KR20070106036A - Ｂｃｒ-ａｂｌ 및 ｒａｆ 억제제의 제약 조합물 - Google Patents

Ｂｃｒ-ａｂｌ 및 ｒａｆ 억제제의 제약 조합물 Download PDF

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KR20070106036A
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폴 더블유. 맨리
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 a) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물, 및 b) RAF 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 상기 조합물을 사용하는 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기서 화합물 a)는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112007068838217-PCT00006
피리미딜아미노벤즈아미드, RAF 키나제 억제제, 증식성 질환

Description

ＢＣＲ-ＡＢＬ 및 ＲＡＦ 억제제의 제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATION OF BCR-ABL AND RAF INHIBITORS}
본 발명은 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물 및 RAF 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 예를 들어, 증식성 질환, 예를 들어 종양, 골수종, 백혈병, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
증식성 질환 환자에 대한 다수의 치료 선택권에도 불구하고, 효과적이고 안전한 항증식제에 대한 요구, 및 조합 요법에서 그의 우선적 사용에 대한 요구가 있어 왔다.
<발명의 개요>
본 발명에 이르러, 예를 들어 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물 및 RAF 키나제 억제제를 포함하는 조합물이 증식성 질환, 예를 들어 종양, 골수종, 백혈병, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증에서 유익한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 키나제 의존성 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물, 및 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007068838217-PCT00001
식 중,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬을 나타내고, 상기 기는 각각의 경우에서 비치환되거나, 일- 또는 다치환되고;
R3은 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 기는 각각의 경우에서 비치환되거 나, 일- 또는 다치환되거나;
또는 여기서 R1 및 R2는 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌을 나타내고, 여기서 질소는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환되고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어는 달리 지시되지 않으면, 바람직하게는 본원의 문맥 내에서 하기 의미를 갖는다.
접두어 "저급"은 최대 7개까지, 특히 최대 4개까지의 탄소 원자를 가지며, 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형인 라디칼을 나타낸다.
복수 형태가 화합물, 염 등에 대해 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 받아들여야 한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물, 또는 순수한 이성질체, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.
저급 알킬은 1개 내지 7개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐, 특히 아세틸이다.
아릴기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합한 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 이는 비치환되거나, 또는 특히, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 히드록시, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐- 저급 알킬술포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 특히 트리플루오로메탄술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 및 고리의 인접한 C-원자에 결합한 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌 디옥시로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다. 아릴은 더욱 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이고, 이는 각각의 경우에서 비치환되거나, 또는 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 히드록시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 또는 페닐에 의해 에테르화된 히드록시; 2개의 인접한 C-원자에 결합한 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들어 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시-2-프로필; 저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 예를 들어 메톡시-카르보닐메틸; 저급 알키닐, 예컨대 1-프로피닐; 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-일치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카르바모일; 아미노; 저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노; 디-저급 알킬아미노, 예를 들어 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 저 급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노, 아실아미노, 예를 들어 아세틸아미노 또는 벤조일아미노; 저급 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐; 술파모일; 또는 페닐술포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.
시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 비치환되거나, 또는 아릴에 대해 치환기로 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시, 및 추가로 옥소에 의해 치환되거나, 또는 예컨대, 벤즈시클로펜틸 또는 벤즈시클로헥실에서와 같이 벤조 고리에 융합될 수 있다.
치환된 알킬은 마지막에 정의된 바와 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; 여기서 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기가 주로 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 군으로부터 존재할 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
일- 또는 이치환된 아미노는 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸; 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸; 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페닐에틸; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보 닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나, 또는 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 예컨대 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예컨대 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 치환기이며, 여기서 페닐 라디칼은 각각의 경우에서 비치환되거나, 또는 특히 니트로 또는 아미노에 의해 치환되거나, 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노에 의해 치환된다. 이치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노 또는 N-치환된 피페라지노, 예컨대 N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카르보닐피페라지노이다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
에테르화된 히드록시는 특히 C8-C20알킬옥시, 예컨대 n-데실옥시, 저급 알콕시 (바람직함), 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
에스테르화된 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시이다.
에스테르화된 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 주로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸이다.
N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알 킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌, 옥사-저급 알킬렌 또는 말단 질소 원자에서 임의로 치환된 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
각각의 경우에서 비치환되거나 일- 또는 다치환된, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 헤테로아릴 라디칼이 화학식 I의 나머지 분자에 결합하는 고리에서 불포화된 헤테로시클릭 잔기를 나타내며, 바람직하게는 결합 고리, 그러나 또한 임의로 임의의 어닐링된 고리에서 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 고리이고; 여기서 결합 고리는 바람직하게는 5개 내지 12개, 더욱 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 이는 비치환되거나, 또는 아릴에 대해 치환기로 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기에 의해, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 는 피롤릴, 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4- 또는 8-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐, 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대해 오르토 위치에서 히드록시에 의해 치환되고, 따라서 적어도 부분적으로 피리딘-(1H)2-온인 상응하는 호변이성질체의 형태로 존재한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 피리미디닐 라디칼은 2 및 4 위치 둘 다에서 히드록시에 의해 치환되고, 따라서 수가지 호변이성질체 형태, 예를 들어 피리미딘-(1H,3H)2,4-디온으로 존재한다.
헤테로시클릴은 특히 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭계이고, 이는 불포화되거나, 전체 또는 부분 포화될 수 있고, 비치환되거나, 또는 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질, 옥소, 또는 헤테로아릴, 예컨대 2-피페라지닐에 의해 치환되고; 헤테로시클릴은 특히 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 예를 들어 2- 또는 3-모르폴리닐, 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
그러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과 함께 산부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재 하에, 염은 또한 염기, 예를 들어 금속 또는 암모늄염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 암모니아가 있는 암모늄염 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 함께 형성될 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트가 또한 사용될 수 있다. 치료적 사용을 위해, 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용되는 경우), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태인 신규 화합물, 및 중간체로 사용될 수 있는 이들 염을 비롯한 그의 염 형태인 신규 화합물 간의 밀접한 관계에 대한 관점에서, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 상응하는 염을 또한 나타내는 것이 적당하고 적절한 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 범위의 화합물 및 그의 제조 방법은 참고로 본원에 포함되는 2004년 1월 15일자로 공개된 제WO 04/005281호에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드이다.
본 발명의 조합물에는 RAF 키나제, MAP 키나제 신호전달 경로에서 기능하는 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 화합물, 및 비정상적 MAP 키나제 신호전달 경로에 의해 특성화된 질환, 예를 들어 특정 암과 같은 증식성 질환의 치료를 위한 상기 조합물의 용도가 포함된다.
RAF 억제제는, 예를 들어 하기 분석에서 0.05 mmol/L 내지 4.0 mmol/L 이상의 IC50에서 야생형 C-Raf를 억제하고/하거나 0.08 mmol/L 내지 4.0 mmol/L 이상의 IC50에서 돌연변이 B-Raf (V599E)를 억제하는 화합물이다.
RAF 키나제에 대항하는 활성에 대한 시험: 인간 서열의 활성 B-Raf, C-Raf, 및 V599E B-Raf 단백질을 곤충 세포로부터 배큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 정제하였다. Raf 억제를 IKB-α로 코팅되고 슈퍼블록 (Superblock)으로 블록킹된 96-웰 마이크로플레이트에서 시험하였다. 세린 36에서 IKB-α의 인산화를 포스포-IKB-α 특이적 항체 (셀 시그날링 (Cell Signaling) #9246), 항-마우스 IgG 알칼리 포스파타제 접합된 2차 항체 (피어스 (Pierce) #31320), 및 알칼리 포스파타제 기질, ATTOPHOS (프로메가 (Promega), #S101)를 사용하여 검출하였다.
적합한 RAF 억제제에는, 예를 들어:
- 2000년 2월 24일자로 공개된 제WO 00/09495호에 개시된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 II의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 (여기서, 하나 이상의 N 원자는 산소 원자를 가짐) 또는 그의 염이 포함된다.
Figure 112007068838217-PCT00002
식 중,
r은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
m은 0 내지 4이고;
A, B, D 및 E는 각각 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, 이들 라디칼 중 2개 이하가 N이고;
G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-) 또는 이미노 (-NH-), 또는 아실옥시 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌이고;
Q는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R은 H 또는 저급 알킬이고;
X는 이미노, 옥사 또는 티아이고;
Y는 저급 알킬, 또는 특히, 아릴, 헤테로아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 시클로알킬이고;
Z는 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬-페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알칸술포닐 또는 알킬페닐술포닐이고, 여기서 1개보다 많은 라디칼 Z가 존재하는 경우 (m ≥ 2), 치환기 Z는 동일하거나 상이하고;
여기서, 물결선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
특히 바람직한 것은 (4-tert-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민이다.
- 추가 RAF 억제제에는 [4,7']비이소퀴놀리닐-1-일-4-(tert-부틸-페닐)-아민, (4-tert-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민 및 [4,7']비이소퀴놀리닐-1-일-(2-tert-부틸-피리미딘-5-일)-아민으로부터 선택된 화합물이 포함된다.
- 추가 RAF 억제제에는 2004년 12월 23일자로 공개된 제WO 04/110452호에 개시된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염이 포함된다:
Figure 112007068838217-PCT00003
식 중,
R1은 페닐 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
R2는 페닐 라디칼이다.
화합물 III에 관하여, 용어 "저급"이 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 알킬 아민, 알킬티오 등을 나타내는 경우, 비분지되거나 또는 1회 이상 분지된 최대 7개까지, 특히 1개 내지 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타낸다.
화합물 III에 관하여, 저급 알킬, 저급 알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노, 저급 알킬 티오 및 알킬 부분이 있는 다른 치환기의 알킬 부분은 특히 C1-C4 알킬, 예를 들어 n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-프로필, 이소프로필, 메틸 또는 에틸이다. 상기 알킬 치환기는 달리 지시되지 않으면, 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 아미노, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노에 의해 치환된다.
화합물 III에 관하여, 할로-저급 알킬, 할로-저급 알킬옥시, 할로-저급 알킬티오 등은 할로겐에 의해 일치환 내지 완전히 치환된 알킬 부분을 갖는 치환기를 나타낸다. 할로-저급 알킬, 할로-저급 알킬옥시, 할로-저급 알킬티오 등은 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 치환된 저급 알킬티오 등에 포함된다.
화합물 III에 관하여, 할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 특히 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소이다.
화합물 III에 관하여, 페닐 라디칼은 일반적으로 비치환된 페닐 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 적절한 치환기에는 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노가 포함되지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 저급 알킬 치환기는 알킬기, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로-저급 알킬티오, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 저급 알카노일, 카르바모일, 및 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 치환된 카르바모일에 대해 상기 열거된 치환기에 의해 추가로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 저급 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 추가로 치환될 수 있 다.
화합물 III에서, 페닐 라디칼로서의 R1은 특히 비치환된 페닐 또는 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. R1 페닐 라디칼에 대한 특히 중요한 치환기에는 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노(여기서, 알킬기는 치환 또는 비치환됨), 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 치환된 저급 알킬티오가 포함된다.
페닐 라디칼로서의 R1은 특히 할로겐, 특히 불소 또는 염소; 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸; 할로-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록시; 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시; 할로-저급 알킬옥시, 예컨대 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환기에 의해; 더욱 특히 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 특히 메틸, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 특히 메톡시 및 할로-저급 알콕시, 특히 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이다.
화합물 III에 관하여, 페닐 라디칼로서의 R2는 일반적으로 바람직하게는 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 페닐 고리이다. 치환기는 특히 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 아미노 (여기서, 알킬기는 특히 할로겐 또는 저급 알콕시에 의해 추가 로 치환 또는 비치환됨); 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 저급 알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 치환된 카르바모일, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 할로-저급 알킬티오이다.
페닐 라디칼로서의 R2는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소; 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 아미노, 특히 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸; 할로-저급 알킬, 특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸; 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시; 할로-저급 알콕시, 특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 저급 알킬티오, 예컨대 메틸메르캅토, 할로-저급 알킬티오, 예컨대 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오로부터 선택된 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 페닐 라디칼로서의 R2는 더욱 특히 비치환 또는 할로-치환된 저급 알킬, 비치환 또는 할로-치환된 저급 알콕시, 비치환 또는 할로-치환된 저급 알킬티오 및 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
화합물 III에 관하여, 헤테로아릴 라디칼은 특히 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원의 방향족 고리이다. 헤테로아릴 라 디칼은 1개 이상, 특히 1 내지 3개, 예를 들어 1개의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환 또는 비치환된다. 헤테로아릴 라디칼 상의 중요한 치환기는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소; 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 아미노 (여기서, 알킬기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 저급 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릭 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환 또는 비치환됨); 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-저급 알콕시, 예를 들어, 트리플루오로메톡시; 저급 알킬티오, 예컨대 메틸메르캅토, 할로-저급 알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아릴-저급-알킬렌, 헤테로시클릭 라디칼 또는 헤테로시클릭-저급-알킬렌으로 이루어진 군으부터 선택된 것이다.
헤테로아릴-저급-알킬렌 및 헤테로시클릭-저급-알킬렌은 화학식 het-C1-C4-알킬렌-의 치환기이며, 여기서 het는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼이다.
-추가 RAF 억제제에는 WO 04/080464 (2004년 9월 23일 공개)에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 IV의 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다:
Figure 112007068838217-PCT00004
식 중,
r은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
m은 0 내지 4이고;
A, B, D, E 및 T는 각각 서로 독립적으로 N 또는 CH이되, 단 A, B, D, E 및 T 중 1개 내지 3개가 N이고;
G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -SO2-, 옥사(-O-), 티아(-S-) 또는 NR이거나, 또는 아실옥시, 옥소, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌이고,
Q는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R은 H 또는 저급 알킬이고;
X는 Y, -N(R)-, 옥사 또는 티오; 바람직하게는 -NH-이고;
Y는 H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고;
Z는 아미노, 모노- 또는 디-치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 메르캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐- 저급 알칸술포닐 또는 알킬페닐술포닐이며, 여기서 1개 이상의 라디칼 Z가 존재하는 경우에 (m ≥ 2) 치환기 Z는 동일 또는 상이하다.
-추가 RAF 억제제에는 PCT/EP2004/010688 (2004년 9월 24일 출원)에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 V의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 (여기서, 하나 이상의 N 원자는 산소 원자를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다:
Figure 112007068838217-PCT00005
식 중,
r은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
m은 0 내지 4이고;
J는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서
아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 페난트레닐이고;
헤테로아릴은 4 내지 14개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자 (여기서, 1, 2 또는 3개 원자는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 방향족 라디칼, 예컨대 푸릴, 피라닐, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 퀴나졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 퓨리닐, 티안트레닐, 크산테닐, 아크리디닐, 카르바졸릴 및 페나지닐이고;
시클로알킬은 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화된 시클릭 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이고;
헤테로시클로알킬은 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자 (여기서, 1, 2 또는 3개의 원자는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 포화된 시클릭 라디칼, 예컨대 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐 및 피라졸리디닐이며;
Q는 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, -OR2, -SR2, -NR2, -NRS(O)2N(R)2, NRS(O)2R, -S(O)R2, -S(O)2R2, -OCOR2, -C(O)R2, -CO2R2, -NR-COR2, -CON(R2)2, S(O)2N(R2)2, 시아노, 트리-메틸실라닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 및 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 피페라졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 및 치환 또는 비치환된 아제티디닐, C1 - 4알킬-아릴, -C1 - 4알킬-헤테로아릴, -C1 - 4알킬-헤테로시클릴, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 탄소 원자 상의 치환기이고;
R은 H 또는 저급 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 페닐, C1 - 4알킬-아릴, -C1 - 4알킬-헤테로아릴 또는 -C1 - 4알킬-헤테로시클로알킬이고;
X는 Y, -N(R)-, 옥사, 티오, 술폰, 술폭시드, 술폰아미드, 아미드, 또는 우레일렌, 바람직하게는 -NH-이고;
Y는 H, 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
Z는 아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 메르캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알칸술포닐 또는 알킬페닐술포닐이며, 여기서 1개 이상의 라디칼 Z가 존재하는 경우에 (m ≥ 2), 치환기 Z는 동일 또는 상이하다.
특허 출원이 인용되는 각각의 경우에, 화합물과 관련된 사항은 그에 의해 본원에 참고로 도입된다. 마찬가지로, 예컨대 본원에 개시된 용매, 수화물 및 다형체가 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 뿐만 아니라 상응하는 결정 변형 체가 포함된다. 본 발명의 조합물에 활성 성분으로서 사용되는 화합물은 각각 인용되는 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 범위 내에 상기 2종 이상의 개별 활성 성분의 조합물이 속하는데, 즉 본 발명의 범위 내의 제약 조합물에는 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 발견에 따라, 하기를 제공한다.
1. a) 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물; 및
b) 1종 이상의 RAF 키나제 억제제
를 포함하는 제약 조합물.
2. 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물 및 RAF 키나제 억제제, 예컨대 상기 개시된 것을 예컨대 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법.
상기 증식성 질환의 예에는 예컨대 종양, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증이 포함된다.
3. 예컨대, 상기 2)에서 정의된 방법에 사용하기 위한, 상기 1)에 정의된 제약 조합물.
4. 상기 2)에서 정의된 방법에 사용하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 1)에 정의된 제약 조합물.
상기 특정화된 방법에서 본 발명의 조합물의 용도는 예를 들어 하기 기재되는 방법에 따라 동물 시험 방법 뿐만 아니라 임상에서 입증될 수 있다.
조합물을 포함하는 시판 패키지는 본원의 상기 또는 하기에 기재한다.
A. 조합 치료
적합한 임상 연구는 예를 들어 증식성 질환을 앓고 있는 환자에서의 오픈 라벨(open label) 투여량 단계적 증가 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상조작용을 입증한다. 건선 또는 다발성 경화증에 대한 유익한 효과는 당업자에게 공개된 그대로의 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 측정할 수 있다. 이러한 연구는 본 발명의 활성 성분 및 조합물을 사용하여 단일요법의 효과를 비교하는데 특히 적합하다. 바람직하게는, 작용제 (a)의 투여량을 최대 허용가능 투여량(Maximum Tolerated Dosage)에 도달할 때까지 단계적으로 증가시키고, 작용제 (b)를 고정된 투여량으로 투여한다. 달리, 작용제 (a)를 고정된 투여량으로 투여하고, 작용제 (b)의 투여량을 단계적으로 증가시킨다. 각 환자에게 작용제 (a)의 투여량을 매일 또는 간헐적으로 투여한다. 치료의 효능을 이러한 연구에서 예컨대 12, 18 또는 24주 후에 증상 스코어를 매 6주마다 평가함으로써 측정할 수 있다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 예컨대 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 활성 성분 중 단 하나를 사용하는 단일요법에 비해 증상을 완화시키거나, 그의 진행을 지연시키거나 또는 증상을 억제시키는 것과 관련하여 유익한 효과, 예컨대 상조적 치료 효과 뿐만 아니라 추가로 놀라운 유익한 효과, 예컨대 거의 없는 부작용, 개선된 삶의 질 또는 저하된 이환율을 얻는다.
추가 이익은 본 발명의 조합물의 활성 성분의 더 낮은 투여량을 사용할 수 있는 것, 예를 들어 투여량이 종종 더 적고, 덜 투여하여 부작용의 발생률 또는 중증도를 감소시킬 수 있는 것이다. 이는 치료될 환자의 목적 및 요구에 따르는 것이다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함한다는 것을 의미하고, 작용제를 동일한 투여 경로 또는 동일한 시간으로 반드시 투여하지 않는 치료 처방을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 한 목적은 본 발명의 조합물을 증식성 질환의 표적화 또는 예방에 공동으로 치료 효과가 있는 양으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 작용제 (a) 및 작용제 (b)는 함께, 하나 후에 다른 하나, 또는 1개의 조합 단위 투여 형태 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로 개별적으로 투여할 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정된 조합물일 수 있다.
본 발명에 따라 작용제 (a) 및 작용제 (b)를 개별적으로 투여하거나 또는 고정된 조합물로 투여하기 위한 제약 조성물, 즉 2 이상의 조합 파트너 (a) 및 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물은 공지된 방식 그 자체로 제조될 수 있고, 하나 이상의 약리학상 활성 조합 파트너 단독, 예컨대 상기 나타낸 파트너 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제, 특히 장관 또는 비경구 적용에 적합한 담체 또는 희석제와 조합하여 치료 유효량을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에 장관, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
적합한 제약 조성물은 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유한다. 장관 또는 비경구 투여용 조합 치료 법을 위한 제약 제제는 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또는 앰플로 존재한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 공지된 방식 그 자체로, 예를 들어 통상적 믹싱, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조한다. 필요 유효량이 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에 각 투여 형태의 개개 투여량에 함유되는 조합물 파트너의 단위 함량이 그 자신으로 유효량을 구성할 필요가 없음을 인식할 것이다.
특히, 본 발명의 조합물의 조합물 파트너 각각의 치료 유효량은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 (i) 제1 작용제 (a)를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로 및 (ii) 작용제 (b)를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 공동 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예컨대 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 또는 간헐적 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개 조합물 파트너는 분할 또는 단일 조합물 형태로 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 더욱이, 용어 "투여"는 또한 생체내에서 조합물 파트너 그 자체로 전환되는 조합물 파트너의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 이와 같은 모든 동시 또는 교차 치료 처방을 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 파트너 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상, 치료되는 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 처방은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간장 기능을 포함한 각종 인자에 따라 선택된다. 숙련된 임상의 또는 의사는 증상의 진행을 완화, 개선 또는 정지시키기 위해 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위 내의 활성 성분의 농도를 달성하는 데 있어서의 최적 정확도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용가능성 역학에 기초한 처방을 요구한다.
작용제 (a) 또는 (b)에 대한 일일 투여량은 물론 각종 인자, 예를 들어 선택된 화합물, 치료되는 특정 조건 및 목적 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 만족스러운 결과는 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 작용제 (a)를 1일당 약 0.03 내지 5 mg/kg, 특히 0.1 내지 5 mg/kg, 예컨대, 0.1 내지 2.5 mg/kg의 일일 투여량 비율로 투여시에 달성된다. 작용제 (a) 및 작용제 (b)는 임의의 통상적 경로, 특히 장관으로, 예컨대 경구로, 예컨대 정제, 캡슐제, 음용액의 형태로 또는 비경구로, 예컨대 주사가능 용액제 또는 현탁액제의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.02 내지 50 mg의 활성 성분, 보통 0.1 내지 30 mg의 예컨대 작용제 (a) 또는 (b)를 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
작용제 (b)는 인간에게 0.5 내지 1000 mg의 일일 투여량 범위로 투여할 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 제약 조합물을 투여하는 경우에 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 활성 성분 중 단지 하나를 사용하는 단일요법에 비해 유익한 효과, 예컨대 상승작용적 치료 효과, 예컨대 혈액 줄기 세포의 비조절된 증식을 억제하거나 또는 백혈병, 예컨대 CML 또는 AML, 또는 종양 성장의 진행을 감속시키는 것과 관련된 효과 뿐만 아니라 추가로 놀라운 유익한 효과, 예컨대, 덜한 부작용, 개선된 삶의 질 또는 저하된 이환율을 얻는다.
추가 이익은 본 발명의 조합물의 활성 성분의 더 낮은 투여량을 사용할 수 있는 것, 예를 들어 투여량이 종종 더 작고, 덜 투여하거나, 또는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용할 수 있다는 것이다. 이는 치료되는 환자의 목적 및 요구에 따르는 것이다.
B. 치료되는 질환
용어 "증식성 질환"은 종양, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "혈액 악성종양"은 특히 백혈병, 특히 Bcr-Abl, c-Kit 또는 Flt-3을 나타내는 것을 칭하고, 만성 골수 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 특히 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ALL) 뿐만 아니라 STI57I-내성 백혈병이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "고형 종양 질환"은 특히 난소암, 유방암, 결장 및 일반적으로 위장관의 암, 자궁경부암, 폐암, 예컨대 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종을 의미한다.
따라서, 언급된 단백질 키나제 활성, 특히 상기 및 하기에 언급되는 티로신 단백질 키나제를 억제하는 본 발명에 따른 조합물은 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 단백질 키나제 의존성 질환은 특히 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 (예를 들어 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종 및 두경부의 다수의 종양, 뿐만 아니라 백혈병)이다. 이들은 종양을 퇴화시키고, 종양 전이의 형성 및 (또한 미세)전이의 성장을 예방할 수 있다. 또한, 이들은 표피 과증식 (예컨대, 건선), 전립선 과다형성, 및 특히 상피 특성의 신생물, 예를 들어 유방 암종의 치료에 사용될 수 있다. 몇몇 또는 특히 개개의 티로신 단백질 키나제가 관련되는 한, 면역계 질환의 치료에 본 발명의 조합물을 사용할 수도 있으며, 더욱이 본 발명의 조합물은 하나 이상의 티로신 단백질 키나제, 특히 구체적으로 언급된 것들로부터 선택된 것에 의한 단일 전달이 관련되는 경우에 중추 또는 말초 신경계 질환의 치료에 사용될 수도 있다.
만성 골수 백혈병 (CML)에서, 조혈간세포 (HSC) 중의 상호 균형 염색체 전위는 BCR-ABL 하이브리드 유전자를 생산한다. 후자는 종양발생 Bcr-Abl 융합 단백질을 코딩한다. ABL은 엄격하게 조절되는 단백질 티로신 키나제를 코딩하며, 이는 세포 증식, 부착 및 아팝토시스 조절에서 근본적 역할을 수행하는 반면, BCR-ABL 융합 유전자는 구성적으로 활성화된 키나제를 코딩하며, 이는 HSC를 변형시켜 탈조절 클로날 증식을 나타내는 표현형, 골수 기질에 부착되는 능력의 감소 및 돌연변이유발 자극 (이는 진행적으로 더 악성인 형질전환을 축적시킬 수 있음)에 대한 아 팝토시스 반응의 감소를 나타낸다. 생성된 과립구는 성숙 림프구로 진행이 실패되고, 순환계로 유리되어 성숙 세포에서의 결손 및 감염에 대한 증가된 감수성을 유도한다. Bcr-Abl의 ATP-경쟁 억제제는 활성화 분열유발 및 항-아팝토시스 경로 (예컨대, P-3 키나제 및 STAT5)로부터 키나제를 차단하여 BCR-ABL 표현형 세포의 사멸을 유도하고, 따라서 CML에 대한 유효한 치료법을 제공하는 것으로 설명되고 있다. 따라서, 본 발명의 조합물은 그의 과발현과 관련된 질환, 특히 백혈병, 예컨대 CML 또는 ALL과 같은 백혈병의 치료에 특히 적절하다.
본 발명의 조합물의 RAF 키나제 억제 특성은 비정상 MAP 키나제 신호전달 경로에 의해 특성화되는 증식성 질환, 특히 RAF 키나제의 과발현 또는 RAF 키나제의 활성화 돌연변이에 의해 특성화되는 다수의 암, 예컨대 특히, 돌연변이된 B-RAF가 V599E 돌연변이체인 돌연변이된 B-RAF를 갖는 흑색종 치료용 치료제로서 본 발명의 조합물을 유용하게 한다. 본 발명은 또한 비정상 MAP 키나제 신호전달 경로, 특히 B-RAF가 돌연변이된 것, 예를 들어 돌연변이된 B-RAF를 갖는 양성 모반에 의해 특성화되는 다른 증상을 본 발명의 조합물로 치료하는 방법을 제공한다.
일반적으로, MAP 키나제 신호전달 경로를 통한 과도한 신호전달에 의해 특성화되는 질환은 증식성 질환, 특히 증가된 RAF 키나제 활성에 의해 특성화되는 암, 예를 들어 야생형 B- 또는 C-RAF 키나제를 과발현하는 것, 또는 활성화 돌연변이체 RAF 키나제, 예를 들어 돌연변이체 B-RAF 키나제를 발현하는 것이다. 돌연변이된 RAF 키나제가 탐지된 암에는 흑색종, 직장결장암, 난소암, 신경교종, 선암종, 육종, 유방암 및 간암이 포함된다. 돌연변이된 B-RAF 키나제는 특히 다수의 흑색종 에 널리 존재한다.
본 발명에 따라, 질환 조직의 샘플을 예를 들어 생검 또는 절제술로서 환자로부터 얻고, 조직이 돌연변이체 RAF 키나제, 예컨대 돌연변이체 B-RAF 키나제를 생산하거나 또는 야생형 RAF 키나제, 예컨대 야생형 B- 또는 C-RAF 키나제를 과발현하는지 결정하기 위해 시험한다. 돌연변이체 RAF 키나제가 생산되거나 또는 RAF 키나제가 질환 조직에서 과발현되는지를 시험이 나타내는 경우에, 환자를 본원에 기재된 유효한 RAF-억제량의 RAF 억제제 화합물을 투여함으로써 치료한다.
추가로 본 발명에 따라, (a) 흑색종 조직이 돌연변이체 RAF 키나제를 발현하거나 또는 야생형 RAF 키나제를 과발현하는지를 결정하기 위해 환자로부터 흑색종 조직을 시험하는 것 및 (b) 흑색종 조직이 야생형 RAF 키나제를 과발현하거나 또는 활성화 돌연변이체 B-RAF 키나제를 발현하는 것으로 발견되는 경우에 환자를 유효 RAF 키나제 억제량의 본 발명의 조합물로 치료하는 것을 포함하는 흑색종 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 조합물의 용도를 본원에 기재한다.
그러나, 캐스케이드 중의 또다른 키나제가 경로에서 과도한 신호전달의 원인인 경우에 MAP 키나제 신호전달 경로를 RAF 키나제 억제 화합물로 하향 조절할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 RAF 키나제의 활성화 돌연변이 또는 그의 과발현 이외의 원인에 기여하는 MAP 키나제 신호전달 경로에서 과도한 신호전달에 의해 특성화되는 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 조합물은 우선적으로 혈관 성장을 억제하고, 따라서 따라서 예를 들어 탈조절된 혈관신생과 관련된 다수의 질환, 특히 안구 혈관신생에 의해 유발된 질환, 특히 망막병증, 예컨대 당뇨성 망막병증 또는 연령-관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 예컨대 혈관종, 혈관간세포 증식성 질병, 예컨대 만성 또는 급성 신장 질환, 예컨대 당뇨성 신병증, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 특히 메산지움증식성(mesangioproliferative) 사구체신염, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨성 신병증, 고혈압 신장경화증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 및 특히 종양성 질환 (고형 종양, 그러나 또한 백혈병 및 기타 혈액 악성종양), 예컨대 특히 유방암, 결장암, 폐암 (특히 소세포 폐암), 전립선암 또는 카포시 육종에 대해 유효하다. 본 발명의 조합물은 종양의 성장을 억제하고, 종양의 전이 확산 및 미세전이의 성장을 예방하는 데 특히 적합하다.
본 발명은 골수종, 특히 통상적 화학요법에 내성인 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용되는 용어 "골수종"은 골수에서 보통 발견되는 유형의 세포로 구성된 종양에 관한 것이다. 본원에 사용되는 용어 "다발성 골수종"은 다발성 골수 종양 병소 및 M 성분 (모노클로날 면역글로불린 단편)의 분비에 의해 특성화되는 형질 세포의 파종 악성 신생물 (뼈 통증, 병적 골절, 고칼슘혈증 및 정적혈구 정색소성 빈혈을 유발하는 널리 확산된 골용해 병변과 관련됨)을 의미한다. 다발성 골수종은 통상적으로 높은 투여량의 화학요법 사용에 의해서는 불치이다. 본 발명은 골수종, 특히 통상적 화학요법에 내성인 골수종의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (10)

  1. a) 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물, 및
    b) 하나 이상의 RAF 키나제 억제제
    를 포함하는 제약 조합물.
  2. 증식성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하나 이상의 RAF 키나제 억제제 및 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제2항에 따른 방법에서 사용하기 위한 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 증식성 질환 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 제약 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 작용제 a)가 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
  6. 증식성 질환이 골수종인 제2항의 방법 또는 제4항의 용도.
  7. 제2항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물이 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드인 제2항, 제3항 또는 제6항의 방법 또는 제4항 또는 제6항의 용도.
  8. 제2항, 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (4-tert-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민; [4,7']비이소퀴놀리닐-1-일-4-(tert-부틸-페닐)-아민; (4-tert-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민; [4,7']비이소퀴놀리닐-1-일-(2-tert-부틸-피리미딘-5-일)-아민 및 그의 조합물로부터 선택되는 RAF 억제제 및 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제1항, 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RAF 억제제가 (4-tert-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민; [4,7']비이소퀴놀리닐-1-일-4-(tert-부틸-페닐)-아민; (4-tert-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민; [4,7']비이소퀴놀리닐-1-일-(2-tert-부틸-피리미딘-5-일)-아민 및 그의 조합물로부터 선택되는 것인 제1항에 따른 조합물 또는 제4항, 제6항 또는 제7항의 용도.
  10. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 상업적 팩키지.
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