JP2006519807A - 癌およびmapキナーゼ関連疾患の処置のためのイソキノリン誘導体の使用 - Google Patents
癌およびmapキナーゼ関連疾患の処置のためのイソキノリン誘導体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、ある化合物がMAPキナーゼシグナル伝達経路において機能するセリン/スレオニンキナーゼであるRAFキナーゼを阻害するという発見、およびMAPキナーゼシグナル伝達経路における過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患、例えば、ある種の癌のような増殖性疾患の処置のための該化合物の使用に関する。
細胞は、種々のシグナル伝達経路を使用して、その細胞外環境の種々の状況から核と交信している。これらのシグナルの多くは、リン酸基の移動を介して種々の因子を活性化するタンパク質キナーゼにより伝達されている。適切なキナーゼ活性の阻害によるシグナル伝達の混乱は、bcr−ablキナーゼの阻害剤であり、そのメシル酸塩としてGLEEVEC(米国で)またはグリベック(GLIVEC)として販売されているイマチニブにより証明されているように、臨床的利点を有することがある。
本発明は、MAPキナーゼ経路を介した過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者の処置法であり、該患者に、有効なRAFキナーゼ阻害量の式(I)
rは0から2であり;
nは0から2であり;
mは0から4であり;
A、B、D、EおよびTは互いに独立してNまたはCHである。ただし、A、B、D、EおよびTの3個を超えないが少なくとも1個がNであり;
Gは低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、−SO2−、オキサ(−O−)、チア(−S−)または−NR−であるか、またはアシルオキシ、オキソ、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレンであり;
Qは低級アルキル、とりわけメチルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
XはY、−N(R)−、オキサまたはチオ;好ましくは−NH−であり;
YはH、非置換または置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニル、2個以上のZが存在するとき(m>2)、該置換基Zは同一または異なる。〕
の化合物またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
本発明の特に重要な局面は黒色腫の処置法であり、(a)患者からの黒色腫組織を試験し、該黒色腫組織が変異体RAFキナーゼを発現するかまたは野生型RAFキナーゼを過剰発現するかを決定し、そして(b)該黒色腫組織が野生型RAFキナーゼを過剰発現するかまたは活性化変異体B−RAFキナーゼを発現することが判明したとき、該患者を有効なRAFキナーゼ阻害量の本明細書に記載のRAF阻害化合物で処置することを含む、方法に関する。
指数nは好ましくは0または1、とりわけ0である。また2であってもよい。
指数mは好ましくは0、1または2、とりわけ0、または1である。
好ましいオキソ−置換低級アルキレンG置換基はカルボニル(−C(O)−)である。
ハロゲン−置換低級アルキレンG置換基は、モノハロ置換から過ハロ置換アルキレン、例えば、ジフルオロメチレンである。
アルカノイルはとりわけアルキル−カルボニル、より特には低級アルカノイル、例えばアセチルである。
アルキルフェニルチオはとりわけ低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルはとりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
ピリジルYは好ましくは3−または4−ピリジルである。
nが0または1であり;
mが1または、とりわけ、0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであるか、またはA、DおよびEが各々CHであり、そしてBおよびTがNであるか、またはA、B、EおよびTがCHであり、そしてDがNであるか、またはA、T、DおよびEがCHであり、そしてBがNである;特にA、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであるか、またはA、DおよびEが各々CHであり、そしてBおよびTがNであり;
Gが低級アルキレン、とりわけメチレンまたはエチレン(−CH2−CH2−)、−CH2−NH−、−CH2−O−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシ−メチレンであり;
Qが、Aに、DにまたはAとDに結合したメチルであり;
RがHまたは低級アルキル、とりわけHまたはメチルであり;
Xが−NR−、オキサまたはチア、特に−NH−であり;
Zがアミノ;N−低級アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノ;ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば2−ヒドロキシエチルアミノ;フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ;低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ;またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(いずれの場合にもフェニル基は非置換であるか、または、とりわけ、ニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルでまたはカルバモイルで置換されている)からなる群から選択される置換基であるか;またはZはハロゲン、とりわけ臭素;より特にはアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたは臭素である、
式(I)の化合物またはその塩もしくはN−オキシドが好ましい。
nが0であり;
mが0であり;
B、D、EおよびTがCHでああり、そしてAがN(3−ピリジル)であるか、またはとりわけA、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがN(4−ピリジル)であり;
Gが低級アルキレン、とりわけメチレンであり;
Xが−NR−、とりわけ−NH−であり;
Yが、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、または、より特には、塩素または臭素;低級アルキル、とりわけメチル;およびハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているフェニル;とりわけ4−クロロフェニル、2−、3−または4−メチルフェニル、4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−ブロモ−5−トリフルオロメチルフェニル、またはより特には3,5−ジメチルフェニル;または4−メチル−3−ヨードフェニル、3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたは3−ブロモ−4−エチル−フェニルである、
式(I)の化合物またはその塩が特に好ましい。
nは0から2であり;
mが0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gがメチレンであり;
RがHであり;
Xが−NR−、とりわけ−NH−であり;そして
Yが、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素または塩素で、または低級アルキル、例えばメチルまたはトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシで置換されているフェニル、例えば4−クロロフェニル、4−メトキシフェニルまたは4−トリフルオロメトキシフェニル;ナフチル;非置換であるか、または低級アルキル、とりわけtert−ブチルで置換されているシクロヘキシル、例えば4−tert−ブチル−シクロヘキシル;非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素で置換されているインドリル、とりわけ6−フルオロインドール−3−イル;または低級アルキル、とりわけイソペンチルである、
式(I)の化合物、または、塩形成基が存在するときその塩が特に好ましい。
rが0であり;
nが0であり;
mが0であり;
B、D、EおよびTがCHである、AがNであるか、またはA、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gが低級アルキレンであり;
Xが−NH−であり;
Yが、非置換であるか、またはハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルである、
式(I)の化合物も好ましい。
nは0から2であり;
mが0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gがメチレンであり;
RがHであり;
Xが−NRであり;そして
Yが、非置換であるか、または、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロヘキシル(非置換であるか、または低級アルキルで置換されている)で置換されているフェニルである、
式(I)の化合物も好ましい。
rが0であり;
nが0であり;
mが0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gがメチレンであり;
Xが−NH−であり;そして
Yが非置換であるか、または、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルであるものを含む。特に好ましいのは、Yが、4位をt−ブチルで置換されているフェニルであるまたはトリフルオロメチルである、このような化合物を含む。
a)式II
の化合物と、式III
の化合物を反応させ、反応に参加しない式IIおよび式IIIの化合物の官能基は、必要であれば、保護された形であり、そして、存在するすべての保護基を除去し、ここで、方法a)に記載の出発化合物はまた塩形成基が存在し、塩形での反応が可能であるとき、塩の形であってもよく;
そして、所望により、得られた式(I)の化合物、またはそのN−オキシドを異なる式(I)の化合物またはそのN−オキシドに変換し、遊離の式(I)の化合物、またはそのN−オキシドを塩に変換し、得られた式(I)の化合物またはそのN−オキシドの塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、および/または式(I)の化合物またはそのN−オキシドの異性体の混合物を個々の異性体に分離することにより製造できる。
下記の製造法のより詳細な記載において、r、n、m、A、B、D、E、G、Q、R、X、YおよびZは、特記しない限り、式(I)の化合物について定義の通りである。
式IIの化合物において、親核性脱離基Lはとりわけハロゲン、より特には臭素、ヨウ素または、非常に特には塩素である。
所望により行う付加的工程において、反応に参加しない出発化合物における官能基は保護されていないまたは保護された形で、例えば、方法a)の下に上記の保護基の1個またはそれ以上で保護されている。このような保護基のすべてまたはいくつかを次いで方法a)の下に記載の方法の1個で除去する。
本明細書に記載のすべての方法は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の条件下、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に不活性であり、そのための溶媒である)の非存在下、または、通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばH+形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応の性質および/または試薬に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80℃から−60℃、室温、−20℃から40℃または使用する溶媒の還流温度で、常圧または密封容器中、適当であれば加圧下、および/または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に行う。
本発明はまた活性成分として式(I)の化合物(またはそのN−オキシド)を含み、とりわけ最初に記載の疾患の処置に使用できる医薬組成物にも関する。温血動物、とりわけヒトに経腸、例えば経鼻、バッカル、直腸、または、とりわけ、経口、および非経腸、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与するための組成物が特に好ましい。該組成物は活性成分をそのまま、または、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は処置すべき疾患および種、その年齢、体重、個々の状態、個々の薬物動態データおよび投与の形態に依存する。
使用する出発物質および選択する反応条件は、好ましくは、好ましいと記載した化合物を得るものである。
の化合物と、式V
の化合物を、好ましくは式IIの化合物と式IIIの化合物の反応に関して方法a)で記載したものに準じた条件下で反応させることにより、またはPd0のパラジウム錯体触媒、例えば、キレート化ビス(ホスフィン)(例えば、J. Org. Chem. 61, 7240-7241 (1996)参照)などとのテトラキス(トリフェニルホスフィニル)パラジウム錯体、パラジウム(0)−P(o−トリル)3錯体、パラジウム(0)錯体と、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、例えばK2CO3の存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中のPd0と、高温で、好ましくは還流下に反応させることにより製造できる。次いで、式II*
の化合物を得る。
の化合物と、アルカリ金属シアン化物、とりわけシアン化カリウムを、高温で、例えば100℃から200℃で反応させ(Org. Synthesis, Coll. Vol. 3, 174参照)、式VII
のシアノメチル安息香酸を産生する;式VIIの化合物を、次いで、例えば適当なジ−低級アルキルホルムアミドジ−低級アルキルアセチル、例えばジメチルホルムアミドジメチルアセチルを、適当な溶媒、例えばハロ−低級アルカン、例えばジクロロメタン中の式VIIの化合物に添加し、該混合物を、好ましくは0から60℃の温度、例えばほぼ室温で攪拌して反応を完了させることにより、低級アルキルエステルに変換する。
のアルデヒドと、アルコール、例えばメタノール、および対応するアルコラート、例えばアルカリ金属メタノラート、例えばナトリウムメタノラートの存在下、好ましくは0℃から還流温度、好ましくは約5℃から30℃の温度で反応させ、式X
の化合物を得る;その化合物を、(式VIIIの低級アルキルエステルの製造に準じた条件下)式XI
の対応する低級アルキルエステルに変換する。
のイソキノリン化合物を得る。
実施例S1:1−(3,5−ジメチルアニリノ)−4−[(ピリジン−4−イル)−メチル]−イソキノリン(=N−(3,5−ジメチル−フェニル)−[4−(ピリジン−4−イル−メチル)−イソキノリン−1−イル]−アミン)
除湿しながら、100mg(0.825mmol)の3,5−ジメチル−アニリンを、4mlのエタノールに溶解し、196μl(0.784mmol)のHCl(ジオキサン中4N)を添加する。さらに200mg(0.785mmol)の1−クロロ−4−[(ピリジン−4−イル)−メチル]−イソキノリンを添加後、混合物を8時間、90℃で加熱する。次に蒸発により濃縮する;残渣を4mlの水、1mlの飽和アンモニア溶液および20mlのCH2Cl2に取り込み、有機相を分取し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、再び蒸発により乾燥させる。カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/ヘキサン3:1)および酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る:m.p. 156−158℃;FAB−MS:(M+H)+=340;分析計算値(C23H21N3・0.1H2O) C 80.95%、H 6.26%、N 12.31%;実測値C 80.9%、H 6.2%、N 12.4%。
S1a)2−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
穏やかに加熱しながら、175g(1.08mol)の2−シアノメチル−安息香酸(製造に関しては:Org. Synthesis, Coll, Vol. 3, 174参照)を1.7リットルのCH2Cl2;242ml(≒90%、1.6mol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを室温で滴下し、攪拌を38時間続けて反応を完了させる。反応混合物を2回、1.2リットルの飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄する。水性相を2回分のCH2Cl2を使用して抽出し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/ヘキサン1:4、酢酸エチル/ヘキサン/CH2Cl2に溶解して適用)により表題化合物を得る:m.p. 49−50℃ 分析計算値(C10H9NO2) C 68.56%、H 5.18%、N 8.00%;実測値C 68.5%、H 5.1%、N 7.9%。
脱気しながら、127.7ml(1.35mol)のピリジン−4−カルボアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)を、215.6g(1.23mol)の2−シアノメチル−安息香酸メチルエステルの1.8リットルのTHF溶液に添加する。混合物を8−9℃に冷却し、297ml(1.6mol)のメタノール中のナトリウムメタノラートの5.4M溶液を20分にわたり滴下し、混合物を1.5時間、10から15℃で攪拌する。次いで、混合物のpHを、約350mlの4N HClを使用して6.0に調節し、1時間、5℃で攪拌する。表題化合物が晶出し、吸引しながら濾取し、THF/水 2:1およびTHFで徹底的に洗浄する:m.p. 218−219℃;FAB−MS:(M+H)+=251;;分析計算値(C15H10N2O2) C 71.99%、H 4.03%、N 11.19%;実測値C 71.9%、H 4.1%、N 11.1%。
除湿しながら、211g(0.843mol)の2−[(1−シアノ−2−(ピリジン−4−イル)−ビニル]−安息香酸を3.3リットルのCH2Cl2に懸濁する;169ml(≒90%、1.1mol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(Fluka, Buchs, Switzerland)を室温で添加し、22時間攪拌を行い、反応を完了させる。反応混合物を濾過し、残渣をCH2Cl2で徹底的に洗浄し、廃棄する。濾液の蒸発により濃縮、クロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル)および酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る:m.p. 102−104℃;FAB−MS:(M+H)+=265;分析計算値(C16H12N2O2) C 72.72%、H 4.58%、N 10.60%;実測値C 72.7%、H 4.8%、N 10.5%。
5×40gのラネイニッケル(間隔を空けて添加)、163g(617mmol)の2−[(1−シアノ−2−(ピリジン−4−イル)−ビニル)−安息香酸メチルエステルを、3リットルのTHF中、40℃で90時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、アセトニトリル/酢酸エチルから結晶化させる(→表題化合物)。さらなる生産物を、母液からクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル→アセトン)により得ることができる:m.p. 189−190℃;FAB−MS:(M+H)+=237;分析計算値(C15H12N2O ・ 0.05 H2O) C 75.96%、H 5.14%、N 11.81%;実測値C 75.8%、H 5.2%、N 11.9%。
脱気しながら、32.7g(139mmol)の4−(ピリジン−4−イル−メチル)−2H−イソキノリン−1−オンを、560mlのアセトニトリル中のスラリーとし、69.2ml(277mmol)の4N HClのジオキサン溶液および31.7ml(346mmol)のPOCl3を添加する。混合物を22時間、50℃で攪拌し、氷浴で冷却し、128.6gのNaHCO3の1.64リットルの水溶液を30分にわたり添加する。添加中、最初に透明溶液が形成し、次いで表題化合物が沈殿し、15分後、濾取してよく、水およびエーテルで徹底的に洗浄し、高真空下、60℃で乾燥させる:m.p. 119−120℃;FAB−MS:(M+H)+=255。
除湿しながら、1.6ml(13.1mmol)の3−クロロベンジルアミンおよび800mg(3.14mmol)の1−クロロ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−イソキノリン(実施例1e)を、2時間、150℃で攪拌する。混合物を酢酸エチルに懸濁し、1mlの濃アンモニア溶液を添加し、水および塩水で洗浄し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル)により表題化合物を得る:m.p. 141−142℃;FAB−MS:(M+H)+=360;分析計算値(C22H18N3Cl) C 73.43%、H 5.04%、N 11.68%、Cl 9.85%;実測値C 73.2%、H 5.1%、N 11.6%、Cl 9.9%。
除湿しながら、27.5ml(172.7mmol)の4−t−ブチル−アニリンおよび7.0g(27.5mmol)の1−クロロ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−イソキノリン(実施例1e)を3時間、80℃で窒素ブランケット下に攪拌する。次いで、混合物を冷却し、5%(w/v)NaHCO3(水性)と酢酸エチルに分配する。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%(v/v)酢酸エチル/ヘキサン)、続くドライアイス/イソプロピルアルコール浴中のヘキサンからの再結晶により、8.6gの明黄色粉末を得る、m.p. 157−159℃;分析計算値C 81.71%、H 6.86%、N 11.43%、%;実測値C 81.88%、H 6.85%、N 11.43%。
ヒトの配列である活性B−Raf、C−Raf、およびV599E B−Rafタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用して、昆虫細胞から精製する。Raf阻害を、IκB−αで被覆し、Superblockで遮断した、96−ウェルマイクロタイタープレートで試験する。IκB−αのセリン36でのリン酸化を、ホスホ−IκB−α特異的抗体(Cell Signaling #9246)、抗マウスIgGアルカリホスファターゼ結合二次抗体(Pierce # 31320)、およびアルカリホスファターゼ基質であるATTOPHOS(Promega, #S101)を使用して検出する。
ヒトB−Raf遺伝子におけるT1796A変異の検出
検出プライマー:GATTTTGGTCTAGCTACAGA
二次プライマー:GACTTTCTAGTAACTCAGCAG
ゲノムDNAを、黒色腫細胞系のヒト細胞から、GENELUTE哺乳類ゲノムDNAキット(Sigma cat # G1N 350)を使用して単離する。PCR反応をPCR機(MJ Research, Model PTC100)上で、総量50μL中、RocheのPCR Coreキット(cat # 1578 553)を使用して行う。PCR反応混合物は5μLの10X反応緩衝液、1μLの10mM dNTP、100−1000ngの鋳型DNA、0.5μL Taqポリメラーゼ(2.5−5単位)、1μLの各プライマーの31μMストックを含む。
Claims (22)
- MAPキナーゼシグナル伝達経路を介した過剰なシグナル伝達を特徴とする疾患を有する患者の処置法であり、該患者に有効なRAFキナーゼ阻害量の式(I)
rは0から2であり;
nは0から2であり;
mは0から4であり;
A、B、D、EおよびTは互いに独立してNまたはCHである。ただし、A、B、D、EおよびTの3個を超えないが少なくとも1個がNであり;
Gは低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、−SO2−、オキサ(−O−)、チア(−S−)または−NR−であるか、またはアシルオキシ、オキソ、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレンであり;
Qは低級アルキル、とりわけメチルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
XはY、−N(R)−、オキサまたはチオ;好ましくは−NH−であり;
YはH、非置換または置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、かつ、2個以上のZが存在するとき(m>2)、該置換基Zは同一または異なる。〕
の化合物またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。 - 式(I)
rは0から2であり;
nは0から2であり;
mは0から4であり;
A、B、D、EおよびTは互いに独立してNまたはCHである。ただし、A、B、D、EおよびTの3個を超えないが少なくとも1個がNであり;
Gは低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、−SO2−、オキサ(−O−)、チア(−S−)または−NR−であるか、またはアシルオキシ、オキソ、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレンであり;
Qは低級アルキル、とりわけメチルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
XはY、−N(R)−、オキサまたはチオ;好ましくは−NH−であり;
YはH、非置換または置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、かつ、2個以上のZが存在するとき(m>2)、置換基Zは同一または異なる。〕
の化合物、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の、MAPキナーゼシグナル伝達経路を介した過剰なシグナル伝達を特徴とする疾患の処置用薬剤の製造における使用。 - rが0から2であり;
nが0または1であり;
mが0または1であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであるか、またはA、DおよびEが各々CHであり、そしてBおよびTがNであるか、またはA、B、EおよびTがCHであり、そしてDがNであるか、またはA、T、DおよびEがCHであり、そしてBがNである;特に、A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであるか、またはA、DおよびEが各々CHであり、そしてBおよびTがNであり;
Gが低級アルキレン、−CH2−NH−、−CH2−O−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシ−メチレンであり;
Qがメチルであり;
RがHまたは低級アルキルであり;
Xが−NR−、オキサまたはチアであり;
Yが非置換であるか、またはアミノ;低級アルカノイルアミノ;ハロゲン;非置換または置換低級アルキル;ヒドロキシ;低級アルコキシ;フェニル−低級アルコキシ;シアノ、低級アルケニル、C8−C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロ−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニルおよび2個の隣接炭素原子に結合している低級アルキレンジオキシからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているか、または、フェニル環に縮合した5から7員環を形成するように隣接位置がアルキレンまたはアルケニレンで置換されているフェニルであり;
Zがアミノ;N−低級アルキルアミノ;ヒドロキシ−低級アルキルアミノ;フェニル−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ;低級アルカノイルアミノ;ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノであり、いずれの場合にもフェニル基は非置換またはニトロ、アミノ、ハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、2−ヒドロキシエチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたは臭素で置換されている、
請求項1に記載の方法または請求項2に記載の使用。 - rが0であり;
nが0であり;
mが0であり;
B、D、EおよびTがCHである、AがNであるか、またはA、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gが低級アルキレンであり;
Xが−NH−であり;
Yが非置換であるか、またはハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルである、
請求項1に記載の方法または請求項2に記載の使用。 - rが0であり;
nは0から2であり;
mが0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gがメチレンであり;
RがHであり;
Xが−NRであり;そして
Yが、非置換であるか、または、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロヘキシル(非置換であるか、または低級アルキルで置換されている)で置換されているフェニルである、
請求項1に記載の方法または請求項2に記載の使用。 - rが0であり;
nが0であり;
mが0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gがメチレンであり;
Xが−NH−であり;そして
Yが非置換であるか、または、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルである、
請求項1に記載の方法または請求項2に記載の使用。 - Yが、4位をt−ブチルで置換されているフェニルである、請求項6記載の方法または使用。
- Yが、4位をトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、請求項6記載の方法または使用。
- MAPキナーゼシグナル伝達経路を介した過剰なシグナル伝達を特徴とする疾患が癌である、請求項1に記載の方法または請求項2に記載の使用。
- 癌が黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠腫、腺癌、肉腫、乳癌および肝臓癌である、請求項9記載の方法または使用。
- 癌が黒色腫である、請求項10記載の方法または使用。
- 患者における黒色腫を処置する方法であり、(a)患者からの黒色腫組織を試験し、該黒色腫組織が変異体RAFキナーゼを発現するかまたは野生型RAFキナーゼを過剰発現するかを決定し、そして(b)該黒色腫組織が野生型RAFキナーゼを過剰発現するかまたは活性化変異体B−RAFキナーゼを発現することが判明したとき、患者を有効なRAFキナーゼ阻害量の式(I)
rは0から2であり;
nは0から2であり;
mは0から4であり;
A、B、D、EおよびTは互いに独立してNまたはCHである。ただし、A、B、D、EおよびTの3個を超えないが少なくとも1個がNであり;
Gは低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、−SO2−、オキサ(−O−)、チア(−S−)または−NR−であるか、またはアシルオキシ、オキソ、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレンであり;
Qは低級アルキル、とりわけメチルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
XはY、−N(R)−、オキサまたはチオ;好ましくは−NH−であり;
YはH、非置換または置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、2個以上のZが存在するとき(m>2)、該置換基Zは同一または異なる。〕
の化合物またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩で処置することを含む、方法。 - 式(I)
rは0から2であり;
nは0から2であり;
mは0から4であり;
A、B、D、EおよびTは互いに独立してNまたはCHである。ただし、A、B、D、EおよびTの3個を超えないが少なくとも1個がNであり;
Gは低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、−SO2−、オキサ(−O−)、チア(−S−)または−NR−であるか、またはアシルオキシ、オキソ、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレンであり;
Qは低級アルキル、とりわけメチルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
XはY、−N(R)−、オキサまたはチオ;好ましくは−NH−であり;
YはH、非置換または置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非置換または置換シクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニル、2個以上のZが存在するとき(m>2)、該置換基Zは同一または異なる。〕
またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の、(a)患者からの黒色腫組織を試験し、該黒色腫組織が変異体RAFキナーゼを発現するかまたは野生型RAFキナーゼを過剰発現するかを決定し、そして(b)該黒色腫組織が野生型RAFキナーゼを過剰発現するかまたは活性化変異体B−RAFキナーゼを発現することが判明したとき、該患者を有効なRAFキナーゼ阻害量の式(I)の化合物で処置することを含む、黒色腫を処置するための薬剤の製造における使用。 - rが0から2であり;
nが0または1であり;
mが0または1であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであるか、またはA、DおよびEが各々CHであり、そしてBおよびTがNであるか、またはA、B、EおよびTがCHであり、そしてDがNであるか、またはA、T、DおよびEがCHであり、そしてBがNである;特にA、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであるか、またはA、DおよびEが各々CHであり、そしてBおよびTがNであり;
Gが低級アルキレン、−CH2−NH−、−CH2−O−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシ−メチレンであり;
Qがメチルであり;
RがHまたは低級アルキルであり;
Xが−NR−、オキサまたはチアであり;
Yが、非置換であるかアミノ;低級アルカノイルアミノ;ハロゲン;非置換または置換低級アルキル;ヒドロキシ;低級アルコキシ;フェニル−低級アルコキシ;シアノ、低級アルケニル、C8−C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロ−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、2個の隣接炭素原子に結合している低級アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニルおよび低級アルキレンジオキシからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているか、または、フェニル環に縮合した5から7員環を形成するように隣接位置がアルキレンまたはアルケニレンで置換されているフェニルであり;
Zがアミノ;N−低級アルキルアミノ;ヒドロキシ−低級アルキルアミノ;フェニル−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ;低級アルカノイルアミノ;ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、いずれの場合にもフェニル基は非置換またはニトロ、アミノ、ハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、2−ヒドロキシエチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたは臭素で置換されている、
請求項12記載の方法または請求項13記載の使用。 - rが0であり;
nが0であり;
mが0であり;
B、D、EおよびTがCHである、AがNであるか、またはA、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gが低級アルキレンであり;
Xが−NH−であり;
Yが、非置換であるか、またはハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルである、
請求項12記載の方法または請求項13記載の使用。 - rが0であり;
nは0から2であり;
mが0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gがメチレンであり;
RがHであり;
Xが−NRであり;そして
Yが、非置換であるか、または、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロヘキシル(非置換であるか、または低級アルキルで置換されている)で置換されているフェニルである、
請求項12記載の方法または請求項13記載の使用。 - rが0であり;
nが0であり;
mが0であり;
A、B、DおよびEが各々CHであり、そしてTがNであり;
Gがメチレンであり;
Xが−NH−であり;そして
Yが非置換であるか、または、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選択される1個または2個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルである、
請求項12記載の方法または請求項13記載の使用。 - Yが、4位をt−ブチルで置換されているフェニルである、請求項17記載の方法または使用。
- 黒色腫が変異体RAFキナーゼを発現する、請求項12記載の方法または請求項13記載の使用。
- 変異体RAFキナーゼが、G1388A、G1388T、G1394C、G1394A、G1394T、G1403C、G1403A、G1753A、T1782G、G1783C、C1786G、T1787G、T1796AおよびTG1796−97ATからなる群から選択されるB−RAFキナーゼ遺伝子における変異に対応する、請求項19記載の方法または使用。
- 黒色腫が変異体RAFキナーゼを発現する、請求項18記載の方法または使用。
- 変異体RAFキナーゼがV599E変異である、請求項21記載の方法または使用。
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