ES2342240T3 - Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde r es de 0 a 2; n es de 0 a 2; m es de 0 a 4; A, B, D y E son cada uno independientemente de los otros N o CH, con la condición que no más de dos de aquellos radicales son N; G es alquileno inferior, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-), o es alquileno inferior sustituido por aciloxi o por hidroxi; Q es alquilo inferior, especialmente metilo; R es H o alquilo inferior; X es imino, oxa o tia; Y es alquilo inferior o arilo, heteroarilo o cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de amino, amino mono o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, etherified or-hidroxi esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alquilmercapto inferior, halo-alquilmercapto inferior, alcanosulfonilo inferior, halo-alcanosulfonilo inferior, dihidroxibora (B(OH)2), heterociclilo, y alquilenodioxi inferior, unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo; y Z es amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alcanosulfonilo inferior o alquilfenilsulfonilo, y donde, si está presente más de un radical Z (m >=q 2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes; y en donde los enlaces indicados por una línea ondulada son enlaces sencillos o enlaces dobles; o un N-óxido del compuesto mencionado, en donde uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal de los mismos; en donde "inferior" denota anteriormente y adelante un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono; en donde "amino mono o disustituido" es amino que se sustituye por uno o dos radicales idénticos o diferentes de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, benzoilo sustituido en donde el radical fenilo se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior y carbamoilo, y fenil-alcoxicarbonilo inferior en donde el radical fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior y carbamoilo; donde en el caso de amino mono o disustituido en la forma de benzoilamino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, el sustituyente fenilo en adición se puede seleccionar de aminocarbonilamino; en donde "alquilo sustituido" es alquilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoiloamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; en donde "hidroxi eterificado" es alcoxi inferior o alquiloxi C8-C20, fenil-alcoxi inferior, feniloxi o halo-alcoxi inferior; en donde "hidroxi esterificado" es alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior o fenil-alcoxicarboniloxi inferior; en donde "carboxi esterificado" es alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior o feniloxicarbonilo; y en donde "carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido" se sustituye en el nitrógeno terminal por uno o dos sustituyentes alquilo inferior, fenil-alquilo inferior y hidroxi-alquilo inferior.
Description
Derivados de isoquinolina con actividad que
inhibe la angiogenia.
La invención se relaciona con derivados de
isoquinolina novedosos, con un proceso para su preparación, con su
uso en un método para tratar el cuerpo humano o de un animal, con su
uso, solo o en combinación con uno o más de otros compuestos que
tienen actividad farmacéutica, en el tratamiento de una enfermedad
(especialmente una enfermedad proliferativa), tal como una
enfermedad tumoral, con un método para tratar tal una enfermedad en
un animal, especialmente un ser humano, y con el uso de tal un
compuesto, solo o en combinación con uno o más de otros compuestos
que tienen actividad farmacéutica, en la preparación de una
composición farmacéutica (medicamento) para el tratamiento
especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como una
enfermedad tumoral.
Dos procesos, la formación de novo de vasos que
difieren de células endoteliales o angioblastos en el desarrollo
embrionario (vasculogenia) y la gemación de nuevos vasos capilares a
partir de vasos sanguíneos terminados existentes (angiogenia),
están involucrados en el desarrollo del sistema vascular de tejidos
y órganos de animales, así como también en fases transitorias de
nueva formación de vasos, por ejemplo en el ciclo femenino, en
embarazo o en la cicatrización de heridas. De otra parte, se conoce
un número de enfermedades que se asocian con la angiogenia
desregulada, por ejemplo enfermedades originadas por
neovascularización ocular, especialmente retinopatías (retinopatía
diabética, degeneración macular relacionada con la edad); Psoriasis;
hemangioblastomas, tal como "marcas de fresa" (= hemangioma);
varias enfermedades inflamatorias, tal como artritis, especialmente
artritis reumatoide, aterosclerosis arterial y aterosclerosis que
ocurre después de trasplantes, endometriosis o asma crónica; y
especialmente, enfermedades tumorales (tumores sólidos, pero también
leucemias y otros tumores líquidos, debido a que muchas células
sanguíneas primitivas y células de leucemia expresan
c-kit, KDR y flt-1).
De acuerdo con la experiencia más reciente, el
factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial
vascular =VEGF, y sus receptores celulares, se basan en el centro de
la red reguladora que controla el crecimiento y la diferenciación
del sistema de vasos sanguíneos y sus partes, durante el desarrollo
del embrión y durante el crecimiento normal, y también en un gran
número de anormalidades patológicas y enfermedades (ver Breier, G.,
et al., Trends in Cell Biology 6, 454-456
(1996) y referencias citadas allí). La solicitud Internacional WO
97/34876 y WO 97/30035 describe compuestos que son inhibidores del
VEGF.
El VEGF es una glicoproteína dimérica de 46 kDa
ligada a disulfuro y se relaciona con el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF). Este se secreta por la estirpes
celulares normales y las estirpes de células tumorales, es un
mitógeno específico de célula endotelial, que tiene actividad
angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo.
Cornea de conejo), tiene actividad quimiotáctica en células
endoteliales y monocitos, e induce a activadores de plasminógenos
en células endoteliales, que luego están involucradas en la
degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la
gemación de los capilares. Se conoce un número de isoformas del
VEGF, que tienen actividades biológicas comparables pero se pueden
diferenciar con respecto de los tipos celulares secretores y la
unión a heparina. Adicionalmente, existen otros miembros de la
familia de VEGF, por ejemplo el factor de crecimiento de placenta
(PIGF) y VEGF-C.
Los receptores VEGF, en contraste, son tirosina
cinasas de receptor de transmembrana y tienen un dominio
extracelular con siete dominios similares a Inmunoglobulina y un
dominio de tirosina cinasa intracelular. Se conocen varios tipos,
por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2 y
VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos expresan VEGF
y logran la inducción a gran escala de sus receptores, por ejemplo
de gliomas o carcinomas. Esto ha conducido a la hipótesis de que el
VEGF liberado por las células de tumor puede estimular el
crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio
de tumor en una forma paracrina y así, como un resultado de
suministro sanguíneo mejorado, puede acelerar el crecimiento del
tumor. La ocurrencia de edemas cerebrales en pacientes con glioma
también se puede explicar mediante la expresión incrementada del
VEGF. La prueba directa del papel del VEGF como un factor de
angiogenia tumoral in vivo ha sido probada de hecho por
estudios en los que se inhibe la actividad VEGF o la expresión del
VEGF. Esto se logra por medio de anticuerpos que inhiben la
actividad VEGF, por medio de mutantes VEGFR-2
negativos dominantes, que inhiben la transmisión de señal, o
mediante el uso de técnicas de VEGF-RNA
anticodificantes. Todos los métodos de tratamiento conducen al
crecimiento de tumor reducido de estirpes de células glioma u otras
estirpes celulares tumorales in vivo como una consecuencia de
la angiogenia tumoral inhibida.
La hipoxia, y también un gran número de factores
de crecimiento y citocinas, por ejemplo factor de crecimiento
epidérmico, factor de crecimiento transformador \alpha, factor de
crecimiento transformador \beta, interleucina 1 y interleucina 6,
inducen la expresión del VEGF en pruebas celulares. La angiogenia es
un prerrequisito esencial para tumores que crecen más allá de un
diámetro máximo de aproximadamente 1 a 2 mm, hasta tal tamaño que
se puede afectar el suministro de oxígeno y nutrientes a las células
tumorales por difusión. De acuerdo con lo anterior, por encima de
un cierto tamaño, cada tumor, independiente de su origen y su causa,
es dependiente de la angiogenia para su crecimiento.
Tres mecanismo principales son de importancia
para la efectividad de los inhibidores de angiogenia contra
tumores: 1) la inhibición del crecimiento de los vasos,
especialmente capilares, en tumores que tienen una base avascular,
de tal manera que, como un resultado de un balance entre la
apoptosis y proliferación, no ocurre crecimiento neto del tumor; 2)
la prevención del lavado de células tumorales que forman metástasis
como una consecuencia de un suministro sanguíneo deficiente a los
tumores; y 3) la inhibición del crecimiento de células
endoteliales, que normalmente recubrirían los vasos, con la ausencia
de su acción estimuladora de crecimiento paracrina en el tejido
circundante.
De forma sorprendente, ahora se ha encontrado
que los derivados de isoquinolina de la fórmula I mostrados
adelante tienen propiedades farmacológicas ventajosas y, por
ejemplo, inhiben la actividad de tirosina cinasa del receptor VEGF
y la proliferación celular dependiente de VEGF. Los detalles de las
actividades adicionales se describen adelante.
Los compuestos de la fórmula I permiten, por
ejemplo, un nuevo e inesperado método de tratamiento especialmente
para enfermedades en el tratamiento de las cuales, y también para la
profilaxis de las cuales, la inhibición de angiogenia y/o de la
tirosina cinasa del receptor VEGF exhibe efectos ventajosos.
La invención se relaciona con compuestos de la
fórmula I
en
donde
r es de 0 a 2;
n es de 0 a 2;
m es de 0 a 4;
A, B, D y E son cada uno independientemente de
los otros N o CH, con la condición que no más de dos de aquellos
radicales son N;
G es alquileno inferior,
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-),
o es alquileno inferior sustituido por aciloxi o por hidroxi;
Q es alquilo inferior, especialmente metilo;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa o tia;
Y es alquilo inferior o arilo, heteroarilo o
cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido por hasta tres
sustituyentes seleccionados de amino, amino mono o disustituido,
halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, hidroxilo
eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi
esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo
N-mono- o N,N-disustituido, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio,
fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior,
alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
fenil-alcanosulfonilo inferior,
alquilfenilsulfonilo, alquenilo inferior, fenilo, alquiltio
inferior, alcanoilo inferior, alquilmercapto inferior,
halo-alquilmercapto inferior, alcanosulfonilo
inferior, halo-alcanosulfonilo inferior,
dihidroxibora (B(OH)_{2}), heterociclilo, y
alquilenodioxi inferior, unidos a átomos de carbono adyacentes del
anillo; y
Z es amino, amino mono- o
di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo
sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro,
ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo,
carbamoilo N-mono- o
N,N-di-sustituido, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio,
fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior,
alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
fenil-alcanosulfonilo inferior o
alquilfenilsulfonilo, y donde, si está presente más de un radical Z
(m \geq2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes;
y en donde los enlaces indicados por una línea
ondulada son enlaces sencillos o enlaces dobles;
o un N-óxido del compuesto mencionado, en donde
uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de los mismos;
en donde "inferior" anteriormente y
adelante denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo
de 7 átomos de carbono; en donde "amino mono o disustituido"
es amino que se sustituye por uno o dos radicales idénticos o
diferentes de alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoilo
inferior, benzoilo, benzoilo sustituido en donde el radical fenilo
se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro,
amino, halógeno, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior y carbamoilo, y fenil-alcoxicarbonilo
inferior en donde el radical fenilo es no sustituido o sustituido
por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior y carbamoilo; donde en el caso de amino mono o
disustituido en la forma de benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, el sustituyente
fenilo en adición se puede seleccionar de aminocarbonilamino;
en donde "alquilo sustituido" es alquilo
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de halógeno, amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-alcanoiloamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo
inferior;
en donde "hidroxi eterificado" es alcoxi
inferior o alquiloxi C_{8}-C_{20},
fenil-alcoxi inferior, feniloxi o
halo-alcoxi inferior; en donde "hidroxi
esterificado" es alcanoiloxi inferior, benzoiloxi,
alcoxicarboniloxi inferior o
fenil-alcoxicarboniloxi inferior; en donde
"carboxi esterificado" es alcoxicarbonilo inferior,
fenil-alcoxicarbonilo inferior o feniloxicarbonilo;
y en donde "carbamoilo N-mono- o
N,N-disustituido" se sustituye en el nitrógeno
terminal por uno o dos sustituyentes alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior e
hidroxi-alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro del contexto de la presente descripción,
los términos generales utilizados aquí anteriormente y después
preferiblemente tienen los siguientes significados, a menos que se
indique de otra forma:
El término "inferior" denota un radical que
tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que
incluye un máximo de 4, átomos de carbono, los radicales en cuestión
no se ramifican o se ramifican una o más veces.
Cualquier referencia a compuestos, sales y
similares en el plural siempre se debe entender como que incluye un
compuesto, una sal o similares.
Los átomos de carbono asimétricos que pueden
estar presente (por ejemplo en los compuestos de la Fórmula I (o un
N-óxido de los mismos) en donde n = 1 y R es alquilo inferior)
pueden tener la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente la
configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un enlace doble o un
anillo pueden estar en la forma cis (= Z) o trans (= E). De acuerdo
con lo anterior, los presentes compuestos pueden estar en la forma
de mezclas isoméricas o en la forma de isómeros puros,
preferiblemente en la forma de un diastereoisómero
enantioméricamente puro.
El índice r es preferiblemente 0 o 1.
El índice n es preferiblemente 0 o 1,
especialmente 0. También puede ser 2.
El índice m es preferiblemente 0, 1 o 2,
especialmente 0, o también 1.
De los miembros del anillo A, B, D y E en la
fórmula I, no más de dos son N, y los otros dos son CH.
Preferiblemente, los miembros del anillo A, B, D y E son cada uno
CH.
Cuando G es un grupo divalente
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o
-CH_{2}-NH-, el grupo metileno está en cada caso
unido al anillo que tiene los miembros del anillo A, B, D y E,
mientras que el heteroátomo (0, S o NH) está unido al anillo
ftalazina en la fórmula I.
El alquileno inferior G puede ser ramificado o,
preferiblemente no ramificado y es especialmente alquileno
C_{1}-C_{4} ramificado o, preferiblemente, no
ramificado, especialmente metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CHr) o
tetrametileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
G es preferiblemente metileno.
El acilo en aciloxi-alquileno
sustituido inferior es preferiblemente arilcarboniloxi, en donde el
arilo es como se define adelante, especialmente benzoiloxi o
alcanoiloxi inferior, más especialmente benzoiloxi;
aciloxi-alquileno sustituido inferior es
especialmente benzoiloxi-metileno sustituido.
Hidroxi-alquileno sustituido
inferior es preferiblemente hidroximetileno (-CH(OH)-).
Se prefiere G como aciloxi- o
hidroxi-alquileno sustituido inferior, o los otros
significados de G mencionados aquí anteriormente y después se
prefieren en cada caso especialmente.
Q está preferiblemente unido a A o a D (r = 1) o
a ambos (r = 2), de tal manera que A y/o D en el caso donde Q se
une son C(-Q).
El alquilo inferior es especialmente alquilo
C_{1}-C_{4}, por ejemplo
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-propilo, isopropil o,
especialmente, metilo o también etilo, o, en el caso de Y como
alquilo inferior, puede ser especialmente isopentilo.
El arilo es preferiblemente un radical aromático
que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo,
naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, los radicales mencionados que
son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes,
preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes,
especialmente seleccionados de amino, amino mono- o
di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo
sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro,
ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo,
carbamoilo N-mono- o
N,N-di-sustituido, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio,
fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior,
alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
fenil-alcanosulfonilo inferior,
alquilfenilsulfonilo, alquenilo inferior, tal como etenilo, fenilo,
alquiltio inferior, tal como metiltio, alcanoilo inferior, tal como
acetilo, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto
(-S-CH_{3}), halo-alquilmercapto
inferior, tal como trifluorometilmercapto
(-S-CF_{3}), alcanosulfonilo inferior,
halo-alcanosulfonilo inferior, tal como,
especialmente, trifluorometanosulfonilo, dihidroxibora
(-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquilenodioxi
inferior, tal como metilenodioxi, unidos a átomos de carbono
adyacentes del anillo; arilo es preferiblemente fenilo que es no
sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o
diferentes del grupo que consiste de amino; alcanoiloamino
inferior, especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor,
cloro o bromo; alquilo inferior, especialmente metilo, o también
etilo o propilo; halo-alquilo inferior,
especialmente trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior,
especialmente metoxi, o también etoxi; fenil-alcoxi
inferior, especialmente benciloxi; y ciano, o (alternativa o
adicionalmente al grupo de sustituyentes precedente) alcoxi
C_{8}-C_{12}, especialmente
n-deciloxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior,
tal como N-metil- o
N-terc-butil-carbamoilo, alcanoilo inferior,
tal como acetilo, feniloxi, halo-alquiloxi inferior,
tal como trifluorometoxi o
1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonilo
inferior, tal como etoxicarbonilo, alquilmercapto inferior, tal
como metilmercapto, halo-alquilmercapto inferior,
tal como trifluorometilmercapto, hidroxialquilo inferior, tal como
hidroximetilo o 1-hidroximetilo, alcanosulfonilo
inferior, tal como metanosulfonilo,
halo-alcanosulfonilo inferior, tal como
trifluorometanosulfonilo, fenilsulfonilo, dihidroxibora
(-B(OH)_{2}),
2-metil-pirimidin-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
1H-pirazol-3-ilo,
1-metil-pirazol-3-ilo,
y alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, unidos a dos
átomos de carbono adyacentes, más especialmente por uno o dos
sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de alquilo
inferior, especialmente metilo, halógeno, especialmente cloro o
bromo, y halo-alquilo inferior, especialmente
trifluorometilo. El arilo también es preferiblemente naftilo.
El heteroarilo es preferiblemente un radical
heterocíclico insaturado en el anillo de unión y es preferiblemente
mono- o también bi- o tri-cíclico; en donde por lo
menos en el anillo que se une al radical de la molécula de la
fórmula I uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, especialmente
uno a dos, átomos de carbono de un radical arilo correspondiente se
han reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que
consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo de unión tiene
preferiblemente de 4 a 12, especialmente de 5 a 7, átomos en el
anillo; en donde el heteroarilo es no sustituido o sustituido por
uno o más, especialmente de uno a tres, sustituyentes idénticos o
diferentes del grupo que consiste de los sustituyentes mencionados
anteriormente como sustituyentes de arilo; y es especialmente un
radical heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de
imidazolilo, tienilo, furilo, piranilo, tiantrenilo,
isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, alquilo
inferior-imidazolilo sustituido, bencimidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo,
quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo,
fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo y
furazanilo, cada uno de estos radicales que se unen a través de un
anillo tienen por lo menos un heteroátomo al radical de la molécula
de la fórmula I; piridilo se prefiere especialmente. Se da especial
preferencia también a indolilo que se sustituye por halógeno,
especialmente por flúor, especialmente
6-fluoroindol-3-ilo.
El amino mono- o di-sustituido
es amino que se sustituye por uno o dos radicales idénticos o
diferentes de alquilo inferior, tal como metilo;
hidroxi-alquilo inferior, tal como
2-hidroxietilo; fenil-alquilo
inferior; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo; benzoilo
sustituido, en donde el radical fenilo se sustituye por uno o más,
preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro y
amino, o también de halógeno, amino, N-alquilamino
inferior, N,N-di-alquilamino
inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior,
alcanoilo inferior y carbamoilo; y
fenil-alcoxicarbonilo inferior en donde el radical
fenilo es no sustituido o, especialmente, se sustituye por uno o
más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro
y amino, o también de halógeno, amino,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior y carbamoilo; y es preferiblemente
N-alquilamino inferior, tal como
N-metilamino, hidroxi-alquilamino
inferior, tal como 2-hidroxietilamino,
fenil-alquilamino inferior, tal como bencilamino,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-fenil-alquilo
inferior-N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilo inferiorfenilamino,
alcanoiloamino inferior, tal como acetilamino, o un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde en cada
caso el radical fenilo es no sustituido o, especialmente, se
sustituye por nitro o amino, o también por halógeno, amino,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior o por carbamoilo, o alternativa o adicionalmente al grupo
precedente de radicales, por aminocarbonilamino.
El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo
o yodo, más especialmente flúor, cloro o bromo.
El alquilo tiene preferiblemente hasta un máximo
de 12 átomos de carbono y es especialmente alquilo inferior, más
especialmente metilo, o también etilo, n-propilo,
isopropilo o terc-butilo.
El alquilo sustituido es alquilo como se define
finalmente, especialmente alquilo inferior, preferiblemente metilo,
que puede contener uno o más, especialmente hasta tres,
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno,
especialmente flúor, y también amino, N-alquilamino
inferior, N,N-di-alquilamino
inferior, N-alcanoiloamino inferior, hidroxi,
ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y
fenil-alcoxicarbonilo inferior. Se prefiere
especialmente trifluorometilo.
El hidroxi eterificado es alquiloxi
C_{8}-C_{20}, tal como
n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como
metoxi, etoxi, isopropiloxi o n-pentiloxi,
fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, o también
feniloxi, o, alternativa o adicionalmente al grupo precedente,
halo-alcoxi inferior, tal como trifluorometiloxi o
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
El hidroxi esterificado es alcanoiloxi inferior,
benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como terc
butoxicarboniloxi, o fenil-alcoxicarboniloxi
inferior, tal como benciloxicarboniloxi.
El carboxi esterificado es alcoxicarbonilo
inferior, tal como terc-butoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
fenil-alcoxicarbonilo inferior o
feniloxicarbonilo.
El alcanoilo es especialmente
alquil-carbonilo, más especialmente alcanoilo
inferior, por ejemplo acetilo.
El carbamoilo N-Mono- o
N,N-di-sustituido se sustituye en el
nitrógeno terminal por uno o dos sustituyentes alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior o
hidroxi-alquilo inferior.
El alquilfeniltio es especialmente alquilo
inferiorfeniltio.
El alquilfenilsulfinilo es especialmente
alquilfenilsulfinilo inferior.
El alquilfenilsulfonilo es especialmente
alquilfenilsulfonilo inferior.
Piridilo y es preferiblemente 3- o
4-piridilo.
El cicloalquilo sustituido o no sustituido es
preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{8} que es
no sustituido o es sustituido en la misma forma en arilo,
especialmente como se define para fenilo. Se da preferencia a
ciclohexilo, o también ciclopentilo o ciclopropilo. También se da
preferencia a 4-alquilo
inferior-ciclohexilo, tal como
4-terc-butilciclohexilo.
Z es preferiblemente amino,
hidroxi-alquilamino inferior, tal como
2-hidroxietilamino, alcanoiloamino inferior, tal
como acetilamino, nitrobenzoilamino, tal como
3-nitrobenzoilamino, aminobenzoilamino, tal como
4-aminobenzoilamino,
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, tal como
benciloxicarbonilamino, o halógeno, tal como bromo; preferiblemente
solo un sustituyentes está presente (m = 1), especialmente uno de
los últimos sustituyentes mencionados, especialmente halógeno. Se
da muy especial preferencia a un compuesto de la Fórmula I (o un
N-óxido del mismo) en donde Z no está presente (m = 0).
El heterociclilo es especialmente un heterociclo
de cinco o seis miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo
heterociclo es especialmente un heterociclo de cinco o seis
miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal heterociclo puede ser
insaturado o completa o parcialmente saturado, y es no sustituido o
sustituido, especialmente por alquilo inferior, tal como metilo; se
da preferencia a un radical seleccionado de
2-metil-pirimidin-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
1H-pirazol-3-ilo y
1-metil-pirazol-3-ilo.
El arilo en la forma de fenilo que se sustituye
por alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, unido a dos
átomos de carbono adyacentes es preferiblemente
3,4-metilenodioxifenilo.
Los enlaces en la fórmula I indicados por las
líneas onduladas son enlaces sencillos o dobles. Preferiblemente
son simultáneamente enlaces sencillos o dobles.
Un N-óxido de un compuesto de la Fórmula I es
preferiblemente un N-óxido en el que un nitrógeno en el anillo
isoquinolina o un nitrógeno en el anillo que tiene los miembros del
anillo A, B, D y E lleva un átomo de oxígeno, o más de uno de los
átomos de nitrógeno mencionados llevan un átomo de oxígeno.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I (o un
N-óxido de los mismos).
Se forman tales sales, por ejemplo, por los
compuestos de la fórmula I (o un N-óxido de los mismos) que tienen
un átomo de nitrógeno básico como sales de adición ácida,
preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente
las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos
adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, tales como ácido
clorhídrico; ácido sulfúrico; o ácido fosfórico. Los ácidos
orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico,
fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido
propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico,
ácido glicólico, ácido láctico, ácido
2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido
glucosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido
galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido
aspártico, ác N-metilglicina, ácido
acetilaminoacético, N-acetilasparagina,
N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido
acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o
3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido
hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico,
ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- o
3-hidroxinaftil-2-carboxílico,
ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido
4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido
fenilacético, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano
o etano-sulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftalenodisulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
Cuando están presentes los radicales cargados
negativamente, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar
sales con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, tales como
sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de
sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o
aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por
ejemplo trietilamina o
tri(2-hidroxietil)amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o
N,N'-dimetil-piperazina.
Cuando están presentes un grupo básico y un
grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I (o
un N-óxido del mismo) también puede formar sales internas.
Para aislamiento o purificación es también
posible utilizar sales no aceptables farmacéuticamente, por ejemplo
picratos o percloratos. Solo se utilizan terapéuticamente las sales
farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (opcionalmente
en la forma de composiciones farmacéuticas) y por lo tanto aquellas
son preferidas.
En vista de la relación cercana entre los
compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, que
incluyen también aquellas sales que se puede utilizar como
intermedios, por ejemplo en la purificación de los compuestos
novedosos o para su identificación, aquí anteriormente y después
cualquier referencia a los compuestos libres también se debe
entender como que incluye las sales correspondientes, como sea
apropiado y conveniente.
Los compuestos de la Fórmula I (o N-óxidos de
los mismos) tienen propiedades farmacológicas valiosas, como se
describe al inicio y adelante.
La efectividad de los compuestos de acuerdo con
la invención como inhibidores de la actividad de la tirosina cinasa
del receptor se puede demostrar como sigue:
- Prueba para actividad contra la actividad de la tirosina cinasa del receptor: La prueba se lleva a cabo utilizando la tirosina cinasa del receptor VEGF Flt-1. En detalle, el procedimiento es como sigue: 30 \mul de solución de cinasa (10 ng del dominio cinasa de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-524 (1990)) en 20 mM de Tris\cdotHCl pH 7.6, 3 mM de docloruro de manganeso (MnCl_{2}), 3 mM magnesio cloruro (MgCl2) y 3 \mug/ml de poli(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), 8 mM de [^{33}P] -ATP (0.2 \muCi/tanda), 1% de sulfóxido de dimetilo y de 0 a 50 \muM del compuesto de prueba se incuban juntos durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego de termina la reacción mediante adición de 10 \mul de tetraacetato de etilenodiamina 0.25M (EDTA) pH 7. Una alícuota de 20 ml se pone en vacío utilizando un dispensador de multicanales (LAB SYSTEMS, USA) en un PVDF (= difluoruro de polivinilo) membrana Immobilon P (Millipore, USA), que se incorpora en un filtro múltiple Millipore Microtiter. Cuando el líquido se ha removido completamente, la membrana se incuba 4 veces en sucesión, en cada caso durante 10 minutos, con agitación, en un baño de lavado que contiene 0.5% de ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}), y luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount y, después de la adición de 10 \mul de Microscint® (fluido de contador de centelleo \beta; Packard, USA), se mide la radioactividad. Los valores IC_{50} se determinan mediante análisis de regresión lineal de los valores de porcentaje para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (generalmente 0.01, 0.1 y 1 \muM). Los valores de inhibición (IC_{5}0 con inhibición máxima media cuando se compara con un control sin inhibidor de la fórmula I) reencuentran especialmente en el rango de 10 nmol/litro a 100 \mumol/litro, más especialmente de 20 a 2000 nmol/litro.
Por analogía, Los valores de inhibición
IC_{50} en el mismo rango se pueden confirmar utilizando el
receptor de tirosina cinasa KDR.
La efectividad de los compuestos de acuerdo con
la invención contra los tumores se puede demostrar in vivo
como sigue:
- La efectividad In vivo en el modelo de genotransplante de ratón sin pelo: a ratones sin pelo Balb/c hembras de (8-12 semanas de edad, por ejemplo de Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) se les permite acceso libre al agua y alimento, bajo condiciones estériles se Inducen tumores en ratones portadores mediante iniección subcutánea de células neoplasicas (estirpe de célula de tumor epitelial humano A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD., USA, Número de Catalogo ATCC CRL 1555; estirpe celular derivada de una mujer de 85 años de edad; estirpe celular de carcinoma epidermoide). Los tumores resultantes se someten a su vez a por lo menos tres trasplantes antes de empezar el tratamiento. Los fragmentos de tumor (aproximadamente 25 mg) se implantan subcutáneamente en el costado izquierdo del animal por medio de una aguja Trocar de diámetro 13 bajo anestesia con Forene® (Abbott, Suiza). El tratamiento con compuesto de pruebas respectivas se inician tan pronto como el tumor ha alcanzado un volumen de tumor medio de 100 mm^{3}. El crecimiento de tumor se mida dos a tres semanalmente, en cada caso 24 horas después del último tratamiento, al medir la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes de tumor se calculan mediante los métodos publicados (véanse Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-468 (1982)). La efectividad contra los tumores se calcula como el incremento medio en el volumen de tumor en los animales tratados, dividido por el incremento medio en el volumen de tumor en animales no tratados (control) y, después se multiplica por 100, se va como porcentaje T/C %. La regresión de tumor (dado en %) se da como el volumen de tumor medio más pequeño basado en el volumen de tumor medio al inicio del tratamiento. Los compuestos de prueba se administran diariamente mediante alimentación forzosa.
\vskip1.000000\baselineskip
También se pueden utilizar en forma análoga
estirpes de células de tumor A-431, en lugar de
otras estirpes de células neoplásicas, por ejemplo
- -
- estirpe de células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC No. HTB 22; ver también J. Natl. Cancer Inst. (Betesda) 51, 1409-1416 (1973));
- -
- estirpe de células de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; ver también In Vitro 14, 911-915 (1978));
- -
- estirpe de células de adenocarcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 26; ver también J. Natl. Cancer Inst. (Betesda) 53, 661-674 (1974));
- -
- estirpe de células de adenocarcinoma de colon Colo 205 (ATCC No. CCL 222; ver también Cancer Res 38, 1345-1355 (1978));
- -
- estirpe de células de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC No. CCL 247); ver también Cancer Res. 41, 1751-1756 (1981));
- -
- estirpe de células de carcinoma de próstata DU145 DU145 (ATCC No.HTB81; ver también Cancer Res. 37, 4049-4058 (1978)); y
- -
- estirpe de células de carcinoma de próstata PC-3 PC-3 (ATCC No. CRL 1435; ver también Cancer Res. 40, 524-534 (1980)).
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la autofosforilación KDR
inducida por VEGF se puede verificar por medio de un experimento de
células in vitro adicional: se muestran células CHO
transfijas, que expresan permanentemente el receptor VEGF humano
(KDR), en medio de cultivo (que contiene 10% de suero de becerro
fetal (= FCS)) en placas de cultivo celular de
6-pozos y se incuban a 37ºC, 5% CO_{2}, hasta que
ellas sean aproximadamente 80% confluentes. Los compuestos de
prueba se diluyen luego en medio de cultivo (sin FCS, con 0.1%
albúmina de suero bovino = BSA) y, después de remoción del medio
que contiene FCS se agregan a las células (medio que recibe
controles sin compuestos de pruebas). Después de dos horas de
incubación a 37ºC, se agrega VEGF recombinante a este; la
concentración final del VEGF es 20 ng/ml. Después de 5 minutos
adicionales de incubación a 37ºC, las células se lavan dos veces
con PBS enfriado con hielo (solución salina fisiológica amortiguada
con fosfato) y lisada inmediatamente en 100 ml de amortiguador de
lisis por pozo. Después de 15 minutos a 4ºC (en hielo), se
centrifugan los lisatos con el fin de remover los núcleos
celulares, y las concentraciones de proteína de los sobrenadantes
se determinan por medio de un ensayo de proteína comercial (BIORAD).
Los lisatos se pueden utilizar adicionalmente e inmediatamente o,
si se requiere almacenar a -20ºC.
Con el fin de determinar la fosforilación de
KDR, se lleva a cabo un "ELISA de captación": un anticuerpo
monoclonal para KDR (por ejemplo Mab 1495.12.14; preparado por H.
Towbin) se inmoviliza en placas ELISA negras (OptiPlate^{TM}
HTRF-96 de Packard) (50 ng por pozo en 50 ml de
PBS). A continuación se lavan las placas y cualquier sitio de unión
de proteína libre que permanezca se satura con 1% BSA en PBS. Luego
los lisatos celulares (20 mg de proteína por pozo) se incuban
durante la noche a 4ºC junto con anticuerpo anti fosfotirosina, que
se acopla a fosfatasa alcalina (PI20:AP de Transduction
Laboratories). La unión del anticuerpo
anti-fosfotirosina se demuestra luego utilizando un
sustrato AP luminiscente (CDP-Star listo para uso
con Emerald II; TROPIX). La luminiscencia se mida en un contador
centelleo de microplacas de Conteo Superior Packard (Conteo
Superior). La diferencia entre la señal del control positivo
(estimulado con VEGF) y aquel del control negativo (no estimulado
con VEGF) corresponde a la fosforilación KDR inducida por VEGF-(=
100%). La actividad de la sustancias probadas se calcula como él %
de inhibición de la foforilación KDR inducida por VEGF, la
concentración de una sustancia que se acerca a la mitad de la
inhibición máxima que se designa ED_{50} (dosis efectiva para 50%
inhibición). Los compuestos de la fórmula I presentan valores
ED_{50} en el rango de 5 nM a 10 mM, especialmente de 5 nM a 500
nM.
Los compuestos de la fórmula I, o sus N-óxidos,
también inhiben en grados variantes otras tirosina cinasa
involucrada en la transmisión de señal, que están mediadas por
factores tróficos, por ejemplos cinasas abl, cinasas de las familia
de las cinasas src, especialmente la cinasa c-src,
lck, fyn; también la cinasa de la familia EGF, por ejemplo cinasa
c-erbB2 (HER-2), cinasa
c-erbB3, cinasa c-erbB4; la cinasa
del receptor del factor de crecimiento similar e insulina (cinasa
IGF-1), especialmente miembros de la familia de
tirosina cinasa del receptor PDGF, tal como el receptor cinasa
PDGF, receptor cinasa CSF-1, receptor cinasa Kit y
receptor cinasa VEGF, especialmente KDR y Flk; y también cinasas
serina/treonina, que tienen una función en la regulación del
crecimiento y la transformación en células de mamíferos, que
incluyen células de humano.
La inhibición del la tirosina cinasa
c-erbB2 (HER-2) puede, por ejemplo,
ser medida en forma análoga a aquella de la proteína cinasa EGFR
(ver House et al., Europ. J. Biochem. 140,
363-367 (1984)). La cinasa C-erbB2
se puede aislar y su actividad se puede determinar mediante
procesos conocidos per se (ver, por ejemplo, Akiyama et
al., Science 232, 1644 (1986)).
La acción de inhibición del receptor cinasa PDGF
se puede medir también mediante el método descrito por Trinks et
al. (ver J. Med. Chem. 37(7): 1015-1027
(1994)).
Sobre la base de aquellas pruebas, un compuesto
de la fórmula I de acuerdo con la invención (o un N-óxido del
mismo) presenta actividad terapéutica especialmente contra
enfermedades dependientes de proteínas cinasa, especialmente
enfermedades proliferativas.
Sobre la base de su eficacia como inhibidores de
la actividad tirosina cinasa del receptor VEGF, los compuestos de
la fórmula I especialmente los compuestos novedosos de la fórmula
IA, de la invención, y midan principalmente el crecimiento de los
vasos sanguíneos y son así, por ejemplo, efectivos contra un número
de enfermedades asociadas con la angiogenia desregulada,
especialmente enfermedades originadas por neovascularización o
cular, especialmente retinopatías, tal como retinopatía diabética o
degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades de la
piel proliferativas o exfoliativas, tal como psoriasis;
hemangioblastomas, tal como "marcas de fresa" (hemangioma);
trastornos proliferativos de células mesangiales, tal como
enfermedades renales inflamatorias crónicas o agudas, por ejemplo
nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de
microangiopatía trobótica o rechazo de trasplante, o especialmente
enfermedad renal inflamatoria, tal como
glomérulo-nefritis, especialmente glomerulonefritis
mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico,
nefropatía diabética nefroesclerosis de hipertensión, ateroma,
reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda,
trastornos fibróticos (por ejemplo, cirrosis hepática), diabetes,
endometriosis, asma crónica, aterosclerosis
post-transplante o arterial, trastornos
neurodegenerativos y especialmente enfermedades neoplásicas (tumores
sólidos, pero también leucemias y otros tumores líquido,
especialmente aquellos que expresan c-kit, KDR o
flt-1), tal como especialmente cáncer de mama,
cáncer de colon, cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón
microcítico),o cáncer de próstata, sarcoma de Kaposi, tumores SNC,
cáncer de o varío, tumores renales o tumores de VHL. Un compuesto
de la fórmula I (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento de
tumores y se ubica especialmente para prevenir la dispersión de
tumores y el crecimiento de micrometástasis. Adicionalmente, ellos
se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades reumáticas
inflamatorias o reumatoides y/o dolor, mas especialmente para el
tratamiento de artritis reumatoide y/o dolor.
Los compuestos de la fórmula I en algunos casos
también inhiben los procesos de angiogenia inducidos por otros
factores de crecimiento (por ejemplo PDGF o bFGF). Adicionalmente,
ellos inhiben otras cinasas con grados de potencias variantes, y
pueden por lo tanto de ser de uso en el control de otros
síndromes.
Un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido de
los mismos) se puede administrar por su propia cuenta o en
combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, es posible
ser utilizado para combinaciones fijas o para un compuesto de
acuerdo con la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos
para ser administrados en una forma escalonado durante el tiempo o
independientemente de o tro, o la administración combinada o
combinaciones fijas y de uno o más de otros agentes terapéuticos es
posible. Es particular, la administración de un compuesto de la
fórmula I (o un N-óxido de los mismos) para el tratamiento de
tumores se puede llevar a cabo, junto o adicionalmente en
combinación con quimioterapia (combinación con uno o más agentes
quimioterapéuticos, especialmente citostáticos, o con hormonas o
compuestos que tienen una actividad similar a hormona),
radioterapia, inmunoterapia, tratamiento quirúrgico o combinaciones
de los mismos. También es posible la terapia a largo plazo, como es
la terapia adyuvante en conjunto con otros métodos de tratamiento,
tal como aquellos mencionados recientemente. El tratamiento para
mantener el estado de un paciente después de remisión de tumor o a
un tratamiento quimiopreventivo, por ejemplo en el caso de
pacientes en riesgo, también es posible.
Se toman en consideración como agentes
terapéuticos con los cuales los compuestos de acuerdo con la
invención se pueden combinar especialmente uno o más compuestos
antiproliferativos, citostáticos o citotóxicos, por ejemplo uno o
más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste
de un inhibidor de biosíntesis de poliamina, un inhibidor de una
proteína cinasa, especialmente de una proteína cinasa
serina/treonina, tal como proteína cinasa C, o de una proteína
cinasa tirosina, tal como la tirosina cinasa de proteína del factor
de crecimiento epidérmico, una citocina, un regulador de crecimiento
negativo, tal como TGF \beta o IFN-\beta, un
inhibidor aromatasa, hormonas o análogos de hormonas, y un agente
citostático convencional.
Los compuestos de acuerdo con la invención están
destinados no solo al tratamiento de seres humanos (profiláctico y,
preferiblemente, terapéutico), sino también el tratamiento de otros
animales de sangre caliente, por ejemplo de animales comercialmente
útiles, por ejemplo roedores, tal como ratones, conejos o ratas, o
conejillos de indias. Ellos también se pueden utilizar como
compuestos estándar en los sistemas de prueba mencionados
anteriormente, con el fin de permitir la comparación con otros
compuestos.
En general, la descripción también se relaciona
con el uso de un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido del mismo)
en la inhibición de la actividad tirosina cinasa de
VEGF-R.
También se puede utilizar un compuesto de la
fórmula I (o un N-óxido del mismo) para propósitos de diagnostico,
por ejemplo con el fin de que tumores o obtenidos de animales de
sangre caliente, especialmente seres humanos, como el
"anfitrión" original y trasplantado a ratones, se puede
examinar para crecimiento reducido después de adición de tal un
compuesto, con el fin así de estudiar su sensibilidad al compuesto
en cuestión, permitiendo de esta manera métodos posibles de
tratamiento para una enfermedad neoplásica en el anfitrión original
fijará y determinará mejor.
En los grupos de compuestos de fórmula I
preferidos mencionados anteriormente, las definiciones de los
sustituyentes de las definiciones generales mencionadas
anteriormente se pueden utilizar convenientemente, por ejemplo con
el fin de reemplazar las definiciones más generales por definiciones
que sean más específicas o, especialmente por definiciones que se
indican por ser preferidas; se da preferencia en cada caso a las
definiciones indicadas anteriormente por ser preferidas o
mencionadas por vía de ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da preferencia a un compuesto de fórmula I en
donde
r es de 0 a 2, preferiblemente 0;
n es 0 o 1;
m es 1 o, especialmente, 0;
A, B, D y E son cada uno CH, o A, D y E son cada
uno CH y B es N;
G es alquileno inferior, especialmente metileno
o etileno (-CH_{2}-CH_{2}-),
-CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-,
hidroximetileno o benzoiloximetileno;
Q es metilo que está unido a A, a D o a A y
D;
R es H o alquilo inferior, especialmente H o
metilo;
X es imino, oxa o tia;
Y es fenilo que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de amino; alcanoiloamino inferior,
especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro o
bromo; alquilo inferior, especialmente metilo, o también etilo o
propilo; halo-alquilo inferior, especialmente
trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi, o
también etoxi; fenil-alcoxi inferior, especialmente
benciloxi; y ciano, o (alternativa o adicionalmente al grupo de
sustituyentes precedente) alquenilo inferior, tal como etenilo,
alcoxi C_{8}-C_{12}, especialmente
n-deciloxi, alcoxicarbonilo inferior, tal como
terc- butoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior,
tal como N-metil- o N-terc-butilcarbamoilo,
alcanoilo inferior, tal como acetilo, feniloxi,
halo-alquiloxi inferior, tal como trifluorometoxi o
1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonilo
inferior, tal como etoxicarbonilo, alquilmercapto inferior, tal
como metilmercapto, halo-alquilmercapto inferior,
tal como trifluorometilmercapto, hidroxi-alquilo
inferior, tal como hidroximetilo o 1-hidroximetilo,
alcanosulfonilo inferior, tal como metanosulfonilo,
halo-alcanosulfonilo inferior, tal como
trifluorometanosulfonilo, fenilsulfonilo, dihidroxibora
(-B(OH)_{2}),
2-metil-pirimidin-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
1H-pirazol-3-ilo,
1-metilpirazol-3-ilo,
y alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, unidos a dos
átomos de carbono adyacentes, especialmente por uno o dos
sustituyentes seleccionados de halógeno, tal como cloro o bromo,
alquilo inferior, tal como metilo, y halo-alquilo
inferior, tal como trifluorometilo; o Y es piridilo, especialmente
3-piridilo; Y es especialmente fenilo, 2-, 3- o
4-aminofenilo, 2-, 3- o
4-acetilaminofenilo, 2-, 3- o
4-fluorofenilo, 2-, 3- o
4-clorofenilo, 2-, 3- o
4-bromofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- o
3,4-diclorofenilo,
clorofluoro-fenilo, tal como
3-cloro-4-fluoro-fenilo,
o también
4-cloro-2-fluoroanilino,
2-, 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o
4-etilfenilo, 2-, 3- o
4-propilfenilo,
metil-fluoro-fenilo, tal como
3-fluoro-4-metilfenilo,
2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o
4-hidroxifenilo, 2-, 3- o
4-metoxifenilo, 2-, 3- o
4-etoxifenilo, metoxicloro-fenilo,
tal como
3-cloro-4-metoxicarbonilo,
2-, 3- o 4-benciloxifenilo, 2-, 3- o
4-cianofenilo, o también 2-, 3- o
4-piridilo; o Y es más especialmente
4-clorofenilo, 2-, 3- o
4-metilfenilo,
4-cloro-5-trifluorometilfenilo,
3-bromo-5-trifluorometilfenilo,
o Y es muy especialmente 3,5-dimetilfenilo; o
también es especialmente
4-metil-3-yodofenilo,
3,4-bis (trifluorometil)fenilo,
3-bromo-4-etilfenilo
o 3-clorobencilfenilo;
Z es amino; N-alquilamino
inferior, tal como N-metilamino;
hidroxi-alquilamino inferior, tal como
2-hidroxietilamino;
fenil-alquilamino inferior, tal como bencilamino;
N,N-di-alquilamino inferior;
N-fenil-alquilo
inferior-N-alquilamino inferior;
N,N-di-alquilo inferiorfenilamino;
alcanoiloamino inferior, tal como acetilamino; o un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el
radical fenilo en cada caso es no sustituido o, especialmente, se
sustituye por nitro o por amino, o también por halógeno, amino,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior o por carbamoilo; o Z es halógeno, especialmente bromo; más
especialmente amino, acetilamino, nitrobenzoilamino,
aminobenzoilamino, 2-hidroxietilamino,
benciloxicarbonilamino o bromo; y los enlaces indicados por una
línea ondulada son cada uno un enlace doble, o también son cada uno
un enlace sencillo; o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da especial preferencia a un compuesto de la
Fórmula I en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH;
G es alquileno inferior, especialmente
metileno;
X es imino;
Y es fenilo que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de halógeno, especialmente flúor o, más
especialmente, cloro o bromo; alquilo inferior, especialmente
metilo; y halo-alquilo inferior, especialmente
trifluorometilo; especialmente 4-clorofenilo, 2-,
3- o 4-metilfenilo,
4-cloro-5-trifluorometilfenilo,
3-bromo-5-trifluorometilfenilo,
o más especialmente 3,5-dimetilfenilo; o también
4-metil-3-yodofenilo,
3,4-bis(trifluorometil)fenilo o
3-bromo-4-etil-fenilo;
y los enlaces indicados por una línea ondulada son enlaces dobles;
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da especial preferencia también a un
compuesto de la fórmula I en donde
r es 0;
n es de 0 a 2;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH;
G es metileno;
R es H;
X es imino (NH); y
Y es fenilo que es no sustituido o sustituido
por halógeno, especialmente cloro, o por alcoxi inferior,
especialmente metoxi, tal como 4-clorofenilo o
4-metoxifenilo; naftilo; ciclohexilo que es no
sustituido o sustituido por alquilo inferior, especialmente por
terc- butilo, tal como 4-terc-
butil-ciclohexilo; indolilo que es no sustituido o
sustituido por halógeno, especialmente por flúor, especialmente
6-fluoroindol-3-ilo;
o alquilo inferior, especialmente isopentilo; o una sal de los
mismos donde está presente un grupo que forma sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se da especial preferencia a un compuesto de la
Fórmula I, especialmente de la Fórmula IA, como se mencionó
anteriormente en los ejemplos, especialmente en los Ejemplos 1 a 5,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente a un
compuesto mencionado específicamente en los ejemplos o su sal.
Se da especial preferencia también a todos
compuestos de la fórmula I que tienen un IC_{50} de menos de 1
\muM en el Ejemplo 80.
Se da especial preferencia también a un
compuesto seleccionado de los compuestos mencionados en los Ejemplos
8, 17, 42, 45, 46, 47, 58, 60, 62, 68, 69, 70, 87, 100, 111, 112,
113, 115, 116, 117, 118 y 132, o una sal de los mismos.
Se da muy especial preferencia al compuesto que
tiene el nombre
N-(3,5-dimetil-fenil)-[4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolin-1-il]amina
(en donde, con base en la fórmula I, los símbolos tienen los
siguientes significados: r = n = m = 0; A = B = D = E = CH; G =
CH_{2}; X = NH; Y = 3,5-dimetilfenilo); o una sal
de los mismos.
\newpage
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar mediante procesos conocidos per se para
otros compuestos, especialmente al
a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
II
en donde r, m, A, B, D, E, G, Q y Z
y los enlaces indicados por las líneas onduladas son como se define
para un compuesto de la fórmula I y L es un grupo saliente
nucleofugal, con un compuesto de la fórmula
III
en donde n, R, X y Y son como se
define para un compuesto de la Fórmula I, los grupos funcionales en
los compuestos de la fórmula II y de la fórmula III que no toman
parte en la reacción están en forma protegida, si es necesario, y
se remueven cualesquier grupos protectores que estén presentes, en
donde los compuestos de partida mencionados en el proceso a)
también pueden estar en la forma de sales cuando está presente un
grupo que forma sal y es posible la reacción en la forma de
sal;
y, si se desea, convertir un compuesto
resultante de la Fórmula I, o un N-óxido del mismo, en un compuesto
diferente de la Fórmula I o un N-óxido del mismo, convertir un
compuesto libre de la Fórmula I, o un N-óxido del mismo, en una
sal, convertir una sal resultante de un compuesto de la Fórmula I, o
de un N-óxido del mismo, en el compuesto libre o en una sal
diferente, y/o separar una mezcla de compuestos isoméricos de la
Fórmula I, o su N-óxido, en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo siguiente, se detalla más la descripción
del proceso de preparación, r, n, m, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y y Z
y los enlaces indicados por una línea ondulada son como se define
para los compuestos de la Fórmula I, a menos que se indique de otra
forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
a)
En el compuesto de la fórmula II, un grupo
saliente nucleofugal L es especialmente halógeno, más especialmente
bromo, yodo, o más especialmente, cloro.
La reacción entre el compuesto de la fórmula II
y el compuesto de la fórmula III tiene lugar en disolvente polares
inertes adecuados, especialmente alcoholes, por ejemplo alcanoles
inferiores, tal como metanol, propanol o, especialmente, etanol o
n-butanol, o tiene lugar en una fusión sin la
adición de un disolvente, especialmente cuando uno de los reactivos
esta en forma líquida. La reacción tiene lugar a temperaturas
elevadas, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a la temperatura
de reflujo, por ejemplo bajo condiciones de reflujo o a una
temperatura de aproximadamente 90 a aproximadamente 110ºC. El
compuesto de la fórmula III también se puede utilizar en la forma
de una sal, por ejemplo en la forma de una sal de adición ácida con
un ácido fuerte, tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo en la
forma de sal de cloro hidruro, o el ácido correspondiente, por
ejemplo ácido clorhídrico, se pueden agregar en un disolvente
adecuado, por ejemplo un éter, tal como dioxano.
Cuando uno o más de los otros grupos
funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino o mercapto, en un
compuesto de la fórmula II y/o III está presente en forma protegida
o debe estar presente en forma protegida debido a que ellos no
toman parte en la reacción, los grupos protectores o grupos que se
utilizan habitualmente en la síntesis de compuestos de péptidos,
pero también en la síntesis de cefalosporinas y penicilinas así como
también de derivados de ácidos nucléicos y azúcares. Los grupos
protectores ya pueden estar presentes en los precursores y no
protegen los grupos funcionales en cuestión contra reacciones
secundarias indeseadas para los grupos funcionales en materiales de
partida cuya reacción se evita, especialmente grupos carboxi, amino,
hidroxi y mercapto, incluidos especialmente aquellos grupos
protectores (grupos protectores convencional) que se utilizan
habitualmente en la síntesis de compuestos de péptidos,
cefalosporinas, penicilinas o derivados de ácidos nucleicos y
azúcares. Los grupos protectores ya pueden estar presentes en los
precursores y son para proteger los grupos funcionales en cuestión
contra reacciones secundarias deseadas, tal como acilationes,
eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvolisis, etc. En
algunos casos los grupos protectores pueden originar reacciones
para proceder selectivamente, por ejemplo estereoselectivamente. Es
una característica de los grupos protectores que ellos se puedan
remover fácilmente, es decir sin reacciones secundarias indeseadas,
por ejemplo, mediante solvólisis, por reducción, por fotolisis o
enzimáticamente, por ejemplo bajo condiciones análogas a las
condiciones fisiológicas, y que ellos no están presentes en los
productos finales. El experto en la técnica sabrá que podrá
encontrar fácilmente que los grupos protectores son adecuados en las
reacciones mencionadas anteriormente y mencionados adelante.
La protección de los grupos funcionales por
medio de tales grupos protectores, los grupos protectores en sí
mismos, y las reacciones para su remoción se describen, por ejemplo,
en los trabajos estándar tal como J. F. W. McOmie, "Protective
Groups in organic Chemistry", Plenum Press, London y New York
1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in organic
Syntesis", Wiley, New York 1981, in "Te Peptides"; Volume 3
(E. Gross y J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London y New York
1981, in "Métodoen der organischen Chemie", Houben Weyl, 4t
edition, Volume 15/I, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.
Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine",
Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basle 1982, y in Jochen
Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und
Derivate", Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974.
Los grupos protectores mencionados en los
ejemplos se introducen preferiblemente y, si se requiere se remueven
análogamente a los métodos mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
En las etapas de proceso adicionales, que se
llevan a cabo si se desea, los grupos funcionales en los compuestos
de partida que no toman parte en la reacción pueden estar presente
en forma no protegida o en forma protegida, por ejemplo protegida
por una o más grupos protectores mencionado anteriormente en el
proceso a). Todos o algunos grupos protectores se remueven después
mediante uno de los métodos mencionados en el proceso a).
Sales de compuestos de la fórmula I (o un
N-óxido del mismo) que tienen un grupo formador de sal se pueden
preparar en una forma conocida per se. Por ejemplo, las sales
de adición ácida de compuestos de la fórmula I o sus N-óxidos se
pueden obtener, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido o un
reactivo de intercambio de anión adecuado. También es posible
convertir las sales que tienen dos moléculas (por ejemplo un
dihaluro de un compuesto de la fórmula I (o de un N-óxido del
mismo)) en sales que tienen una molécula ácido por compuesto de la
fórmula I (o N-óxido del mismo) (por ejemplo en un monohaluro); que
puede ser logrado, por ejemplo, al calentar hasta el estado
fundido, por ejemplo, al calentar en forma sólida bajo alto vacío a
temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170ºC, una molécula del
ácido se expele por molécula de un compuesto de la fórmula I (o de
un N-óxido del mismo).
Las sales se pueden convertir en compuestos
libres en la forma habitual, por ejemplo mediante tratamiento con
un agente básico adecuado, por ejemplo con carbonatos de metales
alcalinos, carbonatos de hidrógeno o hidróxidos, por ejemplo
carbonato de potasio o hidróxido de sodio
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo
mezclas de diastereoisómeros, se pueden separar en los isómeros
correspondientes en una forma conocida per se por medio por
medio de procedimientos de separación adecuado Por ejemplo, las
mezclas diastereoisoméricas se pueden separar en los
diastereoisómeros individuales mediante cristalización fraccional,
cromatografía, particionamiento de disolvente y similares. La
separación se puede llevar a cabo en la etapa de uno de los
materiales de partida o en el caso de los compuestos de la fórmula
I en sí mismos. Los enantiómeros se pueden separar mediante
formación de sales diastereoisoméricas, por ejemplo mediante
formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o
mediante métodos cromatográficos, por ejemplo mediante
cromatografía, por ejemplo HPLC, en materiales portadores
cromatográficos con ligandos quirales.
Un compuesto de la fórmula I se puede convertir
en un N-óxido correspondiente. La reacción se lleva a cabo con un
agente de oxidación adecuado, preferiblemente un peróxido, por
ejemplo ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente
adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como
cloroformo o cloruro de metileno, o en un ácido alcanocarboxílico
inferior, tal como ácido acético, preferiblemente a una temperatura
de 0ºC a la temperatura de ebullición de mezcla de reacción,
especialmente aproximadamente la temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido del
mismo) en donde Z es alcanoilamino inferior puede ser hidrolizado
al compuesto amino correspondiente (Z = amino), por ejemplo mediante
hidrolisis con un ácido inorgánico, especialmente ácido clorhídrico
(HCl), en solución acuosa, es posible agregar disolventes
adicionales, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo
bajo reflujo.
Un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido del
mismo) en donde Z es amino sustituido por uno o dos radicales
idénticos o diferentes seleccionados de alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior y
fenil-alquilo inferior se pueden convertir en el
compuesto que se sustituye correspondientemente en el grupo amino,
por ejemplo, mediante reacción con un haluro alquilo inferior, un
hidroxialquilo haluro inferior, que es hidroxi- protegido si es
necesario (ver proceso a)), o un fenil-alquilo
haluro inferior bajo condiciones de reacción análogas a aquellas
mencionadas en el proceso a). Para la inducción los sustituyentes de
2-hidroxi-alquilo inferior en el
grupo amino Z, la adición de partida desde un epóxido (por ejemplo
óxido de etileno) también es posible. La adición se lleva a cabo
especialmente en solución acuosa y/o en la presencia de disolventes
polares, tal como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol,
isopropanol o etilenglicol, éteres, tal como dioxano, amidas, tal
como dimetil formamida, o fenoles, tal como fenol, también bajo
condiciones anhidras, en disolventes apolares , tal como benceno y
tolueno, o en emulsiones de benceno/agua, opcionalmente en la
presencia de catalizadores ácidos o básicos, por ejemplo de
soluciones alcalinas, tal como soluciones de hidróxido de sodio, o
en la presencia de catalizadores de fase sólida dotados con
hidrazina, tal como óxido de aluminio, en éteres, por ejemplo
dietiléter, generalmente a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la
temperatura de ebullición de mezcla de reacción en cuestión,
preferiblemente de 20ºC a la temperatura de reflujo, cuando es
apropiado bajo presión elevada, por ejemplo en un tubo de bomba,
con lo cual la temperatura de ebullición también se puede exceder,
y/o bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. La alquilación
reductora de un grupo amino Z con un alcanoaldehído inferior, un
fenil-alcanoaldehído inferior o a
hidroxi-alcanoaldehído inferior, que es
hidroxi-protegido si es necesario, también es
posible. La alquilación reductora tiene lugar preferiblemente con
hidrogenación en la presencia de un catalizador, especialmente un
catalizador de metal noble, tal como platino o, especialmente,
paladio, que se une preferiblemente a un material de soporte, tal
como carbono, o un catalizador de metal pesado, tal como Níquel
Raney, a presión normal o a presiones de 0.1 a 10 megapascales
(MPa), o con reducción por medio de hidruros complejos, tal como
boro hidruros, especialmente cianoborohidruro de metal alcalino,
por ejemplo cianoborohidruro de sodio, en la presencia de un ácido
adecuado, preferiblemente de un ácido relativamente débil, tal como
un ácido alcanocarboxílico inferior o, especialmente, un ácido
sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico; en
disolventes adecuados, por ejemplo alcoholes, tal como metanol o
etanol, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tal como
tetrahidrofurano, en la ausencia o presencia de agua.
En un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido
del mismo), un grupo amino Z se puede convertir por acilación en un
grupo amino que se sustituye por alcanoilo inferior, benzoilo,
benzoilo sustituido o por fenil alcoxicarbonilo inferior en donde
el radical fenilo es sustituido o no sustituido. Los ácidos
correspondientes contienen un grupo carboxi libre o están en la
forma de derivados de ácidos reactivos de los mismos, por ejemplo en
la forma de ésteres activados derivados o anhídridos reactivos,
también amidas cíclicas reactivas. Los derivados de ácidos
reactivos también se pueden formar in situ. Los ésteres
activados son especialmente que son insaturados en el átomo de
carbono ligador del radical a ser esterificado, por ejemplo del tipo
éster de vinilo, tal como ésteres de vinilo (que se pueden obtener,
por ejemplo, mediante transesterificación de un éster
correspondiente mediante acetato de vinilo; activado por el método
de éster de vinilo), ésteres de carbamoilo (que se pueden obtener,
por ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con un reactivo de
isoxazolio; 1,2-oxazolio o Método Woodward), o
ésteres de alcoxivinilo 1-inferior(que se
pueden obtener, por ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con
un alcoxi acetileno inferior; método etoxiacetileno), o ésteres del
tipo amidino, tal como ésteres de amidino N,
N'-disustituido (que se pueden obtener, por ejemplo,
al tratar el ácido correspondiente con una carbodiimida
N,N'-disustituida, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o, especialmente,
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida;
método carbodiimida) o ésteres de amidino
N,N-disustituido (que se pueden obtener, por
ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con una cianamida
N,N-disustituido; método cianamida), ésteres de
arilo adecuados, especialmente ésteres de fenilo sustituidos
adecuadamente por sustituyentes electrófilos (que se pueden obtener,
por ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con un sustituidos
adecuadamente fenol, por ejemplo 4-nitrofenol,
4-metilsulfonilfenol,
2,4,5-trichiorofenol,
2,3,4,5,6-pentaclorofenol o
4-fenildiazofenol, en la presencia un agente de
condensación, tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método de ésteres de
arilo activados), ésteres cianometilo (que se pueden obtener, por
ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con cloroacetonitrilo
en la presencia de una base; métodos de ésteres cianometilo),
tioésteres, especialmente ésteres feniltio sustituidos o no
sustituidos, por ejemplo nitro-sustituidos, (que se
pueden obtener, por ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con
tiofenoles sustituidos o no sustituidos, por ejemplo
nitro-sustituidos, inter alia por medio del
método carbodiimida o anhídrido; métodos de tiol ésteres activado),
o, especialmente, amino o amido ésteres (que se pueden obtener, por
ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con un compuesto
N-hidroxiamino o N-hidroxiamido,
por ejemplo N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxipiperidino,
N-hidroxiftalimida, imida de ácido
N-hidroxi-5-norbomeno-2,3-dicarboxílico,
1-hidroxibenztriazol o
3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benztriazin-4-ona,
por ejemplo mediante el método carbodiimida o anhídrido; método de
N-hidroxi ésteres activados). También se pueden
utilizar ésteres internos, por ejemplo
\gamma-lactonas. Los anhídridos de ácidos pueden
ser simétricos o, preferiblemente, anhídridos mezclados de aquellos
ácidos, por ejemplo anhídridos con ácido inorgánicos, tal como
haluros ácidos, especialmente cloruros ácidos (que se pueden
obtener, por ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con cloruro
de tionilo, pentacloruro de fosforo, fosgeno o cloruro de oxalilo;
método cloruro ácido), azidas (que se pueden obtener, por ejemplo,
de un éster de ácido correspondiente a través de la hidrazida
correspondiente y el tratamiento de la misma con ácido nitroso;
método azida), un hidruro con semiésteres de ácido carbónico, por
ejemplo semiésteres de alquilo inferior de ácido carbónico
(especialmente metil ésteres de ácidos clorofórmico) (que se pueden
obtener, por ejemplo, al tratar el ácido correspondiente con
ésteres de alquilo inferior de ácidos clorofórmico o con un
1-alcoxi
carbonil-1-inferior-2-alcoxi
inferior-1,2-dihidroquinolina;
método de anhídridos de ácidos O-alquilcarbónico
mezclado), o anhídridos con ácido fosfórico diclorinado
especialmente, dihalogenado (que se pueden obtener, por ejemplo, al
tratar el ácido correspondiente con oxicloruro de fosforo; método de
oxicloruro de fosforo), anhídridos con otros derivados de ácido
fosfórico (por ejemplo aquellos que se pueden obtener con
N-fenilfosforamidoclorhidrato de fenilo, o al hacer
reaccionar amidas ácidas alquilfosfórico en la presencia de
anhídridos de ácido sulfónico y/o aditivos reductores por
racemización, tal como N-hidroxibenzotriazol, o en
la presencia de ésteres de dietilo de ácido cianofosfórico) o con
derivados de ácido fosforoso, o anhídridos con ácidos orgánicos,
tal como anhídridos mezclados con ácidos carboxílicos orgánicos (que
se pueden obtener, por ejemplo, al tratar el ácido correspondiente
con un haluro de ácido alcano inferior, fenilo o alcano inferior
carboxílico sustituido o no sustituido, por ejemplo ácido fenil
acético, ácido piválico o cloruro de ácido trifluoro acético;
método de anhídridos de ácidos carboxílico mezclados) o con ácidos
sulfónico orgánicos (que se pueden obtener, por ejemplo, al tratar
una sal, tal como una sal de metal alcalino, del ácido
correspondiente con un haluro de ácido sulfónico orgánico adecuado,
tal como alcano o arilo inferior, por ejemplo cloruro de ácido
metano- o p-tolueno-sulfónico método
de anhídridos de ácidos sulfónico mezclados) así como también
anhídridos simétricos (que se pueden obtener, por ejemplo, al
condensar el ácido correspondiente en la presencia de una
carbodiimida o de 1-dietilaminopropino; métodos de
anhídridos simétricos). Las amidas cíclicas adecuadas son
especialmente amidas con diazaciclos de cinco miembros de naturaleza
aromática, tal como amidas con imidazoles, por ejemplo imidazol
(que se pueden obtener, por ejemplo, al tratar el ácido
correspondiente con N,N'-carbonildiimidazol; método
imidazol), o pirazol, por ejemplo 3,5-dimetilpirazol
(que se pueden obtener, por ejemplo, a través de la hidrazida ácida
mediante tratamiento con acetilacetona; método pirazolida). Como se
mencionó, los derivados de ácidos carboxílicos que se utilizan como
agentes de acilación también se pueden formar in situ. Por
ejemplo, se pueden formar ésteres amidino
N,N'-disustituidos al hacer reaccionar la mezcla del
material de partida de la fórmula I y el ácido utilizado como
agente de acilación en la presencia de una carbodiimida
N,N'-disustituida adecuada, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o, especialmente,
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.
Adicionalmente, los amino o amido ésteres de los ácidos utilizados
como agentes de acilación se puede formar en la presencia de
materiales de partida de la fórmula I al ser acilados, al hacer
reaccionar una mezcla de los materiales de partida amino y ácidos
correspondientes en la presencia de una carbodiimida
N,N'-disustituido, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y de una
N-hidroxiamina o N-hidroxiamida,
por ejemplo N-hidroxisuccinimida, opcionalmente en
la presencia de una base adecuado, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina. Más aún, la activación se
puede lograr in situ mediante la reacción con compuestos
N,N,N',N'-tetraalquiluronio, tal como
hexafluorofosfato
O-benztriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra-metiluronio,
tetrafluoroborato
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(en la ausencia o presencia de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1,5,5))
o tetrafluoroborato
O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benztriazolin-3-il)-N,
N,N',N'-tetrametiluronio. Finalmente, los
anhídridos fosfóricos de los ácidos carboxílicos se pueden preparar
in situ al hacer reaccionar una amida de ácido
alquilfosfórico, tal como triamida de ácido hexametilfosfórico en
la presencia de un anhídrido de ácido sulfónico, tal como anhídrido
de ácido 4-toluenosulfónico, con una sal, tal como
tetrafluoroborato, por ejemplo tetrafluoroborato de sodio, o con un
derivado diferente o triamida de ácido hexametilfosfórico, tal como
hexafluoruro de
benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio,
preferiblemente en la presencia de un aditivo reductor de
racemisación, tal como N-hidroxibenzotriazol. Si se
desea, se agrega una base orgánica, preferiblemente una amina
terciaria, por ejemplo una tri alquilamina inferior, especialmente
etildiisopropilamina o, más especialmente, trietilamina, y/o una
base heterocíclica, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina o, preferiblemente,
N-metilmorfolino o piridina. La condensación se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, aprótico,
preferiblemente anhidro o mezcla de disolvente, preferiblemente en
una amida de ácido carboxílico, por ejemplo formamida o
dimetilformamida, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de
metileno, tetracloruro de carbono o cloro benceno, una cetona, por
ejemplo acetona, un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano o
dioxano, un éster, por ejemplo acetato de etilo, o un nitrilo, por
ejemplo acetonitrilo, o una mezcla de los mismos, cuando es
apropiado a temperatura elevada o reducida, por ejemplo en un rango
de temperatura de entre aproximadamente -40ºC a aproximadamente
+100ºC, preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente
+70ºC, en donde se utilizan ésteres arilsulfonilo también
aproximadamente de +100ºC a +200ºC, especialmente a temperaturas de
entre 10 a 30ºC, y, cuando es apropiado, bajo un atmósfera de gas
inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno o argón. Los
disolventes acuosos, por ejemplo alcohólicos, por ejemplo etanol o
disolventes aromáticos, por ejemplo benceno o tolueno, también son
posibles.
Un grupo nitro Z en un compuesto de la fórmula I
se puede reducir a un grupo amino, por ejemplo mediante reducción
con metales o hidrogenación selectiva; por ejemplo mediante reacción
con sulfato de magnesio/amonio en una mezcla de agua/alcohol, tal
como metanol/agua, a temperatura elevada, por ejemplo de 30 a 60ºC
(verSynth. Commun. 25(2),
4025-4028(1995)); mediante reacción con
zinc/borohidruro en una amida ácida, tal como dimetilformamida, a
temperaturas por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo
aproximadamente 0ºC; mediante la reacción con dibromuro de
1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio/tetrationato
de sodio/carbonato de potasio en mezclas de agua/hidrocarburo
halogenado, por ejemplo mezclas agua/cloruro de metileno a
temperaturas elevadas, por ejemplo de 25 a 35ºC (ver Tetrahedron
Lett. 34(46), 7445-7446 (1993)); con
borohidruro de sodio en intercambiador de ión Amberlyte
IRA-400 en la forma de cloruro en un alcohol, tal
como metanol agua a temperaturas preferidas de entre 0 a 40ºC
(verSynthetic Commun. 19(5/6), 805-811
(1989)); con borohidruro de potasio en una mezcla de
hidrocarburo/alcohol halogenado, por ejemplo cloruro de
metileno/metanol, a temperaturas preferidas de entre 10 a 35ºC (ver
Synthetic Commun. 19(17), 3047-3050 (1989));
con borohidruro de sodio en dioxano; con borano en tetrahidrofurano;
mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C en un alcohol a
temperaturas preferidas de entre 0 a 35ºC y en la presencia de
formato de amonio (ver Tetrahedron Lett. 25(32),
3415-3418 (1989)); con tetracloruro de
titanio/hidruro de aluminio litio o tetracloruro de
titanio/magnesio en un éter, tal como tetrahidrofurano (ver Bull.
Chem.Soc. Belg. 97(1), 51-53 (1988)); o con
cloruro de amonio férrico/agua a temperatura elevada,
preferiblemente bajo reflujo (Synth. Commun. 22,
3189-3195 (1992)).
En un compuesto de la fórmula I en donde G es
alquilo inferior sustituido con alcoxi y los otros radicales son
como se definen para la fórmula I, el radical acilo se puede remover
por hidrólisis, pero decidiendo el compuesto correspondiente de la
fórmula I en donde G es alquileno inferior sustituido con hidroxi.
La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente bajo condiciones
habituales, por ejemplo en la presencia de ácidos o bases, tal como
HCl o NaOH, en una solución acuosa o en un disolvente adecuado o
mezcla de disolventes.
De un compuesto de la fórmula I en donde G es
alquilo inferior sustituido con alcoxi también es posible preparar
un compuesto de la fórmula I en donde G es el alquileno inferior. La
reacción en este caso se lleva a cabo preferiblemente con
hidrogenación catalítica (hidrógeno en la presencia de un
catalizador adecuado) en un disolvente habitual o mezcla de
disolventes.
Todas las etapas de proceso mencionadas en el
presente texto se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción
que son conocidas per se, preferiblemente aquellas
mencionadas específicamente en la ausencia o, habitualmente, en la
presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente aquellos que
son inertes hacia los reactivos utilizados y son disolventes de
estos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de
condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores
de ión, tal como intercambiadores de catión, por ejemplo en la
forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o los
reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en
un rango de temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente
190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente
150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, de -20 a
40ºC o en el punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo
presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando es apropiado
bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una
atmósfera de argón o nitrógeno.
En todos los materiales de partida y compuestos
intermedios, pueden estar presentes sales cuando los grupos
formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes
durante la reacción de tales compuestos, dado que la reacción no se
deteriora.
En todas las etapas de la reacción, las mezclas
isométricas que se forman se pueden separar en isómeros
individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en
cualquier mezcla deseada de isómeros, por ejemplo racematos o
mezclas diasterereoisoméricas, por ejemplo en forma análoga a los
métodos descriptos en "Etapas de procesos adicionales".
En ciertos casos, por ejemplo en el caso de las
hidrogenaciones, es posible lograr reacciones estereoselectivas de
tal manera que, por ejemplo, es más fácil obtener isómeros
individuales.
Los disolventes a partir de los cuales aquellos
que son adecuados para una reacción particular que se pueden
seleccionar incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tal como
alcanoatos inferiores alquilo inferiores, por ejemplo dietil
acetato, éteres, tal como éteres alifáticos, por ejemplo dietil
éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano,
hidrocarburos aromáticos líquidos, tal como, benceno o tolueno,
alcoholes, tal como metanol, etanol o 1- o
2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo,
hidrocarburos halogenados, tal como cloruro de metileno, amidas
ácidas, tal como dimetilformamida, bases, tal como bases de
nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridino, ácidos carboxílicos,
tal como ácidos alcano carboxílicos inferiores, por ejemplo ácido
acético, anhídridos de ácidos carboxílico, tal como anhídrido de
ácido alcanoico inferiores, por ejemplo anhidro acético,
hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tal como
ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes,
por ejemplo selecciones acuosas, a menos que se indique otro cosa en
la descripción del proceso. Tales mezclas de disolventes también se
pueden utilizar en el trabajo, por ejemplo mediante cromatografía o
partición.
La invención también se relaciona con aquellas
formas de los proceso en los que un compuesto obtenible como un
intermedio en cualquier etapa se utiliza como material de partida y
las etapas restantes se llevan a cabo, o el proceso se interrumpe
en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las
condiciones de reacción o se utiliza la forma de un derivado
reactivo o sal, o un compuesto obtenible por el proceso de acuerdo
con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y que
procesa adicionalmente in situ. Preferiblemente existen
aquellos materiales de partida utilizados que conducen a los
compuestos descriptos anteriormente según se prefiere,
especialmente por ser preferidos, más especialmente preferidos y/o
muy especialmente preferidos.
La preparación de los compuestos de la fórmula I
(o N-óxidos del mismo) se lleva a cabo preferiblemente en forma
análoga a los procesos y etapas de procesos mencionadas en los
ejemplo.
Los compuestos de la fórmula I (o N-óxidos del
mismo), que incluyen sus sales, también se pueden mantener en la
forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el
disolvente utilizado para cristalización (presencia en la forma de
solvatos).
La presente invención se relaciona también con
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
fórmula I (o un N-oxido del mismo) como ingrediente
activo y que puede utilizar especialmente en el tratamiento de
enfermedades mencionadas al principio. Se da preferencia a
composiciones para administración entérica, tal como nasal, bucal,
rectal o, especialmente oral, y parenteral, tal como administración
intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre
caliente, especialmente seres humanos. Las composiciones comprenden
el ingrediente activo en sí mismo o, preferiblemente junto con
portadores farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente
activo depende de la enfermedad a ser tratada y en la especie, su
edad, peso y condición individual, datos farmacocinéticos
individuales y en la forma de administración.
La invención también se relaciona con
composiciones farmacéuticas para uso en un método para tratar el
cuerpo humano o animal de manera profiláctica o, especialmente,
terapéuticamente, con un proceso para su preparación (especialmente
en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y con
un método para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente,
especialmente enfermedades neoplásicas, más especialmente aquellas
mencionadas anteriormente.
La invención también se relaciona con procesos,
y con el uso de compuestos de la fórmula I (o un
N-oxido del mismo), para la preparación de
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula
I (o un N-oxido del mismo) como componente activo
(ingrediente activo).
Se da preferencia a una composición farmacéutica
que es adecuada para administración a un animal de sangre caliente,
especialmente un ser humano o un mamífero comercialmente útil, que
sufre de una enfermedad sensible a la inhibición de la angiogenia o
de tirosina cinasa del recepto VEGF,, por ejemplo psoriasis o,
especialmente, una enfermedad neoplásica, que comprende un
compuesto de la fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en donde los grupos formadores
de sales están presentes, en una cantidad que es efectiva en la
inhibición de la angiogenia o tirosina cinasa del receptor VEGF,
junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Se da preferencia también a una composición
farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente
terapéutico de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades
proliferativas en un animal de sangre caliente, especialmente un
ser humano o un mamífero comercialmente útil, que requiere tal
tratamiento, que sufre especialmente de tal una enfermedad, que
comprende un compuesto novedoso de la fórmula I (o un N-óxido del
mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
ingrediente activo en una cantidad que es profilácticamente
efectiva o, especialmente terapéuticamente contra las enfermedades
mencionadas.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, las
formas de dosificación que están en forma de dosis sencilla
comprenden preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente
90% de ingrediente activo, si las formas de dosificación que no
están en forma de dosis única comprenden preferiblemente
aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las
formas de dosis unitarias son, por ejemplo, grageas, comprimidos,
ampollas, frasco, supositorios o cápsulas. Otra formas de
dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas,
tintura, labiales, gotas, aerosoles, dispersiones, etc. los
ejemplos son cápsulas que comprende de aproximadamente 0.05 g a
aproximadamente 1.0 g del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se prepara en una forma conocida per se, por
ejemplo por medio de procesos de mezclado, granulación, confección,
disolución o liofilización convencionales.
Las soluciones del ingrediente activo se
utilizan preferiblemente, en adición también a suspensiones o
dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas,
dispersiones o suspensiones, que, en el caso de, por ejemplo,
composiciones liofilizadas que contienen la sustancia activa sola o
junto con un portador, por ejemplo manitol, se pueden preparar
antes de uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar
y/o comprenden excipientes, por ejemplo conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificante,
solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o
amortiguadores, y se preparan en una forma conocida per se,
por ejemplo por medio de disolución convencional o procesos de
liofilización. Las soluciones o suspensiones mencionadas pueden
comprender sustancias que incrementan la viscosidad, tal como
carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano,
povidona o gelatina, o solubilizantes, por ejemplo Tween 80
[polioxietileno (20) monooleato de sorbitán; marca registrada de
ICI Americas, Inc, USA].
Las suspensiones en aceite comprenden como el
componente aceitoso los aceites vegetales, sintéticos o
semisintéticos habituales para propósitos de inyección. Como tales
se pueden mencionar especialmente ésteres de ácido grasos líquidos,
que comprenden como el componente ácido un ácido graso de cadena
larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de
carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido
mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico,
ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o ácido
insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido
elaidico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico,
opcionalmente con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina
E, \beta-caroteno o
3,5-di-ter-butil-4-hidroxitolueno.
El componente alcohol de aquellos ésteres de ácido graso tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol mono- o
poli-hídrico, por ejemplo alcohol mono-, di- o
tri-hídrico, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
butanol o pentanol o sus isómeros, pero especialmente glicol y
glicerol. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos que se pueden
mencionar son, por ejemplo: oleato de etilo, miristato isopropilo,
palmitato isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de
polioxietileneglicerol de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944
CS" (glicéridos poliglicolisados insaturados preparados por
alcoholisis de aceite de semilla de albaricoque y compuesto de
ésteres de polietileno y glicéridos; Gattefossé, France),
"Labrasol" (glicéridos poliglicolisados saturados preparados
por alcohólisis de TCM y compuestos de glicéridos y éster
polietilenoglicol; Gattefossé, France) y "Migliol 812"
(triglicérido de ácido grasos saturados que tienen una longitud de
cadena de entre C_{8} a C_{12} de Hüls AG, Alemania), pero
especialmente aceites vegetable, tal como aceite de semilla de
algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino,
aceite de sésamo, aceite de soya y, más especialmente, aceite de
maní.
La preparación de las composiciones de inyección
se lleva a cabo en forma habitual de acuerdo con condiciones
estériles, como se ha entendido en la introducción del mismo, por
ejemplo, en ampollas o frascos y el sellado de los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral se pueden obtener, por ejemplo, al combinar el
ingrediente activo con uno con o más portadores sólidos, granular
una mezcla resultante, cuando es apropiado, y procesar la mezcla de
gránulos, si se desea, cuando es apropiado por la adición de
excipientes adicionales, a comprimidos o núcleos de grageas.
Los portadores adecuados son especialmente
rellenos, tal como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol
o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo fosfato tricalcio o fosfato hidrogen calcio, también
aglutinantes, tal como almidones, por ejemplo maíz, trigo, arroz o
almidón de papa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sodio y polivinilpirrolidona, y/o, si se desea,
desintegrantes, tal como los almidones mencionados anteriormente,
también almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada,
ácido alginico o una sal de las mismas, tal como alginato de sodio.
Los excipientes adicionales son acondicionantes y lubricantes que
fluyen especialmente, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido
esteárico o sales de los mismos, tal como estearato magnesio o
calcio, y polietileno glicol, o derivados de los mismos.
Se pueden proporcionar núcleos de gragea con
recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, que utilizan
inter alia soluciones de azúcar concentrada que pueden
contener goma arábiga, talco, povidona, polietileno glicol y
dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento disolventes
orgánicos adecuados o mezclas de disolventes o, para la preparación
de recubrimientos entéricos, preparaciones de celulosas adecuadas,
tal como ftalato acetil celulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Colorantes o pigmentos se pueden agregar
a los comprimidos o recubrimientos de gragea, por ejemplo para
propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis de
ingredientes
activos.
activos.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral también son cápsulas de gelatina dura y cápsulas
selladas blandas que consisten de gelatina y un plastificante, tal
como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura pueden
contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo
en mezcla con rellenos, tal como almidón de maíz, aglutinantes y/o
deslizantes, tal como talco o estearato de magnesio, y
opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas el ingrediente
activo se disuelve preferiblemente o se suspende en excipientes
líquidos adecuados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o
polietileno glicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etileno
glicol o propileno glicol, de la misma manera es posible agregas
estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido
graso de polioxietileno-sorbitán.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas que se
pueden administrar rectalmente, por ejemplo, supositorios que
consiste de una combinación del ingrediente activo con una base para
supositorio. Las bases para supositorios adecuadas son, por
ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos
parafinas, polietileno glicoles o alcanoles superiores.
Para administración parenteral existen
soluciones acuosas especialmente de un ingrediente activo en forma
soluble en agua, por ejemplo en la forma de una sal soluble en agua,
o suspensiones para inyecciones acuosa que comprenden sustancias
que incrementa la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de
sodio, sorbitol y/o dextrano y, si se desea, estabilizantes. El
ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también
puede estar en la forma de un liofilisato y se puede hacer en una
solución antes de administración parenteral por la adición de
disolventes adecuados.
La solución es utilizada, por ejemplo, para
administración parenteral también se pueden utilizar como soluciones
para infusión.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como
ácido sórbico o ácido benzoico.
La descripción también se relaciona con un
proceso o un método para tratar una de las afecciones patológicas
mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad sensible a
la inhibición de la tirosina cinasa del receptor VEGF o la
inhibición de la angiogenia, especialmente una enfermedad neoplásica
correspondiente, o también psoriasis. Los compuestos de la fórmula
I (o un N-óxido del mismo) se puede administrar profilácticamente o
terapéuticamente como tal o en la forma de composiciones
farmacéuticas, preferiblemente en una cantidad que es efectiva
contra las enfermedades mencionadas, a un animal de sangre caliente,
por ejemplo un ser humano, que requiere tal tratamiento, el
compuestos se utiliza especialmente en la forma de composiciones
farmacéuticas. En el caso de de un peso corporal de aproximadamente
70 kg, una dosis diaria de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente
5 g, preferiblemente de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g,
de un compuesto de la presente invención se
administra.
administra.
La presente descripción también, se relaciona
especialmente, con el uso de un compuesto de la fórmula I (o un
N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
especialmente de un compuesto de la fórmula I mencionada por ser
preferida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal
o en la forma de una formulación farmacéutica con por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento
terapéutico y también profiláctico una o más de las enfermedades
mencionadas anteriormente, especialmente de una enfermedad
neoplásica, o también de psoriasis, especialmente cuando esta
enfermedad es sensible a la inhibición de la angiogenia o a la
inhibición de la tirosina cinasa del receptora de VEGF.
La presente descripción también se relaciona,
especialmente, con el uso de un compuesto de la fórmula I (o un
N-óxido del mismo), o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, especialmente de un compuesto de la fórmula I mencionado por
ser preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal
como o en la forma de una formulación farmacéutica con por lo menos
un portador farmacéuticamente aceptable, para el tratamientos
terapéuticos y también profiláctico de una o más de las enfermedades
mencionadas anteriormente, preferiblemente de una enfermedad
sensible a la inhibición de la tirosina cinasa del receptor de VEGF
o la inhibición de la angiogenia, especialmente de una enfermedad
neoplásica o también psoriasis. Más especialmente cuando esta
enfermedad es sensible a la inhibición de la tirosina cinasa del
receptor de VEGF o de angiogenia
La presente invención también se relaciona,
especialmente, con el uso de un compuesto de la fórmula I (o un
N-óxido del mismo), o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, especialmente de un compuesto de la fórmula I mencionado por
ser preferida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamientos
terapéuticos y también profiláctico una o más de las enfermedades
mencionadas anteriormente, especialmente de una enfermedad
neoplásica o también de psoriasis, especialmente cuando esta
enfermedad es sensible a la inhibición de la tirosina cinasa del
receptor del VEGF o de angiogenia.
La dosificación preferida, composición y
preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) al
ser utilizadas en cada caso particular se describieron
anteriormente.
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La presente descripción también se relaciona con
materiales de partida novedosos y/o intermedios, y con procesos
para su preparación. Los materiales de partida utilizados y las
condiciones de reacción seleccionadas se seleccionan
preferiblemente de tal manera que se obtienen los compuestos
mencionados como preferidos.
Se conocen materiales de partida de las fórmulas
II y IIII, que se pueden preparar mediante procesos conocidos
per se, o están disponibles comercialmente; en particular,
ellos se pueden preparar mediante procesos análogos a aquellos
mencionados en los ejemplos.
En la preparación de materiales de partida,
cualesquier grupos funcionales presentes que no toman parte en la
reacción pueden estar en forma protegida, si es necesario. Se
describen los grupos protectores preferidos, su introducción y su
remoción bajo el proceso a) o en los Ejemplos. En lugar de los
materiales de partida e intermedios in cuestión, es también posible
hacer reaccionar las sales de los mismos donde los grupos que
forman sal están presentes y la reacción en cuestión es también
posible utilizando una sal. Por lo tanto, cualquier referencia aquí
anteriormente y después a materiales de partida se entienden también
que incluyen sus sales, cuando sea conveniente y posible.
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Se pueden preparar los compuestos de la fórmula
II en donde G es -CH_{2}-O-,
-CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa,
tia o imino y los otros símbolos son como se define para la fórmula
I, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L* es un grupo saliente
nucleofugal, especialmente halo, tal como bromo, y m y Z y los
enlaces indicados por líneas onduladas son como se define para un
compuesto de la fórmula I (especialmente m = 0, es decir Z no está
presente - el compuesto correspondiente de la Fórmula IV en donde L*
es bromo está disponible comercialmente de SPECS & BIOSPECS,
Rijskwijk, Holanda), con un compuesto de la Fórmula
V
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde G es
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o
-CH_{2}-NH-, o es oxa, tia o imino, y A, B, D, E,
Q y r son como se define para los compuestos de la Fórmula I,
preferiblemente bajo condiciones análogas a aquellas mencionadas
bajo el proceso a) para la reacción de un compuesto de la fórmula II
con un compuesto de la fórmula III, o con catalizadores de complejo
de paladio con Pd^{0}, por ejemplo con complejos de tetrakis
(trifenilfosfinil) paladio, complejos de paladio
(0)-P(o-tolil)_{3},
complejos de paladio (0) con bis (fosfinas) quelantes (ver, por
ejemplo, J. Org. Chem. 61, 7240-7241 (1996)) o
similares, preferiblemente con Pd^{0} en la presencia de un
carbonato de metal alcalino, tal como K_{2}CO_{3}, en un
disolvente adecuado, tal como tolueno, a temperatura elevada,
preferiblemente bajo reflujo. Luego se obtiene un compuesto de la
Fórmula
II*
en donde m y Z y los enlaces
indicados por líneas onduladas, y A, B, D, E, Q y r son como se
define para un compuesto de la fórmula I, y en donde G es
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o
-CH_{2}-NH-, o es oxa, tia o
imino.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto correspondiente de la fórmula II se
puede preparar del mismo mediante la introducción de un grupo L
nucleofugal, como se define para la fórmula II, utilizando un
anhídrido de ácido correspondiente, por ejemplo cloruro de
fosforilo (POCl_{3}) para la introducción de L = Cl o un reactivo
diferente mencionado adelante para la conversión de un compuesto de
la Fórmula XII en un compuesto de la Fórmula II.
Se conocen los materiales de partida de las
fórmulas IV y V, se pueden preparar mediante procesos conocidos
per se, o están disponibles comercialmente; en particular,
ellos se pueden preparar mediante procesos análogos a aquellos
mencionados en los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar un compuesto de la fórmula II
en donde G es metileno y los otros símbolos son como se define para
un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, al hacer reaccionar una
lactona de la Fórmula VI
en donde Z y m son como se define
para un compuesto de la fórmula I, con un cianuro de metal alcalino,
especialmente cianuro de potasio, a temperatura elevada, por
ejemplo de 100ºC a 200ºC (ver Org. Synthesis, Coll. Vol.3, 174),
proporcionando un ácido cianometilbenzoico de la fórmula
VII
en donde los radicales son como se
define para la fórmula VI; el compuesto de la fórmula VII luego se
convierte en el éster de alquilo inferior, por ejemplo al agregar
una di-alquilformamida inferior
di-alquilacetilo inferior, tal como
dimetilformamida dimetilacetilo, al compuesto de la fórmula VII en
un disolvente adecuado, por ejemplo a halo-alcano
inferior, tal como diclorometano, y agitar la mezcla para completar
la reacción, preferiblemente a temperaturas de 0 a 60ºC, por
ejemplo en aproximadamente temperatura ambiente. Se obtiene el éster
de alquilo inferior correspondiente de la Fórmula
VIII
en donde Alq es alquilo inferior,
especialmente metilo, y los otros radicales son como se define para
la fórmula VI. El éster luego se hace reaccionar en un disolvente
adecuado, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano, o un
éster, tal como propionato de etilo, o mezclas de los mismos, con un
aldehído de la fórmula
IX
en donde A, B, D, E, Q y r son como
se define para un compuesto de la Fórmula I, en la presencia de un
alcohol, tal como metanol, y del alcoholato correspondiente, tal
como un metanolato de metal alcalino, por ejemplo metanolato de
sodio, a una temperatura de preferiblemente de 0ºC a temperatura de
reflujo, preferiblemente en aproximadamente de 5 a 30ºC,
proporcionando el compuesto de la fórmula
X
en donde los radicales A, B, D, E,
Q y Z y los índices r y m son como se define para un compuesto de la
fórmula I; tal compuesto se convierte (bajo condiciones análogas a
aquellas para la preparación del éster de alquilo inferior de la
Fórmula VIII) n el éster de alquilo inferior correspondiente de la
Fórmula
XI
en donde Alq es alquilo inferior,
especialmente metilo, y los otros radicales son como se define para
la fórmula X. La hidrogenación posterior en la presencia de un
catalizador adecuado, especialmente un catalizador de estructura,
tal como cobalto Raney o, especialmente, níquel Raney, en un
disolvente adecuado, tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano, o un alcohol, tal como metanol, o mezclas de los
mismos, a temperaturas preferidas de 10 a 80ºC, a presiones de 0.5
a 100 bar, especialmente aproximadamente a presión normal, produce
un compuesto isoquinolina de la fórmula
XII
en donde los radicales A, B, D, E,
Q y Z y los índices r y m son como se define para un compuesto de
la
Fórmula I.
Fórmula I.
El compuesto de la Fórmula XII luego se
convierte en el compuesto correspondiente de la Fórmula II, o una
sal del mismo, por medio de un reactivo adecuado para la
introducción del grupo saliente nucleofugal, por ejemplo un haluro
de fosforilo o pentahaluro de fósforo, especialmente cloruro de
fosforilo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, sin un disolvente
o en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, en la
ausencia o, preferiblemente, en la presencia de un ácido
correspondiente, por ejemplo de un ácido hidrohálico, tal como
ácido clorhídrico, a temperaturas preferidas de 40ºC a temperatura
de reflujo, preferiblemente en aproximadamente de 40 a 60ºC.
En una forma análoga, es posible utilizar
compuestos análogos a aquellos de la fórmula IX en donde, sin
embargo, se toma el lugar del grupo -CHO- por un grupo
alcanoaldehído inferior correspondiente, a través de los compuestos
análogos a aquellos de las fórmulas X a XII en donde se toma el
lugar del grupo metilideno (fórmula X, XI) o del grupo metileno
(fórmula XII) por un grupo alquilideno inferior o alquileno inferior
correspondiente, para preparar los compuestos de la fórmula II
correspondientes en donde G es alquileno inferior.
Se conocen los otros materiales de partida, se
puede preparar mediante procesos conocidos per se, o están
disponibles comercialmente, o, en particular, se pueden preparar
mediante procesos análogos a aquellos mencionados en los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de la misma.
Se miden las temperaturas en grados Celsius. A
menos que se indique de otra forma, se llevan a cabo las reacciones
a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
- grad_{20-100}
- 20%\rightarrow100% a) en b) durante 13 min. + 5 min. 100% a).
- grad_{5-40}
- 5%\rightarrow40% a) en b) durante 7.5 min. + 7 min. 40% a).
Eluyente a): acetonitrilo + 0.05% de TFA;
eluyente b): agua + 0.05% de TFA. Columna (250 x 4.6 mm) cargada
con material de fase inversa C18- Nucleosil (tamaño de partícula
promedio 5 \mum, gel de sílice derivado covalentemente por
octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, FRG). Detección
mediante absorción UV a 254 nm. Se dan los tiempos de retención
(t_{ret}) en minutos. Índice de flujo 1 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los otros nombres y abreviaturas utilizados
tienen los siguientes significados:
- abs.
- absoluto (disolvente anhidro)
- Anal. calculado
- Proporciones calculadas (teóricas) de los elementos en el análisis elemental
- Anal. encontrado
- proporciones de los elementos actualmente medidos en el análisis elemental
- DMSO
- Sulfóxido de dimetilo
- Éter
- éter de dietilo
- FAB-MS
- Espectroscopia de masa de bombardeo de átomos rápidos
- Encontrado
- Ver Anal. encontrado
- p.f.
- Punto de fusión
- solución salina
- Solución de cloruro de sodio saturada
- THF
- tetrahidrofurano (destilado sobre sodio/benzofenona)
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen los siguientes materiales de partida
a partir de las fuentes indicadas en cada caso:
3,5-Dimetilanilina,
4-cloroanilina, 3-metilanilina,
3-cloroanilina, anilina, bencilamina,
4-metoxianilina, 3-metoxianilina,
4-aminoacetanilida,
(S)-1-feniletilamina,
(R)-1-feniletilamina,
4-aminobenzotrifluoruro (= 4-(trifluorome-
til)-anilina), 4-fluoroanilina, ácido 1,3-fenilenodiamina, metanosulfónico, 3,4-dicloroanilina, 4-bromoanilina: Fluka, Buchs, Suiza.
til)-anilina), 4-fluoroanilina, ácido 1,3-fenilenodiamina, metanosulfónico, 3,4-dicloroanilina, 4-bromoanilina: Fluka, Buchs, Suiza.
3-Benciloxianilina,
2-aminofenol, 4-aminofenol: Aldrich,
Buchs, Suiza.
3-Bromo-5-trifluorometil-anilina
(Fluorochem, Old Glossop, Gran Bretaña);
4-cloro-3-trifluorometil-anilina
(Fluka, Buchs, Suiza).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Con la exclusión de la humedad, se disuelven 100
mg (0.825 mmol) de
3,5-dimetil-anilina en 4 ml de
etanol, y se agregan 196 \mul (0.784 mmol) de HCl (4N en
dioxano). Después de la adición de 200 mg (0.785 mmol) de
1-cloro-4-[(piridin-4-il)-metil]-isoquinolina,
la mezcla se calienta durante 8 horas a 90ºC. Se lleva a cabo la
concentración por evaporación; el residuo se pone en 4 ml de agua, 1
ml de solución de amoniaco saturada y 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y
la fase orgánica se separa, se seca con Na_{2}SO_{4} (anhidro)
y se concentra mediante evaporación otra vez. La cromatografía de
columna (SiO_{2}; acetato de etilo/hexano 3:1) y la
cristalización a partir del acetato de etilo/hexano producen el
compuesto del título: p.f. 156-158ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 9.00 (s, HN), 8.54 (d, 1H), 8.42 (d,
2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.26
(d, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.27 (s, 6H);
FAB-MS: (M+H)+=340; Anal. calc.
(C_{23}H_{21}N_{3} 0.1 H_{2}O) C 80.95%, H 6.26%, N 12.31%;
encontrado C 80.9%, H 6.2%, N 12.4%.
El material de partida se prepara como
sigue:
1a) Éster de metilo de ácido
2-Cianometil-benzoico con
calentamiento gentil, se disuelven 175 g (1.08 mol) de ácido
2-cianometil-benzoico (para
preparación ver: Org. Synthesis, Coll, Vol. 3, 174) en 1.7 litros de
CH_{2}Cl_{2}; se agregan en forma de gota 242 ml (=90%, 1.6
mol) de dimetilformamida dimetilacetal a temperatura ambiente, y la
agitación se lleva a cabo durante 38 horas para completar la
reacción. La mezcla de reacción se lava con 2 x 1.2 litros de
solución de NaHCO_{3} saturada y solución salina. Las fases
acuosas se extraen utilizando 2 porciones de CH_{2}Cl_{2}, y
las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran
mediante evaporación. La cromatografía de columna (SiO_{2};
acetato de etilo/hexano 1:4, aplicada en acetato de
etilo/hexano/CH_{2}Cl_{2}) produce el compuesto del título: p.f.
49-50ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7.96 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.26 (s,
2H), 3.86 (s, 3H); Anal. calc. (C_{10}H_{9}NO_{2}) C
68.56%, H 5.18%, N 8.00%; encontrado C 68.5%, H 5.1%, N 7.9%.
Con la exclusión de aire, 127.7 ml (1.35 mol) de
piridine-4-carbaldehyde (Fluka,
Buchs, Suiza) se agregan a una solución de 215.6 g (1.23 mol) de
éster de metilo de ácido
2-cianometil-benzoico en 1.8 litros
de THF. La mezcla se enfría a 8-9ºC, se agregan en
forma de gota 297 ml (1.6 mol) de una solución 5.4M de metanolato
de sodio en metanol en el transcurso de 20 minutos, y la mezcla se
agita durante 1.5 horas de 10 a 15ºC. La mezcla luego se ajusta a
pH 6.0 utilizando aproximadamente 350 ml de HCl 4N y luego se agita
durante una hora a 5ºC. El compuesto del título se cristaliza y se
filtra con succión y se lava a fondo con THF/agua 2:1 y THF: p.f.
218-219ºC; FAB-MS: (M+H)+=251;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 13.4 (sb, 1H), 8.76 (d,
2H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.52
(s, 1H); Anal. calc. (C_{15}H_{10}N_{2}O_{2}) C
71.99%, H 4.03%, N 11.19%; encontrado C 71.9%, H 4.1%, N 11.1%.
Con la exclusión de la humedad, se suspenden 211
g (0.843 mol) de ácido
2-[(1-ciano-2-(piridin-4-il)-vinil]-benzoico
en 3.3 litros de CH_{2}Cl_{2}; se agregan 169 ml (\approx90%,
1.1 mol) de dimetilformamida dimetilacetal (Fluka, Buchs, Suiza) a
temperatura ambiente, y la agitación se lleva a cabo durante 22
horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se filtra,
y el residuo se lava a fondo con CH_{2}Cl_{2} y de desecha. La
concentración del filtrado mediante evaporación, cromatografía
(SiO_{2}; acetato de etilo) y la cristalización a partir de
acetato de etilo/hexano producen el compuesto del título: p.f.
102-104ºC; FAB-MS: (M+H)+=265;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 8.76 (d, 2H), 7.97 (d,
1H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); Anal.
calc. (C_{16}H_{12}N_{2}O_{2}) C 72.72%, H 4.58%, N
10.60%; encontrado C 72.7%, H 4.8%, N 10.5%.
En la presencia de 5 x 40 g de níquel Raney
(agregado a intervalos), se hidrogenan 163 g (617 mmol) de éster de
metilo de ácido
2-[(1-ciano-2-(piridin-4-il)-vinil]-benzoico
en 3 litros de THF a 40ºC durante 90 horas. La mezcla de reacción
se filtra, y el filtrado se concentra mediante evaporación y de
cristaliza a partir de acetonitrilo/acetato de etilo
(\rightarrowcompuesto del título). Se puede obtener producto
adicional a partir del licor madre mediante cromatografía
(SiO_{2}; acetato de etilo\rightarrowacetona): p.f.
189-190ºC; FAB-MS: (M+H)+=237;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 11.27 (sb, HN), 8.45 (d,
2H), 8.23 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.18
(s, 1H), 4.05 (s, 2H); Anal. calc. (C_{15}H_{12}N_{2}O.
0.05 H_{2}O) C 75.96%, H 5.14%, N 11.81%; encontrado C 75.8%, H
5.2%, N11.9%.
Con la exclusión de aire, se hacen 32.7 g (139
mmol) de
4-(piridin-4-il-metil)-2H-isoquinolin-1-ona
en una lechada en 560 ml de acetonitrilo, y 69.2 ml (277 mmol) de
HCl 4N en dioxano y se agregan 31.7 ml (346 mmol) de POCl_{3}. La
mezcla se agita durante 22 horas a 50ºC y luego se enfría en un baño
de hielo, y se agrega una solución de 128.6 g de NaHCO_{3} en
1.64 litros de agua en el trascurso de 30 minutos. Durante la
adición, primero se forma una solución clara y luego el compuesto
del título se precipita y, después de 15 minutos, se puede filtrar,
se lava a fondo con agua y éter y se seca bajo un alto vacío a 60ºC:
p.f. 119-120ºC; FAB-MS: (M+H)+=255;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 8.43 (d, 2H), 8.33 (s,
1H), 8.31 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.45
(s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se preparan de forma análoga al
Ejemplo 1 o a los procesos mencionados en esta descripción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se preparan mediante
los procesos mencionados anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\newpage
* Análisis elemental para el elemento en
cuestión con = 0.4% desviación del rendimiento teórico
** Se puede preparal el compuesto 16
especialmente como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
*** Los materiales de partida se preparan como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
(Ver también: EP 0 516 297 A1) se agregan 56.7
ml de 96% de ácido sulfúrico en forma de gota durante un periodo de
30 minutos a una solución marrón de 90 g (374 mmol) de
4-amino-3-cloro-5-nitro-benzotrifluoruro
(Maybridge; Tintagel/Inglaterra) en 500 ml de etanol (exotérmico).
Después de calentar a 75ºC, se agregan 64.53 g (935 mmol) de
nitrito de sodio en porciones durante un periodo de una hora
(evolución de gas). La mezcla se agita durante 2.5 horas a 75ºC y
luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vierte en 1.5 litros de hielo-agua y se extrae
cuatro veces con éter. El lavado de las fases orgánicas con HCl 0.1
N, solución de NaHCO_{3} saturada y solución salina, el secado
(Na_{2}SO_{4}) y la concentración mediante evaporación produce
un aceite marrón. La cromatografía de columna (SiO_{2}; hexano)
produce el compuesto del título en la forma de un aceite:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 8.62 (m,
1H), 8.46 (m, 2H), MS 225 (M)+, 179 (M-NO2)+.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presencia de 10.17 g de níquel Raney, se
hidrogenan 92 g (0.408 mol) de
5-cloro-3-trifluorometil-nitrobenceno
en 1 litro de metanol. La mezcla de reacción se filtra sobre
Celita/carbono activado y el residuo se lava con metanol. La
concentración del filtrado mediante evaporación produce el compuesto
del título aceitoso: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) 6.80 (m, 3H), 5.92 (s, H2N);
FAB-MS (M+H)+=196.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo un gas de protección, se colocan 20 g (97
mmol) de
2-amino-5-nitrobenzotrifluoruro
(Fluka; Buchs, Suiza) en 250 ml de H_{2}SO_{4}/H_{2}O 1:1 y
se enfría a 0ºC, y a tal temperatura se agrega una solución de 6.69
g (97 mmol) de nitrito de sodio en 39 ml de H_{2}O. Después de 2
horas agitar en un baño de hielo, se agregan 36.94 g (194 mmol) de
CuI en porciones, donde se forma una suspensión amarillo claro.
Después de 30 minutos, la mezcla se calienta lentamente a 80ºC
(evolución vigorosa de gas) y se agita durante una hora a 80ºC. El
vertido en un litro de hielo-agua y el filtrado
proporcionan cristales amarillo mostaza. Ellos se extraen
utilizando 2 x 150 ml de metanol y en cada caso se filtran. La
concentración de los filtrados mediante evaporación, la
cromatografía de columna (SiO_{2}; tolueno) y la cristalización a
partir de tolueno producen el compuesto del título: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 8.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.36 (d,
J=2.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.6/2.7 Hz, 1H); FAB-MS:
(M)+=317; Anal. calc. (C_{7}HaNO_{2}F_{3}I) C 26.52%, H
0.95%, N 4.42%,140.03%; encontrado C 26.53%, H 0.98%, N 4.50%,
139.94%.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presencia de 1.7 g de níquel Raney, se
hidrogenan 8.6 g (27 mmol) de
4-yodo-3-trifluorometil-nitrobenceno
en 170 ml de metanol. La mezcla de reacción se filtra sobre Celita.
La concentración del filtrado mediante evaporación produce el
compuesto del título aceitoso, que lentamente se cristaliza cuando
se deja en reposo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7.63 (d, 1H), 6.98 (d,
1H), 6.54 (dd, 1H), 5.75 (s, H2N); FAB-MS
(M+H)^{+}=288.
\newpage
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se
preparan de forma análoga a uno de los procesos anteriormente
mencionados:
\newpage
Los ejemplos mencionados adelante se preparan de
forma análoga al proceso mencionado anteriormente:
Ejemplo 131:
1-(4-Cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolina
Ejemplo 132:
1-(3-Clorobencilamino)-4-[(piridin-4-il)-metil]-isoquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Con la exclusión de la humedad, se agitan 1.6 ml
(13.1 mmol) de 3-clorobencilamina y 800 mg (3.14
mmol) de
1-cloro-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina
(Ejemplo 1e) durante 2 horas a 150ºC. La mezcla se suspende en
acetato de etilo, se agrega 1 ml de solución de V concentrada, se
leva a cabo lavado con agua y solución salina, y la fase orgánica
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra mediante evaporación. La
cromatografía de columna (SiO_{2}; acetato de etilo) produce el
compuesto del título: p.f. 141-142ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 8.39 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.03 (t, HN),
7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (s,
1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.14
(s, 2H); FAB-MS: (M+H)+=360; Anal. calc.
(C_{22}H_{18}N_{3}Cl) C 73.43%, H 5.04%, N 11.68%, Cl 9.85%;
encontrado C 73.2%, H 5.1%, N11.6%, Cl 9.9%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los siguientes se preparan de forma análoga al
Ejemplo 132 o los procesos mencionados en la descripción:
\newpage
Ejemplo
141
La prueba se lleva a cabo utilizando tirosina
cinasa del receptor Flt-1 VEGF, como se describió
anteriormente. Los valores IC_{50} obtenidos se muestran
adelante, en la medida en que ellos se calculan exactamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blandas
cada una comprende 0.05 g de uno de los compuestos de la Fórmula I
mencionados en los Ejemplos precedentes como ingrediente activo como
sigue:
Método de preparación: El ingrediente activo en
polvo se suspende en Lauroglykol® (lautrato de propilenglicol,
Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele a un tamaño de
partícula de aproximadamente de 1 a 3 \mum en un pulverizador
húmedo. Luego se introducen 0.419 g porciones de la mezcla en
cápsulas de gelatina blandas por medio de una máquina de relleno de
cápsula.
Claims (13)
1. Un compuesto de la Fórmula I
en
donde
r es de 0 a 2;
n es de 0 a 2;
m es de 0 a 4;
A, B, D y E son cada uno independientemente de
los otros N o CH, con la condición que no más de dos de aquellos
radicales son N;
G es alquileno inferior,
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-),
o es alquileno inferior sustituido por aciloxi o por hidroxi;
Q es alquilo inferior, especialmente metilo;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa o tia;
Y es alquilo inferior o arilo, heteroarilo o
cicloalquilo no sustituido o cicloalquilo sustituido por hasta tres
sustituyentes seleccionados de amino, amino mono o disustituido,
halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, etherified
or-hidroxi esterificado, nitro, ciano, carboxi,
carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo
N-mono- o N,N-disustituido, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio,
fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior,
alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
fenil-alcanosulfonilo inferior,
alquilfenilsulfonilo, alquenilo inferior, fenilo, alquiltio
inferior, alcanoilo inferior, alquilmercapto inferior,
halo-alquilmercapto inferior, alcanosulfonilo
inferior, halo-alcanosulfonilo inferior,
dihidroxibora (B(OH)_{2}), heterociclilo, y
alquilenodioxi inferior, unidos a átomos de carbono adyacentes del
anillo; y
Z es amino, amino mono- o
di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo
sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro,
ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo,
carbamoilo N-mono- o
N,N-di-sustituido, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio,
fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior,
alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
fenil-alcanosulfonilo inferior o
alquilfenilsulfonilo, y donde, si está presente más de un radical Z
(m \geq 2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes;
y en donde los enlaces indicados por una línea
ondulada son enlaces sencillos o enlaces dobles;
o un N-óxido del compuesto mencionado, en donde
uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de los mismos;
en donde "inferior" denota anteriormente y
adelante un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7
átomos de carbono;
en donde "amino mono o disustituido" es
amino que se sustituye por uno o dos radicales idénticos o
diferentes de alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoilo
inferior, benzoilo, benzoilo sustituido en donde el radical fenilo
se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro,
amino, halógeno, N-alquilamino inferior,
N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior y carbamoilo, y
fenil-alcoxicarbonilo inferior en donde el radical
fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados de nitro, amino, halógeno,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior y carbamoilo; donde en el caso de amino mono o
disustituido en la forma de benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, el sustituyente
fenilo en adición se puede seleccionar de aminocarbonilamino;
en donde "alquilo sustituido" es alquilo
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de halógeno, amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-alcanoiloamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo
inferior;
en donde "hidroxi eterificado" es alcoxi
inferior o alquiloxi C_{8}-C_{20},
fenil-alcoxi inferior, feniloxi o
halo-alcoxi inferior;
en donde "hidroxi esterificado" es
alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior o
fenil-alcoxicarboniloxi inferior;
en donde "carboxi esterificado" es
alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo
inferior o feniloxicarbonilo; y
en donde "carbamoilo N-mono- o
N,N-disustituido" se sustituye en el nitrógeno
terminal por uno o dos sustituyentes alquilo inferior,
fenil-alquilo inferior y
hidroxi-alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
r es de 0 a 2;
n es de 0 a 2;
m es de 0 a 4;
A, B, D y E son cada uno independientemente de
los otros N o CH, con la condición que no más de dos de aquellos
radicales son N;
G es alquileno inferior, alquileno inferior
sustituido por aciloxi o por hidroxi, -CH_{2}-O-,
-CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa
(-O-), tia (-S-) o imino (-NH-);
Q es alquilo inferior;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa o tia;
Y es arilo, heteroarilo o cicloalquilo no
sustituido o cicloalquilo sustituido por hasta tres sustituyentes
seleccionados de amino, amino mono o disustituido, halógeno,
alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o
esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado,
alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o
N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto,
sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior,
alquilfeniltio, fenilsulfinilo,
fenil-alquilsulfinilo inferior,
alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
fenil-alcanosulfonilo inferior,
alquilfenilsulfonilo, alquenilo inferior, fenilo, alquiltio
inferior, alcanoilo inferior, alquilmercapto inferior,
halo-alquilmercapto inferior, alcanosulfonilo
inferior, halo-alcanosulfonilo inferior,
dihidroxibora (B(OH)_{2}), heterociclilo, y
alquilenodioxi inferior, tal como metilenodioxi, unidos a átomos de
carbono adyacentes del anillo; y
Z es amino, amino mono- o
di-sustituido, halógeno, alquilo, alquilo
sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro,
ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo,
carbamoilo N-mono- o
N,N-di-sustituido, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo, feniltio,
fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio,
fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior,
alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
fenil-alcanosulfonilo inferior o
alquilfenilsulfonilo, y donde, si está presente más de un radical Z
(m \geq 2), los sustituyentes Z son idénticos o diferentes;
y en donde los enlaces indicados por una línea
ondulada son enlaces sencillos o enlaces dobles;
o un N-óxido del compuesto mencionado, en donde
uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de los mismos
en donde "inferior", "amino mono o
disustituido", "alquilo sustituido", "hidroxi
eterificado", "hidroxi esterificado", "carboxi
esterificado" y "carbamoilo N-mono- o
N,N-disustituido" son como se define en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
r es de 0 a 2;
n es 0 o 1;
m es 0, o es 1;
A, B, D y E son cada uno CH, o A, D y E son cada
uno CH y B es N;
G es alquileno inferior,
-CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-,
hidroximetileno o benzoiloxi-metileno;
Q es metilo que está unido a A, a D o a A y
D;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa o tia;
Y es fenilo que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de amino; alcanoiloamino inferior, halógeno,
alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi
inferior, fenil-alcoxi inferior, ciano, alquenilo
inferior, alcoxi C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonilo
inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, alcanoilo inferior,
feniloxi, halo-alquiloxi inferior, alcoxicarbonilo
inferior, alquilmercapto inferior,
halo-alquilmercapto inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcanosulfonilo inferior,
halo-alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo,
dihidroxibora,
2-metil-pirimidin-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
1H-pirazol-3-ilo,
1-metil-pirazol-3-ilo,
y alquilenodioxi inferior unidos a dos átomos de carbono
adyacentes;
Z es amino; N-alquilamino
inferior; hidroxi-alquilamino inferior;
fenil-alquilamino inferior;
N,N-di-alquilamino inferior;
N-fenil-alquilo
inferior-N-alquilamino inferior;
N,N-di-alquilo inferiorfenilamino;
alcanoiloamino inferior o un sustituyente seleccionado del grupo
que consiste de benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el
radical fenilo en cada caso es no sustituido o sustituido por nitro,
halógeno, amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior o por carbamoilo;
o Z es halógeno;
y en donde los enlaces indicados por una línea
ondulada son ambos un enlace doble, o son ambos un enlace
sencillo;
o una sal de los mismos;
en donde "inferior" es como se define en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH;
G es alquileno inferior;
X es imino;
Y es fenilo que es no sustituido o sustituido
por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados
del grupo que consiste de halógeno;
alquilo inferior; y halo-alquilo
inferior; y
en donde los enlaces indicados por una línea
ondulada son enlaces dobles;
o una sal de los mismos;
en donde "inferior" es como se define en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
r es 0;
n es de 0 a 2;
m es 0;
A, B, D y E son cada uno CH;
G es metileno;
R es H;
X es imino;
y Y es fenilo que es no sustituido o sustituido
por halógeno o por alcoxi inferior; naftilo; ciclohexilo que es no
sustituido o sustituido por alquilo inferior; o indolilo que es no
sustituido o sustituido por halógeno; especialmente
6-fluoroindol-3-ilo;
o es alquilo inferior; o una sal de los mismos donde está presente
un grupo que forma sal;
en donde "inferior" es como se define en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 que tiene el nombre
1-(3,5-dimetilanilino)-4-(piridin-4-ilmetil)-isoquinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula
que cae dentro del alcance de la
fórmula I, seleccionado del grupo de compuestos de tal fórmula en
donde Y es uno de los radicales mostrados
adelante:
o en cada caso una sal de los
mismos.
8. Un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para uso en un método para el tratamiento
diagnóstico o terapéutico del cuerpo animal o humano.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I en
la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento
de una enfermedad.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I o un
N-óxido del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
sensible a la inhibición de la tirosina cinasa del receptor VEGF o
a la inhibición de angiogenia.
12. Una composición farmacéutica que es adecuada
para la administración a un animal de sangre caliente que sufre de
una enfermedad sensible a la inhibición de angiogenia o de la
tirosina cinasa del receptor VEGF, que comprende un compuesto de la
fórmula I o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en una
cantidad que es efectiva en inhibir la angiogenia o tirosina cinasa
del receptor VEGF, junto con por lo menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
13. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en donde r, m, A, B, D, E, G, Q y Z
y en donde los enlaces indicados por líneas onduladas son como se
define para un compuesto de la Fórmula I en la reivindicación 1 y L
es un grupo saliente nucleofugal, con un compuesto de la fórmula
III
en donde n, R, X y Y son como se
define para un compuesto de la fórmula I en la reivindicación 1, los
grupos funcionales en los compuestos de la fórmula II y de la
fórmula III que no toman parte en la reacción están en forma
protegida, si es necesario, y se remueve cualesquier grupos
protectores que estén presentes, en donde los compuestos de partida
mencionados en el proceso a) también pueden estar en la forma de
sales donde está presente un grupo que forma sal y es posible la
reacción en la forma de sal; y, si se desea, convertir un compuesto
resultante de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, en un compuesto
diferente de la fórmula I o un N-óxido del mismo, convertir un
compuesto libre de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, en una sal,
convertir una sal resultante de un compuesto de la fórmula I, o de
un N-óxido del mismo, en el compuesto, libre o en una sal
diferente, y/o separar una mezcla de compuestos isoméricos de la
fórmula I, o sus N-óxidos, en los isómeros
individuales.
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