立に選択され;
mは、独立に、0、1又は2であり;及び
nは、独立に、0、1、2、3、4、5又は6である。) - 請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
(Aは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Bは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、及びヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、及び
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。)
からなる群から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Cは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Dは、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、及び
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環
からなる群から選択される。)、並びに
3)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する5員の飽和複素環(複素環への結合点は炭素原子である。)
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
X及びYは、H、OR5及び−NHS(O)R5からなる群から独立に選択される。)) - 請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
(Aは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、1又は2個のN環原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Bは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、
a)1又は2個のN環原子及び0又は1個のO原子を有する5員の不飽和単環式環、及び
b)1又は2個のN原子を有する6員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、
前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
Cは、
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、1個の原子を有する6員の不飽和単環式環である。)
からなる群から選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、並びに
Dは、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、並びに、ヘテロアリール環は、
a)4個のN環原子を有する5員の不飽和単環式環、及び
b)1又は2個のN環原子を有する6員の不飽和単環式環、
からなる群から選択される。)及び
3)1個のN環原子を有する5員の飽和複素環(複素環への結合点は炭素原子である。)、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、飽和複素環は非置換であるか、R4で一置換されており、R4から独立に選択される基で二置換されており、R4から独立に選択される基で三置換されており、又はR4から独立に選択される基で四置換されており、及び任意の安定なNヘテロアリール又は複素環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環のR4置換は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する。)) - (R)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(S)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−フルオロ−5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−4−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−4−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−クロロ−3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−フルオロ−5−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−Ν,Ν−ジメチルピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−({6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エタノール、
(±)−N−エチル−N’−[2−({6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]尿素、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−カルボキサミド、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンジルカルバミン酸メチル、
(±)−4−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンジルカルバミン酸メチル、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾアミド、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)安息香酸、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−({3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エタノール、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルアセトアミド、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−[2−({6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]メタンスルホンアミド、
(±)−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−5−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}グリシン、
(±)−3−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}尿素、
(±)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
(±)−N−[2−({6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]アセトアミド、
(±)−N−[2−({6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)エチル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
(±)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−N’−メチル尿素、
(±)−N−{6−[1−(4−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−N’−メチル尿素、
(±)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}グリシン酸tert−ブチル
(±)−N−{6−[2−(3−シアノフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
(±)−N−{6−[2−(3−シアノフェニル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−カルボニトリル、
(±)−N−[6−(l−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アセトアミド、
(±)−6−(l−ピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−N−({6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メチル)メタンスルホンアミド、
(±)−N−[6−(2−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−[6−(2−フェニル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−[6−(2−ピリジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}尿素、
(±)−6−(2−フェニル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−N−[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アセトアミド、
(±)−6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル、
(±)−6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−2−メトキシ−3−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン、
(±)−2−メトキシ−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
3−(1,2−ジピリジン−3−イル−2−ピリミジン−2−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−{l−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−2−[(6−{l−[6−(2−ヒドロキシエチル)アミノピリジン−2−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ピリジン−2−イル)アミノ]エタノール、
(±)−6−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−ピリジン−3−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−ピリジン−2−イル]−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−ピリジン−2−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−2−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)イソニコチノニトリル、
(±)−3−(2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−2−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[2−(4−アミノピリミジン−2−イル)−1−(6−アンモニオピリジン−2−イル)−2−(3−シアノフェニル)エチル]ピリジン、
2,2’,2’’,2’’’−エタン−1,1,2,2−テトライルテトラピリジン、
(±)−4−クロロ−2−(1,2,2−トリピリジン−2−イルエチル)ピリジン、
(±)−1,2,2−トリピリジン−3−イル−1−ピリミジン−4−イルエタノール、
(±)−1−フェニル−2,2−−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−2−イルエタノール、
(±)−1,2,2−トリピリジン−3−イル−1−ピリミジン−2−イルエタノール、
L,1−ジフェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
(±)−2−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−l,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−(メチルチオ)ピリミジン、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}尿素、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビ(5−メトキシピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−N−{6−[2,2−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−N−{6−[2,2−ビス(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(±)−4−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]−2−アミノピリミジン、
N−{6−[2−(3−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[2−(4−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[(1S)−2−(4−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[(lR)−2−(4−シアノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
2−[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピラジン、
2−[2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピラジン
6−(2−ピラジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
6−(2−ピラジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
N−[6−(2−ピラジン−2−イル−1,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アセトアミド、
2−メトキシ−3−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−ピペリジン−1−イルピリジン、
3−{l−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
3−(2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−5−イルエチル)ベンゾニトリル、
N−{6−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(l,3−オキサゾール−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
3−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−フェニル−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
2−ヒドロキシ−n−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルアセトアミド、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジ−(6−メトキシピリジン−2−イル)−エチル]ピリジン−2−アミン、
2−クロロ−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
3−[2,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル]ベンゾニトリル、
N−{4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}尿素、
N−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(l−オキシドピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{5−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
5−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジゾール−2−アミン、
6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−ピリジン−3−イルピリジン−2−アミン、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル−2−(4−クロロフェニル)エチル]ピリジン−2−アミン、
4−[2,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−1−(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−6−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
4−[1,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
4−[1,2−ビス(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル、
4−[2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
N−{6−[2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1,2−ビ(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−4−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−アミノピリミジン、
6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸エチル、
N−フェニル−N’−[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]尿素、
6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イルホルムアミド、
{[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニルカルバミン酸エチル、
N−[6−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−({6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メチル)アセトアミド、
6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−[2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ピリジン−2−アミン、
4−[1,2,2−トリス(6−アミノピリジン−2−イル)エチル]フルオロベンゼン、
3−[1,2,2−トリス(6−アミノピリジン−2−イル)エチル]ベンゾニトリル、
N−2−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}−N1,N1−ジメチルグリシンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ビス(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
6−[1−(6−メトキシピリミジン−2−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(6−メチルカルボニルアミノピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
(±)−6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イルエチル]ピリジン−2−アミン、
2−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピリジン−2−イル]エチル}−6−メトキシピリジン、
N−2−{4−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−イル}−N1,N1−ジメチルグリシンアミド、
4−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
6−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−ピリジン−2−イルピリジン−2−カルボキサミド、
6−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
N−{6−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジ−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−(6−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド、
4−[1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−アミノピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミンビス(トリフルオロアセタート)、
N−{6−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−n−メチルピリミジン−2−アミン、
N−{6−[1−(4−シアノフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
N−{6−[1−(4−シアノフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン、
4−(1,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリミジン、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
4−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
5−(2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピリミジン−4−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
4−[l−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
4−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン、
6−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
6−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−クロロフェニル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イルカルバミン酸メチル、
N−{2−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
2−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−4−(メチルチオ)ピリミジン、
2−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−4−アミン、
3−[1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
3−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
2−[2−(4−アンモニオピリミジン−2−イル)−2−(3−シアノフェニル)−1−ピリジニウム−3−イルエチル]ピラジン−1−イウムトリス(トリフルオロアセタート)及び
2−[2−(4−アンモニオピリミジン−2−イル)−2−(3−シアノフェニル)−1−ピリジニウム−3−イルエチル]ピラジン−1−イウムトリス(トリフルオロアセタート)
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩。 - (R)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(S)−N−{6−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−イル}メタンスルホンアミド、
(R)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、及び
(S)−3−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩。 - Kv1.5を阻害するのに有効である量で、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、Kv1.5の阻害によってその治療が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を治療する方法。
- 症状が心不整脈である、請求項7に記載の方法。
- 心不整脈が心房性細動である、請求項8に記載の方法。
- Kv1.5を阻害するのに有効である量で、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、Kv1.5の阻害によってその予防が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を予防する方法。
- 症状が心不整脈である、請求項10に記載の方法。
- 心不整脈が心房性細動である、請求項11に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体と請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその結晶形態若しくは水和物を含む薬学的製剤。
- 請求項1の化合物と薬学的に許容される担体を組み合わせることによって作製される薬学的組成物。
- Kv1.5遮断活性を有する抗不整脈剤、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、強心配糖体、L型カルシウムチャンネル遮断薬、T型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的及び非選択的β遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的NSAID、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、低分子量ヘパリン、分画されていないヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、5HT受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、TAFI阻害剤及びP2T受容体アンタゴニストからなる化合物のクラスの一つから選択される化合物とともに、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、心不整脈を治療する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59224204P | 2004-07-29 | 2004-07-29 | |
US60/592,242 | 2004-07-29 | ||
PCT/US2005/026337 WO2006014877A2 (en) | 2004-07-29 | 2005-07-25 | Potassium channel inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008508285A true JP2008508285A (ja) | 2008-03-21 |
JP4719744B2 JP4719744B2 (ja) | 2011-07-06 |
Family
ID=35787745
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007523696A Expired - Fee Related JP4719744B2 (ja) | 2004-07-29 | 2005-07-25 | カリウムチャンネル阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1776355B1 (ja) |
JP (1) | JP4719744B2 (ja) |
CN (1) | CN1993348A (ja) |
AU (1) | AU2005269505B2 (ja) |
CA (1) | CA2574926C (ja) |
WO (1) | WO2006014877A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009512702A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-03-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カリウムチャネル阻害剤 |
JP2014500864A (ja) * | 2010-10-28 | 2014-01-16 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 金属酵素阻害化合物 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2640608A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel inhibitors |
AU2007210013B2 (en) | 2006-02-01 | 2011-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Potassium channel inhibitors |
DE102006019589A1 (de) * | 2006-04-27 | 2007-10-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals |
CN101863805B (zh) * | 2010-06-12 | 2012-10-31 | 上海大学 | (s)-n-(2(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-叔丁基-2-亚磺酰胺及其合成方法 |
JP2013542255A (ja) * | 2010-11-10 | 2013-11-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとしてのピリジル尿素 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002044137A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
WO2003059873A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-24 | Poseidon Pharmaceuticals A/S | Potassium channel modulators |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4854909B2 (ja) | 2000-09-20 | 2012-01-18 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | イソキノリノン系カリウムチャンネル阻害剤 |
-
2005
- 2005-07-25 CN CNA2005800256159A patent/CN1993348A/zh active Pending
- 2005-07-25 JP JP2007523696A patent/JP4719744B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-25 AU AU2005269505A patent/AU2005269505B2/en not_active Ceased
- 2005-07-25 EP EP05775751.0A patent/EP1776355B1/en active Active
- 2005-07-25 WO PCT/US2005/026337 patent/WO2006014877A2/en active Application Filing
- 2005-07-25 CA CA2574926A patent/CA2574926C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002044137A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
WO2003059873A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-24 | Poseidon Pharmaceuticals A/S | Potassium channel modulators |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009512702A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-03-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カリウムチャネル阻害剤 |
JP2014500864A (ja) * | 2010-10-28 | 2014-01-16 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 金属酵素阻害化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005269505B2 (en) | 2011-06-16 |
CN1993348A (zh) | 2007-07-04 |
JP4719744B2 (ja) | 2011-07-06 |
AU2005269505A1 (en) | 2006-02-09 |
EP1776355A4 (en) | 2009-08-12 |
EP1776355A2 (en) | 2007-04-25 |
CA2574926A1 (en) | 2006-02-09 |
EP1776355B1 (en) | 2013-06-12 |
WO2006014877A3 (en) | 2006-08-24 |
WO2006014877A2 (en) | 2006-02-09 |
CA2574926C (en) | 2011-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4719745B2 (ja) | カリウムチャンネル阻害剤 | |
JP4719744B2 (ja) | カリウムチャンネル阻害剤 | |
JP5180843B2 (ja) | カリウムチャネル阻害剤 | |
AU2007209903B2 (en) | Potassium channel inhibitors | |
RU2344134C2 (ru) | 1,1,2,2-тетра (гетеро) арилэтаны или 1,1,2-три (гетеро) арил-2-гетероциклилэтаны в качестве ингибиторов калиевых каналов | |
US8278317B2 (en) | Potassium channel inhibitors | |
JP5190381B2 (ja) | カリウムチャネル阻害剤 | |
AU2007210013B2 (en) | Potassium channel inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100721 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100803 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101028 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101105 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110128 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110329 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110404 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4719744 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140408 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140408 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |